RS59636B1 - Kompozicije i postupci za nehirurško lečenje ptoze - Google Patents

Description

Opis

SRODNE PRIJAVE

[0001] Predmetna prijava zahteva pravo prvenstva prema SAD patentnoj prijavi br.

13/270,577, podnetoj 11. oktobra 2011, koja je nastavak SAD patentne prijave br.

13/218,584, podnete 26. avgusta 2011, koja zahteva pravo prvenstva saglasno 35 USC § 119(e) SAD privremene patentne prijave br.61/448,949, podnete 3. marta 2011.

OSNOV PRONALASKA

[0002] Ptoza je nenormalno delimično ili potpuno spuštanje gornjeg očnog kapka. Ptoza nastaje kada mišići koji podižu očni kapak (levator palpebrae superioris i Milerovi (Müller’s) mišići) nisu dovoljno jaki da to pravilno urade. Može uticati na jedno oko ili oba oka i češća je kod starijih osoba, pošto mišići u očnim kapcima mogu početi da propadaju. Umor je čest reverzibilni uzrok ptoze, dajući pogođenom pojedincu izgled koji je karakterističan po "umornim očima".

[0003] Obično pogođeni pojedinci potraže lekarsku pomoć za lečenje ptoze, pošto ona stvara umorni izgled, na taj način ometajući društvene odnose. U težim slučajevima ptoza može čak ometati vid pošto gornji kapak delimično ili u potpunosti prekriva zenicu. Iako postoje brojni prepoznati uzroci ptoze, ptoza se obično leči oftalmološkom plastičnom hirurgijom. Nehirurški modaliteti za lečenje ptoze uključuju upotrebu "štaka" naočara ili posebnih skleralnih kontaktnih sočiva da podrže očni kapak.

SAŽETAK PRONALASKA

[0004] Predmet za koji se traži zaštita je kako je definisano u patentnim zahtevima. Pronalazak obezbeđuje kompozicije korisne u lečenju ptoze. Kompozicije ovog pronalaska uključuju efikasnu količinu alfa adrenergičkog agonista dugog dejstva i, opciono, alfa adrenergičkog agonista kratkog dejstva. U jednom primeru izvođenja kompozicije su formulisane za topikalnu primenu na oko. Kako je ovde opisano, kompozicije ovog pronalaska mogu se upotrebiti za lečenje ptoze nehirurškim postupkom. Upotrebe obezbeđuju dugotrajno reverzibilno lečenje ptoze kod odgovarajućih subjekata.

[0005] Otkriveno je, prilikom stvaranja trenutnog pronalaska, da se oksimetazolin neočekivano može primeniti na oko za lečenje ptoze bez uticaja na veličinu zenice. Ovo opažanje je bilo neočekivano zato što je oksimetazolin alfa adrenergički agonist, i drugi alfa adrenergički agonisti poznati su po tome što obično prouzrokuju dilataciju zenice (midrijaza).

[0006] Preciznije, otkriveno je da oksimetazolin, barem u količinama i u koncentracijama upotrebljenim u skladu sa trenutnim pronalaskom, ne prouzrokuje midrijazu. U skladu sa tim, u određenim primerima izvođenja objavljeno je da su kompozicije i postupci ovog pronalaska korisni u lečenju ptoze, a da ne uzrokuju midrijazu obično dobijenu alfa adrenergičkim agonistima topikalno primenjenim na oko.

[0007] Takođe je otkriveno, prilikom stvaranja trenutnog pronalaska, da se oksimetazolin i fenilefrin neočekivano mogu upotrebiti u kombinaciji za lečenje ptoze, sa sinergističkim efektom. Preciznije, otkriveno je da je efekat na otvorenost kapka kombinacije oksimetazolina i fenilefrina veći od zbira efekata samo oksimetazolina i samo fenilefrina. Štaviše, takva kombinacija se takođe može upotrebiti za lečenje ptoze a da ne prouzrokuje klinički značajnu midrijazu.

[0008] Objavljeno je da su kompozicije pronalaska korisne u lečenju oštećenja vidnog polja nastalih usled ptoze.

[0009] Aspekt ovog pronalaska je oksimetazolin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ptoze kod subjekta, pri čemu je oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu na spoljašnju površinu oka. Upotreba uključuje korak primene efikasne količine oksimetazolina na spoljašnju površinu oka subjekta kojem je potrebno takvo lečenje.

[0010] U jednom primeru izvođenja primena rezultira povećanjem od najmanje 1 milimetra (mm) u vertikalnoj razdvojenosti gornjih i donjih kapaka oka. U jednom primeru izvođenja primena rezultira najmanje 10 procentnim povećanjem u vertikalnoj razdvojenosti gornjih i donjih kapaka oka.

[0011] U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je formulisan kao farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje 0,05 težinskih procenata oksimetazolina u oftalmološki prihvatljivom nosaču. U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je obezbeđen kao farmaceutski prihvatljiva so oksimetazolina.

[0012] U jednom primeru izvođenja primena je primena kao jedna kap.

[0013] U jednom primeru izvođenja primena je primena najmanje jednom dnevno. U jednom primeru izvođenja primena je primena jednom dnevno.

[0014] U jednom primeru izvođenja subjekat nema alergijsko stanje oka koje zahteva lečenje oka oksimetazolinom. U jednom primeru izvođenja subjekat nema oticanje očnog kapka. U jednom primeru izvođenja subjekat nije podvrgnut refraktivnoj operaciji oka.

[0015] Aspekt ovog pronalaska je alfa adrenergički agonist dugog dejstva oksimetazolin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i alfa adrenergički agonist kratkog dejstva fenilefrin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ptoze kod subjekta, pri čemu su oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i fenilefrin za primenu na spoljašnju površinu oka. Upotreba uključuje korak primene efikasne količine alfa adrenergičkog agonista dugog dejstva i efikasne količine alfa adrenergičkog agonista kratkog dejstva na spoljašnju površinu oka subjekta kome je potrebno takvo lečenje.

[0016] Alfa adrenergički agonist dugog dejstva je oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0017] Alfa adrenergički agonist kratkog dejstva je fenilefrin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0018] U jednom primeru izvođenja primena rezultira povećanjem od najmanje 1 milimetra (mm) u vertikalnoj razdvojenosti gornjih i donjih kapaka oka. U jednom primeru izvođenja primena rezultira najmanje 10 procentnim povećanjem u vertikalnoj razdvojenosti gornjih i donjih kapaka oka.

[0019] U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je formulisan kao farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje 0,05 težinskih procenata oksimetazolina u oftalmološki prihvatljivom nosaču.

[0020] U jednom primeru izvođenja alfa adrenergički agonist dugog dejstva obezbeđen je kao farmaceutska kompozicija koji sadrži najmanje 0,1 težinskih procenata oksimetazolina i alfa adrenergički agonist kratkog dejstva obezbeđen je kao farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje 0,15 težinskih procenata fenilefrina. U jednom primeru izvođenja alfa adrenergički agonist dugog dejstva obezbeđen je kao farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje 0,1 težinskih procenata oksimetazolina i alfa adrenergički agonist kratkog dejstva obezbeđen je kao farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje 0,25 težinskih procenata fenilefrina. U jednom primeru izvođenja alfa adrenergički agonist dugog dejstva obezbeđen je kao farmaceutska kompozicija koja sadrži 0,1 težinskih procenata oksimetazolina i alfa adrenergički agonist kratkog dejstva obezbeđen je kao farmaceutska kompozicija koja sadrži 0,25 težinskih procenata fenilefrina.

[0021] U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je formulisan zajedno sa fenilefrinom kao farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje 0,1 težinskih procenata oksimetazolina i najmanje 0,15 težinskih procenata fenilefrina u oftalmološki prihvatljivom nosaču. U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je formulisan zajedno sa fenilefrinom kao farmaceutska kompozicija koji sadrži najmanje 0,1 težinskih procenata oksimetazolina i najmanje 0,25 težinskih procenata fenilefrina u oftalmološki prihvatljivom nosaču. U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je formulisan zajedno sa fenilefrinom kao farmaceutska kompozicija koja sadrži 0,1 težinskih procenata oksimetazolina i 0,25 težinskih procenata fenilefrina u oftalmološki prihvatljivom nosaču.

[0022] U jednom primeru izvođenja primena je primena kao jedna kap.

[0023] U jednom primeru izvođenja primena je primena najmanje jednom dnevno. U jednom primeru izvođenja primena je primena jednom dnevno.

[0024] U jednom primeru izvođenja subjekat nema alergijsko stanje oka koje zahteva lečenje oka oksimetazolinom. U jednom primeru izvođenja subjekat nema oticanje očnog kapka. U jednom primeru izvođenja subjekat nije podvrgnut refraktivnoj operaciji oka.

[0025] Aspekt ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija, koja sadrži oksimetazolin, alfa adrenergički agonist kratkog dejstva, i farmaceutski prihvatljiv nosač, formulisana za topikalnu oftalmološku upotrebu.

[0026] Alfa adrenergički agonist kratkog dejstva je fenilefrin.

[0027] U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je prisutan u koncentraciji od najmanje 0,1 težinskih procenata.

[0028] U jednom primeru izvođenja fenilefrin je prisutan u koncentraciji od 0,15 do 1,5 težinskih procenata.

[0029] U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je prisutan u koncentraciji od najmanje 0,1 težinskih procenata i fenilefrin je prisutan u koncentraciji od najmanje 0,25 težinskih procenata.

[0030] U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je prisutan u koncentraciji od 0,1 težinskih procenata i fenilefrin je prisutan u koncentraciji od 0,25 težinskih procenata.

[0031] U jednom primeru izvođenja kompozicija dalje sadrži antioksidant.

[0032] U jednom primeru izvođenja kompozicija dalje sadrži vitamin A.

[0033] U jednom primeru izvođenja kompozicija dalje sadrži astringent.

[0034] U jednom primeru izvođenja kompozicija dalje sadrži lubrikant.

[0035] U jednom primeru izvođenja kompozicija dalje sadrži plavu boju.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0036]

SL. 1 je serija od tri fotografske slike lica subjekta pre (gore), 30 minuta posle (u sredini), i 90 minuta posle (dole) topikalne primene jedne kapi 0,1% oksimetazolina na svako oko.

SL. 2 je serija od tri fotografske slike lica subjekta pre (gore), i 25 minuta (u sredini) i tri i po sata (dole) nakon topikalne primene jedne kapi 0,1% oksimetazolina na levo oko subjekta.

SL. 3A je početna mapa vidnog polja ptotičkog oka kod pacijenta sa značajnom ptozom jednog oka. Otvoreni ovali predstavljaju tačke koje su viđene. Zatvoreni ovali predstavljaju tačke koje nisu viđene.

SL. 3B je mapa vidnog polja istog ptotičkog oka kao na SL. 3A, merena 2 sata i 20 minuta nakon primene jedne kapi 0,1% oksimetazolina na to oko.

SL. 3C je mapa vidnog polja istog ptotičkog oka kao na SL.3A i SL.3B, merena 4 sata nakon primene jedne kapi 0,1% oksimetazolina na to oko.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0037] Gornji očni kapci se normalno podižu kontrakcijom levator palpebrae superioris (podizač) i Milerovih (Müller’s ili Mueller’s) mišića. Ptoza stvara umoran izgled koji kozmetički može biti nepoželjan; u težim primerima ptoza može da ometa vid u zahvaćenom oku/očima.

[0038] Pored umora i slabljenja podizača i Milerovih mišića povezano sa godinama kao osnovnim uzrocima ptoze, postoje brojna druga stanja koja su prepoznata da uzrokuju ptozu. Na primer, ptoza može da nastane i zbog miogenih, neurogenih, aponeurotskih, mehaničkih, ili traumatskih uzroka; obično se javlja izolovano, ali može biti povezana sa različitim drugim stanjima, kao što su nasledni, imunski, ili degenerativni poremećaji, tumori, i infekcije.

[0039] Miogeni uzroci ptoze mogu uključivati bolesti koje mogu prouzrokovati slabost mišića ili oštećenje nerva, kao što su myasthenia gravis i hronična progresivna spoljašnja oftalmoplegija. Distrofija ili disgeneza podizača i/ili Milerovih mišića su najčešći uzroci urođene ptoze.

[0040] Ptoza može biti uzrokovana oštećenjem trećeg kranijalnog nerva (okulomotorni nerv) koji kontroliše mišiće koji podižu gornji očni kapak. Smatra se da je urođena neurogena ptoza uzrokovana Horner sindromom (takođe poznat kao Hornerov sindrom (Horner’s syndrome)), pri kojem blaga ptoza zbog pareze Milerovog mišića može biti povezana sa ipsilateralnom miozom (suženjem zenica) i anhidrozom. Stečeni Horner sindrom može rezultirati nakon traume, neoplastičnog oštećenja, ili čak vaskularne bolesti.

[0041] Stečena ptoza je obično prouzrokovana aponeurotskom ptozom. To se može dogoditi kao rezultat starenja, dehiscencije ili dezinsercije aponeuroze podizača. Štaviše, hronična upala ili intraokularna operacija mogu dovesti do istog efekta.

[0042] Ptoza kao posledica traume može nastati nakon laceracije očnog kapka sa transekcijom mišića podizača gornjeg očnog kapka ili poremećaja neuronskog inputa.

[0043] Ostali uzroci ptoze uključuju neoplazme očnog kapka, neurofibrome, ili cicatrizaciju nakon upale ili operacije. Blaga ptoza može da se pojavi sa starenjem.

[0044] Kompozicije i postupci pronalaska mogu biti posebno korisni za lečenje ptoze kod subjekata sa funkcionalnim, ili barem delimično funkcionalnim podizačem i/ili Milerovim mišićima i njihovim odgovarajućim aponeurozama.

[0045] Ovaj pronalazač je iznenađujuće pronašao, postupkom procenjivanja brojnih agenasa u određenom rasponu koncentracija takvih agenasa, da određeni alfa adrenergički agonisti, uključujući naročito 0,1 procentni oksimetazolin, obezbeđuju visoko efikasno lečenje ptoze, u trajanju od nekoliko sati, nakon topikalne primene samo jedne kapi takvog agensa na zahvaćeno oko.

[0046] Aspekt ovog pronalaska je oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u postupku za lečenje ptoze kod subjekta. Postupak uključuje korak primene efikasne količine oksimetazolina na spoljašnju površinu oka subjekta kojem je potrebno takvo lečenje. Kako se ovde upotrebljava, "lečenje" znači smanjenje, makar i samo privremeno, ozbiljnosti stanja ili bolesti kod subjekta koji ima takvo stanje ili bolest. U jednom primeru izvođenja smanjenje je eliminišuće, makar i samo privremeno. Na primer, kaže se da se ptoza kod subjekta leči u skladu sa

postupkom ako se ptoza smanji ili eliminiše, makar i samo privremeno. Takođe, kako se ovde upotrebljava, "subjekat" označava živog sisara. U jednom primeru izvođenja, subjekat je ljudsko biće. "Subjekat kojem je potrebno takvo lečenje" je subjekat koji ima stanje kome je potrebno lečenje. Na primer, u kontekstu ovog aspekta pronalaska, subjekat kome je potrebno takvo lečenje je subjekat koji ima ptozu najmanje jednog očnog kapka.

[0047] Subjekat ima ptozu kad je najmanje levi ili desni gornji očni kapak subjektivno ili objektivno ptotičan u poređenju sa istorijskom kontrolom i/ili drugim okom. U jednom primeru izvođenja i levi i desni gornji očni kapak su ptotični, iako ne nužno u istoj meri. Istorijska kontrola se može obezbediti u obliku fotografske slike, na primer.

[0048] U jednom primeru izvođenja kaže se da subjekat ima ptozu kada je najmanje levi ili desni gornji očni kapak ptotičan za najmanje jedan milimetar (mm) u poređenju sa istorijskom kontrolom i/ili drugim okom. Takvo merenje podrazumeva merenje najšire razdvojenosti gornjeg i donjeg kapka u sagitalnoj ravni, tipično ali ne nužno po sredini zenice, dok je subjekat u mirovanju, tj. subjekat ne ulaže svestan napor da širi kapke. U jednom primeru izvođenja merenje se vrši na oku ili očima živog subjekta. U jednom primeru izvođenja merenje se vrši ili zasniva na fotografskoj slici oka ili očiju subjekta.

[0049] Oksimetazolin je 3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)-2,4-dimetil-6-terc-butil-fenol, CAS broj 1491-59-4. Od ksilometazolina ga je 1961. godine razvio Fruhstorfer u E. Merck Darmstadt (nemački patent 1,117,588).

[0050] Oksimetazolin je dobro poznat moćan alfa adrenergički agonist koji se upotrebljava kao vazokonstriktor. Upotrebljava se u obliku hidrohloridne soli kao glavnog aktivnog agensa u topikalnim nazalnim dekongestantima kao što je Afrin (Schering Plough). Afrin obezbeđuje 12-satno olakšanje za zapušenost sinusa i prvo je prodat kao lek na recept 1966. Dostupan je kao lek za koji nije potreban recept od 1975.

[0051] Oksimetazolin se takođe upotrebljava za lečenje crvenila oka usled manje iritacije (prodaje se u obliku kapi za oči kao Visine® L.R.® (Johnson & Johnson) i Ocuclear® (Schering)). Svaka od ovih formulacija kapi za oči sadrži 0,025 procenata oksimetazolin hidrohlorida (HCl) kao aktivnog agensa. Indikacije za Visine® L.R.® i Ocuclear® su crvenilo usled manje iritacije oka, i peckanje, iritacija, i suvoća oka uzrokovana vetrom, suncem, i drugim manjim iritantima. Ocuclear se takođe prodaje za upotrebu u lečenju akutnog alergijskog konjunktivitisa i neinfektivnog konjunktivitisa.

[0052] Okularna upotreba oksimetazolina opisana je u literaturi. Duzman et al. prikazali su karakterizaciju okularno primenjenog oksimetazolin hidrohlorida od 0,01 procenta, 0,025 procenata, i 0,05 procenata za lečenje hiperemije (crvenila). Duzman et al. (1983) Arch Ophthalmol 101:1122-6. U ovom prikazu, autori su zaključili da je optimalna koncentracija oksimetazolina bila 0,025 procenata.

[0053] U studiji bezbednosti i tolerancije oftalmološkog rastvora za moguću upotrebu u lečenju alergijskog konjunktivitisa, Samson et al. zaključili su da je 0,025 procenata oksimetazolina dobro podnošljivo i subjekti preferiraju formulaciju u bornoj kiselini rađe nego u fosfatnom puferu. Samson et al. (1980) Pharmatherapeutica 2:347-52.

[0054] Dodatnim studijama ispitana je upotreba oksimetazolina od 0,004 procenta do 0,025 procenata za lečenje benignog crvenila oka (Vajpayee et al. (1986) Indian J Ophthalmol 34:33-6) i alergijskog i neinfektivnog konjunktivitisa (Fox et al. (1979) J Int Med Res 7:528-30; Breakly et al. (1980) Pharmatherapeutica 2:353-6; Duzman et al. (1986) Ann Ophthalmol 18:28-31; i Xuan et al. (1997) J Ocul Pharmacol Ther 13:363-7).

[0055] SAD patent br. 6,730,691 za Galin objavljuje topikalnu primenu oftalmoloških rastvora koji sadrže jedan ili više alfa adrenergičkih blokirajućih agenasa da inhibiraju neželjene vizuelne anomalije, kao što su fotofobija, blještanje, sekundarne slike, i stvaranje haloa (haloing), kod osoba koje su se podvrgle refraktivnoj operaciji oka. U jednom primeru izvođenja rastvor uključuje anti-iritantski agens odabran iz grupe koja se sastoji od naftazolina, oksimetazolina, i tetrahidrozalina. U jednom primeru izvođenja objavljeno je da je takav anti-iritant uključen u koncentraciji od oko 0,025 procenata po težini do oko 0,1 procenta po težini.

[0056] SAD patent br. 7,022,740 za Makles (Mackles) objavljuje lubrikantne oftalmološke rastvore koji se u osnovi sastoje od vodenog rastvora odobrenog poliola (npr. polivinil alkohol), borata, odobrenog polisorbata (npr. monolaurat, monopalmitat, monostearat), konzervansa, i pufera. Makles uči da se farmakološki aktivne supstance rastvorljive unutar takvog rastvora mogu formulisati zajedno sa rastvorom, uključujući oftalmološke vazokonstriktore kao što su efedrin HCl, nafazolin HCl, fenilefrin HCl, tetrahidrozolin HCl, i oksimetazolin HCl, potonji od 0,05 procenata.

[0057] Publikacija br. 2007/0264318 SAD patentne prijave od strane Čapina (Chapin) et al. objavljuje kompozicije i postupke za lečenje i prevenciju oticanja očnog kapka. Kompozicije i postupci se zasnivaju na osmotski aktivnom agensu i/ili vazokonstriktoru i/ili astringentu. U nekim primerima izvođenja objavljuje se da kompozicija uključuje vazokonstriktor, uključujući nefazolin, oksimetazolin, fenilefrin, ili tetrahidrozin. Otečenost očnog kapka merena je upotrebom tehnologije 3D skeniranja.

[0058] Efikasna količina oksimetazolina primenjuje se na spoljašnju površinu oka. Kako je ovde upotrebljeno, "efikasna količina" je količina koja je dovoljna za postizanje željenog biološkog rezultata. Na primer, efikasna količina oksimetazolina je količina oksimetazolina koja je dovoljna za lečenje ptoze kod subjekta koji ima ptozu. Efikasna količina može da varira u zavisnosti od faktora kao što su bolest ili stanje koje se leči, ili ozbiljnosti bolesti ili stanja. Stručna osoba može empirijski odrediti efikasnu količinu određenog agensa bez izvođenja nepotrebnog eksperimentisanja.

[0059] Efikasna količina se primenjuje na oko ili oči namenjene za lečenje. Na primer, ako je levi očni kapak ptotičan, efikasna količina oksimetazolina se primenjuje na levo oko.

[0060] Primena se može obaviti upotrebom bilo kog pogodnog postupka za topikalnu primenu farmaceutskog agensa na spoljašnju površinu oka. U jednom primeru izvođenja primena uključuje isporuku agensa u obliku kapi na oko. Jedna ili više kapi mogu se primeniti na oko. U jednom primeru izvođenja, jedna kap je primenjena na oko.

[0061] Spoljašnja površina oka označava bilo koji deo površine oka koji je normalno vidljiv i/ili dostupan unutar palpebralne fisure, npr. površina oka koja je normalno izložena i/ili dostupna između gornjih i donjih očnih kapaka. Ova površina može da uključuje bilo koju ili sve sledeće strukture: rožnjaču, konjunktivu, i suznu kesicu. U jednom primeru izvođenja ova površina je dostupna bez manuelne manipulacije gornjih ili donjih očnih kapaka da bi se dozvolila primena. U jednom primeru izvođenja ova površina je dostupna manuelnim otvaranjem ili širenjem palpebralne fisure da bi se dozvolila ili pomogla primena.

[0062] U jednom primeru izvođenja upotreba rezultira najmanje 0,5 mm povećanjem u vertikalnoj razdvojenosti gornjih i donjih kapaka oka. Povećanje je razlika između razdvojenosti kapaka pre lečenja i razdvojenosti nakon lečenja. Vertikalna razdvojenost se može meriti upotrebom bilo kog pogodnog postupka. U jednom primeru izvođenja merenje podrazumeva merenje najšire razdvojenosti gornjih i donjih kapaka u sagitalnoj ravni, tipično ali ne nužno po sredini zenice, dok je subjekat u mirovanju, tj. subjekat ne ulaže svestan napor da širi kapke. Merenje može biti pomognuto tako što se zatraži od subjekta da gleda u udaljeno svetlo ili tačku fiksacije. U jednom primeru izvođenja merenje se vrši na oku ili očima živog subjekta, na primer upotrebom metričkog lenjira sa finom podelom. U jednom primeru izvođenja merenje se vrši ili zasniva na fotografskoj slici oka ili očiju subjekta, na primer upotrebom metričkog lenjira sa finom podelom ili lupe sa metričkom mrežom (Edmund Scientific, Paramus, New Jersey). U jednom primeru izvođenja upotreba rezultira najmanje 1 mm povećanjem u vertikalnoj razdvojenosti gornjih i donjih kapaka oka.

[0063] Povećanje je razlika između razdvojenosti kapaka pre lečenja i razdvojenosti kapaka nakon lečenja. Na primer, ako je razdvojenost 8 mm pre lečenja i razdvojenost je 10 mm nakon lečenja, povećanje je 2 mm. Pošto može doći do određenog vremenskog zastoja u dostizanju maksimalnog efekta, u jednom primeru izvođenja povećanje je maksimalno povećanje postignuto nakon primene aktivnog agensa. Na primer, ako je razdvojenost 8 mm

1

pre lečenja, 9 mm neposredno posle lečenja, 10 mm 30 minuta posle lečenja, i 8 mm 16 sati posle lečenja, povećanje je 2 mm.

[0064] Alternativno ili pored toga, u jednom primeru izvođenja upotreba rezultira najmanje povećanjem od 5 procenata u vertikalnoj razdvojenosti gornjih i donjih kapaka oka. Vertikalna razdvojenost može se meriti na način opisan gore, i tada se procenat povećanja izračunava kao: [(Dposle- Dpre) / Dpre] x 100 %, gde je Dposlevertikalna razdvojenost kapaka nakon lečenja i Dpreje vertikalna razdvojenost kapaka pre lečenja. Na primer, ako je razdvojenost 8 mm pre lečenja i razdvojenost je 10 mm nakon lečenja, procenat povećanja je [(10 - 8) / 8] x 100 % = 25%. Pošto može doći do određenog vremenskog zastoja u dostizanju maksimalnog efekta, u jednom primeru izvođenja procenat povećanja je maksimalan procenat povećanja postignut nakon primene aktivnog agensa. Na primer, ako je razdvojenost 8 mm pre lečenja, 9 mm neposredno posle lečenja, 10 mm 30 minuta posle lečenja, i 8 mm 16 sati posle lečenja procenat povećanja je [(10 - 8) / 8] x 100% = 25%. U jednom primeru izvođenja postupak rezultira najmanje povećanjem od 10 procenata u vertikalnoj razdvojenosti gornjih i donjih kapaka oka. U jednom primeru izvođenja upotreba rezultira najmanje povećanjem od 20 procenata u vertikalnoj razdvojenosti gornjih i donjih kapaka oka.

[0065] U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je formulisan kao farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje 0,05 težinskih procenata oksimetazolina u oftalmološki prihvatljivom nosaču. U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je formulisan kao farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje 0,1 težinskih procenata oksimetazolina u oftalmološki prihvatljivom nosaču. Pronalazak dalje obuhvata primere izvođenja u kojima je upotrebljen veći težinski procenat oksimetazolina, na primer, do i uključujući 1,0 težinski procenat oksimetazolina. U skladu sa tim, u različitim primerima izvođenja oksimetazolin može biti prisutan u koncentraciji od 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, ili 1,0 težinskih procenata, ili u bilo kojoj koncentraciji između njih. U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je prisutan u koncentraciji od 0,1 težinskih procenata.

[0066] Kako se ovde upotrebljava, "oftalmološki prihvatljiv nosač" je bilo koji farmaceutski prihvatljiv nosač koji je pogodan za topikalnu primenu na oko.

[0067] U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je obezbeđen kao farmaceutski prihvatljiva so oksimetazolina. Termin "farmaceutski prihvatljive soli" je prepoznat u struci, i označava relativno netoksične, adicione soli neorganske i organske kiseline kompozicija ovog pronalaska ili bilo kojih njihovih komponenti, uključujući bez ograničenja, terapeutske agense, ekscipijente, druge materijale i slično. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju one izvedene iz mineralnih kiselina, kao što su hlorovodonična i sumporna kiselina, i one izvedene iz organskih kiselina, kao što su etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, i slične. Primeri pogodnih neorganskih baza za formiranje soli uključuju ali nisu ograničeni na hidrokside, karbonate, i bikarbonate amonijaka, natrijuma, litijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, cinka i slično. Soli se takođe mogu formirati sa odgovarajućim organskim bazama, uključujući one koje nisu toksične i dovoljno su jake da formiraju takve soli. U svrhu ilustracije, klasa takvih organskih baza može uključivati mono-, di-, i trialkilamine, kao što su metilamin, dimetilamin, i trietilamin; mono-, di-, ili trihidroksialkilamine kao što su mono-, di- i trietanolamin; amino-kiseline, kao što su arginin i lizin; guanidin; N-metilglukozamin; N-metilglukamin; L-glutamin; N-metilpiperazin; morfolin; etilendiamin; N-benzilfenetilamin; (trihidroksimetil)aminoetan; i slično. Videti, na primer, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci.

66:1-19.

[0068] U jednom primeru izvođenja farmaceutski prihvatljiva so oksimetazolina je oksimetazolin hidrohlorid.

[0069] Kada je oksimetazolin obezbeđen kao farmaceutski prihvatljiva so, u jednom primeru izvođenja težinski procenat oksimetazolina može se bazirati samo na komponenti oksimetazolina. Alternativno, kada je oksimetazolin obezbeđen kao farmaceutski prihvatljiva so, težinski procenat oksimetazolina može se bazirati na soli oksimetazolina.

[0070] U jednom primeru izvođenja primena je primena kao jedna kap. Kap može biti raspršena, na primer, iz odgovarajuće izrađene špric boce ili iz kapaljke. Jedna kap uobičajeno ima zapreminu od oko 0,1 do 0,35 mililitara (mL).

[0071] U jednom primeru izvođenja primenu vrši subjekat. U jednom primeru izvođenja primenu vrši pojedinac koji nije subjekat, npr. zdravstveni radnik, roditelj, ili supružnik.

[0072] U jednom primeru izvođenja primena je primena najmanje jednom dnevno. Pronalazak razmatra primenu jednom, dvaput, tri puta, i do četiri puta u bilo kom vremenskom periodu od 24 sata. Za primenu više od jednom dnevno, primena se može vršiti u jednakim intervalima, na primer svakih dvanaest sati, ili nejednakim intervalima, na primer u 7:00 i 15:00 (pre nego 7:00 i 19:00). U jednom primeru izvođenja primena je primena jednom dnevno.

[0073] Određeni subjekti mogu biti isključeni iz upotreba ovog pronalaska. U jednom primeru izvođenja subjekat nema alergijsko stanje oka koje zahteva lečenje oka oksimetazolinom. U jednom primeru izvođenja subjekat nema otečenost očnog kapka. U jednom primeru izvođenja subjekat nije podvrgnut refraktivnoj operaciji oka. U jednom primeru izvođenja subjekat nema alergijsko stanje oka koje zahteva lečenje oka oksimetazolinom i subjekat nema otečenost očnog kapka. U jednom primeru izvođenja subjekat nema alergijsko stanje oka koje zahteva lečenje oka oksimetazolinom i subjekat nije podvrgnut refraktivnoj operaciji oka. U jednom primeru izvođenja subjekat nema otečenost očnog kapka i subjekat nije podvrgnut refraktivnoj operaciji oka. U jednom primeru izvođenja subjekat nema alergijsko stanje oka koje zahteva lečenje oka oksimetazolinom, nema otečenost očnog kapka, i nije podvrgnut refraktivnoj operaciji oka. Alternativno ili pored toga, u određenim primerima izvođenja subjekat nema akutni alergijski konjunktivitis ili neinfektivni konjunktivitis.

[0074] Aspekt ovog pronalaska je oksimetazolin i fenilefrin (ili njihove farmaceutski prihvatljive soli) za upotrebu u postupku lečenja ptoze kod subjekta. Postupak uključuje korak primene efikasne količine alfa adrenergičkog agonista dugog dejstva i efikasne količine alfa adrenergičkog agonista kratkog dejstva na spoljašnju površinu oka subjekta kojem je potrebno takvo lečenje. Kako se ovde upotrebljava, "alfa adrenergički agonist dugog dejstva" je alfa adrenergički agonist sa sistemskim polu-životom kod normalnih odraslih ljudi većim od tri sata. Alfa adrenergički agonisti dugog dejstva uključuju, bez ograničenja, oksimetazolin, metoksamin, nafazolin, tetrahidrozolin, ksilometazolin, i apraklonidin (takođe poznat kao Iopidine®). Najduže dejstvo ovih sredstava ima oksimetazolin, sa prijavljenim polu-životom od 5 do 6 sati. U primerima izvođenja pronalaska, alfa adrenergički agonist dugog dejstva je oksimetazolin. U jednom primeru izvođenja alfa adrenergički agonist dugog dejstva je farmaceutski prihvatljiva so oksimetazolina. U jednom primeru izvođenja alfa adrenergički agonist dugog dejstva je oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, npr. oksimetazolin hidrohlorid.

[0075] Kako se ovde upotrebljava, "alfa adrenergički agonist kratkog dejstva" je alfa adrenergički agonist sa sistemskim polu-životom kod normalnih odraslih ljudi manjim od tri sata ili tri sata. Alfa adrenergički agonisti kratkog dejstva uključuju, bez ograničenja, fenilefrin i brimonidin. U primerima izvođenja pronalaska, alfa adrenergički agonist kratkog dejstva je fenilefrin. U jednom primeru izvođenja alfa adrenergički agonist kratkog dejstva je farmaceutski prihvatljiva so fenilefrina. U jednom primeru izvođenja alfa adrenergički agonist kratkog dejstva je fenilefrin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, npr. fenilefrin hidrohlorid.

[0076] Fenilefrin se često upotrebljava u prehirurškoj proceni ptoze. Uobičajeno, da bi se predvideo kakav bi rezultat mogao da se očekuje od hirurškog lečenja ptoze, jedna kap 2,5% fenilefrina se stavi u zahvaćeno oko. Postoji brzi (skoro trenutni) odgovor podizanjem kapka. Međutim, ovaj farmakološki odgovor traje manje od jedan sat, i može uključivati dilataciju zenice lečenog oka.

1

[0077] Kao što je ovde objavljeno u Primeru 8, otkriveno je da kombinacija oksimetazolina, npr., 0,1%, zajedno sa fenilefrinom, npr. 0,25%, neočekivano deluje sinergistički u lečenju ptoze. Efekat kombinacije je dramatično veći ne samo od efekta bilo kog samog agensa već i od zbira efekata svakog samog agensa. Otkriveno je da se ovaj sinergistički efekat javlja čak i sa kombinacijom koja uključuje količinu fenilefrina koja indukuje, ne više od samo minimalne midrijaze, tj. klinički neznačajnu midrijazu.

[0078] U jednom primeru izvođenja alfa adrenergički agonist dugog dejstva je obezbeđen kao farmaceutska kompozicija koji sadrži najmanje 0,1 težinskih procenata oksimetazolina i alfa adrenergički agonist kratkog dejstva je obezbeđen kao farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje 0,15 težinskih procenata fenilefrina. U jednom primeru izvođenja alfa adrenergički agonist dugog dejstva je obezbeđen kao farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje 0,1 težinskih procenata oksimetazolina i alfa adrenergički agonist kratkog dejstva je obezbeđen kao farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje 0,25 težinskih procenata fenilefrina. U jednom primeru izvođenja alfa adrenergički agonist dugog dejstva je obezbeđen kao farmaceutska kompozicija koja sadrži 0,1 težinskih procenata oksimetazolina i alfa adrenergički agonist kratkog dejstva je obezbeđen kao farmaceutska kompozicija koja sadrži 0,25 težinskih procenata fenilefrina.

[0079] U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je formulisan zajedno sa fenilefrinom kao farmaceutska kompozicija koji sadrži najmanje 0,05 težinskih procenata oksimetazolina i najmanje 0,15 težinskih procenata fenilefrina u oftalmološki prihvatljivom nosaču.

[0080] U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je formulisan zajedno sa fenilefrinom kao farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje 0,1 težinskih procenata oksimetazolina i najmanje 0,15 procenata fenilefrina u oftalmološki prihvatljivom nosaču. U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je formulisan zajedno sa fenilefrinom kao farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje 0,1 težinskih procenata oksimetazolina i najmanje 0,25 težinskih procenata fenilefrina u oftalmološki prihvatljivom nosaču. U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je formulisan zajedno sa fenilefrinom kao farmaceutska kompozicija koja sadrži 0,1 težinskih procenata oksimetazolina i 0,25 težinskih procenata fenilefrina u oftalmološki prihvatljivom nosaču.

[0081] U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je prisutan u koncentraciji od najmanje 0,1 težinskih procenata. U različitim primerima izvođenja oksimetazolin može biti prisutan u koncentraciji od 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, ili 1,0 težinskih procenata, ili bilo kojoj koncentraciji između njih. U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je prisutan u koncentraciji od 0,1 težinskih procenata.

[0082] U jednom primeru izvođenja fenilefrin je prisutan u koncentraciji od 0,15 do 1,5 težinskih procenata. U skladu sa tim, u različitim primerima izvođenja fenilefrin može biti prisutan u koncentraciji od 0,15, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, ili 1,5 težinskih procenata, ili bilo kojoj koncentraciji između njih. U jednom primeru izvođenja fenilefrin je prisutan u koncentraciji od 0,25 težinskih procenata.

[0083] Aspekt ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija, koja sadrži oksimetazolin, alfa adrenergički agonist kratkog dejstva, i farmaceutski prihvatljiv nosač, formulisan za topikalnu oftalmološku upotrebu. U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je obezbeđen kao farmaceutski prihvatljiva so, npr. oksimetazolin hidrohlorid. Alfa adrenergički agonist kratkog dejstva je fenilefrin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, npr. fenilefrin hidrohlorid.

[0084] U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je prisutan u koncentraciji od najmanje 0,1 težinskih procenata. U različitim primerima izvođenja oksimetazolin može biti prisutan u koncentraciji od 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, ili 1,0 težinskih procenata, ili bilo kojoj koncentraciji između njih. U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je prisutan u koncentraciji od 0,1 težinskih procenata.

[0085] U jednom primeru izvođenja fenilefrin je prisutan u koncentraciji od 0,15 do 1,5 težinskih procenata. U skladu sa tim, u različitim primerima izvođenja fenilefrin može biti prisutan u koncentraciji od 0,15, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, ili 1,5 težinskih procenata, ili bilo kojoj koncentraciji između njih. U jednom primeru izvođenja fenilefrin je prisutan u koncentraciji od 0,25 težinskih procenata.

[0086] U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je prisutan u koncentraciji od najmanje 0,1 težinskih procenata i fenilefrin je prisutan u koncentraciji od najmanje 0,25 težinskih procenata.

[0087] U jednom primeru izvođenja oksimetazolin je prisutan u koncentraciji od 0,1 težinskih procenata i fenilefrin je prisutan u koncentraciji od 0,25 težinskih procenata.

[0088] Farmaceutska kompozicija opciono može uključivati najmanje jedan dodatni aktivni agens. Na primer, u jednom primeru izvođenja farmaceutska kompozicija dalje uključuje antioksidant. Antioksidant je molekul sposoban da inhibira oksidaciju drugih molekula. Oksidacija je hemijska reakcija koja prenosi elektrone sa supstance na oksidujući agens. Oksidacione reakcije mogu proizvesti slobodne radikale. Zauzvrat, ti radikali mogu pokrenuti lančane reakcije koje oštećuju ćelije. Antioksidanti prekidaju ove lančane reakcije uklanjanjem intermedijara slobodnih radikala, i inhibiraju druge oksidacione reakcije. To rade tako što se i sami oksiduju, tako da su antioksidanti često redukujući agensi kao što su tioli,

1

askorbinska kiselina ili polifenoli. Antioksidanti su klasifikovani u dve široke divizije, zavisno od toga da li su rastvorljivi u vodi (hidrofilni) ili u lipidima (hidrofobni). Generalno, antioksidanti rastvorljivi u vodi reaguju sa oksidantima u citosolu ćelije i krvnoj plazmi, dok antioksidanti rastvorljivi u lipidima štite ćelijske membrane od lipidne peroksidacije. Antioksidanti rastvorljivi u vodi uključuju, bez ograničenja, askorbinsku kiselinu (vitamin C), glutation, lipoičnu kiselinu, i urinsku kiselinu. Antioksidanti rastvorljivi u lipidima uključuju, bez ograničenja, karotene (npr. alfa-karoten, beta-karoten), alfa-tokoferol (vitamin E), i ubikvinol (koenzim Q).

[0089] U jednom primeru izvođenja antioksidant je N-acetilkarnozin. U jednom primeru izvođenja antioksidant je natrijum metabisulfit.

[0090] Kao dalji primer, u jednom primeru izvođenja farmaceutska kompozicija dalje uključuje vitamin A (retinol). Kada se konvertuje u oblik retinala (retinaldehid), vitamin A je neophodan za vid, i kada se konvertuje u retinoičnu kiselinu, neophodan je za zdravlje kože i rast kostiju. Ova hemijska jedinjenja su zajedno poznata kao retinoidi, i poseduju strukturni motiv sve-trans retinola kao zajedničko svojstvo u svojoj strukturi. Za topikalni vitamin A, na primer u obliku kapi za oči koje sadrže retinil palmitat 0,05 procenata, prijavljeno je daje efikasno lečenje za suvo oko (takođe poznato kao keratoconjunktivitis sicca, kseroftalmija, i sindrom suvog oka). Kim et al. (2009) Am J Ophthalmol 147:206-13. Vitamin A je takođe formulisan u jačini od 50.000 jedinica/mL za oftalmološku upotrebu.

[0091] U jednom primeru izvođenja farmaceutska kompozicija dalje uključuje astringent. Astringenti uključuju, ali nisu ograničeni na veštičju (američku) lesku, cink sulfat, srebro sulfat, biljne tanine, ekstrakt kore hrasta, ekstrakt ptičije trešnje, i prirodne flavinoide. U jednom primeru izvođenja astringent je veštičja leska, koja je astringent proizveden iz lišća i kore severnoameričkog grma veštičje leske (Hamamelis virginiana), koji prirodno raste od Nove Škotske zapadno do Ontarija u Kanadi, i na jugu do Floride i Teksasa u Sjedinjenim Državama. Veštičja leska je lako dostupna od većeg broja komercijalnih dobavljača, uključujući Dikinsona (Dickinson’s) i Henri Tajera (Henry Thayer).

[0092] Farmaceutska kompozicija opciono može uključivati najmanje jedan dodatni inertni ili neaktivni agens. U jednom primeru izvođenja farmaceutska kompozicija dalje uključuje lubrikant. Okularni lubrikanti su rastvori, gelovi, ili masti formulisane za vlaženje očiju. Okularni lubrikanti uključuju veštačke suze, kakve su dostupne od bilo kog od različitih komercijalnih dobavljača. U određenim primerima izvođenja, takvi lubrikanti uobičajeno mogu uključivati vodeni rastvor polialkohola (poliola) kao što je polivinil alkohol, borat, i

1

pufer. U određenom primeru izvođenja, okularni lubrikanti mogu uključivati beli vazelin i mineralno ulje.

[0093] U jednom primeru izvođenja farmaceutska kompozicija dalje uključuje plavu boju, npr. metilen plavo. Plava boja daje efekat posvetljavanja ili izbeljivanja na skleri, čineći tako da "umorne oči" izgledaju manje umorne.

[0094] Fraza "farmaceutski prihvatljiv nosač" je prepoznata u struci i označava, na primer, farmaceutski prihvatljive materijale, kompozicije ili transportere, kao što su tečni ili čvrsti fileri, razblaživači, ekscipijenti, rastvarači ili inkapsulacioni materijal, koji su uključeni u nošenje ili transport bilo kog suplementa ili kompozicije, ili njene komponente, od jednog organa, ili dela tela, do drugog organa ili dela tela. Svaki nosač mora biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima suplementa i da nije štetan za pacijenta. U nekim primerima izvođenja, farmaceutski prihvatljiv nosač je nepirogen. Neki primeri materijala koji mogu služiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju: vodu bez pirogena; vodene rastvore, suspenzije i masti; izotonični fiziološki rastvor; Ringerov rastvor; rastvore fosfatnih pufera; boratne rastvore; šećere, kao što su laktoza, glukoza i saharoza; skrobove, kao što su kukuruzni skrob i krompirov skrob; celulozu, i njene derivate, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; tragakant u prahu; slad; želatin; talk; ekscipijente, kao što su kakao buter i voskovi za supozitorije; ulja, kao što su kikirikijevo ulje, ulje semena pamuka, suncokretovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; glikole, kao što su propilen glikol; poliole, kao što su glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; estre, kao što su etil oleat i etil laurat; agar; agensi za puferisanje, kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; alginsku kiselinu; etil alkohol; i druge netoksične kompatibilne supstance upotrebljene u farmaceutskim formulacijama.

[0095] Predstavljene su nove topikalne farmaceutske kompozicije koje sadrže efikasnu količinu jednog ili više aktivnih agenasa u farmaceutski prihvatljivom nosaču za lečenje i prevenciju ptoze i/ili "umornih očiju". Takve formulacije obezbeđuju udobnu formulaciju kada su ukapane u oko. Jedan ili više aktivnih agenasa mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, alfa adrenergičke agoniste i, opciono, jedan ili više adstrigentnih agenasa, antioksidanata, vitamin A, i bilo koje njihove kombinacije.

[0096] U jednom primeru izvođenja, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska sadrže jedan ili više aktivnih sastojaka formulisanih u vodenom rastvoru. Alternativno ili pored toga, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane za topikalnu primenu kao rastvori, suspenzije, ulja, viskozni ili polu-viskozni gelovi, emulzije, lipozomi, losioni, masti, kreme,

1

gelovi, melemi, praškovi, i čvrste ili polu-čvrste kompozicije produženog ili sporog oslobađanja, ili druge vrste, uključujući formulacije opisane u SAD pat. br. 6,806,364. Kompozicije se takođe mogu topikalno primeniti u obliku za raspršivanje.

[0097] U jednom primeru izvođenja farmaceutske kompozicije uključuju supstituent suza. Razne supstituenti suza su poznati u struci, uključujući ali ne ograničavajući se na: poliole kao što su, glicerol, glicerin, polietilen glikol 300, polietilen glikol 400, polisorbat 80, propilen glikol, i etilen glikol, polivinil alkohol, povidon, i polivinilpirolidon; derivate celuloze kao što je hidroksipropil metilceluloza (poznata i kao hipromeloza), natrijum karboksi metilceluloza, hidroksipropil celuloza, hidroksietil celuloza, i metilceluloza; dekstrane kao što je dekstran 70; proteine rastvorljive u vodi kao što je želatin; karbomere kao što su karbomer 934P, karbomer 941, karbomer 940 i karbomer 974P; i gume kao što je HP-guar. Mnogo takvih supstituenata suza su komercijalno dostupni, što uključuje, ali nije ograničeno na estre celuloze kao što su Bion Tears®, Celluvisc®, Genteal®, OccuCoat®, Refresh®, Teargen II®, Tears Naturale®, Tears Naturale 118®, Tears Naturale Free®, i TheraTears®; i polivinil alkohole kao što su Akwa Tears®, HypoTears®, Moisture Eyes®, Murine Lubricating®, i Visine Tears®. U drugim primerima izvođenja, supstituent suza je onaj koji je opisan u SAD pat. br. 6,806,364. Formulacija opisana u SAD pat. br. 6,806,364 sadrži 0,2 do 2,5 (npr. 0,5 do 0,8) procenata po težini hidroksipropil metilceluloze, 0,045 do 0,065 (npr. 0,05 do 0,06) procenata po težini kalcijumove soli, i 0,14 do 1,4 (npr. 0,3 do 1,2) procenata po težini fosfatne soli. Formulacija opisana u SAD pat. br. 6,806,364 ima viskoznost od 20 do 150 (npr.50 do 90) centipoaza i puferisana je na pH 5,5 do 8,5 (npr.6 do 8) sa fosfatnom solju ili drugim pogodnim solima. Ona može dalje da sadrži jedan ili više sledećih sastojaka: 0,5 do 1,0 procenata po težini glicerola, 0,5 do 1,0 procenata po težini propilenglicerola, 0,005 do 0,05 procenata po težini glicina, 0,006 do 0,08 procenata po težini natrijum borata, 0,025 do 0,10 procenata po težini magnezijum hlorida, i 0,001 do 0,01 procenata po težini cink hlorida.

[0098] Supstituenti suza mogu takođe da se sastoje od parafina, kao što su komercijalno dostupne Lacri-Lube® masti. Druge komercijalno dostupne masti koje se upotrebljavaju kao supstituenti suza uključuju Lubrifresh PM®, Moisture Eyes PM®, i Refresh PM®.

[0099] Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane za topikalnu primenu kao rastvori, suspenzije, ulja, viskozni ili polu-viskozni gelovi, emulzije, lipozomi, losioni, masti, kreme, gelovi, melemi, praškovi, i čvrste ili polu-čvrste kompozicije produženog ili sporog oslobađanja, ili druge vrste, uključujući formulacije opisane u SAD pat. br. 6,806,364. Kompozicije se takođe mogu topikalno primeniti u obliku za raspršivanje.

1

[0100] Bilo koji od različitih nosača može biti upotrebljen u formulacijama ovog pronalaska, uključujući vodu, smeše vode i rastvarača koji se mešaju sa vodom, kao što su, ali nisu ograničeni na, C1- do C7-alkanole, biljna ulja ili mineralna ulja koja sadrže od 0,5 do 5% netoksičnih polimera rastvorljivih u vodi, prirodne proizvode, kao što su želatin, alginati, pektini, tragakant, karaja guma, ksantan guma, karagenan, agar i akacija, derivate skroba, kao što su skrobni acetat i hidroksipropil skrob, i takođe druge sintetičke proizvode, kao što su polivinil alkohol, polivinilpirolidon, polivinil metil etar, polietilen oksid, poželjno umreženu poliakrilnu kiselinu, kao što je neutralni Carbopol, ili smeše ovih polimera. Koncentracija nosača je, uobičajeno, od 1 do 100.000 puta veća od koncentracije aktivnog sastojka.

[0101] Dodatni sastojci koji mogu biti uključeni u formulaciju uključuju pojačivače toničnosti, konzervanse, solubilizatore, netoksične ekscipijente, demulcente, sredstva za odvajanje, agense za podešavanje pH, ko-rastvarače i agense za izgradnju viskoziteta.

[0102] Za podešavanje pH, poželjno na fiziološku pH, puferi mogu biti naročito korisni. Ovim rastvorima treba da se održava pH u opsegu od 4,0 do 8,0, poželjnije oko 4,0 do 6,0, poželjnije oko 6,5 do 7,8. Mogu se dodati pogodni puferi, kao što su, ali bez ograničenja, borna kiselina, natrijum borat, kalijum citrat, limunska kiselina, natrijum bikarbonat, TRIS, i različiti mešoviti fosfatni puferi (uključujući kombinacije Na2HPO4, NaH2PO4, i KH2PO4) i njihove smeše. Generalno, puferi će se upotrebiti u količinama u opsegu od oko 0,05 do 2,5 procenata po težini, i poželjnije, od 0,1 do 1,5 procenata.

[0103] Toničnost se podešava, ukoliko je potrebno, uobičajeno agensima za povećanje toničnosti. Takvi agensi mogu, na primer, biti jonskog i/ili nejonskog tipa. Primeri jonskih pojačivača toničnosti uključuju, ali nisu ograničeni na, halide alkalnog metala ili zemnoalkalnog metala, kao što su, na primer, CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl, Na2SO4, ili borna kiselina. Nejonski agensi za povećanje toničnosti su, na primer, urea, glicerol, sorbitol, manitol, propilen glikol, ili dekstroza. Ovi agensi mogu takođe služiti kao aktivni agensi u određenim primerima izvođenja. Vodeni rastvori ovog pronalaska su uobičajeno podešeni sa agensima za toničnost kako bi se približili osmotskom pritisku normalnih suznih tečnosti koji je ekvivalentan 0,9% rastvoru natrijum hlorida ili 2,5% rastvoru glicerola. Osmolalnost od oko 225 do 400 mOsm/kg je poželjna, poželjnije 280 do 320 mOsm.

[0104] U nekim primerima izvođenja, topikalne formulacije dodatno sadrže konzervans. Konzervans može uobičajeno biti odabran od kvaternarnih amonijum jedinjenja kao što su benzalkonijum hlorid (N-benzil-N-(C8-C18 alkil)-N,N-dimetilamonijum hlorid), benzoksonijum hlorid, ili slično. Primeri konzervansa koji su različiti od kvaternarnih

1

amonijum soli su alkil-živa soli tiosalicilne kiseline, kao što je, na primer, timerosal (takođe poznat kao tiomersal), fenilživin nitrat, fenilživin acetat ili fenilživin borat, natrijum perborat, natrijum hlorit, parabeni, kao što su, na primer, metilparaben ili propilparaben, alkoholi, kao što su, na primer, hlorobutanol, benzil alkohol ili fenil etanol, derivati guanidina, kao što su, na primer, hloroheksidin ili poliheksametilen biguanid, natrijum perborat, Germal® II ili sorbinska kiselina. Poželjni konzervansi su kvaternarna amonijum jedinjenja, posebno benzalkonijum hlorid ili njegov derivat kao što je polikvad (Polyquad) (videti SAD pat. br.

4,407,791), alkil-živine soli i parabeni. Po potrebi, dovoljna količina konzervansa se dodaje oftalmološkoj kompoziciji da bi se osigurala zaštita od sekundarne kontaminacije tokom upotrebe uzrokovane bakterijama i gljivama.

[0105] U drugom izvođenju, topikalne formulacije ovog pronalaska ne uključuju konzervans. Takve formulacije bile bi korisne za pacijente koji nose kontaktna sočiva, ili one koji upotrebljavaju više topikalnih oftalmoloških kapi i/ili one sa već ugroženom okularnom površinom (npr. suvo oko) gde može biti poželjno ograničavanje izloženosti konzervansu.

[0106] Topikalna formulacija može dodatno uključivati solubilizator, posebno ukoliko aktivni ili neaktivni sastojci imaju tendenciju da formiraju suspenziju ili emulziju. Solubilizator pogodan za gore razmatranu kompoziciju je na primer odabran iz grupe koja se sastoji od tiloksapola, glicerol polietilen glikol estara masne kiseline, polietilen glikol estara masne kiseline, polietilen glikola, glicerol etara, ciklodekstrina (na primer alfa-, beta- ili gamaciklodekstrin, npr. alkilovani, hidroksialkilovani, karboksialkilovani ili alkiloksikarbonilalkilovani derivati, ili mono- ili diglikozil-alfa-, beta- ili gama-ciklodekstrin, mono- ili dimaltozil-alfa-, beta- ili gama-ciklodekstrin, ili panosil-ciklodekstrin), polisorbata 20, polisorbata 80, ili smeše ovih jedinjenja. U jednom primeru izvođenja solubilizator je reakcioni proizvod ricinusovog ulja i etilen oksida, na primer komercijalni proizvodi Cremophor EL® ili Cremophor RH40®. Reakcioni proizvodi ricinusovog ulja i etilen oksida pokazali su se kao izuzetno dobri solubilizatori koje oko izuzetno dobro podnosi. Drugi poželjni solubilizator je odabran od tiloksapola i od ciklodekstrina. Upotrebljena koncentracija zavisi posebno od koncentracije aktivnog sastojka. Dodata količina je uobičajeno dovoljna za solubilizaciju aktivnog sastojka. Na primer, u jednom primeru izvođenja koncentracija solubizatora je od 0,1 do 5000 puta veća od koncentracije aktivnog sastojka.

[0107] Formulacije mogu da sadrže dalje netoksične ekscipijente, kao što su, na primer, emulgatori, sredstva za vlaženje ili fileri, kao što su, na primer, polietilen glikoli označeni sa 200, 300, 400 i 600, ili Carbovax označen sa 1000, 1500, 4000, 6000 i 10000. Količina i vrsta

2

dodatog ekscipijenta u skladu je sa određenim zahtevima i obično su u opsegu od približno 0,0001 do približno 90% po težini.

[0108] Druga jedinjenja se takođe mogu dodati formulacijama ovog pronalaska da povećaju viskozitet nosača. Primeri agenasa za povećanje viskoziteta uključuju, ali nisu ograničeni na: polisaharide, kao što su hijaluronska kiselina i njene soli, hondroitin sulfat i njegove soli, dekstrane, različite polimere iz porodice celuloze; vinilne polimere; i polimere akrilne kiseline.

[0109] Doziranje bilo kog jedinjenja ovog pronalaska će varirati u zavisnosti od simptoma, godina i drugih fizičkih karakteristika pacijenta, prirode i ozbiljnosti poremećaja koji se leči ili prevenira, željenog stepena udobnosti, načina primene, i oblika leka. Bilo koja od predmetnih formulacija može biti primenjena u jednoj dozi ili u podeljenim dozama. Doziranje za formulacije ovog pronalaska može biti lako određeno tehnikama poznatim stručnjacima u ovoj oblasti ili kako se ovde podučava.

[0110] Efikasna doza ili količina, i bilo koji mogući efekti na vreme primene formulacije, možda treba da budu identifikovani za bilo koju određenu formulaciju ovog pronalaska. To se može postići rutinskim eksperimentom kako je ovde opisano. Efikasnost bilo koje formulacije i postupka lečenja ili prevencije može se proceniti primenom formulacije i procenom efekta primene merenjem jednog ili više indeksa povezanih sa efikasnošću agensa i stepenom udobnosti za pacijenta, kako je ovde opisano, i poređenjem vrednosti ovih indeksa nakon lečenja sa vrednostima istih indeksa pre lečenja ili poređenjem vrednosti ovih indeksa nakon lečenja sa vrednostima istih indeksa prilikom upotrebe drugačije formulacije.

[0111] Precizno vreme primene i količina bilo koje određene formulacije koja će dati najefikasnije lečenje kod datog pacijenta zavisiće od aktivnosti, farmakokinetike, i bioraspoloživosti određenog jedinjenja, fiziološkog stanja pacijenta (uključujući starost, pol, vrstu i stadijum bolesti, opšte fizičko stanje, odgovor na dato doziranje i vrstu leka), i slično. Ovde prikazane smernice mogu se upotrebiti za optimizaciju lečenja, npr. određivanje optimalnog vremena i/ili količine primene, što neće zahtevati više od rutinskog eksperimentisanja koje se sastoji od nadgledanja subjekta i prilagođavanja doziranja i/ili vremena.

[0112] Kombinovana upotreba nekoliko agenasa formulisanih u kompozicijama ovog pronalaska može smanjiti potrebno doziranje za bilo koju pojedinačnu komponentu jer početak i trajanje efekta različitih komponenti mogu biti nadopunjujući ili čak sinergistički. U takvoj kombinovanoj terapiji, različiti agensi se mogu isporučiti zajedno ili odvojeno, i istovremeno ili u različita vremena u toku dana.

[0113] Formulacije ovog pronalaska mogu da se pakuju ili kao proizvod sa jednom dozom ili kao proizvod sa više doza. Proizvod sa jednom dozom je sterilan pre otvaranja pakovanja i sva kompozicija u pakovanju je namenjena da se konzumira u jednoj primeni na jedno ili oba oka pacijenta. Upotreba antimikrobijalnog konzervansa za održavanje sterilnosti kompozicije nakon otvaranja pakovanja je opciono.

[0114] Proizvodi sa više doza su takođe sterilni pre otvaranja pakovanja. Međutim, pošto se kontejner za kompozicije može otvarati mnogo puta pre nego što se potroši sva kompozicija u kontejneru, proizvodi sa više doza uobičajeno imaju dovoljno antimikrobijalne aktivnosti da osiguraju da kompozicije ne budu kontaminirane mikrobima kao rezultat ponavljanog otvaranja i rukovanja kontejnerom. Potreban nivo antimikrobijalne aktivnosti u tu svrhu je dobro poznat stručnjacima u oblasti, i naveden je u zvaničnim publikacijama, kao što su Farmakopeja Sjedinjenih Država ("USP"), druge publikacije Uprave za hranu i lekove, i odgovarajuće publikacije u drugim zemljama. Detaljni opisi specifikacija za konzervisanje oftalmoloških farmaceutskih proizvoda protiv mikrobijalne kontaminacije i postupci za ocenu efikasnosti konzervansa specifičnih formulacija su obezbeđeni u tim publikacijama. U Sjedinjenim Državama, standardi efikasnosti konzervansa uglavnom se označavaju kao "USP PET" zahtevi. (Akronim "PET" znači "testiranje efikasnosti konzervansa").

[0115] Upotreba aranžmana pakovanja sa jednom dozom eliminiše potrebu za antimikrobijalnim konzervansom u kompozicijama, što je značajna prednost sa medicinskog stanovišta, pošto konvencionalni antimikrobijalni agensi koji se koriste za konzervisanje oftalmoloških kompozicija (npr. benzalkonijum hlorid) mogu prouzrokovati iritaciju oka, posebno kod pacijenata koji pate od stanja suvog oka ili već postojeće okularne iritacije. Međutim, trenutno dostupni aranžmani pakovanja sa jednom dozom, kao što su plastične bočice male zapremine pripremljene postupkom poznatim kao "formirati, ispuniti i zaptiti", imaju nekoliko nedostataka za proizvođače i potrošače. Glavni nedostaci sistema pakovanja sa jednom dozom su mnogo veće potrebne količine ambalažnog materijala, što je i rasipno i skupo, i nepogodno za potrošača. Takođe, postoji rizik da potrošači neće odbaciti kontejnere sa jednom dozom nakon primene jedne ili dve kapi na oči, kako im je propisano, nego će umesto toga sačuvati otvoren kontejner i bilo koju u njemu preostalu kompoziciju za kasniju upotrebu. Nepravilna upotreba proizvoda sa jednom dozom stvara rizik od mikrobijalne kontaminacije proizvoda sa jednom dozom i povezan je sa rizikom od okularne infekcije ako se kontaminirana kompozicija primeni na oči.

[0116] Dok su formulacije ovog pronalaska poželjno formulisane kao vodeni rastvori "spremni za upotrebu", alternativne formulacije se razmatraju u okviru obima ovog pronalaska. Tako se, na primer, aktivni sastojci, surfaktanti, soli, helatni agensi, ili druge komponente oftalmološkog rastvora, ili njihove smeše, mogu liofilizovati ili obezbediti na drugi način kao osušeni prah ili tableta spremna za rastvaranje (npr. u dejonizovanoj, ili destilovanoj) vodi.

[0117] U još jednom primeru izvođenja, ovaj pronalazak obezbeđuje komplete za pakovanje i/ili skladištenje i/ili upotrebu ovde opisanih formulacija, kao i komplete za praksu ovde opisanih postupaka. Tako, na primer, kompleti mogu da sadrže jedan ili više kontejnera koji sadrže jedan ili više oftalmoloških preparata, tableta, ili kapsula ovog pronalaska. Kompleti se mogu osmisliti tako da olakšaju jedan ili više aspekata od transporta, upotrebe, i skladištenja.

[0118] Kompleti mogu opciono uključivati instrukcione materijale koji sadrže uputstva (tj. protokole) koji objavljuju načine upotrebe formulacija obezbeđenih u njima. Dok instrukcioni materijali uobičajeno sadrže pisane ili štampane materijale, oni nisu ograničeni na takve. Bilo koji medijum sposoban da čuva takva uputstva i prenosi ih krajnjem korisniku je predviđen ovim pronalaskom. Takvi medijumi uključuju, ali nisu ograničeni na elektronske medijume za čuvanje podataka (npr. magnetni diskovi, trake, kertridži, čipovi), optički medijumi (npr. CD ROM), i slične. Takvi medijumi mogu da uključuju adrese internet stranica koje obezbeđuju takve instrukcione materijale.

PRIMERI

[0119] Pronalazak, uopšteno opisan, može se lakše razumeti pozivanjem na sledeće primere, koji su uključeni samo radi ilustracije određenih aspekata i primera izvođenja predmetnog pronalaska, i nije predviđeno da ograniče pronalazak na bilo koji način.

Primer 1

Ne-slepa, nekontrolisana studija sa 0,1% oksimetazolina kod subjekata sa unilateralnom ptozom

[0120] U ovom primeru, jedna kap 0,1% rastvora oksimetazolina stavljena je u zahvaćeno oko svakog od pet odraslih humanih subjekata sa unilateralnom ptozom. Palpebralna fisura merena je na početku (pre lečenja), zatim na 30 minuta i na 4 sata nakon lečenja. Merenja su izvršena metričkim lenjirom sa finom podelom, mereći (u mm) centralni prečnik palpebralne fisure (tj. sagitalno po sredini zenice). Rezultati su prikazani u Tabeli 1. "OD" označava

2

desno oko; "OS" označava levo oko. "Rx" označava koje je oko lečeno. "% Δ (4 h)" je procentualna promena 4 sata nakon lečenja. Sva merenja su prikazana u mm. Kako je prikazano u Tabeli 1, 0,1% oksimetazolin vertikalno je proširio palpebralnu fisuru kod 5/5 (100%) subjekata, i taj efekat je trajao najmanje 4 sata. Srednja vrednost povećanja od početne vrednosti, 4 sata nakon lečenja, bila je 2 mm ili 31,4%.

Tabela 1. Subjekti sa unilateralnom ptozom

Primer 2

Dvostruko slepa, nasumična, kontrolisana studija sa 0,1% oksimetazolina v. samo transporter kod normalnih subjekata

[0121] U ovom primeru, jedna kap 0,1% rastvora oksimetazolina nasumično je dodeljena da bude stavljena u jedno oko svakog od pet normalnih odraslih humanih subjekata; jedna kap samo transportera (negativna kontrola) je stavljena u drugo oko svakog subjekta. Palpebralna fisura merena je na početku (pre lečenja), zatim na 1 sat i na 4 sata nakon lečenja. Merenja su izvršena metričkim lenjirom sa finom podelom, mereći (u mm) centralni prečnik palpebralne fisure (tj. sagitalno po sredini zenice). Rezultati su prikazani u Tabeli 2. "OD" označava desno oko; "OS" označava levo oko. "Rx" označava lečenje. "Oksi" označava oksimetazolin; "V" označava transporter. "% Δ (4 h)" je procentualna promena 4 sata nakon lečenja. Sva merenja su prikazana u mm. Kako je prikazano u Tabeli 2, 0,1% oksimetazolin vertikalno je proširio palpebralnu fisuru kod 5/5 (100%) subjekata, i taj efekat je trajao najmanje 4 sata. Srednja vrednost povećanja od početne vrednosti, 4 sata nakon lečenja, bila je 1,4 mm ili 15,4%.

Tabela 2. Normalni subjekti

Primer 3

Dvostruko slepa, nasumična, kontrolisana studija sa 0,1% oksimetazolina v. Visine® L.R.® kod normalnih subjekata

[0122] U ovom primeru, jedna kap 0,1% rastvora oksimetazolina nasumično je dodeljena da bude stavljena u jedno oko svakog od deset normalnih odraslih humanih subjekata; jedna kap 0,025% oksimetazolina (Visine® L.R.®, pozitivna kontrola) je stavljena u drugo oko svakog subjekta. Palpebralna fisura merena je na početku (pre lečenja), zatim na 30 minuta i na 3 sata nakon lečenja. Merenja su izvršena metričkim lenjirom sa finom podelom, mereći (u mm) centralni prečnik palpebralne fisure (tj. sagitalno po sredini zenice). Rezultati su prikazani u Tabeli 3. "OD" označava desno oko; "OS" označava levo oko. "Rx" označava lečenje. "Oksi" označava 0,1% oksimetazolin;"Vis" označava Visine® L.R.® (0,025% oksimetazolin). "% Δ (3 h)" je procentualna promena 3 sata nakon lečenja. Sva merenja su prikazana u mm. Kako je prikazano u Tabeli 3, 0,1% oksimetazolin vertikalno je proširio palpebralnu fisuru u većoj meri nego 0,025% oksimetazolin (Visine® L.R.®) kod 9/10 (90%) subjekata. Srednja vrednost promene od početne vrednosti, 3 sata nakon lečenja sa 0,1% oksimetazolinom, bila je 1 mm ili 11,2%. Srednja vrednost promene od početne vrednosti, 3 sata nakon lečenja sa 0,025% oksimetazolinom, bila je - 0,1 mm ili -0,8%.

[0123] Negativna srednja vrednost promene za subjekte koji primaju 0,025% oksimetazolin odražava Heringov (Hering’s) zakon jednake inervacije, pri čemu će gornji očni kapak sa

2

slabijim stimulusom (npr. 0,025% oksimetazolin) imati tendenciju da padne, dok će se očni kapak sa jačim stimulusom (npr.0,1% oksimetazolin) podići.

Tabela 3. Normalni subjekti

Primer 4

Primena jedne kapi 0,1% oksimetazolina v. ponovljene primene 0,025% oksimetazolina (Visine® L.R.®)

[0124] Subjekat sa izraženom ptozom oba očna kapka lečen je jednom kapi Visine® L.R.® na svako oko, što je praćeno 15 minuta kasnije primenom druge kapi Visine® L.R.® na svako oko. Fotografije lica subjekta su snimljene pre prvog i drugog lečenja i ponovo 30 minuta nakon prve doze. Postojao je mali ili nikakav odgovor na prva ili druga lečenja. Nekoliko dana kasnije, isti subjekat lečen je jednom kapi 0,1% oksimetazolina na svako oko. Fotografije lica subjekta su snimljene pre lečenja i zatim u minutima nakon lečenja. Rezultati su prikazani na Sl. 1. Gornji panel prikazuje subjekta pre nego što je primio jednu kap 0,1% oksimetazolina na svako oko. Srednji panel prikazuje subjekta 30 minuta nakon što je primio jednu kap 0,1% oksimetazolina na svako oko. Donji panel prikazuje subjekta 90 minuta nakon što je primio jednu kap 0,1% oksimetazolina na svako oko. Ovaj primer pokazuje da je

2

lečenje jednom kapi 0,1% oksimetazolina dramatično efikasnije od ponovljene primene 0,025% oksimetazolina.

Primer 5

Primena jedne kapi 0,1% oksimetazolina

[0125] Subjekat sa umerenom ptozom levog očnog kapka lečen je jednom kapi 0,1% oksimetazolina koji se primenjuje topikalno na levo oko. Fotografije njenog lica snimljene su pre i zatim 25 minuta i 3,5 sata posle lečenja. Rezultati su prikazani na SL. 2. Kako je prikazano na slici, ptoza je dramatično poboljšana, zapravo suštinski rešena tokom perioda posmatranja, nakon lečenja jednom kapi 0,1% oksimetazolina. Iako nije prikazano na SL. 2, efekat je trajao najmanje šest sati.

Primer 6

Kombinacija oksimetazolina i fenilefrina

[0126] Normalan odrastao humani subjekat lečen je jednom kapi kombinovane formulacije sa 0,1% oksimetazolina i 1,25% fenilefrina na oba oka. Fotografije lica subjekta snimljene su pre lečenja i zatim 30 minuta i 45 minuta nakon lečenja. Oba oka su bila šira, i obe zenice su bile blago proširene, 30 i 45 minuta nakon lečenja.

[0127] Drugi normalan odrastao humani subjekat lečen je jednom kapi 0,1% oksimetazolina na desno oko, i jednom kapi kombinovane formulacije sa 0,1% oksimetazolina i 1,25% fenilefrina na levo oko. Fotografije lica subjekta snimljene su pre lečenja i zatim 30 minuta i 45 minuta nakon lečenja. Oba oka su bila šira, levo oko vidno šire od desnog, 30 i 45 minuta nakon lečenja. Zenica levog oka bila je blago proširena nakon lečenja u poređenju sa stanjem pre lečenja i u poređenju sa zenicom desnog nakon lečenja.

Primer 7

Izostanak efekta na veličinu zenice sa 0,1% oksimetazolina kod normalnih subjekata

2

[0128] U ovom primeru, jedna kap 0,1% rastvora oksimetazolina stavljena je u svako oko šest normalnih subjekata. Zenice su merene na početku i 30 minuta nakon primene oksimetazolina. Rezultati su prikazani u Tabeli 4. "OD" označava desno oko; "OS" označava levo oko. "Početna vrednost" označava stanje pre lečenja. "30 min" označava 30 minuta nakon primene 0,1% oksimetazolina). Sva merenja su prikazana u mm.

Tabela 4. Efekat 0,1% oksimetazolina na veličinu zenice (mm) kod normalnih subjekata

[0129] Kako je evidentno iz rezultata prikazanih u Tabeli 4, 0,1% oksimetazolin nije uticao na veličinu zenice ni kod jednog od normalnih subjekata proučavanih u ovom primeru. Ovaj nedostatak efekta na veličinu zenice je u potpunoj suprotnosti sa dilatacijom zenice (midrijaza) koja se obično dobija sa drugim alfa agonistima topikalno primenjenim na oko.

Primer 8

Sinergistički efekat podizanja kapka sa kombinacijom 0,1% oksimetazolin / 0,25% fenilefrin

[0130] U ovom primeru urađeno je istraživanje da se proceni da li bi kombinacija 0,1% oksimetazolina i 0,25% fenilefrina bila potentnija u proširivanju palpebralne fisure nego bilo koja od komponenti sama. Ukupno je proučavano 7 pacijenata, 3 sa ptozom i 4 bez ptoze. Prvog dana svaki pacijent je primio jednu kap kombinacije u jedno oko i samo 0,1% oksimetazolin u drugo. Drugog dana svaki subjekat je primio isto jednu kap kombinacije u jedno oko i 0,25% fenilefrin u drugo oko. Ovaj postupak je omogućio paralelno ("head to head") poređenje između dva oka. U svakoj prilici, razdvojenost kapaka (mm) i prečnici zenice (mm) izmereni su pre lečenja i zatim 30 minuta nakon lečenja (optimalno vreme za

2

efekat fenilefrina). Merenja su izvršena kao u prethodnim primerima. Rezultati su prikazani u Tabeli 5 i Tabeli 6.

Tabela 5. Kombinacija 0,1% oksimetazolina i 0,25% fenilefrina vs. samo 0,1% oksimetazolin

Tabela 6. Kombinacija 0,1% oksimetazolina i 0,25% fenilefrina vs. samo 0,25% fenilefrin

[0131] Rezultati prikazani u Tabelama 5 i 6 mogu se sumirati na sledeći način. Za sve pacijente, kombinacija 0,1% oksimetazolina i 0,25% fenilefrina ("kombo") prouzrokovala je

2

povećanje u aperturi kapka od 20%; nasuprot tome, sam 0,1% oksimetazolin ("oksi") prouzrokovao je povećanje u aperturi kapka od 7% i sam 0,25% fenilefrin ("fe") prouzrokovao je povećanje u aperturi kapka od samo 2%. Za pacijente sa ptozom, kombinacija 0,1% oksimetazolina i 0,25% fenilefrina prouzrokovala je povećanje u aperturi kapka od 21%, dok je sam 0,1% oksimetazolin prouzrokovao povećanje u aperturi kapka od 3% i sam 0,25% fenilefrin prouzrokovao je povećanje u aperturi kapka od 4%. Za pacijente bez ptoze, kombinacija 0,1% oksimetazolina i 0,25% fenilefrina prouzrokovala je povećanje u aperturi kapka od 19%, dok je sam 0,1% oksimetazolin prouzrokovao povećanje u aperturi kapka od 10% i sam 0,25% fenilefrin ("fe") nije prouzrokovao promenu (povećanje od 0%) u aperturi kapka.

[0132] Treba istaći da je širenje aperture kapka samo sa oksimetazolinom u Tabeli 5 manje u poređenju sa drugim primerima zbog Heringovog zakona. (Potentnija kombinacija u suprotnom oku umanjiće efekat u oku lečenom samo oksimetazolinom.)

[0133] Pored toga, za sve pacijente, srednja vrednost promene zenice sa kombinacijom 0,1% oksimetazolina i 0,25% fenilefrina bila je 0,4 mm; nasuprot tome, srednja vrednost promene zenice za sam 0,1% oksimetazolin bila je 0 mm i za sam 0,25% fenilefrin bila je 0,4 mm.

[0134] Kao što se može videti iz Tabela 5 i 6, kap kombinacije ispoljila je potpuniji efekat na razdvojenost kapka nego bilo koja od dve komponente same. Zapravo, kap kombinacije ispoljila je potpuniji efekat na razdvojenost kapka nego zbir efekata same dve komponente, tj. kombinacija 0,1% oksimetazolina i 0,25% fenilefrina ispoljila je sinergistički efekat.

[0135] Konzistentno sa Primerom 7, lečenje samo oksimetazolinom nije prouzrokovalo dilataciju zenice (midrijaza). Nasuprot lečenju samo oksimetazolinom, došlo je do neke dilatacije zenice sa kombinacijom oksimetazolin/fenilefrin. Međutim, ispitivana kombinacija, sa 0,25% fenilefrina, nije uzrokovala klinički značajnu midrijazu.

Primer 9

Poboljšanje u vidnim poljima sa 0,1% oksimetazolinom kod subjekata sa ptozom

[0136] Vidno polje označava područje projektovano na mrežnjači i opaženo okom. U testu vidnog polja pacijent stavlja svoje lice u malu "kupolu" i zagleda se u centralno svetlo. Manja ciljna svetla zasvetle u obodnim delovima kupole, i pacijent klikne dugme svaki put kada vidi ciljno svetlo. Računar beleži broj (i lokaciju) tačaka koje su viđene nasuprot onim koje nisu viđene. Pored obezbeđivanja mape vidnog polja svakog oka, test može biti sumiran u smislu procenta ciljnih svetala viđenih svakim okom. Na primer, u testu vidnog polja sa 36 ciljnih svetala, rezultat 25% za levo oko značio bi da je samo jedna četvrtina (9) ciljnih svetala viđena levim okom.

[0137] Deset pacijenata testirano je u dva navrata sa razmakom od najmanje jednog dana, jednom sa 0,1% oksimetazolinom, i drugi put sa Visine® L.R.®. Ukupno je testirano 14 očiju. Kod devet pacijenata, 0,1% oksimetazolin je stavljen u jedno oko (ili oba oka) određenog dana, i Visine® L.R.® je stavljen u isto oko(oči) odvojenog dana. Jedan pacijent imao je Visine® L.R.® u jednom oku i 0,1% oksimetazolin u drugom oku prvog dana, zatim Visine® L.R.® i 0,1% oksimetazolin u suprotnim očima drugog dana.

[0138] Polja su merena pre i posle primene kapi. Rezultati su prikazani u Tabeli 7, i reprezentativne mape su prikazane na SL. 3A-C. Testovi vidnog polja su izvedeni serijski u različita vremena nakon primene. Rezultati u Tabeli 7 predstavljaju "najbolje" rezultate.

Tabela 7. Efekti 0,1% oksimetazolina i Visine® L.R.® na vidno polje

1

[0139] Ukratko, "oči negativne kontrole" (tj. one koje nisu dobile nikakvu kap) pokazale su poboljšanje od 8%. Oči koje su lečene sa Visine® L.R.® pokazale su poboljšanje od 11%, i oči lečene sa 0,1% oksimetazolinom pokazale su poboljšanje od 35%. Efekat 0,1% oksimetazolina ostaje upečatljiv čak i ako se podesi oduzimanjem rezultata negativne kontrole.

Primer 10

Poboljšanje u vidnim poljima sa 0,1% oksimetazolinom kod subjekata sa ptozom i glaukomom

[0140] Kod 78-godišnje žene sa bilateralnom ptozom i gustim oštećenjima inferiornog vidnog polja kod oba oka usled glaukoma primenjena je jedna kap 0,1% oksimetazolina u svako oko. Ona je u suštini izgubila donju polovinu svog vida od glaukoma (nije reverzibilno), i gornju polovinu svog vida od ptoze. Lečenje sa 0,1% oksimetazolinom privremeno je obnovilo gornje delove njenih vidnih polja ublažavajući njenu bilateralnu ptozu.

2

Claims (19)

Patentni zahtevi

1. Oksimetazolin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ptoze kod subjekta, naznačen time što je oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu na spoljašnju površinu oka.

2. Oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde su oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so obezbeđeni kao farmaceutski prihvatljiva so oksimetazolina.

3. Oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde su oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so formulisani kao farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje 0,05 težinskih procenata oksimetazolina u oftalmološki prihvatljivom nosaču.

4. Oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 1, gde su oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so formulisani kao farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje 0,1 težinski procenat oksimetazolina u oftalmološki prihvatljivom nosaču.

5. Oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-4, gde primena rezultira u najmanje 10-procentnom povećanju u vertikalnoj razdvojenosti gornjih i donjih kapaka oka.

6. Oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-5, gde su oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u vidu jedne kapi.

7. Oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-6, gde su oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu najmanje jednom dnevno.

8. Oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-7, gde subjekat nema alergijsko stanje oka koje zahteva lečenje oka oksimetazolinom, nema otečenost očnog kapka, i nije podvrgnut refraktivnoj operaciji oka.

9. Alfa adrenergički agonist dugog dejstva oksimetazolin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i alfa adrenergički agonist kratkog dejstva fenilefrin, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju ptoze kod subjekta, naznačeni time što su oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i fenilefrin za primenu na spoljašnju površinu oka.

10. Oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i fenilefrin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 9, gde su oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so formulisani kao farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje 0,05 težinskih procenata oksimetazolina u oftalmološki prihvatljivom nosaču.

11. Oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i fenilefrin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 9 ili 10, gde su oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so formulisani zajedno sa fenilefrinom kao farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje 0,1 težinski procenat oksimetazolina i najmanje 0,15 težinskih procenata fenilefrina, opciono najmanje 0,25 težinskih procenata fenilefrina, u oftalmološki prihvatljivom nosaču.

12. Oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i fenilefrin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 9-11, gde primena rezultira u najmanje 10-procentnom povećanju u vertikalnoj razdvojenosti gornjih i donjih kapaka oka.

13. Oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i fenilefrin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 9-12, gde su oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i fenilefrin za primenu u vidu jedne kapi.

14. Oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i fenilefrin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 9-13, gde su oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i fenilefrin za primenu najmanje jednom dnevno.

4

15. Oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i fenilefrin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 9-14, gde subjekat nema alergijsko stanje oka koje zahteva lečenje oka oksimetazolinom, nema otečenost očnog kapka, i nije podvrgnut refraktivnoj operaciji oka.

16. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži alfa adrenergički agonist dugog dejstva oksimetazolin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, alfa adrenergički agonist kratkog dejstva fenilefrin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, formulisana za topikalnu oftalmološku upotrebu.

17. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 16, naznačena time što su oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u koncentraciji od najmanje 0,1 težinskog procenta.

18. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 16 ili 17, naznačena time što su fenilefrin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u koncentraciji od 0,15 do 1,5 težinskih procenata, opciono najmanje 0,25 procenata kada su oksimetazolin ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prisutni u koncentraciji od najmanje 0,1 težinskog procenta.

19. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 16-18, koja dalje sadrži agens odabran iz grupe koja se sastoji od adstringensa, antioksidanta, vitamina A, lubrikanta, plave boje, i bilo koje njihove kombinacije.