MX2013009597A

MX2013009597A - Composiciones y metodos para tratamiento no quirurgico de ptosis.

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Publication number: MX2013009597A
Application number: MX2013009597A
Authority: MX
Inventors: Mark M D Silverberg
Original assignee: Voom Llc
Priority date: 2011-03-03
Filing date: 2012-02-24
Publication date: 2014-01-08
Also published as: AU2012223615A1; SG192801A1; US20120225919A1; ZA201307262B; JP2014506927A; DK2680829T3; JP6106100B2; US20200009114A1; US20220218669A1; PL2680829T3; US20120225918A1; RS59636B1; US8357714B2; EP3653205A2; CN103501771B; CA2827285A1; US20120225920A1; NZ614719A; RU2582392C2; AU2012223615B2

Abstract

Se proveen composiciones farmacéuticas y métodos de uso de las composiciones, para el tratamiento no quirúrgico de ptosis (caída de párpados). En una modalidad, la composición incluye oximetazolina al 0.1% formulada para administración tópica a un ojo. En una modalidad, la composición incluye una combinación sinergística de oximetazolina y fenilefrina, formulada para administración tópica a un ojo. La oximetazolina sola no causa dilatación de la pupila (midriasis), y una combinación sinergística de oximetazolina y fenilefrina no induce midriasis clínicamente significativa. Además de proveer efectos cosméticos deseados, las composiciones y métodos de la invención pueden mejorar los campos visuales de otra manera comprometidos por ptosis.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PABA TRATAMIENTO NQ QUIRÚRGICO QE PTOSIS 1 -¦— — i Solicitudes relacionadas Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud jl de patente de los Estados Unidos No. 13/270,577, presentada |i el 11 de octubre de 2011, que es una continuación de la solicitud de patente de ' los Estados Unidos No. 13/218, 584, ¦ II presentada el 26 de agosto de 2011, que reclama el beneficio bajo 35 U.S.C. § 119(e) de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos No. 61/448,949, presentada el 3 de marzo de 2011.

Antecedentes de la invención ¡ La ptosis es una caída parcial o completa' anormal |i del párpado superior. La ptosis ocurre cuando los (músculos II que elevan el párpado (levator palpebrae super(ioris y músculos de Müller) no son suficientemente fuertes pa'ra hacer eso de manera apropiada. Puede ' afectar a un ojo o ¡¡ a ambos ojos y es más común en personas de edad avanzada, ya que los músculos en los párpados pueden empezar a deteriorarse. La í fatiga es una causa reversible común de ptosis, dando a un individuo afectado una apariencia caracterizada por "ojos cansados". , Es común que los individuos afectados busquen ayuda médica para tratar la ptosis, ya que crea una apariencia de verse cansado, interfiriendo asi con las relaciones sociales. En casos más severos, la ptosis incluso puede interferir con la visión ya que el párpado superior cubre o totalmente la pupila. Aunque hay numerosos casos reconocidos de ptosis, es común tratar la ptosis con cirugía plástica oftálmica. Modalidades no quirúrgicas para el tratamiento de Ü ptosis incluyen el uso de anteojos de "soporte" o l'entes de contacto esclerales especiales para soportar el párpado.

Sumario de la invención La invención provee composiciones y métodos útiles en el tratamiento de ptosis. Las composiciones, de la invención incluyen una cantidad efectiva de un agonijsta alfa adrenérgico de acción larga, y opcxonalmente un agonista alfa adrenérgico de acción corta. En una modalidad, las II composiciones se formulan para administración tópica, al ojo.

Como se describe aquí, las composiciones y métodos de la invención pueden ser usadas para tratar ptosis en un método no quirúrgico. Los métodos proveen tratamiento reversible de larga duración para, ptosis en sujetos adecuados. ¡i Se ha descubierto, al realizar la ".presente invención, que la oximetazolina inesperadamente se puede administrar a un ojo para tratar ptosis sin afectar el tamaño ¡I de la pupila. Esta observación fue inesperada debido a que la I! i oximetazolina es un agonista alfa ad'renérgico y se sabe que otros agonistas alfa adrenérgicos causan dilatació de la pupila (midriasis) . ¡¡ Muy particularmente, se ha descubierto , que la oximetazolina, por lo menos en las cantidades y¡J a las concentraciones usadas de conformidad con la presente invención, no causa midriasis. Por consiguiente, en" ciertas modalidades las composiciones y métodos de la inve ción se describen como útiles para tratar ptosis sin causar midriasis comúnmente obtenida .con agonistas alfa adre'hérgicos tópicamente administrados al ojo.

También se ha descubierto, al hacer la presente invención, que la oximetazolina y fenilefrina inesperadamente se pueden usar en combinación para tratar ptosis, con un efecto sinérgico. Muy particularmente, se ha descubierto que el efecto sobre la abertura del párpado de una combinación de oximetazolina y fenilefrina es mayor que la suma* de los efectos de oximetazolina solo y fenilefrina sola. Más aún, í dicha combinación también se puede usar para tratar ptosis sin causar midriasis clínicamente significativa. ¡j Las composiciones y métodos de la invención se describen como útiles para tratar defectos de campo visual que se producen a partir de la ptosis. : Un aspecto de la invención es un método para tratar ptosis en un sujeto. El método incluye el paso de administrar una cantidad efectiva de oximetazolina a la superficie exterior de un ojo de un . sujeto que necesita dicho tratamiento .

II En una modalidad, la administración produce por lo i menos un incremento de 1 milímetro (mm) en la separación ¡I vertical de los párpados superior e inferior del ojo. En una modalidad, la administración produce por lo menos un incremento de 10 por ciento en la separación vertical de los párpados superior e inferior del ojo. : En una modalidad, la oximetazolina es fjormulada como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.05 por ciento en peso de oximetazolina en un vehículo oftalmológicamente aceptable. En una modalidad, la I oximetazolina se provee como una sal farmacéuticamente II aceptable de oximetazolina.

En una modalidad, la administración es administración como una sola gota. i En una modalidad, la administración es administración por lo menos una vez al día. En una mcjdalidad, la administración es administración una vez al día.

En una modalidad, el sujeto no tiene una condición ocular alérgica que requiera tratamiento del sojo con ¡i oximetazolina. En una modalidad, el sujeto no tiene hinchazón del párpado. En una modalidad, el sujeto no ha' sufrido cirugía de ojo refractiva. ¡ Un aspecto de la invención es un método para tratar ptosis en un sujeto. El método incluye el paso de administrar una cantidad efectiva de un agonista alfa adrenérgico de I acción larga y una cantidad efectiva de un agonista alfa adrenérgico de acción corta a la superficie exterior de un ojo de un sujeto que necesita dicho tratamiento.

En una modalidad, el agonista alfa adrenérgico de í acción larga es oximetazolina o una sal farmacéuticamente ,i! aceptable del mismo. ;: En una modalidad, el agonista alfa adrenérgico de acción corta es fenilefrina o una sal farmacéutiicamente aceptable de la misma.

En una modalidad, la administración produce' por lo menos un incremento de 1 milímetro (nim) en la separación vertical de los párpados superior e inferior del ojo|. En una I modalidad, la administración produce por lo menos un incremento de 10 por ciento en la separación vertical de los párpados superior e inferior del ojo.

En una modalidad, la oximetazolina es fjormulada como una composición farmacéutica gue comprende por lo menos 0.05 por ciento en peso de oximetazolina en un jjvehículo oftalmológicamente aceptable.

En una modalidad, el agonista alfa adrenérgico de acción larga se provee como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.1 por ciento en peso de oximetazolina y el agonista alfa adrenérgico de acción corta se provee como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.15 por ciento en peso de fenilefrina. En una modalidad, el agonista alfa adrenérgico de acción larga se provee como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.1 por ciento en peso de oximetazolina y alfa adrenérgico de acción corta se provee composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.25 por ciento en peso de fenilefrina. En una modalidad, el agonista alfa adrenérgico de acción larga se provee ccbmo una composición farmacéutica que comprende 0.1% en peso de oximetazolina y el agonista alfa adrenérgico de acción corta se provee como una composición farmacéutica que cbmprende 0.25 por ciento en peso de fenilefrina.

En una modalidad, la oximetazolina se formula junto con fenilefrina como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.1 por ciento en peso de oximetazolina y por lo menos 0.15 por ciento en -peso de fenilefrina en un vehículo oftalmológicamente aceptable. En una modalidad, la oximetazolina se formula junto : con la fenilefrina como una composición farmacéutica que comprende 0.1 por ciento en peso de oximetazolina y por lo menos 0.25 por ciento en peso de fenilefrina en. un vehículo oftalmológicamente aceptable. En una modalidad, la oximetazolina se formula junto con la fenilefrina pomo una composición farmacéutica que comprende 0.1 por ciento en peso de oximetazolina y 0.25 por ciento en peso de fenilefrina en un vehículo oftalmológicamente aceptable. j En una modalidad, la administración es administración como una sola gota. ¡i En una modalidad, la administración es ?? administración por lo menos una vez al dia . En una modalidad la administración es administración una vez al día. , En una modalidad, el sujeto no tiene una cpndición ocular alérgica que requiera tratamiento del ojo con oximetazolina . En una modalidad, el sujeto no tiene hinchazón del párpado. En una modalidad el sujeto no ha sufrido, cirugía de ojo refractiva.

Un aspecto de la invención es una composición farmacéutica, que comprende oximetazolina, un agonista alfa adrenérgico de acción corta y un vehículo farmacéuticamente aceptable, formulado para uso oftálmico tópico.

En una modalidad, el agonista alfa adrenérgico de acción corta es fenilefrina. :¡| En una modalidad, la oximetazolina está presente a una concentración de por lo menos 0.1 por ciento en peso.

En una modalidad, la fenilefrina está presente en una concentración de 0.15 a 1.5 por ciento en peso. ! En una modalidad, la oximetazolina está presente a una concentración de por lo menos 0.1 por ciento en peso y la fenilefrina está presente a una concentración de por lo menos 0.25 por ciento en peso. ' En una modalidad, la oximetazolina está presente a una concentración de 0.1 por ciento en peso y la feri'ilefriña está presente a una concentración de 0.25 por ciento en peso.

En una modalidad, la composición además cómprende un antioxidante. ¡i En una modalidad, la composición además qomprende vitamina A. í En una modalidad, la composición además comprende un astringente . ' En una modalidad, la composición además comprende un lubricante.

En una modalidad, la composición además comprende un colorante azul.

? Breve descripción de los dibujos ¡i La figura 1 es una serie de tres ^ imágenes fotográficas de la cara de un sujeto antes (imagen superior) , íí 30 minutos después (imagen de en medio) y 90 minutos después li (imagen inferior) de la administración tópica de una sola gota de oximetazolina al 0.1% a cada ojo. ¡i La figura 2 es una serie de tres ¡ imágenes fotográficas de la cara del sujeto antes (imagen superior) , y 25 minutos (imagen de en medio) y tres y media horas (imagen inferior) , después de la administración tópica de una sola gota de oximetazolina al 0.1% al ojo izquierdo del sujeto.

La figura 3A es un mapa de campo visual de linea i basal de un ojo ptótico en un paciente con, ptosis ll significativa de un ojo. Los óvalos abiertos representan puntos vistos. Los óvalos cerrados representan püntos no ll vistos. l; La figura 3B es un mapa de campo visual del mismo , 1 ojo ptótico que en la figura 3A, medido 2 horas y 20, minutos después de la administración de una sola gota de i oximetazolina al 0.1% al ojo. 11 La figura 3C es un mapa del campo visual del mismo ojo ptótico que en la figura 3A y figura 3B, medido" 4 horas ¡I después de la administración de una sola gota de oximetazolina al 0.1% a ese ojo. f t Descripción detallada de la invención ( Los párpados superiores son levantados normalmente I por contracción del los músculos levator palpebrae superioris ¡I (levator) y Müller (Mueller) . La ptosis crea una apariencia de verse cansado que puede ser cosméticamente no deseada; en i casos más severos la ptosis puede interferir con la yisión en el ojo(s) afectado(s). 1 i Además de fatiga y debilitamiento relacionados con i| la edad de los músculos levator y de Müller como causas subyacentes de ptosis, existe un número de otras condiciones reconocidas que causan ptosis. Por ejemplo, la ptosisj también se puede deber a una causa miogénica, neurogénica, í aponeurótica , mecánica o traumática; usualmente ocurre aislada, pero puede estar asociada con algunas otras condiciones, como trastornos hereditarios, inmunológicos o i degenerativos, tumores e infecciones.

? Las causas miogénicas de ptosis pueden incluir enfermedades que pueden causar debilidad en músculos o daño de nervios, tales como miastenia grave y oftalmoplej ia í externa progresiva crónica. La distrofia o disgénesis de los músculos levator y/o de Müller son las causas más comunes de ptosis congénita.

La ptosis puede ser causada por daño tercer nervio craneal (nervio oculomotor) que controla los nmúsculos que elevan el párpado superior. La ptosis neurogénica ii congénita se cree que es causada por síndrome dé Horner (también conocido como síndrome de Horner) , en la ual una ptosis leve debida a la paresis del músculo de Müllier puede estar asociada con miosis ipsilateral (constricción "pupilar) I y anhidrosis. El síndrome de Horner adquirido puede producirse después de trauma, ataque neoplásico o| incluso enfermedad vascular. !' La ptosis adquirida es comúnmente causada por ) ptosis aponeurótica. Esto puede ocurrir como un resultado de senescencia, dehiscencia o desinserción de la aponeur sis del levator. Más aún, inflamación crónica o cirugía infraocular pueden conducir al mismo efecto. i II La ptosis debida a trauma puede producirse después ¡i de una laceración del párpado con transección de los ^músculos elevadores de párpado superiores o alteración de lajj entrada neural. li Otras causas de ptosis incluyen neoplasmas de párpados, neurofibromas o la cicatrización después de ! inflamación o cirugía. La ptosis leve puede ocurrir con la I edad.

Composiciones y métodos de la invención pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de ptosis en sujetos con músculos levator y/o Müller funcionales lio por lo menos parcialmente funcionales, y sus apóneurosis respectivas. 1 i! El inventor de la presente ha encontrado sorprendentemente, a través de un proceso de evaluación -de un número de agentes sobre una gama de concentraciones de dichos agentes, gue ciertos agonistas alfa adrenérgicos , incluyendo en particular oximetazolina 0.1 por ciento, |¡ proveen tratamiento altamente efectivo de ptosis, que durfa varias horas, después de la administración tópica de una sola gota de dicho agente a un ojo afectado.

Un aspecto de la invención es un método paira tratar i II ptosis en un sujeto. El método incluye el paso de administrar !l una cantidad efectiva de oximetazolina a la superficie j exterior de un ojo de un sujeto que necesita dicho tratamiento. Como se usa aquí, "tratamiento" significa reducción, incluso si es sólo temporal, de la severidad de ji una condición o enfermedad en un sujeto que tiene dicha condición o enfermedad. En una modalidad, la reducción es eliminación, incluso si es sólo temporal. Por ejemplo, se dice que la ptosis en un sujeto se trata de conformidad con ii el método si la ptosis es reducida o eliminada, incluso si es sólo temporal. También como se usa aquí, un "sujeto" se refiere a un mamífero vivo. En una modalidad, el sujeto es un humano. Un "sujeto que necesitan dicho tratamiento" es un sujeto que tiene una condición que necesita tratamiento. Por 3 ejemplo, en el contexto de este aspecto de la invención, un sujeto que necesita dicho tratamiento es un sujeto que tiene ptosis de por lo menos un párpado. ' Un sujeto tiene ptosis cuando por lo el párpado superior izquierdo o el derecho es subjetivamente u objetivamente ptótico en comparación con el control histórico y/o el otro ojo. En una modalidad, tanto el párpado 1 superior ¡i izquierdo como el derecho son ptóticos, aunque no necesariamente al mismo grado. El control histórico : se puede proveer en forma de una imagen fotográfica, por ejemplo.

En una modalidad, se dice que un sujeto tiene ptosis cuando por lo menos el párpado superior izquie'rdo o el derecho son ptóticos por lo menos por un milímeiro (mm) comparado con el control histórico y/o el otro ojo. Dicha medición implica medir la separación más amplia !' de los párpados superior e inferior en el plano sagital, tíficamente pero no necesariamente a través del centro de la pupila, con el sujeto en reposo, es decir, sin ningún esfuerzo donsiente de la parte del sujeto para ampliar los párpados .j En una modalidad, la medición se hace en el ojo u ojos de u'jn sujeto vivo. En una modalidad se hace con base en una imagen fotográfica del ojo u ojos del sujeto. ¡ La oximetazolina es 3- ( 4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilmetil) -2, -dimetil-6-ter-butil-fenol, número de CAS 1491-59-4. Se desarrolló a partir de xilometazolina en E. Merck Darmstadt por Fruhstorfer en 1961 (Patente „ Alemana ¡i 1,117,588).

La oximetazolina. es un agonista alfa adrenérgico potente bien conocido que encuentra uso como un vasoconstrictor. Se ha usado en forma de su sal de clorhidrato como el ' agente activo princ en descongestionantes nasales tópicos tales como Afrin ng Plough) . El Afrin provee 12 horas de alivio para congestión S de los senos nasales y fue vendido por primera vez1 como un |j medicamento de prescripción en 1966. Ha estado disponible como un fármaco sin prescripción desde 1975. '' ¡i !l ?? La oximetazolina también se ha usado para tratar enrojecimiento de los ojos debido a irritación menor (fabricado en forma de gotas para los ojos como Visin'e® L.R.® (Johnson & Johnson) y Ocuclear® (Schering) ) . Cadaj una de estas formulaciones de gotas para los ojos contiene Ot.025% de |i clorhidrato de oximetazolina (HC1) como el agente activo. ¡i Indicaciones para Visine® L.R.® y Ocuclear® son enro ecimiento 'debido a irritación menor de los ojos y ardor, irritación y sequedad de los ojos causados por el viento, el sol y otros irritantes menores. Ocuclear también es fabricado para usarse en el tratamiento de conjuntivitis aguda y conjuntivitis no infecciosa. 5 El uso ocular de oximetazolina se ha descrito en la literatura. Duzman et al. reportaron la caracterización de clorhidrato de oximetazolina administrada ocularmente a 0.01 ¡i por ciento, 0.025 por ciento y 0.05 por ciento en el j tratamiento de hiperemia (enrojecimiento). Duzman et al. ii (1983) Arch Ophtalmol 101:1122-6. En este reporte, los autores concluyeron que la concentración óptiima de oximetazolina fue de 0.025 por ciento. I En un estudio de seguridad y tolerancia de solución S oftálmica para posible uso en el tratamiento de conjuntivitis alérgica, Samson et al. concluyeron que oximetazolina al 0.025 por ciento fue bien tolerada y los sujetos prefirieron formulación en ácido bórico en lugar del regulador de pH de fosfato. Samson et al. (1980) Pharmatherapeutica 2:347(-52.

Estudios adicionales han examinado el uso de oximetazolina 0.004 por ciento a 0.025 por ciento jpara el tratamiento de enrojecimiento del ojo benigno (Vajcjayee et al. (1986) Indian J Ophtalmol 34:33-6) y conjuntivitis alérgica y no infecciosa Fox' et al. (1979) J Int liMed Res 7:528-30; Breakly et al. (1980) Pharmatherapeutica 2:353-6; Duzman et al. (1986) Ann Ophtalmol 18:28-31; y Xuan et al. (1997) J Ocul Pharmacol Ther 13:363-7). I! La patente de E.U.A. No. 6,730,691 dé Galin i describe la aplicación tópica de soluciones oftálmicas que contienen uno o más agentes bloqueadores alfa adrenérgicos para inhibir anormalidades visuales no deseables tales como fotofobia, fulgor deslumbrante, imágenes secundarias y formación de halos, en individuos que han sufrido cirugía de ojo refractiva. En una modalidad la solución incluye un li ] agente anti-irritante seleccionado del grupo que consiste de naftazolina, oximetazolina y tetrahidrozolina . j En una modalidad, dicho anti-irritante se describe para ser incluido en una concentración de aproximadamente 0.025 por ciento en peso a aproximadamente 0.1 por ciento en peso. r La patente de E.U.A. No 7,022,740 de : Mackles describe soluciones oftálmicas lubricantes que consisten esencialmente de una solución acuosa de un : poliol monografiado (v. gr., alcohol polivinílico ) , borato, un polisorbato monografiado (v. gr., monolaurato, monopalmitato, II monoestearato) , conservador y regulador de pH . Mackles enseña que las sustancias farmacológicamente activas solubles dentro de dicha solución se pueden formular junto con la sjolución, incluyendo vasoconstrictores oftálmicos tales como | HC1 de efedrina, HC1 de nafazolina, HC1 de fenilefrina, ' HC1 de tetrahidrozolina , y HC1 de oximetazolina , la última a 0.05 por ciento. í La publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2007/0264318 de Chapín et al. describe composiciones y métodos para el tratamiento y prevención de hinchazón de los párpados. Las composiciones y métodos se basan en agente osmóticamente activo y/o un vasoconstrictor y/o un astringente. En algunas modalidades, la composición se describe para incluir un vasoconstrictor, incluyendo nefazolina, oximetazolina, fenilefrina o tetrahidrozina . La ¡I hinchazón de los párpados se midió usando tecnología de li escudriñamiento 3D. ! Una cantidad efectiva de oximetazolina se administra a la superficie exterior de un ojo. Como se usa 1 aquí, una "cantidad efectiva" es una cantidad ¦ que es suficiente para lograr un resultado biológico deseado. Por ejemplo, una cantidad efectiva de oximetazolina ·, es una cantidad de oximetazolina que es suficiente pará tratar ptosis en un sujeto que tiene ptosis. La cantidad ^ efectiva ¡ puede variar dependiendo de factores tales como la enfermedad o condición que se esté tratando, o la severidad de la enfermedad o condición. Un experto en la técnica que determina empíricamente una cantidad efectiva de un agente particular sin necesitar experimentación adicional.

La cantidad efectiva se administra al ojo u ojos destinados para tratamiento. Si el párpado izquierdo es II ' ptótico, la cantidad efectiva de oximetazolina se administra al ojo izquierdo.

La administración se puede lograr usando c alquier método adecuado para administración tópica de un" agente farmacéutico a la superficie exterior de un ojo. En una modalidad, la administración implica suministrar eljj agente mediante gotas al ojo. Una o más gotas se pueden administrar al ojo. En una modalidad, una sola gota es administrada al La superficie exterior de un ojo se refiere a cualquier porción de la superficie de un ojo que es normalmente visible y/o accesible dentro de la fisura palpebral, v. gr., la superficie del ojo que está normalmente expuesta y/o accesible entre los párpados superior e inferior. Esta superficie puede incluir cualquiera o todas las siguientes estructuras: la córnea, la conjuntiva y el saco lagrimal. En una modalidad, esta superficie es accesible sin manipulación manual de los párpados superior e inferior para permitir la administración. En una modalidad, esta superficie se hace accesible abriendo manualmente o ampliando la fisura palpebral para permitir o ayudar í en la administración. 1 En una modalidad, el método produce por lo menos un I incremento de 0.5 mm en la separación vertical ; de los i párpados superior e inferior del ojo. El incremento es la diferencia, entre la separación de los párpados anjtes del tratamiento y la separación después del tratamiento. La separación vertical se puede medir usando cualquierf método adecuado. En una modalidad la medición implica medir la separación más amplia de los párpados superior e inferior en ¡ el plano sagital, típicamente pero no necesariamente á través í del centro de la pupila, con el sujeto en reposo, es decir, ¡j sin ningún esfuerzo consiente sobre la parte del sujeto para li ampliar los párpados. La medición puede ser ayudada pidiendo al sujeto que mire a una luz o punto de fijación distante. En una modalidad, la medición se hace en el ojo u ojos de un sujeto vivo, por ejemplo usando una regla métrica de punto fino. En una modalidad, la medición se hace o se basa! en una imagen fotográfica del ojo u ojos del sujeto, por 'ejemplo usando una regla métrica de punto fino o una lupa ^'con una I gratícula métrica (Edmund Scientific, Paramus, New Jersey) . 1 En una modalidad, el método produce por lo menos un incremento de 1 mm en la separación vertical de los párpados i?? Ü superior e inferior del ojo. i El incremento es la diferencia entre la separación de los párpados antes del tratamiento y la separación de los párpados después del tratamiento. Por ejemplo, ' si la separación es 8 mm antes del tratamiento y la separación es ¡i 10 mm después del tratamiento, el incremento es 2 mm. Puesto que puede haber algún retraso de tiempo para alcanzar el efecto máximo, en una modalidad el incremento es el ! incremento máximo logrado después de la administracjión del agente activo. Por ejemplo, si la separación es 8 mm antes del tratamiento, 9 mm inmediatamente después del tratamiento, 10 mm 30 minutos después del tratamiento, y 8 mm 1·6 horas después del tratamiento, el incremento es 2 mm. ¡i Alternativamente o además, en una modalidad el i método produce por lo menos un incremento de 5 por ciento en il la separación vertical de los párpados superior e inferior II del ojo. La separación vertical se puede medir como se describió antes, y el por ciento de incremento se ¡calcula como : [ (Ddespués - Dantes) /Dantes] x 100% donde Ddespués j es la separación vertical de los párpados después del tratamiento y Dan es es la separación vertical de los párpados anies del tratamiento. Por ejemplo, si la separación es 8 mm antes del I tratamiento y la separación es 10 mm después del tratamiento, i el por ciento de incremento es [(10-8)/8] x 100% = 25%.

Puesto que puede haber algún retraso de tiempo para alcanzar el efecto máximo, en una modalidad el por ciento de incremento es el por ciento de incremento máximo logrado después de la administración del agente activo. Por ejemplo, si la separación es 8 mm antes del tratamiento, 9 mm inmediatamente después del tratamiento, 10 mm 30 minutos después del tratamiento, y 8 mm 16 horas después del tratamiento, el por ciento de incremento es [ (10—8) /8 ] x 100% = 25%. En una modalidad, el método produce por lo menos un incremento de 10% en la separación vertical de los párpados superior e inferior del ojo. En una modalidad, el método produce por lo menos un incremento de 20 por ciento en la separación vertical de los párpados superior e inferior del ojo.

En una modalidad, la oximetazolina se formula como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.05 por ciento en peso de oximetazolina en un vehículo oftalmológicamente aceptable. En una modalidad, la oximetazolina se formula como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.1 por ciento en ¡peso de pximetazolina en un vehículo oftalmológicamente aceptable. La invención además abarca modalidades en las cuales un porcentaje en peso más alto de oximetazolina se &sa, por ejemplo, hasta e incluyendo 1.0 por ciento en ¡peso de oximetazolina. Por consiguiente, en varias modalidades la oximetazolina puede estar presente a una concentración de :i 0.05,. 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.'9 ó 1.0 por ciento en peso, o cualquier concentración entre las» mismas. En -una modalidad, la oximetazolina está presente a una concentración de 0.1 por ciento en peso.

Como se usa aquí, un "vehículo oftalmológicamente aceptable" es cualquier vehículo farmacéuticamente apeptable que es adecuado para administración tópica al ojo.

En una modalidad, la oximetazolina se provee como una sal farmacéuticamente aceptable de oximetazoljjina . El término "sales farmacéuticamente aceptables" es reconocido en la técnica, y se refiere a sales ácidas de adición relativamente no tóxicas, inorgánicas y orgánicas de composiciones de la presente invención o cualesquiera componentes de las mismas, incluyendo sin limitación, agentes íl terapéuticos, excipientes, otros materiales y similares. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables liincluyen aquellos derivados de ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico, y aquellos derivados de ácidos orgánicos tales como ácido etansulfónico, 1 ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Ejemplos de bases inorgánicas adecuadas para la formación de sales incluyen pero no se limitan a los hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de amonio, sodio, litio, Ipotasio, calcio, magnesio, aluminio, zinc, y similares. Las sales también se pueden formar con bases orgánicas adecuadas, incluyendo aquellas que son no tóxicas y suficie|ntemente fuertes para formar dichas sales. Para propósitos de ilustración, la clase de dichas bases orgánicas puede' incluir mono-, di- y trialquilaminas, tales _ como metjilamina, dimetilamina, y trietilamina ; mono-, di- o trihidroxialquilaminas tales como mono-, Idi- y trietanolamina ; aminoácidos tales como arginina y ¡. lisina; I guanidina; N-metilglucosamina ; N-metilglucamina; L-glutamina ; N-metilpiperazina; morfolina; etilenodiamina»; N-bencilfenetilamina ; ( trihidroximetil ) aminoetano; y similares. Véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19. _.; En una modalidad, la sal farmacéuticamente i 1 aceptable de oximetazolina es clorhidrato de oximetazolina.

Cuando la oximetazolina se provee como ¡ una sal farmacéuticamente aceptable, en una modalidad .el pqr ciento .11 en peso de oximetazolina se puede basar en el componente de oximetazolina solo. Alternativamente, cuando la oximetazolina se provee como una sal farmacéuticamente aceptable; el por ciento en peso de oximetazolina se puede basar en lia sal de oximetazolina. j En una modalidad, la administración es administración como una sola gota. La gota puede ser suministrada, por ejemplo, desde una botella adecuadamente construida o desde un gotero. Usa ' i jj típicamente tiene un volumen de aproximadamente 0.1 a 0.35 mililitros (mL) .

En una modalidad, la administración es r'ealizada por el sujeto. En una modalidad, la administración es realizada por un individuo distinto al sujeto, v. gr.|¡, por un proveedor de cuidados de la salud, un padre o un cónyuge.

En una modalidad, la administración es ¡I administración por lo menos una vez al día. La invención contempla administración una vez, dos veces, tres veces y hasta cuatro veces en cualquier período de 24 horjas dado. Para administración de más de una vez al día, la administración se puede realizar en períodos iguales, por ejemplo cada 12 horas, o períodos desiguales, por ejemplo a 7 a.m. y 3 p.m. (en vez de a las 7 a.m. y 7 p.m.)í En una modalidad, la administración es administración una vez al día.

\ Ciertos sujetos pueden ser excluidos de los métodos de la invención. En una modalidad, el sujeto no tjiene una condición ocular alérgica que requiera tratamiento) del ojo con oximetazolina . En una modalidad, el sujeto no tiene una J hinchazón de párpado. En una modalidad el sujeto no ha sufrido cirugía de ojo refractiva. En una modalidad, el sujeto no ha tenido una condición ocular alérgica que requiera tratamiento del ojo con oximetazolina y el sujeto no tiene hinchazón de párpado. En una modalidad, el sujeto no tiene una condición ocular alérgica que requiera tratamiento del ojo con oximetazolina y el sujeto no ha sufridoj cirugía de ojo refractiva. En una modalidad, el sujeto no tiene hinchazón de párpado y el sujeto no ha sufrido cirugía de ojo ¡i refractiva. En una modalidad, el sujeto no tiene una condición ocular alérgica que requiera tratamiento jj del ojo con oximetazolina, no tiene hinchazón de párpado ;y no ha sufrido cirugía de ojo refractiva. Alternativamente o además, en ciertas modalidades el sujeto no tiene conjuntivitis alérgica aguda o no tiene conjuntivitis infecciosa. jj Un aspecto de la invención es un método para tratar I dosis en un sujetó. El método incluye el paso de administrar una -cantidad efectiva de un agonista alfa adrenérgico de acción larga / una cantidad efectiva de un agonista alfa adrenérgico de acción corta a la superficie exterior de un ojo de un sujeto que necesita dicho tratamiento. Como se usa aquí, un "agonista alfa adrenérgico de acción larga" es un agonista alfa adrenérgico con una vida media sistémica en jj humanos adultos normales de más de 3 horas. Los agonistas alfa adrenérgicos de acción larga incluyen, sin limitación, oximetazolina, metoxamina, nafazolina, tetrahidrozolina , Ü xilometazolina y apraclonidina (también conocida como Iopidina®) . La acción más larga de estos agentes es oximetazolina, con una vida media reportada de 5 a j 6 horas. En una modalidad, el agonista alfa adrenérgico de acción i ? I! larga es una sal farmacéuticamente aceptable del agonista alfa adrenérgico de acción larga. En una modalidad, el agonista alfa adrenérgico de acción larga es oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, v. gr., clorhidrato de oximetazolina.

Como se usa aquí, un "agonista alfa adrenérgico de l¡ sal farmacéuticamente aceptable del agonista alfa adrenérgico de acción corta. En una modalidad, el agonista alfa adrenérgico de acción corta es fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, v.gr., clorhidrato de fenilefrina.

La fenilefrina frecuentemente se usa en evaluación prequirúrgica de ptosis. Por lo general, para predecir qué resultado podría esperarse de tratamiento quirúrgico de ptosis, una sola gota de feni,lefrina 2.5% se coloca en el ojo afectado. Hay una respuesta rápida (casi inmediata) con el levantamiento del párpado. Sin embargo, esta respuesta farmacológica dura menos de una hora, y puede | incluir dilatación de la pupila del ojo tratado.

Como se describe en el ejemplo 8 aquí, se ¡encontró que una combinación de oximetazolina, v.gr., 0.1%, junto con fenilefrina, v.gr., 0.25%, inesperadamente actúa ii sinérgicamente en el tratamiento de ptosis. El efecto de la combinación es drásticamente mayor que no sólo el efecto de cualquier agente solo sino también de la suma de los; efectos de cada agente solo. Este efecto sinergistico se enccjjntró que ocurre incluso con una combinación que incluye una (cantidad de fenilefrina que induce, cuando mucho, sólo una ¡cantidad mínima de midriasis, es decir, midriasis clínicamente insignificante. j! En una modalidad, el agonista alfa adrenérgico de acción larga se provee como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.1 por ciento en peso de oximetazolina y el agonista alfa adrenérgico de acción corta se provee como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.15 por ciento en peso de fenilefriña .j En una modalidad, el agonista alfa adrenérgico de acción larga se provee como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.1 por ciento en peso de oximetazolina y el agonista alfa adrenérgico de acción corta se provee cómo una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.25 por ciento en peso de fenilefrina. En una modalidad, el jagonista alfa adrenérgico de acción larga se provee como una composición farmacéutica que comprende 0.1 por ciento en peso de oximetazolina y el agonista alfa adrenérgico de acción corta se provee como una composición farmacéutica que comprende 0.25 por ciento en peso de fenilefrina. ¡ 'j En una modalidad, la oximetazolina es formulada junto con fenilefrina como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.05 por ciento en peso de oximetazolina y por lo menos 0.15 por ciento en ¡peso de fenilefrina en un vehículo oftalmológicamente aceptable.

En una modalidad, la oximetazolina es formulada junto con fenilefrina como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.1 por ciento en peso de i oximetazolina y por lo menos 0.15 por ciento en peso de fenilefrina en un vehículo oftalmológicamente aceptable. En una modalidad, la oximetazolina es formulada junto con fenilefrina como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.1 por ciento en peso de oximetazolina y por lo menos 0.25 por ciento en peso de fenilefrina en un vehículo oftalmológicamente aceptable. En una modalidad, la oximetazolina es formulada junto con fenilefrina como una composición farmacéutica que comprende 0.1 por ciento en peso de oximetazolina y 0.25 por ciento en peso de fenilefrina en un vehículo oftalmológicamente aceptable.

En una modalidad, la oximetazolina está, presente a una concentración de por lo menos 0.1 por ciento en «peso. En varias modalidades, la oximetazolina puede estar presente a una concentración de 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 ó 1.0 por ciento en peso, o cualquier concentración entre las mismas. En una modalidad, la oximetazolina está presente a una concentración de 0.1 .por ciento en peso.

En una modalidad, la fenilefrina está presente a una concentración de 0.15 a 1.5 por ciento en peso. Por ! consiguiente, en varias modalidades, la fenilefrina puede estar presente en una concentración de 0.15, 0.2, 0:.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 ój 1.5 por ciento en peso, o cualquier concentración entre lasj mismas. En una modalidad, la fenilefrina está presente! a una concentración de 0.25 por ciento en peso.

Un aspecto de la invención es una composición farmacéutica, que comprende oximetazolina, un agonista alfa adrenérgico de acción corta y un vehículo farmacéutjjicamente aceptable, formulada para uso oftálmico tópico. ¦ En una modalidad, la oximetazolina se provee como una sal farmacéuticamente aceptable, v.gr., clorhidrato de oximetazolina. En una modalidad, el agonista alfa rgico de acción corta es fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, v.gr., clorhidrato de fenilefrina.

En una modalidad, la oximetazolina está presente a una concentración de por lo menos 0.1 por ciento en Ipeso. En varias modalidades, la oximetazolina 'puede estar presente a una concentración de 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 ó 1.0 por ciento en peso o cualquier concentración entre las mismas. En una modalidad, la oximetazolina está presente a una concentración de 0.1 por ciento en peso.

En una modalidad, la fenilefrina está presente a una concentración de 0.15 a 1.5 por ciento en peso. Por consiguiente, en varias modalidades, la fenilefrina puede estar presente a una concentración de 0.15, 0.2, 0¡.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 ój 1.5 por ciento en peso, o cualquier concentración entre las mismas.

En una modalidad, la fenilefrina está presente] a una concentración de 0.25 por ciento en peso.

? ¦ En una modalidad, la oximetazolina está presente a una concentración de por lo menos 0.1 por ciento en jáeso y la fenilefrina está presente a una concentración de por lo menos íl 0.25 por ciento en peso.

En una modalidad, la oximetazolina está presente a una concentración de 0.1 por ciento en peso y la fenilefrina j| está presente a una concentración de 0.25 por ciento ¡en peso.

La composición farmacéutica opcionalmenfee puede incluir por lo menos un agente activo adicional. Por ejemplo, en una modalidad, la composición farmacéutica además incluye un antioxidante. Un antioxidante es una molécula ¡capaz de inhibir la oxidación de otras moléculas. La oxidación es una reacción química que transfiere electrones de una sustancia a un agente oxidante. Las reacciones de oxidación pueden i producir radicales libres. A su vez, estos radicales pueden iniciar reacciones en cadena que dañan las células. Los antioxidantes terminan estas reacciones en cadena removiendo intermediarios de radicales libres, e inhiben otras reacciones de oxidación. Hacen esto al ser oxidados ellos mismos, por lo que los antioxidantes agentes reductores tales como tioles, ¡ polifenoles. Los antioxidantes se clasifican en dos divisiones amplias, dependiendo de si son solubles ¡¡ en agua (hidrofilicos ) o lipidos (hidrofóbicos ) . En general, los antioxidantes solubles en agua reaccionan con oxidantíes en el citosol de las células y el plasma sanguíneo, mientras que los antioxidantes solubles en lipidos protegen las membranas celulares contra peroxidación de lipidos. Los antióxidantes solubles en agua incluyen, sin limitación, ácido ascórbico (vitamina C) , glutatión, ácido lipoico y ácido úrico. Los antioxidantes solubles en lipidos incluyen, sin limitación, carotenos (v.gr., alfacaroteno, betacaroteno) , alfa-tocoferol (vitamina E) y ubiquinol (coenzima Q) .

En una modalidad, el antioxidante í es N-acetilcarnosina . En una modalidad, el antioxidante es metabisulfito de sodio.

¡I Como un ejemplo adicional, en una modalidad la 1 composición farmacéutica además incluye vitamina A (retinol) . Cuando se convierte a la forma retinal ( retinaldeh'ído) , la vitamina A es esencial para la visión y cuando es convertida a ácido retinoico, es esencial para la salud de la piel y crecimiento de huesos. Estos compuestos químicos son colectivamente conocidos como retinoides, y poseen 'l motivo estructural de retinol todo-trans como una característica común en su estructura. La vitamina A tópica, por ejjemplo en forma de gotas para los ojos que contienen palmitato de retinilo 0 . 05 por ciento, se ha reportado que es efectiva en el tratamiento para ojos secos (también conocido como queratoconj untivitis seca, xeroftalmia y síndrome! de ojo seco). Kim et al., ( 2009 ) Am J Ophthalmol 147 : 20¡6- 13 . La vitamina A también se ha formulado a una concentración de li 50 , 000 unidades/mL para uso oftálmico.

En una modalidad, la composición farmacéutica además incluye un astringente. Los astringentes incluyen, pero no se limitan a, hamamelis, sulfato de zinc, sulfato de plata, taninos vegetales, extracto de corteza de roble, ! extracto de cereza y flavinoides naturales. En una modalidad, el astringente es hamamelis, que es un astringente producido a partir de las hojas y corteza del arbusto de hamamelis norteamericano (Hamamelis virginiana) , que crece naturalmente I desde el oeste de Nueva Escocia hasta Ontario, Canadá, y el sur hasta Florida y Texas en los Estados Unidos. El hamamelis está disponible fácilmente de un número de proveedores comerciales, incluyendo Dickinson' s and Henry Thayerl: La composición farmacéutica opcionalmenrte puede i incluir por lo menos un agente inerte o no activo adicional. En una modalidad, la composición farmacéutica además incluye un lubricante. Lubricantes oculares son soluciones, i geles o pomadas formuladas para humedecer los ojos. Incluidas entre lubricantes oculares son lágrimas artificiales, tales como ! aquellas disponibles de cualquiera de una variedad de proveedores comerciales. En ciertas modalidades J¡ dichos I lubricantes típicamente pueden incluir una solución ácuosa de un polialcohol (poliol) tal como alcohol polivinílie©, borato y un regulador de pH . En ciertas modalidades, los lubricantes oculares pueden incluir petrolato blanco y aceite En una modalidad, la composición ica además incluye un colorante azul, v.gr., azul de metiijleno. El colorante azul confiere un efecto aclarador o blanqueador sobre la esclerótica, haciendo así que los "ojos cansados" parezcan menos cansados.

La frase "vehículo farmacéuticamente aceptable" es reconocida en la técnica y se refiere, por ejjémplo, a materiales, composiciones o vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como un llenador, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante líquido o sólido, implicada en portar o transportar cualquier complemento o composición, o componente de la misma, desde un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano o porción del cuerpo. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los 1 otros ingredientes del complemento y no nocivos para el paciente. En ciertas modalidades, un ;vehiculo farmacéuticamente aceptable es no pirogénico. ¡ Algunos ejemplos de materiales que puedan servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: agua libre de pirógenos; soluciones acuosas, suspensiones y pomadas; solución salina isotónica; solución de Ringer; soluciones 1 reguladoras de pH de fosfato; soluciones de borato; azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus de 1rivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ¡ceras de i supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles, tales como propilenglicol ; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol ; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores de pH, tales como hidróxido de magnesio e hidroxido de aluminio; ácido algínico; alcohol etílico; y otras sustancias compatibles no tóxicas utilizadas en formulaciones farmacéuticas.

Se presentan composiciones farmacéuticas tópicas novedosas que comprenden una cantidad efectiva de uno o más agentes activos en un vehículo farmacéuticamente aceptable l! para el tratamiento y prevención de ptosis y u "ojos cansados". Dichas formulaciones proveen una formulación cómoda cuando son instiladas en el ojo. Uno o más'! agentes activos pueden incluir, pero no se limitan a, agonistas alfa adrenérgicos y, opcionalmente, uno o más ¡ agentes astringentes, antioxidantes, vitamina A y cualquier combinación de las mismas.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden uno o más ingredientes; activos formulados en una solución acuosa. Alternativamente, o además, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para administración tópica como soluciones, suspensiones, aceites, geles viscosos o semi-viscosos , emulsiones, liposomas, lociones, pomadas, cremas, geles, emplastos, polvos y composiciones de liberación sostenida o liberación lenta, u otros tipos de composiciones sólidas o semisólidas, incluyendo' formulaciones descritas en la Patente de E.U.A. No. 6,806,364. Las composiciones también pueden administrarse tópicamente en una forma de aspersión.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas incluyen un sustituto de lágrimas. Una variedad de sustitutos de lágrima son conocidos en la técnica, incluyendo pero sin limitarse a: polioles tales como glicerol, glicerina, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polisorbato 80, ¡ 1 propilenglicol y etilenglicol , alcohol polivinílico, povidona, y polivinilpirrolidona; derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa (también conocida como hipromelosa) , carboximetilcelulosa ' de sodio, hidroxipropllcelulosa, hidroxietilcelulosa, y metilcelulosa ; dextranos tales como dextrano 70; proteínas solublesj en agua tales como gelatina; carbómeros tales como carbómero 934 P, carbómero 941, carbómero 940 y carbómero 974P; y gomas tales como guar HP. Muchos de esos sustitutos de lágriirías están comercialmente disponibles, que incluyen pero no se ''limita a ásteres de celulosa tales como Bion Tears®, Celluvisc®, Genteal®, OccuCoat®, Refresh®, Teargen II®, Tears Naturale®, Tears Naturale 118®, Tears Naturale Free® y Therafears®; y " alcoholes polivinilicos tales como Ak a Tears®, HypoTears®, Moisture Eyes®, Murine Lubricating® y Visine Tears®. ' En otras modalidades, el sustituto de lágrimas es aquelf que se describe en la Patente de E.U.A. No. 6,806,364,; que es expresamente incorporada aquí por referencia en su totalidad.

La formulación descrita en la Patente de E.U.A. No 06, 364 contiene 0.2 a 2.5 (v.gr. , 0.5 a 0.8) por ciento eso de hidroxipropilmetilcelulosa, 0.045 a 0.065 (v.g .05 a 0.06) por ciento por peso de una sal de calcio, y a ^ * ^ (v.gr., 0.3 a 1.2) por ciento por peso de una sal sfato. La formulación descrita en la Patente de E.U.A. No. 6,806,364 tiene una viscosidad de 20 a 150 (v.gr., 50 a 90) ceotipoises y es regulada en su pH a un pH de 5.5 a 8.5 (v.gr.'^ 6 a 8) con una sal de fosfato u otras sales adecuadas. Además puede contener uno o más de los siguientes ingredientes: 0, .5 a 1.0 por ciento en peso de glicerol, 0.5 a 1.0 por ciento en peso de propilenglicerol , 0.005 a 0.05 por ciento en I peso de glicina, 0.006 a 0.08 por ciento en peso de borato de sodio, 0.025 a 0.10 por ciento en peso de cloruro de magnesio de peso y 0.001 a 0.01 por ciento en peso de cloruro de jzinc.

Sustitutos de lágrimas también pueden estar compuestos de parafinas, tales como aquellas pomadas Lacri-Lube® comercialmente disponibles. Otras ,¡ pomadas comercialmente disponibles que se usan como susti-tutos de lágrimas incluyen Lubrifresh PM®, Moisture Eyesjj PM®, y Refresh PM®.

Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para administración tópica como soluciones, suspensiones, aceites, geles viscosos o semiviscosos , emulsiones, I! liposomas, lociones, pomadas, cremas, geles, emplastos, polvos y composiciones de liberación sostenida o liberación lenta, u otros tipos de composiciones sólidas o semlisól das, incluyendo formulaciones descritas en la Patente de E.U.A. No. 6,806,364. La composición también puede ser administrada tópicamente en una forma de aspersión. " Cualquiera de una variedad de vehículos se pueden usar en las formulaciones de la presente invención, ;í il incluyendo agua, mezclas de agua y solventes miscibles con agua, tales como, pero sin limitarse a alcanoles Cl- a C7-, aceites vegetales o aceites minerales que comprende |de 0.5 a 5% de polímeros solubles en agua no tóxicos, productos naturales tales como gelatina, alginatos, pectinas, tragacanto, goma karaya, goma de xantano, carragenano, agar y acacia, derivados de almidón, tales como acetato de almidón y almidón hidroxipropílico, y también otros productos sintéticos tales como alcohol poliv 1inílico, polivinilpirrolidona , éter polivinilmetílico, óxido de polietileno, preferiblemente ácido poliacrílico entrelazado, tal como Carbopol neutro, o mezclas de estos polímeros. La concentración de vehículo es típicamente de 1 a 100,000 veces la concentración del ingrediente activo.

Ingredientes adicionales que pueden ser incluidos en la formulación incluyen incrementadores de tonicidad, conservadores, solubilizantes , excipientes no -tóxicos, demulcentes, agentes secuestrantes, agentes ajustadores de pH, cosolventes y agentes mejoradores de viscosidad. ¡ Para el ajuste del pH, preferiblemente ¡a un pH fisiológico, los reguladores de pH pueden ser especialmente útiles. El pH de las presentes soluciones se debe mantener dentro del intervalo de 4.0 a 8.0, muy preferiblemente de aproximadamente 4.0 a 6.0, muy preferiblemente de aproximadamente 6.5 a 7.8. Los reguladores de pH adecuados se pueden añadir tales como pero sin limitarse a, ácido bórico, borato de sodio, citrato de potasio, ácido jj cítrico, bicarbonato de sodio, TRIS y varios reguladores de pH de fosfato mixtos (incluyendo combinaciones de Na2HP04, NaH2P04 y KH2PO4) y mezclas de los mismos. Generalmente, los reguladores de pH se usarán en cantidades que varían de aproximadamente 0.05 a 2.5 por ciento en peso y preferiblemente de Ó.l a 1.5 por ciento en peso.

La tonicidad se ajusta, si es necesario, típicamente por agentes incrementadores de . Dichos agentes, por ejemplo, pueden ser de tipo iónico1 y/o no iónico. Ejemplos de incrementadores de tonicidad iónicos incluyen, pero se limitan a, halogenuros de metal alcalino o metal alcalinotérreo, tales como por ejemplo, CaCl2, KBr, KC1, LiCl, Nal, NaBr, NaCl, Na2S04, o ácido bórico. Agentes incrementadores de tonicidad no iónicos son, por \ ejemplo, urea, glicerol, sorbitol, manitol, propilenglicol o dextrosa. Estos agentes también pueden servir como los agentes activos en ciertas modalidades. Las soluciones acuosas de laj presente invención típicamente se ajustan con agentes de tonicidad para aproximar la presión osmótica de los fluidos lacrimales normales que es equivalente a una solución al 0.9% de cloruro de sodio o una solución al 2.5% de glicerol. Una osmolalidad de aproximadamente 225 a 400 mOsm/kg es prefer||ida, muy preferiblemente 280 a 320 mOsm.

En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas además comprenden un conservador. Un conservador'^ por lo general se puede seleccionar a partir de un compjuesto de amonio cuaternario tal como cloruro de benzalconio ; (cloruro de N-bencil-N- (alquilo de C8-C18 ) - , N-dimetilamonio) cloruro de benzoxonio o similares. Ejemplos de conservadores diferentes de sales de amonio cuaternario son sales de alquil-mercurio de ácido tiosalicilico tal como, por; ejemplo, timerosal (también conocido como tiomersal), nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico o ¡j borato fenilmercúrico, perborato de sodio, clorito de sodio, parabenos, tales como, por ejemplo metilpar'abéno o propilparabeno, alcoholes tales como, por ¦¦ ejemplo clorobutanol , alcohol bencílico o etanol fenílico, derivados de guanidina tales como, por ejemplo,- clorohekidina o polihexametilen biguanida, perborato de sodio, Germal® II o ácido sórbico. Conservadores preferidos son comp estos de amonio cuaternario, en particular cloruro de benzalconio o ¡i sus derivados tales como Polyquad (véase patente de E.U.A. No. 4, 407, 791), sales de alquilmercurio y parabeno.jj En donde es apropiado, una cantidad suficiente de conservador se añade a la composición oftálmica para asegurar protección contra combinaciones secundarias durante el uso causada por il bacterias y hongos.

En otra modalidad, las formulaciones tópicas de esta invención no incluyen un conservador. Dichas formulaciones serian útiles para pacientes que usan lentes de contacto o aquellos que usan varias qotas oftálmicas tópicas y/o aquellos con una superficie ocular ya comprometida (vehículo ojo seco) en donde puede ser deseable limitar la exposición a un conservador. \ La formulación tópica puede incluir además un ? solubilizante, en particular si los ingredientes] activos tienden a formar una suspensión o una emulsión. Un solubilizante adecuado para una composición concerniente anterior es por ejemplo seleccionado del grupo que (consiste de tiloxapol, ésteres polietilenglicólicos de glicerol de ácido graso, ésteres polietilenglicólicos de ácido graso,-polietilenglicoles , éteres de glicerol, una ciclodextrina (por ejemplo alfa-, beta- o gama-ciclodextrina , vehículo derivados alquilados, hidroxialquilados , carboxialqüilados o alquiloxicarbonil-alquilados, o diglicosil-alfa-, beta- o gama-ciclodextrina, mono o di-dimaltosil -alfa-, 11 beta- o gama-ciclodextrina, o panosil-ciclodextrinas)', polisorbato 20, polisorbato 80 o mezclas de estos compuestos) En una 1 modalidad, el solubilizante es un producto de reacción de aceite de ricino y óxido de etileno, por ejemplo los productos comerciales Cremophor EL® o Cremophor RH¡40®. Los productos de reacción de aceite de ricino y óxido de etileno han probado ser particularmente buenos solubilizantes que son tolerados extremadamente bien por el ojo. Otro solubilizante preferido se selecciona de tiloxapol y de una cicloclextrina . La concentración usada depende especialmente ! de la concentración del ingrediente activo. La cantidad añadida es típicamente suficiente para solubilizar el ingrediente activo. Por ejemplo, en una modalidad la concentración del solubilizante es de 0.1 a 5000 veces la concentración del ingrediente activo. > Las formulaciones pueden comprender excipientes no tóxicos adicionales tales como, por ejemplo, emulsionantes, agentes humectantes o llenadores, tales como, por ejemplo los polietilenglicoles designados 200, 300, 400 y 600 o Carbowax designado 1000, 1500, 4000, 6000 y 10000. La cantidad y tipo de excipiente añadido es de . conformidad con los II requerimientos particulares y generalmente estáj en el intervalo de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 90% en peso. ;; Otros compuestos también se pueden añadir a las formulaciones de la presente invención para incrementar la viscosidad del vehículo. Ejemplos de agentes incremfentadores de viscosidad incluyen, pero no se limitan a: polisjacáridos , tales ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condjroitina y sus sales, dextranos, varios polímeros de laí familia l| celulosa; polímeros de vinilo y polímeros de ácido acrílico.

La dosis de cualquier compuesto de la presente invención variará dependiendo de los síntomas, edad^ y otras características físicas del paciente, la naturaleza y severidad del trastorno que ha de ser tratado o prevenido, el grado de malestar deseado, la vía de administración y la forma del medicamento. Cualquiera de las formulaciones de la presente se puede administrar en una sola dosis o ¡en dosis divididas. Las dosis para las formulaciones de la j presente invención pueden fácilmente determinadas por : técnicas conocidas por los expertos en la técnica o como se enseña en las mismas. > I Una dosis o cantidad efectiva, y cualesquiera efectos posibles sobre el tiempo de administración de la formulación, pueden necesitar ser identificados para cualquier formulación particular de la presente invención. Esto se puede lograr por experimentación de rutina como se describe aquí. La efectividad de cualquier formulación o j método de tratamiento y prevención ¦ se puede1 evaluar administrando la formulación y evaluando el efecto de la administración al medir uno o más índices asociados con la eficacia del agente y con el grado de comodidad del ¡Apaciente, como se describe aquí, y comparando los valores j de posttratamiento de estos . índices con los valores de lbs mismos índices antes del tratamiento o al comparar los valores de post-tratamiento de estos índices con los valoreas de los ? mismos índices usando una formulación diferente.

El tiempo de administración preciso y la cantidad de cualquier formulación particular que produzca el tratamiento más efectivo en un paciente dado dependerá de la actividad, farmacocinética y biodisponibilidad ¡ de un compuesto particular, condición fisiológica del ,; paciente (incluyendo edad, sexo, tipo y etapa de enfermedad, condición física en general, capacidad de respuesta a una dosis y tipos dados de medicamento) y similares. Los lincamientos presentados aquí se puede usar para optimizar el tratamiento, |l v. gr., determinando el tiempo y/o cantidad de administración óptimos, que ya no requerirán más experimentación que la de rutina que consiste en monitorear al sujeto y ajjustar la ¡I dosis y/o tiempo. 1 El uso combinado de varios agentes formulados en las composiciones de la presente invención puede reducir la dosis requerida para cualquier componente individual'! debido a que el inicio y duración del efecto de los componentes diferentes pueden ser complementario o incluso sine gístico . í En dicha terapia combinada, los diferentes ser suministrados juntos o por separado, y en diferentes tiempos dentro del día.

Las formulaciones de la presente invención pueden ser empacadas ya sea como un producto de una sola dosis o un producto de dosis múltiples. El producto de una sola dosis es estéril antes de abrir el paquete y toda la composiqión en el paquete está diseñada para ser consumida en una sola aplicación a uno o ambos ojos de un paciente. El uso de un conservador anti-microbiano para mantener la esterilidad de la composición después de que se abre el paquete es opcional.

Los productos de dosis múltiples también son estériles antes de abrir el paquete. Sin embargo, 'debido a que el contenedor para la composición se puede abrir muchas veces antes de que toda la composición en el contenedor sea consumida, los productos de dosis múltiples tienen actividad antimicrobiana suficiente para asegurar que las composiciones no sean contaminadas por microbios como resultado de la apertura repetida y manejo del contenedor. El nivel de actividad microbiana requerida para este propósito es bien conocido por los expertos en la técni a y es especificado en otras publicaciones, tales como Farmacopea de los Estados Unidos ("USP"), otras publicaciones por la Food and Drug Administration (Administración .de Alimentos y Fármacos), y publicaciones correspondientes en otros países. Descripciones detalladas de las especificaciones 1 para la conservación de productos farmacéuticos oftálmicojs contra contaminación microbiana y los procedimientos para evaluar la eficacia del conservador de formulaciones especíjficas se proveen en esas publicaciones. En los Estados unidos, los estándares de eficacia del conservador son generalmente I referidos como requerimientos de "USP PET" (el acrónimo "PET" representa "prueba de eficacia del conservador") .

El uso de una disposición de empaque de una sola dosis elimina la necesidad de un conservador antimicrobiano en las composiciones, que es una ventaja significativa desde una perspectiva médica, por que los agentes antimicrobianos convencionales utilizados para conservar composiciones oftálmicas (vehículo cloruro de benzalconio) pueden causar irritación ocular, particularmente en pacientes que padecen condiciones de ojo seco o irritación ocular pre-existente . Sin embargo, las disposiciones de empaque de una sola dosis actualmente disponibles, tales como frascos de plástico de volumen pequeño preparados por medio de un procedimiento conocido como "forma, llenado y sellado", tienen varios inconvenientes para los fabricantes y consumidores. Los principales inconvenientes de los sistemas de empaque de una sola dosis son las cantidades muy grandes de cantidades de empaque requeridas, que crean desperdicio y alto costo, y la inconveniencia para el consumidor. También existe el riesgo de que los consumidores no desechen los contenedores de una sola dosis después de aplicar una o dos gotas a los ojos, como se les instruye hacer, sino que más bien guardan el contenedor abierto y cualquier composición que queda en el mismo para uso posterior. Este uso inapropiado de productos de una sola dosis crea un solo riesgo de contaminación microbiana del producto de una sola dosis y un riesgo asociado de infección ocular si una composición contaminada es aplicada a los ojos.

¦Aunque las formulaciones de esta invención son , preferiblemente formuladas como soluciones acuosas "listas para usarse", las formulaciones alternativas son contempladas dentro del alcance de esta invención. Por lo tanto, por ejemplo, los ingredientes activos, agentes tensoactivos , sales, agentes quelatadores u otros componentes de la solución oftálmica o mezclas de los mismos, pueden ser liofilizados o de otra manera provistos como un polvo seco o tableta lista para disolución (v. gr., en agua desionizada o destilada) .

En otra modalidad más, la invención provee kits para el empaque y/o almacenamiento y/o uso de las formulaciones descritas aquí, asi como kits para la práctica de los métodos descritos aquí. Por lo tanto, por ejemplo, los kits pueden comprender uno o más contenedores que contienen una o más preparaciones oftálmicas, tabletas o capsulas de esta invención. Los kits pueden ser diseñados para facilitar uno o más aspectos de envió, uso y almacenamiento.

Los kits opcionalmente pueden incluir materiales de instrucción que contienen instrucciones (es decir, protocolos) medios de descripción de uso de las formulaciones provistas en la presente. Aunque los materiales de instrucción típicamente comprenden materiales escritos o impresos, no se limitan a los mismos. Cualquier medio capaz de almacenar dichas instrucciones y comunicarlas a un usuario final es contemplado por esta invención. Dichos medios incluyen, pero no se limitan a medios de almacenamiento electrónicos (v. gr., discos magnéticos, cintas, cartuchos o chips) , medios ópticos (v. gr., CD ROM), y similares. Estos medios pueden incluir direcciones a sitios de internet que provean dichos materiales de instrucción.

Ejemplos La invención, habiéndose descrito generalmente, puede ser entendida más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos, que son incluidos simplemente para propósitos de ilustración de ciertos aspectos y modalidades de la presente invención y no se pretende que limiten la invención de ninguna manera.

Ejemplo 1 Estudio no controlado, no ciego, con oximetazolina al 0.1% en sujetos con ptosis unilateral En este ejemplo, una sola gota de una solución 0.1% de oximetazolina se colocó en el ojo afectado de cada uno de cinco sujetos humanos adultos con ptosis unilateral. La fisura palpebral se midió en la linea basal (pre-tratamiento) , después a 30 minutos y a 4 horas después del tratamiento. Se tomaron mediciones con una regla métrica de punto fino, midiendo (en milímetros) el diámetro central de la fisura palpebral (es decir, sagitalmente a través del centro de la pupila) . Los resultados se muestran en la tabla 1. "OD" se refiere al ojo derecho; "OS" se refiere al ojo izquierdo. "Rx" se refiere a que ojo fue tratado. "%?(4 hr) " es el porciento de cambio 4 horas después del tratamiento. Todas las mediciones se reportan en milímetros. Como se muestra en la tabla 1, oximetazolina al 0.1% verticalmente amplió la fisura palpebral en 5/5(100%) de los sujetos, y este efecto duró por lo menos 4 horas. La media del incremento de la línea basal, 4 horas después del tratamiento, fue 2 mm o 31.4%.

Tabla 1. Sujetos con Ptosis unilateral Ejemplo 2 Estudio controlado, aleatori zado , doble ciego con oximetazolina al 0.1% vs. vehículo solo en sujetos normales En este ejemplo, una sola gota de solución 0.1% de oximetazolina fue asignada aleatoriamente para ser colocada en un ojo de cada uno de cinco sujetos humanos adultos normales; una sola gota de vehículo solo (control negativo) se colocó en el otro ojo de cada sujeto. La fisura palpebral se midió en la línea basal (pretratamiento) , después a 1 hora y a 4 horas después del tratamiento. Las mediciones se tomaron con una regla métrica de punto fino, midiendo (en mm) el diámetro central de la fisura palpebral (es decir, sagitalmente a través del centro de la pupila) . Los resultados se muestran en la tabla 2. "OD" se refiere al ojo derecho; "OS" se refiere al ojo izquierdo. "Rx" se refiere a tratamiento. "Oxi" se refiere a oximetazolina ; "V" se refiere a vehículo. "%? (4 hr) " es el por ciento de cambio 4 horas después del tratamiento. Todas las mediciones se reportan en mm. Como se muestra en la tabla 2, oximetazolina al 0.1% amplió verticalmente la fisura palpebral en 5/5 (100%) de los sujetos, y este efecto duró por lo menos 4 horas. La media del incremento de línea basal, 4 horas después del tratamiento, fue 1.4 mm o 15.4%.

Tabla 2. Sujetos normales Ejemplo 3 Estudio controlado, aleatorizado, doble ciego oximetazólina al 0.1% vs . Visine® L.R.® en sujetos normales En este ejemplo, una sola gota de solución 0.1% de oximetazólina fue asignada aleatoriamente para ser colocada en un ojo de cada uno de diez sujetos humanos adultos normales; una sola gota de 0.025% de oximetazólina (Visine® L.R.®, control positivo) se colocó en el otro ojo de cada sujeto. La fisura palpebral se midió en la linea basal (pretratamiento) , después a 30 minutos y a 3 horas después del tratamiento. Las mediciones se tomaron con una regla métrica de punto fino, midiendo (en mm) el diámetro central de la fisura palpebral (es decir, sagitalmente a través del centro de la pupila) . Los resultados se muestran en la tabla 3. "OD" se refiere al ojo derecho; "OS" se refiere al ojo izquierdo. "Rx" se refiere a tratamiento. "Oxi" se refiere a oximetazólina al 0.1%; "Vis" se refiere a Visine® L.R.® (oximetazólina al 0.025%). "%? (3 hr) " es el por ciento de cambio 3' horas después del tratamiento. Todas las mediciones se reportan en mm. Como se muestra en la tabla 3, oximetazólina al 0.1% amplió verticalmente la fisura palpebral a un grado mayor que lo hizo oximetazólina al 0.025% (Visine® L.R.®) en 9/10 (90%) de los sujetos. La media del cambio de la linea basal, 3 horas después del tratamiento con oximetazólina al 0.1%, fue 1 mm o 11.2%. La media del cambio de la linea basal, 3 horas después del tratamiento con oximetazólina al 0.025% fue -0.1 mm o -0.8%.

La media de cambio negativa para sujetos que recibieron oximetazolina al 0.025% refleja la Ley de Hering de inervación igual, por lo que el párpado superior con estimulo más débil (v.gr., oximetazolina al 0.025%) tenderá a caer, mientras que el párpado con el estimulo más fuerte (v.gr., oximetazolina al 0.1%) se elevará.

Tabla 3. Sujetos normales Ejemplo 4 Administración de una sola gota de oximetazolina al 0.1% vs. administración repetida de oximetazolina al 0.025% (Visine® L.R.®) Un sujeto con ptosis pronunciado de ambos párpados fue tratado con una sola gota de Visine® L.R.® a cada ojo, seguida 15 minutos más tarde por administración de una segunda gota individual de Visine® L.R.® a cada ojo. Fotografías de la cara del sujeto se tomaron antes del primero y segundo tratamientos y nuevamente 30 minutos después de la primera dosis. Hubo poca o nada de respuesta al primero o segundo tratamientos. Algunos días más tarde, el mismo sujeto fue tratado con una sola gota de oximetazolina al 0.1% a cada ojo. Fotografías de la cara del sujeto se tomaron antes del tratamiento y después algunos minutos después del tratamiento. Los resultados se muestran en la figura 1. El panel superior muestra el sujeto antes de recibir la gota de individual de oximetazolina al 0.1% a cada ojo. El panel de en medio muestra al sujeto 30 minutos después de recibir la gota individual de oximetazolina al 0.1% a cada ojo. El panel inferior muestra al sujeto 90 minutos después de recibir la gota individual de oximetazolina al 0.1% a cada ojo. Este ejemplo muestra que el tratamiento con una sola gota de oximetazolina al 0.1% es dramáticamente más efectiva que la administración repetida de oximetazolina al 0.025%.

Ejemplo 5 Administración de gota individual de oximetazolina al 0.1% Un sujeto con ptosis moderada del párpado izquierdo fue tratado con una sola gota de oximetazolina al 0.1% administrada tópicamente al ojo izquierdo. Fotografías de su cara fueron tomadas antes y después de 25 minutos y 3.5 horas después del tratamiento. Los resultados se muestran en la figura 2. Como se muestra en la figura, la ptosis fue drásticamente mejorada, de hecho esencialmente resuelta durante el periodo de observación, después del tratamiento con la gota individual de oximetazolina al 0.1%. Aunque no se muestra en la figura 2, el efecto duró por lo menos seis horas .

Ejemplo 6 Combinación de oximetazolina y fenilefrina Un sujeto humano adulto normal fue tratado con una sola gota de una formulación de combinación de oximetazolina al 0.1% y fenilefrina al 1.25% a ambos ojos. Fotografías de la cara del sujeto se tomaron antes del tratamiento y después 30 minutos y 45 minutos después del tratamiento. Ambos ojos fueron ampliados, y ambas pupilas fueron dilatadas levemente, a 30 y 45 minutos después del tratamiento.

Un segundo sujeto humano adulto normal fue tratado con una sola gota de oximetazolina al- 0.1% en el ojo derecho y una sola gota de una formulación de combinación de oximetazolina al 0.1% y fenilefrina al 1.25% al ojo izquierdo. Fotografías de la cara del sujeto se tomaron antes del tratamiento y después 30 minutos y 45 minutos después del tratamiento. Ambos ojos fueron ampliados, con el ojo izquierdo visiblemente más amplio que el ojo derecho, 30 y 45 minutos después del tratamiento. La pupila del ojo izquierdo fue dilatada levemente- después del tratamiento en comparación con antes del tratamiento y en comparación con la pupila del ojo derecho después del tratamiento.

Ejemplo 7 Ausencia de efecto sobre el tamaño de la pupila con oximetazolina al 0.1% en sujetos normales En este ejemplo, una sola gota de solución de oximetazolina al 0.1% fue colocada en cada ojo de seis sujetos normales. Las pupilas se midieron en la linea basal y 30 minutos después de la administración de oximetazolina. Los resultados se muestran en la tabla 4. "OD" se refiere a ojo derecho; "OS" se refiere a ojo izquierdo. "Linea basal" se refiere a antes del tratamiento. "30 min" se refiere a 30 minutos después de la administración de oximetazolina al 0.1%). Todas las mediciones se reportan en mm.

Tabla 4. Efecto de oximetazolina al 0.1% sobre el tamaño de la pupila (mm) en sujetos normales Como es evidente a partir de los resultados en la tabla 4, oximetazolina al 0.1% no tuvo efecto sobre el tamaño de la pupila en ninguno de los sujetos normales estudiados en este ejemplo. La falta de efecto sobre el tamaño de la pupila en contraste resaltante con la .dilatación de la pupila (midriasis) comúnmente obtenida con otros agonistas alfa administrados tópicamente al ojo.

Ejemplo 8 Efecto de elevación de párpados sinergistico con combinación de oximetazolina al 0.1%/fenilefriña al 0.25% En este ejemplo, se realizó un estudio para evaluar si la combinación de oximetazolina al 0.1% y fenilefriña al 0.25% serian más potentes para ampliar la fisura palpebral que cualquiera de los componentes solos. Un total de 7 pacientes fueron estudiados, 3 con ptosis y 4 sin ptosis. En un primer día, cada paciente recibió una gota de combinación individual en un ojo y oximetazolina al 0.1% sola en el otro. En un segundo dia, cada sujeto recibió la misma gota de combinación individual en un ojo y fenilefrina al 0.25% en el otro ojo. Este método permitió una comparación de "cabeza a cabeza" entre los dos ojos. En cada .ocasión, la separación de los párpados (mm) y diámetros de la pupila (mm) se midieron antes del tratamiento y después 30 minutos después del tratamiento (tiempo óptimo para efecto de fenilefrina) . Las mediciones se hicieron como en los ejemplos anteriores. Los resultados se muestran en la tabla 5 y tabla 6.

Tabla 5. Combinación de oximetazolina al 0.1% y fenilefrina al.0.25% vs . oximetazolina al 0.1% sola Tabla 6. Combinación de oximetazolina al 0.1% y fenilefrina al 0.25% vs . fenilefrina al 0.25% sola Los resultados mostrados en las tablas 5 y 6 se pueden resumir como sigue. Para todos los pacientes, la combinación de oximetazolina al 0.1% y fenilefrina al 0.25% ("combo") causó un 20% de incremento en la apertura de párpados; por el contrario, oximetazolina al 0.1% sola ("oxi") causó un incremento de 7% en la apertura de párpados y fenilefrina al 0.25% sola ("fen") causó sólo un 2% de incremento en apertura de párpados. Para pacientes con ptosis, la combinación de oximetazolina al 0.1% y fenilefrina al 0.25% causó un incremento de 21% en la apertura de párpados, mientras que la oximetazolina al 0.1% sola causó un incremento de 3% en la apertura de párpados y fenilefrina al 0.25% sola causó un incremento, de 4% en la apertura de párpados. Para pacientes sin ptosis, la combinación de oximetazolina al 0.1% y fenilefrina al 0.25% causó un 19% de incremento en la apertura de párpados, mientras que la oximetazolina al 0.1% sola causó un incremento de 10% en la apertura de párpados y la fenilefrina al 0.25% sola ("fen") no causó cambio (0% de incremento) en la abertura de párpados .

Cabe señalar que la ampliación de apertura de párpados con oximetazolina sola en la tabla 5 es menor comparada con los otros ejemplos debido a Ley de Hering. (Una combinación más potente en el ojo opuesto disminuirá el efecto en el ojo tratado con oximetazolina sola) .

Además, para todos los pacientes, la media del cambio de pupila con la combinación de oximetazolina al 0.1% y fenilefrina al 0.25% fue de 0.4 mm; por el contrario, la media del cambio de pupila para oximetazolina al 0.1% sola fue de 0 mm y para la fenilefrina al 0.25% sola fue de 0.4 mm.

Como se puede ver a partir de las tablas 5 y 6, la gota de combinación ejerció un efecto más profundo sobre la separación de párpados que cualquiera de los dos componentes solos. De hecho, la gota de combinación ejerció un efecto más profundo sobre la separación de párpados que la suma de los efectos de los dos componentes solos, es decir, la combinación de oximetazolina al 0.1% y fenilefrina al 0.25% ejerció un efecto sinergistico .

Consistente con el ejemplo 7, el tratamiento con oximetazolina sola no causó dilatación de pupila (midriasis) . A diferencia del tratamiento con oximetazolina sola, hubo algo de dilatación de pupila con la combinación de oximetazolina/fenilefriña . Sin embargo, la combinación estudiada, con fenilefrina al 0.25%, no causó midriasis clínicamente significativa.

Ejemplo 9 Mejora en campos visuales con oximetazolina al 0.1% en sujetos con Ptosis El campo visual se refiere al área proyectada sobre la retina de y percibida por un ojo. En una prueba de campo visual, un paciente coloca su cara en un "domo" pequeño y mira fijamente a una luz central. La luz objetivo más pequeña ilumina en las partes periféricas del domo y el paciente cliquea un botón cada vez que ve una luz objetivo. Una computadora registra el número (y lugar) de puntos vistos versus' no vistos. Además de proveer un mapa de cada campo visual del ojo, la prueba puede resumirse en términos del por ciento de luces objetivo vistas por cada ojo. Por ejemplo, en una prueba de campo visual con 36 luces objetivo, una puntuación de 25% para el ojo izquierdo indicaría que sólo una cuarta parte (9) de las luces objetivo fueron vistas con el ojo izquierdo.

Diez pacientes fueron probados en dos ocasiones por lo menos un día de separación, una vez con oximetazolina al 0.1% y otra vez con Visine® L.R.®. Un total de 14 ojos fueron probados. En nueve de los pacientes, la oximetazolina al 0.1% fue colocada en un ojo (o ambos ojos) en un día dado, y Visine® L.R.® fue colocada en el mismo ojo en un día separado. Un paciente tuvo Visine® L.R.® en un ojo y oximetazolina al 0.1% en el otro ojo en un primer día, después Visine® L.R.® y oximetazolina al 0.1% en los ojos opuestos en un segundo día.

Los campos se midieron antes y después de la administración de las gotas. Los resultados se muestran en la tabla 7, y mapas representativos se muestran en las figuras 3A-3C. Las pruebas de campos visuales se realizaron en serie en tiempos diferentes después de la administración. Los resultados en la tabla 7 representan los "mejores" resultados .

Tabla 7. Efectos del oximetazolina al 0.1% y Visine® L.R.® sobre el campo visual En resumen, los "ojos de control negativo" (es decir, aquellos que no obtuvieron ninguna gota) mostraron 8% de mejora. Los ojos tratados con Visine® L.R.® mostraron 11% de mejora y los ojos tratados con oximetazolina al 0.1% mostraron 35% de mejora. El efecto de oximetazolina al 0.1% sigue siendo notable aun cuando sea ajustado al sustraer el' resultado de control negativo.

Ejemplo 10 Mejora en campos visuales con oximetazolina al 0.1% en un sujeto con Ptosis y glaucoma Una mujer de 78 años de edad con ptosis bilateral y defectos de campo visual inferior densos en ambos ojos debido al glaucoma se administró una sola gota de oximetazolina al 0.1% a cada ojo. Tuvo esencialmente pérdida de la mitad inferior de su visión por glaucoma (no reversible) , y la mitad superior de la visión por ptosis. El tratamiento con oximetazolina al 0.1% temporalmente restableció las partes superiores de sus campos visuales al realiviar su ptosis bilateral.

• Equivalentes La invención se ha descrito ampliamente y genéricamente en la presente. Los expertos en la técnica contemplarán fácilmente una variedad de otros medios y/o estructuras para realizar las funciones y/u obtener los resultados y/o una o más ventajas descritas aquí, y se considera que cada una de dichas variaciones y/o modificaciones está dentro del alcance de la presente invención. En forma más general, los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que todos los parámetros, dimensiones, materiales y configuraciones que aquí se describen son ilustrativos y que los parámetros, dimensiones, materiales, y/o configuraciones reales dependerán de la aplicación o aplicaciones especificas para los cuales se usan las enseñanzas de la presente invención. Los expertos en la técnica reconocerán, o podrán investigar usando no más experimentación que la de rutina, muchos equivalentes a las modalidades especificas' de la invención descritas aquí. Por lo tanto, cabe entender que las modalidades anteriores son presentadas a manera de ejemplo únicamente y que, dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y equivalentes a las mismas, la invención puede ser puesta en práctica de otra manera que como se describe y se reivindica específicamente. La presente invención está dirigida a cada característica, sistema, ' artículo, material, kit y/o método particular descrito aquí. Además, cualquier combinación de dos o más de dichas características, sistemas, artículos, materiales, kits y/o métodos, si dichas características, sistemas, artículos, materiales, kits y/o métodos no son mutuamente inconsistentes, se incluye dentro del alcance de la presente invención. Además., cada una de las especies más estrechas y agrupaciones subgenéricas que caen dentro de la descripción genérica también forman parte de la invención. Esto incluye descripción genérica de la invención con una condición o limitación negativa que elimina cualquier materia del género, independientemente de si el material cortado es o no específicamente mencionado aquí.

Incorporación por referencia El contenido de los artículos, patentes y solicitudes de patente, y todos los documentos e información electrónicamente disponible mencionada o citada aquí, son incorporadas aquí por referencia en su totalidad al mismo grado como si cada publicación individual fuera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada por referencia. Los solicitantes se reservan el derecho de incorporar físicamente en esta solicitud cualquiera y todos los materiales e información de cualesquiera de dichos artículos, patentes, solicitudes de patente u otros documentos físicos y electrónicos.

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método de tratamiento de ptosis en un sujeto, que comprende administrar una cantidad efectiva de oximetazolina a la superficie exterior de un ojo de un sujeto que necesita dicho tratamiento.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la administración da por resultado por lo menos un incremento de 10 por ciento en la separación vertical de los párpados superior e inferior del ojo.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la oximetazolina es formulada como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.05 por ciento en peso de oximetazolina en un vehículo oftalmológicamente aceptable.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la oximetazolina se provee como una sal farmacéuticamente aceptable de oximetazolina.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la administración es administración como una sola gota .

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde la administración es administración por lo menos una vez al día.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el sujeto no tiene una condición ocular alérgica que requiera tratamiento del ojo con oximetazolina, no tiene hinchazón de párpados y no ha sufrido cirugía de ojo refractiva.

8. Un método de tratamiento de ptosis en un sujeto, que comprende administrar una cantidad efectiva de un agonista alfa adrenérgico de acción larga y una cantidad efectiva de un agonista alfa adrenérgico de acción corta a la superficie exterior de un ojo de un sujeto que necesita dicho tratamiento.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el agonista alfa adrenérgico de acción larga es oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma .

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, en donde la oximetazolina es formulada como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.05 por ciento en peso de oximetazolina en un vehículo oftalmológicamente aceptable.

11. El método de conformidad con la reivindicación 9, en donde la oximetazolina es formulada junto con fenilefrina como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.1 por ciento en peso de oximetazolina y por lo menos 0.15 por ciento en peso de fenilefrina en un vehículo oftalmológicamente aceptable.

12. El método de conformidad con la reivindicación 11, en donde la oximetazolina es formulada junto con la fenilefrina como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.1 por ciento en peso de oximetazolina y por lo menos 0.25 por ciento en peso de^ fenilefrina en un vehículo oftalmológicamente aceptable.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, en donde la oximetazolina es formulada junto con la fenilefrina como una composición farmacéutica que comprende 0.1 por ciento en peso de oximetazolina y 0.25 por ciento en peso de fenilefrina en un vehículo oftalmológicamente aceptable .

14. El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el agonista alfa adrenérgico de acción corta es fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma .

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, en donde la cantidad efectiva de la fenilefrina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma es una cantidad que induce no más de una midriasis clínicamente insignificante.

16. El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde la administración da por resultado por lo menos 10 por ciento de incremento en la separación vertical de los párpados superior e inferior del ojo.

17. El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el agonista alfa adrenérgico de acción larga se provee como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.1 por ciento en peso de oximetazolina y el agonista alfa adrenérgico de acción corta se provee como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.15 por ciento en peso de fenilefrina.

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, en donde el agonista alfa adrenérgico de acción corta se provee como una composición farmacéutica que comprende por lo menos 0.25 por ciento en peso de fenilefrina.

19. El método de conformidad con la reivindicación 18, en donde el agonista alfa adrenérgico de acción larga se provee como una composición farmacéutica que comprende 0.1 por ciento en peso de oximetazolina y el agonista alfa adrenérgico de acción corta se provee como una composición farmacéutica que comprende 0.25 por ciento en peso de fenilefrina .

20. El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde la administración es administración como una sola gota .

21. El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde la administración es administración por lo menos una vez al día.

22. El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el sujeto no tiene una condición alérgica ocular que requiera tratamiento del ojo con oximetazolina, no tiene hinchazón de párpados y no ha sufrido cirugía de ojo refractiva.

23. Una composición farmacéutica que comprende oximetazolina, un agonista alfa adrenérgico de acción corta y un vehículo farmacéuticamente aceptable, formulada para uso oftálmico tópico.

24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, en donde la oximetazolina está presente a una concentración de por lo menos 0.1 por ciento en peso.

25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, en donde el agonista alfa adrenérgico de acción corta es fenilefrina.

26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, en donde la fenilefrina está presente en una cantidad que induce no más de una midriasis clínicamente insignificante.

27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, en donde la fenilefrina está presente a una concentración de 0.15 a 1.5 por ciento en peso.

28. La composición farmacéutica de- conformidad con la reivindicación 27^ en donde la oximetazolina está presente a una concentración de por lo menos 0.1 por ciento en peso y la fenilefrina está presente a una concentración de por lo menos 0.25 por ciento en peso.

29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, en donde la oximetazolina está presente a una concentración de 0.1 por ciento en peso y la fenilefrina está presente a una concentración de 0.25 por ciento en peso.

30. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, que ' además comprende un agente seleccionado del grupo que consiste de un astringente, un antioxidante, vitamina A, un lubricante, un colorante azul y cualquier combinación de los mismos. RESUMEN DE LA INVENCION Se proveen composiciones farmacéuticas y métodos de uso de las composiciones, para el tratamiento no quirúrgico de ptosis (caída de párpados). En una modalidad, la composición incluye oximetazolina al 0.1% formulada para administración tópica a un ojo. En una modalidad, la composición incluye una combinación sinergística de oximetazolina y fenilefrina, formulada para administración tópica a un ojo. La oximetazolina sola no causa dilatación de la pupila (midriasis) , y una combinación sinergística de oximetazolina y fenilefrina no induce midriasis clínicamente significativa. Además de proveer efectos cosméticos deseados, las composiciones y métodos de la invención pueden mejorar los campos visuales de otra manera comprometidos por ptosis.