JP2023522953A - ウイルス性結膜炎の処置 - Google Patents

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Abstract

眼における複製または感染症（ウイルス性結膜炎など）を処置、軽減、予防、阻害、緩和、回復、または遅延するための組成物および方法を本明細書中に提供する。本開示のある特定の実施形態は、１つまたは複数のリボヌクレアーゼ（ランピルナーゼ、またはそのバリアント、誘導体、アナログ、断片、もしくは薬学的に許容され得る塩など）、および１つまたは複数のさらなる治療剤（血管収縮薬、抗生物質、免疫調節化合物、またはステロイドなど）を含む生成物の組み合わせに関する。【選択図】なし

Description

本開示は、生成物の組み合わせ、およびウイルスの眼における複製または感染症を処置、予防、阻害、緩和、回復、または遅延するためのその使用方法に関する。かかる眼感染症としては、アデノウイルス科またはヘルペスウイルス科のウイルスのウイルス感染症が挙げられるが、これらに限定されない。
一般にピンクアイと称される結膜炎は、腫脹および刺激を引き起こす眼の炎症である。結膜炎は、結膜（眼球の強膜を覆い、眼瞼の内面を裏打ちしている透明な薄膜）に影響を及ぼす。結膜炎は、ほとんどの場合、ウイルス感染または細菌感染に起因するが、アレルギー、化学的刺激、および基礎疾患も原因となり得る。結膜炎の症状としては、強膜および／または目頭の赤み、目が痒い（眼の痒み）、異物感（ざらざらした眼またはひりひりした眼）、焼けるような眼の痛み、視朦、光過敏性の増加または羞明、目頭の腫脹、涙液産生の増加、水様分泌物、睡眠中に睫毛上に固まり得る粘液膿性分泌物が挙げられるが、これらに限定されない。ウイルス性および細菌性の結膜炎は共に感染力が強い。
典型的には、ブドウ球菌またはレンサ球菌などの発熱性細菌に原因する細菌性結膜炎を、点眼薬、丸薬、または軟膏の形態の抗生物質を使用して処置することができるが、現在のところウイルス性結膜炎の処置は存在しない。ウイルス性結膜炎は、アデノウイルス科ウイルスを主因とし、このウイルスは、年間のウイルス性結膜炎の症例の９０％までを構成する。アデノウイルス性結膜炎は、自己限定性の疾患であることが多いが、アデノウイルス性結膜炎は角膜瘢痕化を引き起こし得るので、この患者の一部は、重篤な失明の恐れのある後遺症が長引くことが多い。ヘルペス性ウイルス感染（二番目によく見られるウイルス性結膜炎の形態）は、典型的には、事実上より重篤で感染期間がより長く、感染の臨床徴候および症状を伴う。
したがって、ウイルス性結膜炎のための医薬組成物および処置を開発する必要がある。
ウイルスの眼における複製または感染症の処置、予防、阻害、緩和、回復、または遅延で用いる生成物の組み合わせを含む組成物、およびウイルスの眼における複製または感染症の処置、予防、阻害、緩和、回復、または遅延のためのその使用方法を本明細書中に記載する。これらの組み合わせは、多重感染症（例えば、細菌性およびウイルス性の結膜炎など）を処置するか、ウイルス性結膜炎の範囲内の治療価値を増強する（伝染ならびに関連する臨床徴候および症状の両方への対処など）ことに着目している。
本明細書中に提供したいくつかの実施形態は、眼感染症を阻害または遅延させる生成物の組み合わせに関する。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、治療有効量の１つまたは複数のリボヌクレアーゼ（ＲＮａｓｅ）、および治療有効量の１つまたは複数のさらなる治療剤を含む。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、血管収縮薬、抗生物質、免疫調節化合物、ステロイド、またはその組み合わせである。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅは、ランピルナーゼ、そのアナログ、バリアント、誘導体、または断片である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のランピルナーゼ、そのアナログ、バリアント、誘導体、または断片は、約０．００１％～約１％ｗ／ｖの量で存在する。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療剤は、ナファドリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、オキシメタゾリン、ブリモニジン、アプラクロニジン、エフェドリン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、バシトラシン、クロラムフェニコール、グラミシジン、ナタマイシン、ポリミキシンＢ、スルファセタミド、テトラサイクリン、トリメトプリム、バンコマイシン、デキサメタゾン、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、ロテプレドノール、プレドニゾロン、リメキソロン、シクロスポリンＡ、ＮＬＲＰ３阻害剤、ジクロフェナック、ケトロラック、ブロムフェナク、ネパフェナク、フルルビプロフェン、リフィテグラスト、またはその薬学的に許容され得る塩、アナログ、もしくは誘導体である。いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３阻害剤は、Ａｃ－ＹＶＡＤ－ｃｍｋ、２－ＡＰＢ、アルグラビン、ＢＡＰＴＡ、ＢＡＹ１１－７０８２、β－ヒドロキシブチラート（ＢＨＢ）、Ｃ１７２、ＣＹ－０９、フルフェナム酸、グリベンクラミド、ＩＮＦ３９、イソリキリチゲニン、ＭＣＣ９５０、メフェナム酸、３，４－メチレンジオキシ－β－ニトロスチレン（ＭＮＳ）、ＯＬＴ１１７７、オリドニン、パルテノリド、リスベラトロール、スルホラファン、トラニラスト、ＶＸ－７６５、またはＺ－ＶＡＤ－ＦＭＫである。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、０．００１％～５％ｗ／ｖの濃度で存在する。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅは、ランピルナーゼを約０．００１％～約１％ｗ／ｖの濃度で含み、１つまたは複数のさらなる治療剤は、ナファドリン、オキシメタゾリン、またはブリモニジンを０．００１％～０．１％ｗ／ｖの濃度で含む。
いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、約０．０３％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量で存在するオキシメタゾリンを含む。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、約０．０３％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量で存在するブリモニジンを含む。
いくつかの実施形態では、眼感染症はウイルス性結膜炎である。いくつかの実施形態では、ウイルス性結膜炎は、流行性角結膜炎、咽頭結膜熱、非特異性散発性濾胞性結膜炎、または慢性乳頭状結膜炎である。いくつかの実施形態では、ウイルス性結膜炎は、アデノウイルス科またはヘルペスウイルス科（例えば、ヒトアデノウイルスＢ、ヒトアデノウイルスＤ、ヒトアデノウイルスＥ、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、または帯状疱疹ウイルス（ＨＺＶ）など）由来のウイルス感染に原因する。いくつかの実施形態では、ヒトアデノウイルスＢは、ヒトアデノウイルスＢ血清型３、ヒトアデノウイルスＢ血清型７、ヒトアデノウイルスＢ血清型１１、またはその任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ヒトアデノウイルスＤは、ヒトアデノウイルスＤ血清型８、ヒトアデノウイルスＤ血清型１３、ヒトアデノウイルスＤ血清型１９、ヒトアデノウイルスＤ血清型３７、またはその任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ヒトアデノウイルスＥは、ヒトアデノウイルスＥ血清型４である。
いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、１つまたは複数の薬学的に許容され得る担体および任意選択的な１つまたは複数の薬学的に許容され得る構成要素をさらに含む。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅおよび１つまたは複数のさらなる治療剤は、単一製剤中または単回投薬量で製剤化される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅは第１の組成物中に調製され、１つまたは複数のさらなる治療剤は第２の組成物中に調製される。いくつかの実施形態では、第１の組成物は第２の組成物と区別されている。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、眼への投与経路で用いる眼科製剤として製剤化されている。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、点眼、眼洗浄、眼内注射、角膜内注射、硝子体内注射、または結膜下注射による投与のために製剤化されている。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、制御放出送達プラットフォームである。いくつかの実施形態では、制御放出送達プラットフォームは、長期放出製剤または徐放製剤である。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、眼球インプラント、眼科インプラント、涙点プラグ、眼内インプラント、角膜内インプラント、または結膜下インプラントである。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、１日４回投与される。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、１日８回投与される。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、約２５ｍＭの量のランピルナーゼおよび０．０１％～０．０２５％ｗ／ｖの量のオキシメタゾリンを含む。
本明細書中に提供したいくつかの実施形態は、被験体における眼感染症を軽減または阻害する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、眼感染症を軽減または阻害する生成物の組み合わせを必要とする被験体を選択し、前述の被験体に、治療有効量の１つまたは複数のリボヌクレアーゼ（ＲＮａｓｅ）および治療有効量の１つまたは複数のさらなる治療剤を含む生成物の組み合わせを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、本明細書中に記載の任意の生成物の組み合わせである。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、血管収縮薬、抗生物質、免疫調節化合物、ステロイド、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅは、ランピルナーゼ、そのアナログ、バリアント、誘導体、または断片である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療剤は、ナファドリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、オキシメタゾリン、ブリモニジン、アプラクロニジン、エフェドリン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、バシトラシン、クロラムフェニコール、グラミシジン、ナタマイシン、ポリミキシンＢ、スルファセタミド、テトラサイクリン、トリメトプリム、バンコマイシン、デキサメタゾン、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、ロテプレドノール、プレドニゾロン、リメキソロン、シクロスポリンＡ、ＮＬＲＰ３阻害剤、ジクロフェナック、ケトロラック、ブロムフェナク、ネパフェナク、フルルビプロフェン、リフィテグラスト、またはその薬学的に許容され得る塩、アナログ、もしくは誘導体である。いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３阻害剤は、Ａｃ－ＹＶＡＤ－ｃｍｋ、２－ＡＰＢ、アルグラビン、ＢＡＰＴＡ、ＢＡＹ１１－７０８２、β－ヒドロキシブチラート（ＢＨＢ）、Ｃ１７２、ＣＹ－０９、フルフェナム酸、グリベンクラミド、ＩＮＦ３９、イソリキリチゲニン、ＭＣＣ９５０、メフェナム酸、３，４－メチレンジオキシ－β－ニトロスチレン（ＭＮＳ）、ＯＬＴ１１７７、オリドニン、パルテノリド、リスベラトロール、スルホラファン、トラニラスト、ＶＸ－７６５、またはＺ－ＶＡＤ－ＦＭＫである。
いくつかの実施形態では、方法は、約０．０３％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量で存在するオキシメタゾリンを含む生成物の組み合わせの投与を含む。いくつかの実施形態では、方法は、約０．０３％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量で存在するブリモニジンを含む生成物の組み合わせの投与を含む。
いくつかの実施形態では、方法は、眼感染症を阻害するか遅延し、あるいは、眼感染症の拡大を予防する。いくつかの実施形態では、眼感染症はウイルス性結膜炎である。いくつかの実施形態では、ウイルス性結膜炎は、流行性角結膜炎、咽頭結膜熱、非特異性散発性濾胞性結膜炎、慢性乳頭状結膜炎、またはヘルペス性結膜炎である。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、被験体に眼科的に投与される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅは第１の組成物中に調製され、１つまたは複数のさらなる治療剤は第２の組成物中に調製される。いくつかの実施形態では、第１の組成物は、第２の組成物の投与前、投与と同時、または投与後に投与される。いくつかの実施形態では、投与は１日２回である。いくつかの実施形態では、投与は１日４回である。いくつかの実施形態では、投与は１日８回である。
本明細書中に提供したいくつかの実施形態は、眼感染症の処置のための医薬の製造における生成物の組み合わせの使用に関する。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、治療有効量の１つまたは複数のリボヌクレアーゼ（ＲＮａｓｅ）および治療有効量の１つまたは複数のさらなる治療剤を含む。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、本明細書中に記載の任意の生成物の組み合わせである。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、血管収縮薬、抗生物質、免疫調節化合物、ステロイド、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅは、ランピルナーゼ、そのアナログ、バリアント、誘導体、または断片である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療剤は、ナファドリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、オキシメタゾリン、ブリモニジン、アプラクロニジン、エフェドリン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、バシトラシン、クロラムフェニコール、グラミシジン、ナタマイシン、ポリミキシンＢ、スルファセタミド、テトラサイクリン、トリメトプリム、バンコマイシン、デキサメタゾン、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、ロテプレドノール、プレドニゾロン、リメキソロン、シクロスポリンＡ、ＮＬＲＰ３阻害剤、ジクロフェナック、ケトロラック、ブロムフェナク、ネパフェナク、フルルビプロフェン、リフィテグラスト、またはその薬学的に許容され得る塩、アナログ、もしくは誘導体である。いくつかの実施形態では、ＮＬＲＰ３阻害剤は、Ａｃ－ＹＶＡＤ－ｃｍｋ、２－ＡＰＢ、アルグラビン、ＢＡＰＴＡ、ＢＡＹ１１－７０８２、β－ヒドロキシブチラート（ＢＨＢ）、Ｃ１７２、ＣＹ－０９、フルフェナム酸、グリベンクラミド、ＩＮＦ３９、イソリキリチゲニン、ＭＣＣ９５０、メフェナム酸、３，４－メチレンジオキシ－β－ニトロスチレン（ＭＮＳ）、ＯＬＴ１１７７、オリドニン、パルテノリド、リスベラトロール、スルホラファン、トラニラスト、ＶＸ－７６５、またはＺ－ＶＡＤ－ＦＭＫである。いくつかの実施形態では、医薬は、眼感染症を阻害するか遅延させる。いくつかの実施形態では、眼感染症はウイルス性結膜炎である。いくつかの実施形態では、ウイルス性結膜炎は、流行性角結膜炎、咽頭結膜熱、非特異性散発性濾胞性結膜炎、または慢性乳頭状結膜炎である。いくつかの実施形態では、医薬は、眼科投与のために製剤化されている。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、約０．０３％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量で存在するオキシメタゾリンを含む。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、約０．０３％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量で存在するブリモニジンを含む。
本明細書中に提供した実施形態は、ウイルスの眼における複製または感染症の処置、予防、阻害、緩和、回復、または遅延で用いる生成物の組み合わせに関する。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、１つまたは複数の血管収縮薬、抗生物質、免疫調節化合物（ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる）、またはその任意の組み合わせと組み合わせた１つまたは複数のリボヌクレアーゼを含む。本明細書中に提供したいくつかの実施形態は、ウイルスの眼における複製または感染症の処置、予防、阻害、緩和、回復、または遅延のための生成物の組み合わせの使用方法に関する。
本明細書中に一般的に記載された本開示の態様を、多種多様の異なる構成への配置、置換、組み合わせ、分離、および設計が可能であり、その全てが、本明細書中で明確に意図されることが容易に理解されるであろう。
別段の定義がない限り、本明細書中で使用される技術用語および科学用語は、本開示に属する当業者が一般的に理解している意味を有する。別段の記載がない限り、本明細書中で参照された全ての特許、出願、公開出願、および他の刊行物は、その全体が明確に参考として援用される。本開示の目的のために、以下の用語を以下に定義する。
「約」は、基準の数量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量、または長さに対して３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１％程度変動する数量、レベル、値、数、頻度、百分率、寸法、サイズ、量、重量、または長さを意味する。値に約という用語が先行するときは、構成要素は、その値に厳格に制限されることを意図しないが、値と異なる量が含まれることが意図される。
本明細書と通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、記述した工程もしくは要素または工程もしくは要素の群を含むが、任意の他の工程もしくは要素または工程もしくは要素の群を排除しないことを含意すると理解され得る。
Ｉ．眼感染症
本明細書中に提供した実施形態は、眼のウイルス複製または感染症の処置、予防、阻害、軽減、緩和、回復、または遅延のための組成物および方法に関する。特に、組成物および方法は、眼のウイルス複製または感染症の処置、予防、阻害、軽減、緩和、回復、または遅延に関する。いくつかの実施形態では、眼感染症は、アデノウイルス科のウイルス（例えば、アデノウイルス３、４、７、８、１９、２９、３７、または５４型が挙げられるが、これらに限定されない）に原因するウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、眼感染症は、ヘルペスウイルス科のウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス１または２（ＨＳＶ－１またはＨＳＶ－２）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、帯状疱疹ウイルス（ＨＺＶ）、または水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）が挙げられる）に原因するウイルス感染症である。
アデノウイルス（アデノウイルス科のメンバー）は、二本鎖ＤＮＡゲノムを含む正十二面体のヌクレオカプシドを有する中型（９０～１００ｎｍ）の無エンベロープウイルスである。アデノウイルスは、広範な脊椎動物を宿主とする。約６０種の異なるアデノウイルス血清型は、低年齢小児における軽症呼吸器感染（感冒としても公知）から免疫系が脆弱なヒトにおける生命を脅かす多臓器疾患に至る、ヒトに広範な病気を引き起こすことが見出されている。
眼のウイルス感染は、重大な影響をもたらし得る。ウイルス性結膜炎に関して、アデノウイルス血清型３、４、７、８、１１、１３、１９、３７、および５４は、主な原因因子のようであるが、他のアデノウイルス血清型もウイルス性結膜炎の原因となり得る。アデノウイルス血清型３、７、および１１は、ヒトアデノウイルスＢに分類される；血清型８、１３、１９、および３７は、ヒトアデノウイルスＤに分類される；血清型４は、ヒトアデノウイルスＥに分類される。一般集団ではアデノウイルスに対する自然免疫が低いので、あらゆる個体は、感染の影響を受けやすいと考えられる。さらに、結膜ウイルス感染は、強い先天性免疫応答および適応免疫応答を始動させる。この免疫応答を調節できれば、ウイルス性結膜炎に伴う多くの臨床徴候および臨床症状の軽減の一助となり得る。
臨床的には、これらのアデノウイルスは、複数の異なる症候群を引き起こすことができ、流行性角結膜炎（ＥＫＣ－主に血清型８、１９、３７）および咽頭結膜熱（ＰＣＦ－主に血清型３、４、７）が最もよく見られる。ＥＫＣは、急性結膜炎の最もよく見られる症候群のうちの１つであり、水性分泌物、充血（赤み）、結膜浮腫、および同側性耳介前リンパ節症を伴う急性濾胞性結膜炎の突然発症などを臨床上の特徴とする。角膜病変は、びまん性、微細な、および／または表在性の角膜炎、上皮欠損、さらには上皮下の浸潤および混濁の形態で生じ得る。２０～５０％の症例において、角膜混濁は、数週間持続し得る。これらの続発症は、視力を著しく低下させ、グレア症状を引き起こし得る。処置は、ほとんどの場合、冷湿布および人工涙液を使用することによって症状を抑制することを目的とする。抗ウイルス剤（シドフォビルなど）およびシクロスポリンの点眼薬の臨床試験が行われたが、決定的な有効性は認められなかった。重篤な膜侵襲を伴う非常に特異的な症例では、弱い局所コルチコステロイドを使用して、炎症を抑制することができる。
異なるヘルペスウイルス科のウイルスが、眼の種々の組織に感染し得る。１型および２型の単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ－１およびＨＳＶ－２）は、眼の前部に感染し、結膜炎および角膜炎を引き起こす。ＣＭＶは、眼の後部に感染し、網膜炎を引き起こすことが公知である。ＨＺＶは、三叉神経領域に影響を及ぼす場合に慢性の重篤な眼疾患を引き起こし得る。眼部帯状疱疹（急性帯状疱疹の重症型）は、三叉（第五脳）神経におけるＶＺＶの再活性化に起因する。
１つまたは複数のＲＮａｓｅ（１つまたは複数のランピルナーゼ、アンフィナーゼ、そのバリアント、アナログ、誘導体、または断片など）および１つまたは複数のさらなる治療剤（１つまたは複数の血管収縮薬、１つまたは複数の抗生物質、１つまたは複数の免疫調節化合物、もしくは１つまたは複数のステロイド、またはその組み合わせなど）を含む本明細書中に提供した生成物の組み合わせは、本明細書中に記載のウイルスの眼における複製または感染症（ウイルス性結膜炎など）の処置のために使用され得る。本明細書中に開示のウイルス性結膜炎としては、流行性角結膜炎、咽頭結膜熱、非特異性散発性濾胞性結膜炎、または慢性乳頭状結膜炎が挙げられる。本明細書中に記載のウイルス性結膜炎は、本明細書中に開示されているか、当業者に公知の任意のウイルス複製またはウイルス感染症（例えば、ヒトアデノウイルスＢ、ヒトアデノウイルスＤ、ヒトアデノウイルスＥ、ＨＳＶ、ＶＺＶ、ＥＢＶ、ＨＺＶ、またはＣＭＶなどのアデノウイルス科またはヘルペスウイルス科由来のウイルス感染症）に原因し得る。
ＩＩ．組成物
本明細書中に提供したいくつかの実施形態は、眼における複製または感染症を処置、予防、阻害、軽減、緩和、回復、または遅延するための生成物の組み合わせに関する。いくつかの実施形態では、眼感染症は、ウイルス感染症（例えば、アデノウイルス科またはヘルペスウイルス科のウイルス由来のウイルス感染症が挙げられる）である。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、１つまたは複数のリボヌクレアーゼ酵素および１つまたは複数の血管収縮薬、抗生物質、免疫調節化合物、もしくはステロイド、またはその組み合わせを含む。
本明細書中で使用される場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療の（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」、または「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」は、本明細書を考慮して理解されるようにその通常の意味を有し、疾患または状態の完全な治癒または消滅を必ずしも意味しない。
本明細書中で使用される場合、用語「阻害する」は、本明細書を考慮して理解されるようにその通常の意味を有し、ウイルスの眼における複製または感染症（アデノウイルス科またはヘルペスウイルス科のウイルスに原因するウイルス感染症など）の遅延または予防を指す。本明細書中で使用される場合、用語「遅延する」は、本明細書を考慮して理解されるようにその通常の意味を有し、事象の遅延、先送り、または延期（アデノウイルス科またはヘルペスウイルス科のウイルスに原因するウイルス感染症などの眼における複製または感染症の、本来予想される時期よりも遅い時期への遅延など）を指す。遅延は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量の遅延であり得る。阻害するおよび遅延するという用語は、１００％の阻害または遅延を必ず示すと解釈されないものとする。一部の阻害または遅延が実現され得る。
用語「治療有効量」は、本明細書を考慮して理解されるようにその通常の意味を有し、表示の生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物（すなわち、医薬品）の量を示すために使用される。例えば、化合物の治療有効量は、ウイルスの眼における複製または感染症を予防、低減、緩和、または回復するために必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物、またはヒトで生じ、処置される疾患の兆候または症状の低減が挙げられ得る。治療有効量の決定は、本明細書中に提供した開示を考慮すれば、当業者の能力の範囲内にある。投与に必要な本明細書中に開示の化合物の治療有効量は、投与経路、処置される動物（ヒトが挙げられる）のタイプ、および検討中の特定の動物の身体特性に依存し得る。用量を、所望の結果に合わせて調整することができるが、体重、食事、併用投薬などの要因、および医学分野の当業者が認識する他の要因に依存し得る。
本明細書中で使用される場合、用語「誘導体」は、本明細書を考慮して理解されるようにその通常の意味を有し、化学修飾された化合物を指し、ここで、修飾は、化学分野の当業者によって日常的操作と見なされている（酸のエステルもしくはアミド、またはアルコールもしくはチオールのためのベンジル基、またはアミンのためのｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基などの保護基など）。
本明細書中で使用される場合、用語「アナログ」は、本明細書を考慮して理解されるようにその通常の意味を有し、特定の化合物またはそのクラスの化学修飾形態が含まれ、前述の化合物またはクラスに特徴的な薬学的および／または薬理学的活性を維持する化合物を指す。
本明細書中で使用される場合、「リボヌクレアーゼ酵素」、「リボヌクレアーゼ」、または「ＲＮａｓｅ」は、本明細書を考慮して理解されるようにその通常の意味を有し、ＲＮＡのより小さな構成要素への分解を触媒するヌクレアーゼを説明するために使用される。いくつかの実施形態では、ＲＮａｓｅは、ランピルナーゼまたはアンフィナーゼ、そのバリアント形態、その組み換え形態、またはその断片である。
ランピルナーゼは、Ｒａｎａ ｐｉｐｉｅｎｓ（ヒョウガエル）の卵母細胞および／または初期胚から最初に単離された両生類リボヌクレアーゼである。最初はＰ－３０タンパク質またはＰ－３０と呼ばれていたランピルナーゼは、膵臓リボヌクレアーゼ（ＲＮａｓｅＡ）タンパク質スーパーファミリーのメンバーである。ランピルナーゼは、最初に前駆体ポリペプチドとして発現され、プロセシングされて前駆体ペプチド部分および開始メチオニンの両方が除去され、それにより、分子量が約１２ｋＤの塩基性のリジンが豊富な酵素が産生される。Ｎ末端ピログルタミル残基は、ランピルナーゼ活性部位の不可欠な部分であり、ランピルナーゼの触媒活性および生物学的活性ならびにその通常の高次構造の高い安定性に著しく寄与する。ランピルナーゼの別の構造の特徴は、タンパク質の緻密構造を安定化させるＣ末端ジスルフィド結合（８７～１０４）である。これは、さらに、ランピルナーゼの内因性プロテアーゼに対する耐性を高める。内因性プロテアーゼに対する耐性が高められたランピルナーゼの別の特徴は、特異的なＲＮａｓｅ阻害剤に対する細胞内結合親和性が低いことであり、それにより、大部分の哺乳動物ＲＮａｓｅが阻害される一方で、ランピルナーゼは細胞の内側で活性を維持することが可能である。
ランピルナーゼは、細胞表面受容体への結合およびＡＰ－２／クラスリン媒介エンドサイトーシスを介した細胞質への内在化によって急速に複製および／または成長する細胞を主に標的にする。次いで、この酵素は、小胞体を往復し、小胞体においてウラシルヌクレオチドおよびグアニンヌクレオチドに対して配列選択的にＲＮＡ基質を分解する。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで天然の転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）基質を使用した切断部位マッピングにより、ＵＧ残基およびＧＧ残基での主な切断部位ならびにＣＧ部位での切断が明らかとなった。転移ＲＮＡは、ランピルナーゼによる基質として優先的に標的にされ、伝令ＲＮＡ（ｍＲＮＡ）およびリボゾームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）は無傷のままであるようである。ランピルナーゼによってｔＲＮＡが分解されると、タンパク質合成が阻害される。
しかしながら、ランピルナーゼの生物学的影響をタンパク質合成の減少のみによって説明することはできず、このことは、追加のまたは代替のＲＮＡ分子がランピルナーゼによって標的にされ得ることを示唆している。１つの代替機序は、ＲＮＡ干渉経路およびｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはその前駆体の分解に寄与している。これらのｔＲＮＡに類似する小型ＲＮＡはタンパク質によって保護されておらず、また、ランピルナーゼによって分解され得る。また、ランピルナーゼは、小型ＲＮＡの前駆体を分解し得るので、ｓｉＲＮＡを生成し、遺伝子発現に影響を及ぼし得る。最近の所見で、小型の非コードＲＮＡ、特にｔＲＮＡに由来し得る制御ＲＮＡの新規のクラス（３０～４０ｎｔ）が明らかとなり、ランピルナーゼが直接その細胞内ｔＲＮＡ基質からｓｉＲＮＡを生成することができることを示唆している。
また、ランピルナーゼは、活性化Ｂ細胞の核性因子カッパ軽鎖－エンハンサー（ＮＦκＢ）経路の干渉によって免疫調節の作用機序を保有することが示されている。ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究において、ランピルナーゼがＮＦκＢの核内への移行を阻害することが示された。ＮＦκＢ（ＤＮＡの転写を調節するタンパク質複合体）は、炎症誘発性刺激に応答する炎症の主な制御因子として重要である。ＮＦκＢは、ほぼ全ての動物細胞中に見出され、刺激（ストレス、フリーラジカル、細菌抗原および／またはウイルス抗原など）に対する細胞応答を制御する。さらに、ＮＦκＢは、感染に対する免疫応答の制御において重要な役割を果たす（κ軽鎖は、免疫グロブリンの重要な構成要素である）。ＮＦκＢの核内への移行（ＮＦκＢが炎症を増強するために必要である）を阻害すると、炎症過程が減衰され得る。さらに、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）およびインターロイキン１－ｂ（ＩＬ－１ｂ）は、正のフィードバックループにおいてＮＦκＢによって活性化され、このループにおいて、ＮＦκＢによって制御される遺伝子もＮＦκＢを活性化させる。炎症誘発性サイトカイン（ＴＮＦαおよびＩＬ－１ｂが挙げられる）は、炎症細胞を炎症部位に誘引し、炎症のメディエーターを生成する酵素、免疫受容体、および接着分子は、好中球およびマクロファージの炎症部位への初期の動員で重要な役割を果たす。したがって、ＮＦκＢが活性化および移行されると多数の遺伝子発現が協調して増加し、これらの遺伝子産物は、炎症応答および免疫応答を媒介する。このタイプの正の制御ループは、局部炎症応答を増幅し、永続させ得る。そのようなものとして、ランピルナーゼがＮＦκＢ活性によって媒介された炎症誘発効果を遮断したという所見から、この酵素が炎症応答を有効に抑制することができると示唆される。急性外傷（マウス）または流行性角結膜炎（アデノウイルス感染症と診断された患者）のいずれかを有するマウスおよびヒトの両方において、ＮＦκＢが結膜上皮細胞の細胞質から核内に移行したことに注目してみることは興味深いことである。これは、かかる移行を遮断する能力を有するランピルナーゼなどの薬物がかかるトリガーに対する炎症応答をノックダウンする能力を有するという重要な所見である。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のランピルナーゼは、野生型ランピルナーゼ、組換えランピルナーゼ、ランピルナーゼバリアント、ランピルナーゼ断片、またはそのアナログである。いくつかの実施形態では、ランピルナーゼは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、もしくは配列番号２６のうちのいずれか１つに記載のアミノ酸配列、または配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、もしくは配列番号２６のうちのいずれか１つに対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％のアミノ酸同一性を有するランピルナーゼを含む。
いくつかの実施形態では、ランピルナーゼは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、または配列番号２６のうちのいずれか１つに対して約７５％～約１００％、約８０％～約１００％、約８５％～約１００％、約９０％～約１００％、約９５％～約１００％、約７５％～約９９％、約８０％～約９９％、約８５％～約９９％、約９０％～約９９％、約９５％～約９９％、約７５％～約９７％、約８０％～約９７％、約８５％～約９７％、約９０％～約９７％、または約９５％～約９７％の範囲のアミノ酸同一性を有する。
いくつかの実施形態では、ランピルナーゼは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、もしくは配列番号２６のうちのいずれか１つと比較して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個の連続するアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換；または配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、もしくは配列番号２６のうちのいずれか１つと比較して多くとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個の連続するアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を有する。
いくつかの実施形態では、ランピルナーゼは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、もしくは配列番号２６のうちのいずれか１つと比較して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個の不連続なアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換；または配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、もしくは配列番号２６のうちのいずれか１つと比較して多くとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個の不連続なアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のランピルナーゼは、ピログルタミン酸（ＰＣＡ）でブロッキングされたＮ末端を有することができる。いくつかの実施形態では、ピログルタミン酸のＮ末端ブロックは、グルタミン（Ｇｌｎ）の自己環化によって産生される。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のランピルナーゼはまた、ピロリドンカルボン酸でブロッキングされたＮ末端を有することができる。いくつかの実施形態では、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、または配列番号２６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むランピルナーゼは、ピログルタミン酸またはピロリドンカルボン酸でブロッキングされたＮ末端を有する。
アンフィナーゼは、膵臓ＲＮａｓｅＡタンパク質スーパーファミリーのメンバーである。また、アンフィナーゼは、両生類から単離され、これはランピルナーゼのより塩基性の高いバリアントである。前駆体ポリペプチドとして最初に発現されたアンフィナーゼは、プロセシングされて前駆体ペプチド部分および開始メチオニンの両方が除去され、それにより、分子量が約１３ｋＤの活性酵素が産生される。ランピルナーゼと同様に、アンフィナーゼは、ＲＮＡの分解によって急速に複製および／または成長する細胞を主に標的にし、タンパク質合成の阻害は最小限である。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示のアンフィナーゼは、野生型アンフィナーゼ、組換えアンフィナーゼ、アンフィナーゼバリアント、アンフィナーゼ画分、またはそのアナログである。いくつかの実施形態では、アンフィナーゼは、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、または配列番号３９のうちのいずれか１つに記載のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンフィナーゼは、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、または配列番号３９のうちのいずれか１つに対して少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のアミノ酸同一性を有する。いくつかの実施形態では、アンフィナーゼは、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、または配列番号３９のうちのいずれか１つに対して約７５％～約１００％、約８０％～約１００％、約８５％～約１００％、約９０％～約１００％、約９５％～約１００％、約７５％～約９９％、約８０％～約９９％、約８５％～約９９％、約９０％～約９９％、約９５％～約９９％、約７５％～約９７％、約８０％～約９７％、約８５％～約９７％、約９０％～約９７％、または約９５％～約９７％の範囲のアミノ酸同一性を有する。
いくつかの実施形態では、アンフィナーゼは、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、もしくは配列番号３９のうちのいずれか１つに対して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個の連続するアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換；または配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、もしくは配列番号３９のうちのいずれか１つと比較して多くとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個の連続するアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を有する。いくつかの実施形態では、アンフィナーゼは、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、もしくは配列番号３９のうちのいずれか１つと比較して少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個の不連続なアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換；または配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、もしくは配列番号３９のうちのいずれか１つと比較して多くとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個の不連続なアミノ酸の欠失、付加、および／もしくは置換を有する。
本明細書中に記載の組成物および方法で使用され得る他のＲＮａｓｅ化合物としては、例えば、米国特許第５，５５９，２１２号、同第５，７２８，８０５号、同第６，２３９，２５７号、同第６，１７５，００３号、同第６，４２３，５１５号、同第７，２２９，８２４号、同第７，４４２，５３５号、同第７，４４２，５３６号、同第７，４７３，５４２号、同第７，５５６，９５３号、同第７，５８５，６５５号、同第７，７６３，４４９号、同第７，５５６，９５１号、同第７，５５６，９５２号、同第７，５８５，６５４号、同第８，５１８，３９９号、同第８，６６３，９６４号、同第８，８０８，６９０号、および同第９，６８２，１３０号（その各々は、その全体が参照することにより、本明細書中で参照された具体的開示のために援用される）に開示の化合物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＲＮａｓｅ（本明細書中に開示のランピルナーゼまたはアンフィナーゼなど）は、組換えによって操作されている。いくつかの実施形態では、組換えＲＮａｓｅは、ＲＮａｓｅの内因性活性を阻害することなく機能的ドメインが付加されている。例えば、殺菌特性を提供するか有意に改善するために、好酸球カチオン性タンパク質断片をＲＮａｓｅに付加することができる。かかる構築物は、Ｔｏｒｒｅｎｔ，ｅｔ ａｌ．，‘‘Ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｏｎ Ｈｕｍａｎ Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ ａｎｄ Ｏｎｃｏｎａｓｅ’’，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．６（２）：５３１－５４２（２００９）（その全体が参考として援用される）に記載されている。細菌性結膜炎およびウイルス性結膜炎の両方を、かかるストレスに対する一般的な基本的な免疫応答に依然として対処しながら、単一の治療薬で処置することができるならば、これは非常に価値のあることであり得る。
いくつかの実施形態では、ＲＮａｓｅポリペプチドとしては、１つのアミノ酸が付加されているか、欠失されているか、別のアミノ酸と置換されているバリアントポリペプチドが挙げられる。置換を、種々の要因（例えば、置換されたアミノ酸の物理的性質または元のアミノ酸が置換を許容する方法など）によって評価することができる。ポリペプチド中のアミノ酸を別のアミノ酸に置換することができるように選択することは、当業者に公知である。
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した生成物の組み合わせは、１つまたは複数のさらなる治療剤（１つまたは複数の血管収縮薬、抗生物質、免疫調節化合物、もしくはステロイド、またはその誘導体、アナログ、もしくは薬学的に許容され得る塩など）をさらに含む。
本明細書中で使用される場合、「血管収縮薬」は、本明細書を考慮して理解されるようにその通常の意味を有し、被験体に投与したときに血管収縮、または血管（毛細管が挙げられる）の狭窄を生じる化合物を指す。血管収縮薬としては、例えば、以下などのアドレナリン作動性受容体アゴニストが挙げられ得る：
ナファドリン（その薬学的に許容され得る塩を含む。ナファドリンとしては、ナフコンまたは２－（ナフタレン－１－イルメチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールが挙げられる）；
テトラヒドロゾリン（その薬学的に許容され得る塩を含む。テトラヒドロゾリンとしては、テトリゾリンまたは（ＲＳ）－２－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾールが挙げられる）；
フェニレフリン（その薬学的に許容され得る塩を含む。フェニレフリンとしては、Ｍｙｄｆｒｉｎ、Ａｌｔａｆｒｉｎ、ＡＫ－ｄｉｌａｔｅ、Ｎｅｏｆｒｉｎ、（Ｒ）－３－［－１－ヒドロキシ－２－（メチルアミノ）エチル］フェノールが挙げられる）；
オキシメタゾリン（その薬学的に許容され得る塩を含む。オキシメタゾリンとしては、Ａｆｒｉｎ、Ｏｃｕｃｌｅａｒ、Ｄｒｉｘｉｎｅ、３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イルメチル）－２，４－ジメチル－６－ｔｅｒｔ－ブチル－フェノールが挙げられる）；
ブリモニジン（その薬学的に許容され得る塩を含む。ブリモニジンとしては、Ａｌｐｈａｇａｎ、Ｍｉｒｖａｓｏ、Ｌｕｍｉｆｙ、５－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）キノキサリン－６－アミンが挙げられる）；
アプラクロニジン（その薬学的に許容され得る塩を含む。アプラクロニジンとしては、Ｉｏｐｉｄｉｎｅ、２，６－ジクロロ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゼン－１，４－ジアミンが挙げられる）；または
エフェドリン（その薬学的に許容され得る塩を含む。エフェドリンとしては、Ｂｒｏｎｋａｉｄ、Ｐｒｉｍａｔｅｎｅ、ｒｅｌ－（Ｒ，Ｓ）－２－（メチルアミノ）－１－フェニルプロパン－１－オールが挙げられる））；
または誘導体、塩、もしくはそのアナログ、もしくはその組み合わせ。
本明細書中で使用される場合、「抗生物質」は、本明細書を考慮して理解されるようにその通常の意味を有し、細菌の死滅、細菌の生育阻害、または細菌の生育能力の低下によって細菌感染症を処置および／または予防するために使用される化合物を指す。抗生物質としては、例えば、マクロライド、アミノグリコシド、フルオロキノロン、または以下などの他の抗生物質が挙げられ得る：
アジスロマイシン（その薬学的に許容され得る塩を含む。アジスロマイシンとしては、Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ、Ａｚｉｔｈｒｏｃｉｎ、２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ）－２－エチル－３，４，１０－トリヒドロキシ－３，５，６，８，１０，１２，１４－ヘプタメチル－１５－オキソ－１１－｛［３，４，６－トリデオキシ－３－（ジメチルアミノ）－β－Ｄ－キシロ－ヘキソピラノシル］オキシ｝－１－オキサ－６－アザシクロペンタデク－１３－イル２，６－ジデオキシ－３Ｃ－メチル－３－Ｏ－メチル－α－Ｌ－リボ－ヘキソピラノシド、９－デオキシ－９α－アザ－９α－メチル－９α－ホモエリスロマイシンＡが挙げられる）；
エリスロマイシン（その薬学的に許容され得る塩を含む。エリスロマイシンとしては、Ｅｒｙｃ、Ｅｒｙｔｈｒｏｃｉｎ、３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，９Ｒ，１１Ｒ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）－６－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシ－６－メチルオキサン－２－イル］オキシ｝－１４－エチル－７，１２，１３－トリヒドロキシ－４－｛［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－４，６－ジメチルオキサン－２－イル］オキシ｝－３，５，７，９，１１，１３－ヘキサメチル－１－オキサシクロテトラデカン－２，１０－ジオンが挙げられる）；
ゲンタマイシン（その薬学的に許容され得る塩を含む。ゲンタマイシンとしては、Ｃｉｄｏｍｙｃｉｎ、Ｓｅｐｔｏｐａｌ、Ｇｅｎｔｉｃｙｎ、Ｇａｒａｍｙｃｉｎ、３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４，６－ジアミノ－３－｛［（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－３－アミノ－６－［（１Ｒ）－１－（メチルアミノ）エチル］オキサン－２－イル］オキシ｝－２－ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝－５－メチル－４－（メチルアミノ）オキサン－３，５－ジオールが挙げられる）；
ネオマイシン（その薬学的に許容され得る塩を含む。ネオマイシンとしては、Ｎｅｏ－ｒｘ、２ＲＳ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－アミノ－２－（アミノメチル）－６－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３，５－ジアミノ－２－（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－アミノ－６－（アミノメチル）－４，５－ジヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）－６－ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）－４－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジオールが挙げられる）；
トブラマイシン（その薬学的に許容され得る塩を含む。トブラマイシンとしては、Ｔｏｂｒｅｘ、Ｔｏｂｉ、２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－４－アミノ－２－｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）－４，６－ジアミノ－３－｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－アミノ－６－（アミノメチル）－５－ヒドロキシオキサン－２－イル］オキシ｝－２－ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－３，５－ジオールが挙げられる）；
ベシフロキサシン（その薬学的に許容され得る塩を含む。ベシフロキサシンとしては、Ｂｅｓｉｖａｎｃｅ、７－［（３Ｒ）－３－アミノアゼパム－１－イル］－８－クロロ－１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸が挙げられる）；
シプロフロキサシン（その薬学的に許容され得る塩を含む。シプロフロキサシンとしては、Ｃｉｌｏｘａｎ、Ｃｉｐｒｏ、Ｎｅｏｆｌｏｘｉｎ、１－シクロプロピル－６－フルオロ－４－オキソ－７－（ピペラジン－１－イル）－キノリン－３－カルボン酸が挙げられる）；
ガチフロキサシン（その薬学的に許容され得る塩を含む。ガチフロキサシンとしては、Ｇａｔｉｆｌｏ、Ｔｅｑｕｉｎ、Ｚｙｍａｒ、１－シクロプロピル－６－フルオロ－８－メトキシ－７－（３－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－キノリン－３－カルボン酸が挙げられる）；
レボフロキサシン（その薬学的に許容され得る塩を含む。レボフロキサシンとしては、Ｌｅｖａｑｕｉｎ、Ｔａｖａｎｉｃ、Ｉｑｕｉｘ、（Ｓ）－９－フルオロ－２，３－ジヒドロ－３－メチル－１０－（４－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－７Ｈ－ピリド［１，２，３－ｄｅ］－１，４－ベンゾキサジン－６－カルボン酸が挙げられる）；
モキシフロキサシン（その薬学的に許容され得る塩を含む。モキシフロキサシンとしては、アベロックス、Ｖｉｇａｍｏｘ、Ｍｏｘｅｚａ、１－シクロプロピル－７－［（１Ｓ，６Ｓ）－２，８－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン－８－イル］－６－フルオロ－８－メトキシ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸が挙げられる）；
オフロキサシン（その薬学的に許容され得る塩を含む。オフロキサシンとしては、Ｆｌｏｘｉｎ、Ｏｃｕｆｌｏｘ、（±）－９－フルオロ－２，３－ジヒドロ－３－メチル－１０－（４－メチル－１－ピペラジニル）－７－オキソ－７Ｈ－ピリド［１，２，３－ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン－６－カルボン酸、（ＲＳ）－７－フルオロ－２－メチル－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１０－オキソ－４－オキサ－１－アザトリシクロ［７．３．１．０５，１３］トリデカ－５（１３），６，８，１１－テトラエン－１１－カルボン酸が挙げられる）；
バシトラシン（その薬学的に許容され得る塩を含む。バシトラシンとしては、Ｂａｃｉｉｍ、（４Ｒ）－４－［（２Ｓ）－２－（｛２－［（１Ｓ）－１－アミノ－２－メチルブチル］－４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾール－５－イル｝ホルムアミド）－４－メチルペンタンアミド］－４－｛［（１Ｓ）－１－｛［（３Ｓ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｒ，２１Ｓ）－１８－（３－アミノプロピル）－１２－ベンジル－１５－（ブタン－２－イル）－３－（カルバモイルメチル）－６－（カルボキシメチル）－９－（１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル）－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキソ－１，４，７，１０，１３，１６，１９－ヘプタアザシクロペンタコサン－２１－イル］カルバモイル｝－２－メチルブチル］カルバモイル｝ブタン酸が挙げられる）；
クロラムフェニコール（その薬学的に許容され得る塩を含む。クロラムフェニコールとしては、Ｐｅｎｔａｍｙｃｅｔｉｎ、Ｃｈｌｏｒｏｍｙｃｅｔｉｎ、２，２－ジクロロ－Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－１，３－ジヒドロキシ－１－（４－ニトロフェニル）プロパン－２－イル］アセトアミドが挙げられる）；
グラミシジン（その薬学的に許容され得る塩を含む。グラミシジンとしては、ホルミル－Ｌ－Ｘ－Ｇｌｙ－Ｌ－Ａｌａ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌ－Ａｌａ－Ｄ－Ｖａｌ－Ｌ－Ｖａｌ－Ｄ－Ｖａｌ－Ｌ－Ｔｒｐ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌ－Ｙ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｌ－Ｔｒｐ＝Ｄ－Ｌｅｉ－Ｌ－Ｔｒｐ－エタノールアミンの直鎖ペンタデカペプチド鎖を有するＢａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓグラミシジンＤが挙げられる）；
ナタマイシン（その薬学的に許容され得る塩を含む。ナタマイシンとしては、Ｎａｔａｃｙｎ、１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｅ，１２Ｒ，１４Ｅ，１６Ｅ，１８Ｅ，２０Ｅ，２２Ｒ，２４Ｓ，２５Ｒ，２６Ｓ）－２２－［（３－アミノ－３，６－ジデオキシ－Ｄ－マンノピラノシル）オキシ］－１，３，２６－トリヒドロキシ－１２－メチル－１０－オキソ－６，１１，２８－トリオキサトリシクロ［２２．３．１．０５，７］オクタコサ－８，１４，１６，１８，２０－ペンタエンｅ－２５－カルボン酸が挙げられる）；
ポリミキシンＢ（その薬学的に許容され得る塩を含む。ポリミキシンＢとしては、Ｎ－［４－アミノ－１－［［１－［［４－アミノ－１－オキソ－１－［［６，９，１８－トリス（２－アミノエチル）－１５－ベンジル－３－（１－ヒドロキシエチル）－１２－（２－メチルプロピル）－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキソ－１，４，７，１０，１３，１６，１９－ヘプトアザシクロトリコス－２１－イル］アミノ］ブタン－２－イル］アミノ］－３－ヒドロキシ－１－オキソブタン－２－イル］アミノ］－１－オキソブタン－２－イル］－６－メチルオクタンアミドが挙げられる）；
スルファセタミド（その薬学的に許容され得る塩を含む。スルファセタミドとしては、Ｂｌｅｐｈ－１０、Ｎ－［（４－アミノフェニル）スルホニル］アセトアミドが挙げられる）；
テトラサイクリン（その薬学的に許容され得る塩を含む。テトラサイクリンとしては、Ｓｕｍｙｃｉｎ、（４Ｓ，６Ｓ，１２ａＳ）－４－（ジメチルアミノ）－１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ－オクタヒドロ－３，６，１０，１２，１２ａ－ペンタヒドロキシ－６－メチル－１，１１－ジオキソナフタセン－２－カルボキサミドが挙げられる）；
トリメトプリム（その薬学的に許容され得る塩を含む。トリメトプリムとしては、Ｐｒｏｌｏｐｒｉｍ、Ｍｏｎｏｔｒｉｍ、Ｔｒｉｐｒｉｍ、５－（３，４，５－トリメトキシベンジル）ピリミジン－２，４－ジアミンが挙げられる）；
バンコマイシン（その薬学的に許容され得る塩を含む。バンコマイシンとしては、Ｖａｎｃｏｃｉｎ、（１Ｓ，２Ｒ，１８Ｒ，１９Ｒ，２２Ｓ，２５Ｒ，２８Ｒ，４０Ｓ）－４８－｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－４－アミノ－５－ヒドロキシ－４，６－ジメチルオキサン－２－イル］オキシ｝－４，５－ジヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）オキサン－２－イル］オキシ｝－２２－（カルバモイルメチル）－５，１５－ジクロロ－２，１８，３２，３５，３７－ペンタヒドロキシ－１９－［（２Ｒ）－４－メチル－２－（メチルアミノ）ペンタンアミド］－２０，２３，２６，４２，４４－ペンタオキソ－７，１３－ジオキサ－２１，２４，２７，４１，４３－ペンタアザオクタシクロ［２６．１４．２．２３，６．２１４，１７．１８，１２．１２９，３３．０１０，２５．０３４，３９］ペンタコンタ－３，５，８（４８），９，１１，１４，１６，２９（４５），３０，３２，３４，３６，３８，４６，４９－ペンタデカエン－４０－カルボン酸が挙げられる）；
または誘導体、塩、もしくはそのアナログ、もしくはその組み合わせ。
本明細書中で使用される場合、「免疫調節化合物」は、本明細書を考慮して理解されるようにその通常の意味を有し、被験体における免疫応答を調節する化合物を指す。免疫調節化合物としては、例えば、以下が挙げられ得る：
シクロスポリンＡ（その薬学的に許容され得る塩を含む。シクロスポリンＡとしては、ＣｓＡ、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＡ、Ｎｅｏｒａｌ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ、（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ，１８Ｓ，２１Ｓ，２４Ｓ，３０Ｓ，３３Ｓ）－３０－エチル－３３－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｅ）－１－ヒドロキシ－２－メチル－４－ヘキセン－１－イル］－６，９，１８，２４－テトライソブチル－３，２１－ジイソプロピル－１，４，７，１０，１２，１５，１９，２５，２８－ノナメチル－１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－ウンデカアザシクロトリトリアコンタン－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２－ウンデコンが挙げられる）；
ＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害剤。ＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害剤は、本明細書中でＮＬＲＰ３アンタゴニストまたはＮＬＲＰ３阻害剤とも称される。ＮＬＲＰ３、すなわち、ヌクレオチド結合オリゴマー形成ドメイン（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）プリンドメイン含有タンパク質３インフラマソームは、アセンブリしたときにカスパーゼ－１を活性化し、ＩＬ－１βのプロセシングおよび放出を媒介する先天性免疫のセンサーである。ＮＬＲＰ３阻害剤の例としては、例えば、Ａｃ－ＹＶＡＤ－ｃｍｋ、２－ＡＰＢ、アルグラビン、ＢＡＰＴＡ、ＢＡＹ１１－７０８２、β－ヒドロキシブチラート（ＢＨＢ）、Ｃ１７２、ＣＹ－０９、フルフェナム酸、グリベンクラミド、ＩＮＦ３９、イソリキリチゲニン、ＭＣＣ９５０、メフェナム酸、３，４－メチレンジオキシ－β－ニトロスチレン（ＭＮＳ）、ＯＬＴ１１７７、オリドニン、パルテノリド、リスベラトロール、スルホラファン、トラニラスト、ＶＸ－７６５、およびＺ－ＶＡＤ－ＦＭＫが挙げられる；
Ａｃ－ＹＶＡＤ－ｃｍｋ（その薬学的に許容され得る塩を含む。Ａｃ－ＹＶＡＤ－ｃｍｋとしては、ｐｒｏＩＬ－１β ＹＶＨＤ中の標的配列に基づいたクロロメチルケトンテトラペプチド、Ｎ－アセチル－チロシル－バリル－アラニル－アスパルチルクロロメチルケトンが挙げられる）
２－ＡＰＢ（その薬学的に許容され得る塩を含む。２－ＡＰＢとしては、２－アミノエトキシジフェニルボラート、２－ジフェニルボラニルオキシエタンアミンが挙げられる）；
アルグラビン（その薬学的に許容され得る塩を含む。アルグラビンとしては、（３ａＲ，４ａＳ，６ａＳ，９ａＳ，９ｂＲ）－１，４ａ－ジメチル－７－メチレン－５，６，６ａ，７，９ａ，９ｂ－ヘキサヒドロ－３Ｈ－オキシレノ［８，８ａ］アズレノ［４，５－ｂ］フラン－８（４ａＨ）－オンが挙げられる）；
ＢＡＰＴＡ（その薬学的に許容され得る塩を含む。ＢＡＰＴＡとしては、１，２－ビス（ｏ－アミノフェノキシ）エタン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸が挙げられる）；
ＢＡＹ１１－７０８２（その薬学的に許容され得る塩を含む。ＢＡＹ１１－７０８２としては、（Ｅ）－３－トシルアクリロニトリルが挙げられる）；
ＢＨＢ（その薬学的に許容され得る塩を含む。ＢＨＢとしては、β－ヒドロキシブチラート、３－ヒドロキシブチラートが挙げられる）；
Ｃ１７２（その薬学的に許容され得る塩を含む。Ｃ１７２としては、ＣＦＴＲ（ｉｎｈ）－１７２、（Ｚ）－４－（（４－オキソ－２－チオキソ－３－（５－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾリジン－５－イリデン）メチル）安息香酸が挙げられる）；
ＣＹ－０９（その薬学的に許容され得る塩を含む。ＣＹ－０９としては、（Ｚ）－４－（（４－オキソ－２－チオキソ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾリジン－５－イリデン）メチル）安息香酸が挙げられる）
フルフェナム酸（その薬学的に許容され得る塩を含む。フルフェナム酸としては、Ｆｌｕｆｅｎｅｒｉｍ、Ｆｌｕｆｅｎｏｘｕｒｏｎ、Ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ、２－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）安息香酸が挙げられる）；
グリベンクラミド（その薬学的に許容され得る塩を含む。グリベンクラミドとしては、グリベンクラミド、グリブリド、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ、Ｍａｎｉｎｉｌ、５－クロロ－Ｎ－［２－［４－（シクロヘキシルカルバモイルスルファモイル）フェニル］エチル］－２－メトキシベンズアミドが挙げられる）；
ＩＮＦ３９（その薬学的に許容され得る塩を含む。ＩＮＦ３９としては、エチル２－（２－クロロベンジル）アクリラートが挙げられる）；
イソリキリチゲニン（その薬学的に許容され得る塩を含む。イソリキリチゲニンとしては、（Ｅ）－１－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパ－２－エン－１－オンが挙げられる）；
ＭＣＣ９５０（その薬学的に許容され得る塩を含む。ＭＣＣ９５０としては、Ｎ－（（１，２，３，５，６，７－ヘキサヒドロ－ｓ－インダセン－４－イル）カルバモイル）－４－（２－ヒドロキシポパン－２－イル）フラン－２－スルホンアミドが挙げられる）；
メフェナム酸（その薬学的に許容され得る塩を含む。メフェナム酸としては、Ｐｏｎｓｔｅｌ、Ｐｏｎｓｔａｎ、２－（２，３－ジメチルフェニル）アミノ安息香酸が挙げられる）；
３，４－メチレンジオキシ－β－ニトロスチレン（ＭＮＳ）（その薬学的に許容され得る塩を含む）；
ＯＬＴ１１７７（その薬学的に許容され得る塩を含む。ＯＬＴ１１７７としては、３－（メチルスルホニル）－プロパンニトリルが挙げられる）；
オリドニン（その薬学的に許容され得る塩を含む。オリドニンとしては、Ｉｓｏｄｏｎｏｌ、７ａ，２０－エポキシ－１ａ，６ｂ，７，１４－テトラヒドロキシ－カウラ－１６－エン－１５－オンが挙げられる）；
パルテノリド（その薬学的に許容され得る塩を含む。パルテノリドとしては、（３ａＳ，９ａＲ，１０ａＳ，１０ｂＳ，Ｅ）－６，９ａ－ジメチル－３－メチレン－３ａ，４，５，８，９，９ａ，１０ａ，１０ｂ－オクタヒドロオキシレノ［２’，３’：９，１０］シクロデカ［１，２－ｂ］フラン－２（３Ｈ）－オンが挙げられる）；
リスベラトロール（その薬学的に許容され得る塩を含む。リスベラトロールとしては、ｔｒａｎｓ－３，５，４’－トリヒドロキシスチルベン、３，４’，５－スチルベントリオール、ｔｒａｎｓ－リスベラトロール、（Ｅ）－５－（ｐ－ヒドロキシスチリル）レゾルシノール、（Ｅ）－５－（４－ヒドロキシスチリル）ベンゼン－１，３－ジオールが挙げられる）；
スルホラファン（その薬学的に許容され得る塩を含む。スルホラファンとしては、１－イソチオシアナト－４－メチルスルフィニルブタンが挙げられる）；
トラニラスト（その薬学的に許容され得る塩を含む。トラニラストとしては、Ｒｉｚａｂｅｎ、２－｛［（２Ｅ）－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロパ－２－エノイル］アミノ｝安息香酸が挙げられる）；
ＶＸ－７６５（その薬学的に許容され得る塩を含む。ＶＸ－７６５としては、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－｛［１－（４－アミノ－３－クロロ－フェニル）－メタノイル］－アミノ｝－３，３－ジメチル－ブタノイル）－ピロリジン－２－カルボン酸（（２Ｒ，３Ｓ）－２－エトキシ－５－オキソ－テトラヒドロ－フラン－３－イル）－アミドが挙げられる）；
Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ（その薬学的に許容され得る塩を含む。Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫとしては、カルボベンゾキシ－バリル－アラニル－アスパルチル－［Ｏ－メチル］－フルオロメチルケトンが挙げられる）。
さらなる免疫調節化合物としては、例えば、以下が挙げられ得る：
ジクロフェナック（その薬学的に許容され得る塩を含む。ジクロフェナックとしては、Ｃａｔａｆｌａｍ、Ｖｏｌｔａｒｅｎ、［２－（２，６－ジクロロアニリノ）フェニル］酢酸が挙げられる）；
ケトロラック（その薬学的に許容され得る塩を含む。ケトロラックとしては、Ｔｏｒａｄｏｌ、Ａｃｕｌａｒ、Ｓｐｒｉｃ、ケトロラックトロメタミン、（±）－５－ベンゾイル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリザイン－１－カルボン酸が挙げられる）；
ブロムフェナク（その薬学的に許容され得る塩を含む。ブロムフェナクとしては、Ｂｒｏｍｄａｙ、Ｐｒｏｌｅｎｓａ、Ｙｅｌｌｏｘ、２－［２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル］酢酸が挙げられる）；
ネパフェナク（その薬学的に許容され得る塩を含む。ネパフェナクとしては、Ａｍｎａｃ、Ｉｌｅｖｒｏ、２－アミノ－３－ベンゾイルベンゼンアセトアミドが挙げられる）；
フルルビプロフェン（その薬学的に許容され得る塩を含む。フルルビプロフェンとしては、Ａｎｓａｉｄ、Ｏｃｕｆｅｎ、Ｓｔｒｅｐｆｅｎ、（±）－２－フルオロ－α－メチル－（１，１’－ビフェニル）－４－酢酸、（ＲＳ）－２－（２－フルオロビフェニル－４－イル）プロパン酸が挙げられる）；
リフィテグラスト（その薬学的に許容され得る塩を含む。リフィテグラストとしては、Ｘｉｉｄｒａ、Ｎ－｛［２－（１－ベンゾフラン－６－イルカルボニル）－５，７－ジクロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－６－イソキノリニル］カルボニル｝－３－（メチルスルホニル）－Ｌ－フェニルアラニンが挙げられる）；
または誘導体、塩、もしくはそのアナログ、もしくはその組み合わせ。
本明細書中で使用される場合、「ステロイド」は、本明細書を考慮して理解されるようにその通常の意味を有し、天然に存在するステロイドおよびその誘導体ならびにステロイド様活性を有する合成または半合成のステロイドアナログを指す。ステロイドは、糖質コルチコイドまたはコルチコステロイドであり得る。ステロイドとしては、例えば、以下が挙げられ得る：
デキサメタゾン（その薬学的に許容され得る塩を含む。デキサメタゾンとしては、（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）－９－フルオロ－１１，１７－ジヒドロキシ－１７－（２－ヒドロキシアセチル）－１０，１３，１６－トリメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オンが挙げられる）；
ジフルプレドナート（その薬学的に許容され得る塩を含む。ジフルプレドナートとしては、［（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－（２－アセチルオキシアセチル）－６，９－ジフルオロ－１１－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－３－オキソ－６，７，８，１１，１２，１４，１５，１６－オクタヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］ブタノアートが挙げられる）；
フルオロメトロン（その薬学的に許容され得る塩を含む。フルオロメトロンとしては、Ｅｆｆｌｕｍｉｄｅｘ、Ｆｌｕｃｏｎ、ＦＭＬ Ｆｏｒｔｅ、ＦＭＬ、（６Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－アセチル－９－フルオロ－１１，１７－ジヒドロキシ－６，１０，１３－トリメチル－６，７，８，１１，１２，１４，１５，１６－オクタヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オン、（１Ｒ，２Ｓ，８Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ，１７Ｓ）－１４－アセチル－１－フルオロ－１４，１７－ジヒドロキシ－２，８，１５－トリメチルテトラシクロ［８．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘプタデカ－３，６－ジエン－５－オンが挙げられる）；
ロテプレドノール（その薬学的に許容され得る塩を含む。ロテプレドノールとしては、Ｌｏｔｅｍａｘ、１１β，１７α，ジヒドロキシ－２１－オキサ－２１－クロロメチルプレグナ－１，４－ジエン－３，２０－ジオン１７α－エチルカルボナート、クロロメチル１７－エトキシカルボニルオキシ－１１－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－３－オキソ－７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－オクタヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルボキシラートが挙げられる）；
プレドニゾロン（その薬学的に許容され得る塩を含む。プレドニゾロンとしては、１１，１７－ジヒドロキシ－１７－（２－ヒドロキシアセチル）－１０，１３－ジメチル－６，７，８，９，１０，１１，１２、１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オン、（１１β）－１１，１７，２１－トリヒドロキシプレグナ－１，４－ジエン－３，２０－ジオンが挙げられる）；
リメキソロン（その薬学的に許容され得る塩を含む。リメキソロンとしては、Ｖｅｘｏｌ、Ｔｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ、Ｏｒｇ６２１６、１１β－ヒドロキシ－１６α，１７α，２１－トリメチルプレグナ－１，４－ジエン－３，２０－ジオン、（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）－１１－ヒドロキシ－１０，１３，１６，１７－テトラメチル－１７－プロパノイル－７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６－オクタヒドロ－６Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オンが挙げられる）；
または誘導体、塩、もしくはそのアナログ、もしくはその組み合わせ。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療剤はオキシメタゾリンである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療剤はブリモニジンである。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅは単一のＲＮａｓｅを含み、１つまたは複数のさらなる治療剤は単一のさらなる治療剤を含む。かかる実施形態では、任意の単一の本明細書中に開示のＲＮａｓｅを、生成物の組み合わせ中で任意の単一の本明細書中に開示のさらなる治療剤と組み合わせてよい。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅは複数のＲＮａｓｅを含み、１つまたは複数のさらなる治療剤は単一のさらなる治療剤を含む。かかる実施形態では、任意の複数の本明細書中に開示のＲＮａｓｅを、生成物の組み合わせ中で任意の単一の本明細書中に開示のさらなる治療剤と組み合わせてよい。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅは単一のＲＮａｓｅを含み、１つまたは複数のさらなる治療剤は、複数のまたはさらなる治療剤を含む。かかる実施形態では、任意の単一の本明細書中に開示のＲＮａｓｅを、生成物の組み合わせ中で任意の複数の本明細書中に開示のさらなる治療剤と組み合わせてよい。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅは複数のＲＮａｓｅを含み、１つまたは複数のさらなる治療剤は複数のさらなる治療剤を含む。かかる実施形態では、任意の複数の本明細書中に開示のＲＮａｓｅを、生成物の組み合わせ中で任意の複数の本明細書中に開示のさらなる治療剤と組み合わせてよい。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５またはそれを超える本明細書中に開示のＲＮａｓｅを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅは、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、または少なくとも１５の本明細書中に開示のＲＮａｓｅを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅは、多くとも１、多くとも２、多くとも３、多くとも４、多くとも５、多くとも６、多くとも７、多くとも８、多くとも９、多くとも１０、多くとも１１、多くとも１２、多くとも１３、多くとも１４、または多くとも１５の本明細書中に開示のＲＮａｓｅを含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅは、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、１～１１、１～１２、１～１３、１～１４、１～１５、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、２～１１、２～１２、２～１３、２～１４、２～１５、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、３～１１、３～１２、３～１３、３～１４、３～１５、４～５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、４～１１、４～１２、４～１３、４～１４、４～１５、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、５～１１、５～１２、５～１３、５～１４、５～１５、６～７、６～８、６～９、６～１０、６～１１、６～１２、６～１３、６～１４、６～１５、７～８、７～９、７～１０、７～１１、７～１２、７～１３、７～１４、７～１５、８～９、８～１０、８～１１、８～１２、８～１３、８～１４、８～１５、９～１０、９～１１、９～１２、９～１３、９～１４、９～１５、１０～１１、１０～１２、１０～１３、１０～１４、１０～１５、１１～１２、１１～１３、１１～１４、１１～１５、１２～１３、１２～１４、１２～１５、１３～１４、１３～１５、または１４～１５の本明細書中に開示のＲＮａｓｅを含む。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５またはそれを超える本明細書中に開示のさらなる治療剤を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療剤は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、または少なくとも１５の本明細書中に開示のさらなる治療剤を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療剤は、多くとも１、多くとも２、多くとも３、多くとも４、多くとも５、多くとも６、多くとも７、多くとも８、多くとも９、多くとも１０、多くとも１１、多くとも１２、多くとも１３、多くとも１４、または多くとも１５の本明細書中に開示のさらなる治療剤を含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療剤は、１～２、１～３、１～４、１～５、１～６、１～７、１～８、１～９、１～１０、１～１１、１～１２、１～１３、１～１４、１～１５、２～３、２～４、２～５、２～６、２～７、２～８、２～９、２～１０、２～１１、２～１２、２～１３、２～１４、２～１５、３～４、３～５、３～６、３～７、３～８、３～９、３～１０、３～１１、３～１２、３～１３、３～１４、３～１５、４～５、４～６、４～７、４～８、４～９、４～１０、４～１１、４～１２、４～１３、４～１４、４～１５、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、５～１１、５～１２、５～１３、５～１４、５～１５、６～７、６～８、６～９、６～１０、６～１１、６～１２、６～１３、６～１４、６～１５、７～８、７～９、７～１０、７～１１、７～１２、７～１３、７～１４、７～１５、８～９、８～１０、８～１１、８～１２、８～１３、８～１４、８～１５、９～１０、９～１１、９～１２、９～１３、９～１４、９～１５、１０～１１、１０～１２、１０～１３、１０～１４、１０～１５、１１～１２、１１～１３、１１～１４、１１～１５、１２～１３、１２～１４、１２～１５、１３～１４、１３～１５、または１４～１５の本明細書中に開示のさらなる治療剤を含む。
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかでは、生成物の組み合わせの製剤化のために、ＲＮａｓｅの任意の組み合わせを、さらなる治療剤の任意の組み合わせと組み合わせてよい。
本明細書中に提供したいくつかの実施形態は、１つまたは複数のさらなる治療剤（１つまたは複数の本明細書中に記載の血管収縮薬、抗生物質、免疫調節化合物、またはステロイドなど）と組み合わせた１つまたは複数の本明細書中に開示のＲＮａｓｅを含む生成物の組み合わせに関する。１つの実施形態では、生成物の組み合わせは、ランピルナーゼ、またはそのバリアント、アナログ、もしくは断片を含む組成物および１つまたは複数のさらなる治療剤（１つまたは複数の本明細書中に記載の血管収縮薬、抗生物質、免疫調節化合物、またはステロイドなど）を含む組成物を含む。１つの実施形態では、生成物の組み合わせは、アンフィナーゼ、またはそのバリアント、アナログ、もしくは断片を含む組成物および１つまたは複数のさらなる治療剤（１つまたは複数の本明細書中に記載の血管収縮薬、抗生物質、免疫調節化合物、またはステロイドなど）を含む組成物を含む。
いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、任意の本明細書中に記載のランピルナーゼ（任意のそのバリアント、アナログ、誘導体、もしくは断片を含む）および１つまたは複数のナファドリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、オキシメタゾリン、ブリモニジン、アプラクロニジン、エフェドリン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、バシトラシン、クロラムフェニコール、グラミシジン、ナタマイシン、ポリミキシンＢ、スルファセタミド、テトラサイクリン、トリメトプリム、バンコマイシン、デキサメタゾン、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、ロテプレドノール、プレドニゾロン、リメキソロン、シクロスポリンＡ、ＮＬＲＰ３阻害剤、ジクロフェナック、ケトロラック、ブロムフェナク、ネパフェナク、フルルビプロフェン、リフィテグラスト、またはその薬学的に許容され得る塩、アナログ、もしくは誘導体を含む。ＮＬＲＰ３の阻害剤としては、例えば、Ａｃ－ＹＶＡＤ－ｃｍｋ、２－ＡＰＢ、アルグラビン、ＢＡＰＴＡ、ＢＡＹ１１－７０８２、β－ヒドロキシブチラート（ＢＨＢ）、Ｃ１７２、ＣＹ－０９、フルフェナム酸、グリベンクラミド、ＩＮＦ３９、イソリキリチゲニン、ＭＣＣ９５０、メフェナム酸、３，４－メチレンジオキシ－β－ニトロスチレン（ＭＮＳ）、ＯＬＴ１１７７、オリドニン、パルテノリド、リスベラトロール、スルホラファン、トラニラスト、ＶＸ－７６５、またはＺ－ＶＡＤ－ＦＭＫが挙げられる。
いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、任意の本明細書中に記載のアンフィナーゼ（任意のそのバリアント、アナログ、誘導体、もしくは断片を含む）および１つまたは複数のナファドリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、オキシメタゾリン、ブリモニジン、アプラクロニジン、エフェドリン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、バシトラシン、クロラムフェニコール、グラミシジン、ナタマイシン、ポリミキシンＢ、スルファセタミド、テトラサイクリン、トリメトプリム、バンコマイシン、デキサメタゾン、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、ロテプレドノール、プレドニゾロン、リメキソロン、シクロスポリンＡ、ＮＬＲＰ３阻害剤、ジクロフェナック、ケトロラック、ブロムフェナク、ネパフェナク、フルルビプロフェン、リフィテグラスト、またはその薬学的に許容され得る塩、アナログ、もしくは誘導体を含む。ＮＬＲＰ３の阻害剤としては、例えば、Ａｃ－ＹＶＡＤ－ｃｍｋ、２－ＡＰＢ、アルグラビン、ＢＡＰＴＡ、ＢＡＹ１１－７０８２、β－ヒドロキシブチラート（ＢＨＢ）、Ｃ１７２、ＣＹ－０９、フルフェナム酸、グリベンクラミド、ＩＮＦ３９、イソリキリチゲニン、ＭＣＣ９５０、メフェナム酸、３，４－メチレンジオキシ－β－ニトロスチレン（ＭＮＳ）、ＯＬＴ１１７７、オリドニン、パルテノリド、リスベラトロール、スルホラファン、トラニラスト、ＶＸ－７６５、またはＺ－ＶＡＤ－ＦＭＫが挙げられる。
いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、オキシメタゾリンと組み合わせたランピルナーゼを含む。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、ブリモニジンと組み合わせたランピルナーゼを含む。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅまたはその薬学的に許容され得る塩は組成物中に調製され、１つまたは複数のさらなる治療剤は組成物中に調製され、各組成物は相互に区別されている。いくつかの実施形態では、個別の組成物は、併用投与するために調製される。ＲＮａｓｅまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物と、１つまたは複数のさらなる治療剤（複数可）を含む組成物との投与の順序は変動し得る。いくつかの実施形態では、ＲＮａｓｅまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物を、全てのさらなる治療剤の前に投与することができる。他の実施形態では、ＲＮａｓｅまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物を、少なくとも１つのさらなる治療剤の前に投与することができる。さらなる他の実施形態では、ＲＮａｓｅまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物を、１つまたは複数のさらなる治療剤と同時に投与することができる。なおさらなる他の実施形態では、ＲＮａｓｅまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物を、少なくとも１つのさらなる治療剤の投与の後に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＲＮａｓｅまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物を、全てのさらなる治療剤の投与の後に投与することができる。
本明細書中に提供したいくつかの実施形態は、１つまたは複数のＲＮａｓｅまたはその薬学的に許容され得る塩および１つまたは複数のさらなる治療剤を含むキットを含む。いくつかの実施形態では、キットは、組成物の投与についての説明書（組成物を個別に調製した場合に組成物を順番に投与するか並行して投与するかどうかの説明書、および生成物の組み合わせを単回投薬製剤として調製した場合の単一製剤を投与するための説明書が挙げられる）をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅまたはその薬学的に許容され得る塩が第１の容器に提供され、１つまたは複数のさらなる治療剤が第２の容器に提供される。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅまたはその薬学的に許容され得る塩、および１つまたは複数のさらなる治療剤は、単一製剤中または単回投薬量で製剤化される。
ＩＩＩ．投薬製剤
１つまたは複数のＲＮａｓｅ、そのバリアント、誘導体、アナログ、または薬学的に許容され得る塩、１つまたは複数のさらなる治療剤またはその誘導体、アナログ、または塩を含む生成物の組み合わせの実施形態は、細胞取り込みアプローチを使用した被験体への投与のための生成物の組み合わせとして製剤化される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅは第１の医薬組成物として調製され、１つまたは複数のさらなる治療剤は第２の医薬組成物として調製される。いくつかの実施形態では、第１または第２の医薬組成物は、生成物の組み合わせとして組み合わせて使用される。
いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、１つまたは複数のＲＮａｓｅ、そのバリアント、誘導体、アナログ、または薬学的に許容され得る塩および１つまたは複数のさらなる治療剤、またはその誘導体、アナログ、もしくは塩を含む単一製剤である。
本明細書中に開示の医薬組成物は、有効成分の薬学的に許容され得る組成物への加工を容易にする薬学的に許容され得る担体を任意選択的に含み得る。本明細書中で使用される場合、用語「薬理学的に許容され得る担体」は、「薬理学的担体」と同義であり、投与したときに有害作用が実質的に長期間または永続的ではない任意の担体を意味し、「薬理学的に許容され得るビヒクル、安定剤、希釈剤、添加物、助剤、または賦形剤」などの用語を包含する。かかる担体は、一般に、活性化合物と混合されるか、希釈してよいか、活性化合物を含んでよく、固体、半固体、または液体の薬剤であり得る。有効成分は、可溶性であり得るか、所望の担体または希釈剤を含む懸濁液として送達され得ると理解される。種々の薬学的に許容され得る担体のうちのいずれかを使用することができ、担体としては、水性媒体（例えば、水、生理食塩液、グリシン、ヒアルロン酸など）；固体担体（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムなど）；溶媒；分散媒；コーティング；抗菌剤および抗真菌剤；等張剤および吸収遅延剤；または任意の他の不活性成分が挙げられるが、これらに限定されない。薬理学的に許容され得る担体の選択は、投与様式に依存し得る。任意の薬理学的に許容され得る担体が有効成分と不適合である場合を除き、薬学的に許容され得る組成物中でのその使用が意図される。かる薬学的担体の具体的使用の非限定の例を、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，７ｔｈ ｅｄ．１９９９）；ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０ｔｈ ｅｄ．２０００）；Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｊｏｅｌ Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，１０ｔｈ ｅｄ．２００１）；およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，ＡＰｈＡ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ２００３）中に見出すことができる。これらのプロトコールは日常的な手技であり、任意の修正は、本明細書中の教示から当業者の十分に範囲内にある。
本明細書中に開示の医薬組成物としては、任意選択的に、他の薬学的に許容され得る構成要素（または薬学的構成要素）（緩衝液、防腐剤、張性調整剤、塩、抗酸化剤、重量オスモル濃度調整剤、生理学的物質、薬理学的物質、増量剤、乳化剤、湿潤剤、甘味料、または香味物質などが挙げられるが、これらに限定されない）を挙げることができるが、これらに限定されない。種々の緩衝液およびｐＨの調整手段を使用して、本明細書中に開示の医薬組成物を調製することができるが、但し、得られた調製物が薬学的に許容され得ることを条件とする。かかる緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、中性緩衝生理食塩液、リン酸緩衝生理食塩液、およびホウ酸緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。酸または塩基を使用して、必要に応じて組成物のｐＨを調整することができると理解される。薬学的に許容され得る抗酸化剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。有用な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、クロロブタノール、チロメサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀（ＩＩ）、安定化オキシクロロ組成物（例えば、ＰＵＲＩＴＥ（登録商標）など）、およびキレート剤（例えば、ＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ－ビスアミド、カルシウムＤＴＰＡ、およびＣａＮａＤＴＰＡ－ビスアミドなど）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの防腐剤の多くが殺菌性を有する。医薬組成物で有用な張性調整剤としては、塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、マンニトール、またはグリセリン、および他の薬学的に許容され得る張性調整剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物を、塩として提供してよく、多くの酸（塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などが挙げられるが、これらに限定されない）を用いて形成することができる。塩は、水性溶媒または他のプロトン性溶媒に、対応する遊離塩基形態よりも溶解性が高い傾向がある。これらの物質および薬理学分野で公知の他の物質を医薬組成物に含めることができることが理解される。
本明細書中に開示の医薬組成物は、局所、眼、腸、または非経口の投与経路を使用して、局部または全身への送達のために製剤化され得る。さらに、本明細書中に開示の医薬組成物は、液体製剤、半固体製剤、または固体製剤として産生され得る。本明細書中に開示の製剤を、１つの相（例えば、油または固体など）を形成する様式で産生することができる。あるいは、本明細書中に開示の製剤を、２相（例えば、コロイド状製剤など）を形成する様式で産生することができる。かかる投与を意図した本明細書中に開示の医薬組成物は、医薬組成物の製造分野で公知の任意の方法にしたがって調製され得る。局所および眼科的投与に適切な液体製剤としては、液剤および乳剤が挙げられるが、これらに限定されない。局所および眼科的投与に適切な半固体製剤としては、軟膏、クリーム剤、膏薬、フォーム剤、およびゲル剤が挙げられるが、これらに限定されない。局所および眼科的投与に適切な固体製剤としては、ゲルインプラント、固体ゾルインプラント、および固体インプラントが挙げられるが、これらに限定されない。
生成物の組み合わせ中の１つまたは複数のＲＮａｓｅおよび生成物の組み合わせ中の１つまたは複数のさらなる治療剤の量は、治療有効量（例えば、ウイルスの複製または感染症（ウイルス感染の症状が挙げられる）の軽減、予防、阻害、処置、緩和、回復、または遅延に十分な量）である。治療有効量は、重大な有害副作用を引き起こさない量である。かかる量は、特定のＲＮａｓｅおよび特定のさらなる治療剤の、生成物の組み合わせ中で適合する量に加えて、どの特定のＲＮａｓｅを投与するのか、およびどの特定のさらなる治療剤を投与するのかに応じて変動し得る。特定の生成物の組み合わせの最適量を、炎症誘発性サイトカイン力価、抗炎症性サイトカイン力価、プロスタグランジン力価の観察、ウイルス性結膜炎に伴う１つまたは複数の症状の軽減、および個体における他の応答に関する標準的な研究によって確認することができる。主な医薬組成物のクールとしては、抗炎症応答を得るのに最適な間隔をあけた医薬組成物の１、２、３、または４回の投与が挙げられ得る。
一般に、生成物の組み合わせ中のＲＮａｓｅまたはさらなる治療剤の有効かつ安全な量は、約１ｆｇ～約３，０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせ中に含まれる本明細書中に開示のＲＮａｓｅまたはさらなる治療剤の量は、個別に、約１ｆｇ、約２ｆｇ、約３ｆｇ、約４ｆｇ、約５ｆｇ、約６ｆｇ、約７ｆｇ、約８ｆｇ、約９ｆｇ、約１０ｆｇ、約１５ｆｇ、約２０ｆｇ、約２５ｆｇ、約３０ｆｇ、約３５ｆｇ、約４０ｆｇ、約４５ｆｇ、約５０ｆｇ、約５５ｆｇ、約６０ｆｇ、約６５ｆｇ、約７０ｆｇ、約７５ｆｇ、約８０ｆｇ、約８５ｆｇ、約９０ｆｇ、約９５ｆｇ、約１００ｆｇ、約１１０ｆｇ、約１２０ｆｇ、約１３０ｆｇ、約１４０ｆｇ、約１５０ｆｇ、約１６０ｆｇ、約１７０ｆｇ、約１８０ｆｇ、約１９０ｆｇ、約２００ｆｇ、約２１０ｆｇ、約２２０ｆｇ、約２３０ｆｇ、約２４０ｆｇ、約２５０ｆｇ、２６０ｆｇ、約２７０ｆｇ、約２８０ｆｇ、約２９０ｆｇ、約３００ｆｇ、約３１０ｆｇ、約３２０ｆｇ、約３３０ｆｇ、約３４０ｆｇ、約３５０ｆｇ、３６０ｆｇ、約３７０ｆｇ、約３８０ｆｇ、約３９０ｆｇ、約４００ｆｇ、約４１０ｆｇ、約４２０ｆｇ、約４３０ｆｇ、約４４０ｆｇ、約４５０ｆｇ、４６０ｆｇ、約４７０ｆｇ、約４８０ｆｇ、約４９０ｆｇ、約５００ｆｇ、約５１０ｆｇ、約５２０ｆｇ、約５３０ｆｇ、約５４０ｆｇ、約５５０ｆｇ、５６０ｆｇ、約５７０ｆｇ、約５８０ｆｇ、約５９０ｆｇ、約６００ｆｇ、約６１０ｆｇ、約６２０ｆｇ、約６３０ｆｇ、約６４０ｆｇ、約６５０ｆｇ、６６０ｆｇ、約６７０ｆｇ、約６８０ｆｇ、約６９０ｆｇ、約７００ｆｇ、約７１０ｆｇ、約７２０ｆｇ、約７３０ｆｇ、約７４０ｆｇ、約７５０ｆｇ、７６０ｆｇ、約７７０ｆｇ、約７８０ｆｇ、約７９０ｆｇ、約８００ｆｇ、約８１０ｆｇ、約８２０ｆｇ、約８３０ｆｇ、約８４０ｆｇ、約８５０ｆｇ、８６０ｆｇ、約８７０ｆｇ、約８８０ｆｇ、約８９０ｆｇ、約９００ｆｇ、約９１０ｆｇ、約９２０ｆｇ、約９３０ｆｇ、約９４０ｆｇ、約９５０ｆｇ、９６０ｆｇ、約９７０ｆｇ、約９８０ｆｇ、約９９０ｆｇ、もしくは約１，０００ｆｇ、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量であり得る。
いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせ中に含まれる本明細書中に開示のＲＮａｓｅまたはさらなる治療剤の量は、個別に、約１ｎｇ、約２ｎｇ、約３ｎｇ、約４ｎｇ、約５ｎｇ、約６ｎｇ、約７ｎｇ、約８ｎｇ、約９ｎｇ、約１０ｎｇ、約１５ｎｇ、約２０ｎｇ、約２５ｎｇ、約３０ｎｇ、約３５ｎｇ、約４０ｎｇ、約４５ｎｇ、約５０ｎｇ、約５５ｎｇ、約６０ｎｇ、約６５ｎｇ、約７０ｎｇ、約７５ｎｇ、約８０ｎｇ、約８５ｎｇ、約９０ｎｇ、約９５ｎｇ、約１００ｎｇ、約１１０ｎｇ、約１２０ｎｇ、約１３０ｎｇ、約１４０ｎｇ、約１５０ｎｇ、約１６０ｎｇ、約１７０ｎｇ、約１８０ｎｇ、約１９０ｎｇ、約２００ｎｇ、約２１０ｎｇ、約２２０ｎｇ、約２３０ｎｇ、約２４０ｎｇ、約２５０ｎｇ、２６０ｎｇ、約２７０ｎｇ、約２８０ｎｇ、約２９０ｎｇ、約３００ｎｇ、約３１０ｎｇ、約３２０ｎｇ、約３３０ｎｇ、約３４０ｎｇ、約３５０ｎｇ、３６０ｎｇ、約３７０ｎｇ、約３８０ｎｇ、約３９０ｎｇ、約４００ｎｇ、約４１０ｎｇ、約４２０ｎｇ、約４３０ｎｇ、約４４０ｎｇ、約４５０ｎｇ、４６０ｎｇ、約４７０ｎｇ、約４８０ｎｇ、約４９０ｎｇ、約５００ｎｇ、約５１０ｎｇ、約５２０ｎｇ、約５３０ｎｇ、約５４０ｎｇ、約５５０ｎｇ、５６０ｎｇ、約５７０ｎｇ、約５８０ｎｇ、約５９０ｎｇ、約６００ｎｇ、約６１０ｎｇ、約６２０ｎｇ、約６３０ｎｇ、約６４０ｎｇ、約６５０ｎｇ、６６０ｎｇ、約６７０ｎｇ、約６８０ｎｇ、約６９０ｎｇ、約７００ｎｇ、約７１０ｎｇ、約７２０ｎｇ、約７３０ｎｇ、約７４０ｎｇ、約７５０ｎｇ、７６０ｎｇ、約７７０ｎｇ、約７８０ｎｇ、約７９０ｎｇ、約８００ｎｇ、約８１０ｎｇ、約８２０ｎｇ、約８３０ｎｇ、約８４０ｎｇ、約８５０ｎｇ、８６０ｎｇ、約８７０ｎｇ、約８８０ｎｇ、約８９０ｎｇ、約９００ｎｇ、約９１０ｎｇ、約９２０ｎｇ、約９３０ｎｇ、約９４０ｎｇ、約９５０ｎｇ、９６０ｎｇ、約９７０ｎｇ、約９８０ｎｇ、約９９０ｎｇ、もしくは約１，０００ｎｇ、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量であり得る。
いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせ中に含まれる本明細書中に開示のＲＮａｓｅまたはさらなる治療剤の量は、個別に、約１μｇ、約２μｇ、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約６μｇ、約７μｇ、約８μｇ、約９μｇ、約１０μｇ、約１５μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約３５μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約５５μｇ、約６０μｇ、約６５μｇ、約７０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、約８５μｇ、約９０μｇ、約９５μｇ、約１００μｇ、約１１０μｇ、約１２０μｇ、約１３０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、約１６０μｇ、約１７０μｇ、約１８０μｇ、約１９０μｇ、約２００μｇ、約２１０μｇ、約２２０μｇ、約２３０μｇ、約２４０μｇ、約２５０μｇ、２６０μｇ、約２７０μｇ、約２８０μｇ、約２９０μｇ、約３００μｇ、約３１０μｇ、約３２０μｇ、約３３０μｇ、約３４０μｇ、約３５０μｇ、３６０μｇ、約３７０μｇ、約３８０μｇ、約３９０μｇ、約４００μｇ、約４１０μｇ、約４２０μｇ、約４３０μｇ、約４４０μｇ、約４５０μｇ、４６０μｇ、約４７０μｇ、約４８０μｇ、約４９０μｇ、約５００μｇ、約５１０μｇ、約５２０μｇ、約５３０μｇ、約５４０μｇ、約５５０μｇ、５６０μｇ、約５７０μｇ、約５８０μｇ、約５９０μｇ、約６００μｇ、約６１０μｇ、約６２０μｇ、約６３０μｇ、約６４０μｇ、約６５０μｇ、６６０μｇ、約６７０μｇ、約６８０μｇ、約６９０μｇ、約７００μｇ、約７１０μｇ、約７２０μｇ、約７３０μｇ、約７４０μｇ、約７５０μｇ、７６０μｇ、約７７０μｇ、約７８０μｇ、約７９０μｇ、約８００μｇ、約８１０μｇ、約８２０μｇ、約８３０μｇ、約８４０μｇ、約８５０μｇ、８６０μｇ、約８７０μｇ、約８８０μｇ、約８９０μｇ、約９００μｇ、約９１０μｇ、約９２０μｇ、約９３０μｇ、約９４０μｇ、約９５０μｇ、９６０μｇ、約９７０μｇ、約９８０μｇ、約９９０μｇ、もしくは約１，０００μｇ、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量であり得る。
いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせ中に含まれる本明細書中に開示のＲＮａｓｅまたはさらなる治療剤の量は、個別に、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，２５０ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約１，７５０ｍｇ、約２，０００ｍｇ、約２，２５０ｍｇ、約２，５００ｍｇ、約２，７５０ｍｇ、もしくは約３，０００ｍｇ、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の生成物の組み合わせ中のランピルナーゼの存在量は、重量／体積パーセント（％ｗ／ｖ）または容積モル濃度（Ｍ）で表される。いくつかの実施形態では、ランピルナーゼは、約０．００１％～約５％ｗ／ｖの範囲の量（０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、もしくは５％ｗ／ｖ、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量など）で存在する。いくつかの実施形態では、ランピルナーゼは、約０．００１％～約１％ｗ／ｖ、０．０１％～約１％ｗ／ｖ、０．００１％～約０．１％ｗ／ｖ、約０．０１％～約０．１％ｗ／ｖ、約０．００５％～約５％ｗ／ｖ、０．０５％～約１％ｗ／ｖ、０．００５％～約０．５％ｗ／ｖ、約０．０５％～約０．０５％ｗ／ｖ、約０．０２％～約０．０５％ｗ／ｖ、もしくは約０．０２％～約０．０４％ｗ／ｖの範囲、または前述の値のいずれか２つによって定義された任意の範囲で存在する。いくつかの実施形態では、ランピルナーゼは、約１μＭ～約４Ｍの範囲の量（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、もしくは１０００μＭ、もしくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、もしくは４０００ｍＭ、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量など）で存在する。いくつかの実施形態では、ランピルナーゼは、約１μＭ～約３０μＭ、１０μＭ～約３０μＭ、１ｍＭ～約３０ｍＭ、または２０ｍＭ～約３０ｍＭの範囲で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の生成物の組み合わせ中の１つまたは複数のさらなる治療剤の量は、％ｗ／ｖまたはＭで表される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療剤は、０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、もしくは５％ｗ／ｖの量、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量で存在する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療薬は、約０．００１％～約１％ｗ／ｖ、０．０１％～約１％ｗ／ｖ、０．００１％～約０．１％ｗ／ｖ、約０．０１％～約０．１％ｗ／ｖ、約０．００５％～約５％ｗ／ｖ、０．０５％～約１％ｗ／ｖ、０．００５％～約０．５％ｗ／ｖ、約０．０５％～約０．０５％ｗ／ｖ、約０．０２％～約０．０５％ｗ／ｖ、もしくは約０．０２％～約０．０４％ｗ／ｖの範囲、または前述の値のいずれか２つによって定義された任意の範囲で存在する。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のさらなる治療剤は、約１μＭ～約４Ｍの範囲の量（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、もしくは１０００μＭ、もしくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、もしくは４０００ｍＭ、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量など）で存在する。いくつかの実施形態では、ランピルナーゼは、約１μＭ～約３０μＭ、１０μＭ～約３０μＭ、１ｍＭ～約３０ｍＭ、または２０ｍＭ～約３０ｍＭの範囲で存在する。
いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、本明細書中に記載の任意の量で存在するランピルナーゼ、および１つまたは複数のさらなる治療剤に関しては本明細書中に記載の任意の量で存在するオキシメタゾリンを含む。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、約０．００１％～約５％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．００１％～約５％ｗ／ｖの量で存在するオキシメタゾリンを含む。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、約０．０１％～約０．０５％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０５％ｗ／ｖの量で存在するオキシメタゾリンを含む。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、約０．０２％～約０．０４％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０２％～約０．０３％ｗ／ｖの量で存在するオキシメタゾリンを含む。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、約０．０３％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量で存在するオキシメタゾリンを含む。
いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、本明細書中に記載の任意の量で存在するランピルナーゼ、および１つまたは複数のさらなる治療剤に関しては本明細書中に記載の任意の量で存在するブリモニジンを含む。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、約０．００１％～約５％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．００１％～約５％ｗ／ｖの量で存在するブリモニジンを含む。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、約０．０１％～約０．０５％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０５％ｗ／ｖの量で存在するブリモニジンを含む。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、約０．０２％～約０．０４％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０２％～約０．０３％ｗ／ｖの量で存在するブリモニジンを含む。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、約０．０３％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量で存在するブリモニジンを含む。
本明細書中に開示の１つまたは複数のＲＮａｓｅおよび１つまたは複数のさらなる治療剤を含む生成物の組み合わせは、制御放出送達プラットフォーム（徐放製剤および長期放出製剤が挙げられる）に製剤化され得る。眼表面は、投与時に涙が生成されて有効成分を迅速に希釈するので、薬物の投与には困難な標的組織である。さらに、瞬目が投与された有効成分を希釈して除去する。制御放出送達プラットフォームを使用すると、確実に本明細書中に開示の１つまたは複数のＲＮａｓｅおよび１つまたは複数のさらなる治療剤が治療効果を得るのに必要な用量を送達させるのに十分な時間にわたって保持されるように眼表面に接着する。かかる制御放出送達プラットフォームは、時間制御様式での放出によって本明細書中に開示の１つまたは複数のＲＮａｓｅおよび１つまたは複数のさらなる治療剤の送達速度を改善することができ、これにより、一連の処置に必要な点眼数が最小になる可能性がある。
長期放出製剤は、約７日間未満の期間にわたる１つまたは複数の本明細書中に開示のＲＮａｓｅおよび／または１つまたは複数の本明細書中に開示のさらなる治療剤の放出を指す。徐放製剤は、約７日間またはそれを超える期間にわたる１つまたは複数の本明細書中に開示のＲＮａｓｅおよび／または１つまたは複数の本明細書中に開示のさらなる治療剤の放出を指す。
いくつかの実施形態では、徐放製剤は、１つまたは複数の本明細書中に開示のＲＮａｓｅおよび／または１つまたは複数のさらなる治療剤を、実質的に０次の放出速度で、例えば、投与後約７日間、約１５日間、投与後約３０日間、約４５日間、約６０日間、約７５日間、または約９０日間にわたって放出する。いくつかの実施形態では、徐放製剤は、１つまたは複数の本明細書中に開示のＲＮａｓｅおよび／または１つまたは複数のさらなる治療剤を、実質的に１次の放出速度で、例えば、投与後約７日間、約１５日間、投与後約３０日間、約４５日間、約６０日間、約７５日間、または約９０日間にわたって放出する。
いくつかの実施形態では、長期放出製剤は、１つまたは複数の本明細書中に開示のＲＮａｓｅおよび／または１つまたは複数のさらなる治療剤を、実質的に０次の放出速度で、例えば、投与後約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、または約７日間にわたって放出する。いくつかの実施形態では、長期放出製剤は、１つまたは複数の本明細書中に開示のＲＮａｓｅおよび／または１つまたは複数のさらなる治療剤を、実質的に１次の放出速度で、例えば、投与後約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、または約７日間にわたって放出する。
服薬は、単回投薬または累積投薬（連続服薬）であり、当業者が容易に決定することができる。例えば、ウイルスの眼における複製または感染症（ウイルス性結膜炎、流行性角結膜炎、および／または咽頭結膜熱など）の処置、阻害、軽減、予防、緩和、回復、または遅延、炎症誘導分子および／もしくは炎症誘導プロスタグランジンレベルの軽減もしくは抑制、ペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）経路シグナルの刺激もしくは増強、Ｍ１からＭ２への表現型の変化の決定の促進、Ｔｈ１およびＴｈ２サイトカインの調整、ならびに／またはＮＦκＢ経路シグナルの軽減もしくは抑制は、有効量の本明細書中に開示の生成物の組み合わせの１回の投与を含み得る。非限定的な例として、有効量の本明細書中に開示の生成物の組み合わせまたは本明細書中に開示の医薬組成物を、例えば、単回適用として個体に１回投与することができる。あるいは、ウイルスの眼における複製または感染症（ウイルス性結膜炎、流行性角結膜炎、および／または咽頭結膜熱など）の処置、阻害、軽減、予防、緩和、回復、または遅延、炎症誘導分子および／もしくは炎症誘導プロスタグランジンレベルの軽減もしくは抑制、ペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）経路シグナルの刺激もしくは増強、Ｍ１からＭ２への表現型の変化の決定の促進、Ｔｈ１およびＴｈ２サイトカインの調整、ならびに／またはＮＦκＢ経路シグナルの軽減もしくは抑制は、有効量の本明細書中に開示の生成物の組み合わせの、ある範囲の期間（例えば、１日に１回または複数回、数日毎に１回、毎週、毎月、または毎年など）にわたって実施される複数回の投与を含み得る。比限定的な例として、本明細書中に開示の生成物の組み合わせを、個体に１日１回、２回、３回、４回、５回、または６回投与することができる。投与のタイミングは、被験体の症状の重症度などの要因に応じて、被験体毎に変動することができる。例えば、有効量の本明細書中に開示の生成物の組み合わせを、無期限で１日３～６回、または被験体がもはや治療を必要としなくなるまで被験体に投与することができる。当業者は、治療クールを通して被験体の状態をモニタリングすることができ、したがって、投与される本明細書中に開示の生成物の組み合わせの有効量を調整することができると認識するであろう。
ＩＶ．処置方法
本明細書中に提供したいくつかの実施形態は、眼における複製または感染症（眼のウイルス感染症など）の処置、予防、阻害、軽減、緩和、回復、または遅延のための本明細書中に記載の１つまたは複数のＲＮａｓｅおよび１つまたは複数のさらなる治療剤を含む生成物の組み合わせを使用する方法に関する。
いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の１つまたは複数のＲＮａｓｅｓ（ランピルナーゼ、アンフィナーゼ、またはそのバリアント、誘導体、アナログ、もしくは断片など）および治療有効量の１つまたは複数のさらなる治療剤（１つまたは複数の血管収縮薬、１つまたは複数の抗生物質、１つまたは複数の免疫調節化合物、または１つまたは複数のステロイド、またはその組み合わせなど）を含む生成物の組み合わせを必要とする被験体に投与する工程を含む。
本明細書中に提供したいくつかの実施形態は、被験体におけるウイルスレベル、ウイルス価、ウイルス複製、タンパク質合成、および／またはｔＲＮＡを軽減または抑制する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の１つまたは複数のＲＮａｓｅを含む第１の医薬組成物および治療有効量の１つまたは複数のさらなる治療剤を含む第２の医薬組成物を含む本明細書中に記載の生成物の組み合わせを必要とする被験体に投与する工程を含む。かかる投与は、ウイルスレベル、ウイルス価、ウイルス複製、タンパク質合成、および／またはｔＲＮＡを軽減または抑制する。被験体におけるウイルスレベル、ウイルス価、ウイルス複製、タンパク質合成、および／またはｔＲＮＡを軽減または抑制するための本明細書中に記載の生成物の組み合わせの使用も開示する。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせを被験体に投与することによって必要とする被験体におけるアデノウイルス科またはヘルペスウイルス科（例えば、ヒトアデノウイルスＢ、ヒトアデノウイルスＤ、ヒトアデノウイルスＥ、ＨＳＶ、ＶＺＶ、ＥＢＶ、ＨＺＶ、またはＣＭＶなど）由来のウイルス感染に原因するウイルス性結膜炎、流行性角結膜炎、または咽頭結膜熱を処置、阻害、予防、遅延、緩和、回復、または遅延する方法または使用であって、投与によってウイルス性結膜炎に伴う症状が軽減される、方法または使用を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の方法は、ヒトアデノウイルスＢ血清型３、ヒトアデノウイルスＢ血清型７、ヒトアデノウイルスＢ血清型１１、ヒトアデノウイルスＤ血清型８、ヒトアデノウイルスＤ血清型１３、ヒトアデノウイルスＤ血清型１９、ヒトアデノウイルスＤ血清型３７、ヒトアデノウイルスＥ血清型４、またはその任意の組み合わせに原因するウイルス性結膜炎、流行性角結膜炎、または咽頭結膜熱を処置する。
本明細書中に提供したいくつかの実施形態は、被験体における炎症誘導分子のレベルを軽減または抑制する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の１つまたは複数のＲＮａｓｅを含む第１の医薬組成物および治療有効量の１つまたは複数のさらなる治療剤を含む第２の医薬組成物を含む本明細書中に記載の生成物の組み合わせを必要とする被験体に投与する工程を含む。かかる投与は、炎症誘導分子のレベルを軽減または抑制する。炎症誘導分子のレベルを軽減または抑制するための生成物の組み合わせの使用も開示する。本明細書中に開示の炎症誘導分子としては、サブスタンスＰ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、グルタマート、またはその組み合わせが挙げられる。
本明細書中に提供したいくつかの実施形態は、被験体における炎症誘導プロスタグランジンのレベルを軽減または抑制する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の１つまたは複数のＲＮａｓｅを含む第１の医薬組成物および治療有効量の１つまたは複数のさらなる治療剤を含む第２の医薬組成物を含む本明細書中に記載の生成物の組み合わせを必要とする被験体に投与する工程を含む。かかる投与は、炎症誘導プロスタグランジンのレベルを軽減または抑制する。炎症誘導プロスタグランジンのレベルを軽減または抑制するための生成物の組み合わせの使用も開示する。炎症誘導プロスタグランジンとしては、１５ｄＰＧＪ２が挙げられる。
本明細書中に提供したいくつかの実施形態は、被験体におけるペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）シグナル伝達経路活性を刺激または増強する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の１つまたは複数のＲＮａｓｅを含む第１の医薬組成物および治療有効量の１つまたは複数のさらなる治療剤を含む第２の医薬組成物を含む本明細書中に記載の生成物の組み合わせを必要とする被験体に投与する工程を含む。かかる投与は、ＰＰＡＲシグナル伝達経路活性を刺激または増強する。ＰＰＡＲシグナル伝達経路活性を刺激または増強するための生成物の組み合わせの使用も開示する。ＰＰＡＲシグナル伝達経路活性としては、ＰＰＡＲ－αシグナル伝達経路活性、ＰＰＡＲ－γシグナル伝達経路活性、およびＰＰＡＲ－δ（ＰＰＡＲ－βとしても公知）シグナル伝達経路活性が挙げられる。
本明細書中に提供したいくつかの実施形態は、被験体におけるＭ１からＭ２への表現型の変化の決定を促進する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の１つまたは複数のＲＮａｓｅを含む第１の医薬組成物および治療有効量の１つまたは複数のさらなる治療剤を含む第２の医薬組成物を含む本明細書中に記載の生成物の組み合わせを必要とする被験体に投与する工程を含む。かかる投与は、マクロファージＭ１細胞のアポトーシスを誘導するか、マクロファージＭ２細胞の分化を促進するか、その両方であり、それにより、Ｍ１からＭ２への表現型の変化の決定を促進する。Ｍ１からＭ２への表現型の変化の決定を促進するための生成物の組み合わせの使用も開示する。
本明細書中に提供したいくつかの実施形態は、被験体におけるＴｈ１サイトカインのレベルおよび／またはＴｈ２サイトカインのレベルを調整する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の１つまたは複数のＲＮａｓｅを含む第１の医薬組成物および治療有効量の１つまたは複数のさらなる治療剤を含む第２の医薬組成物を含む本明細書中に記載の生成物の組み合わせを必要とする被験体に投与する工程を含む。かかる投与は、Ｔｈ１細胞から放出されたインターフェロン－ガンマ（ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子－アルファ（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－１ｂ（ＩＬ－１ｂ）、インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、またはその組み合わせのレベルを軽減するか、Ｔｈ２細胞，から放出されたＩＬ－１０のレベルを増加させるか、その両方であり、それにより、Ｔｈ１サイトカインおよび／またはＴｈ２サイトカインのレベルを調整する。Ｔｈ１サイトカインのレベルおよび／またはＴｈ２サイトカインのレベルを調整するための生成物の組み合わせの使用も開示する。
本明細書中に提供したいくつかの実施形態は、被験体におけるＮＦκＢシグナル伝達経路活性を軽減または抑制する方法に関する。いくつかの実施形態では、方法は、治療有効量の１つまたは複数のＲＮａｓｅを含む第１の医薬組成物および治療有効量の１つまたは複数のさらなる治療剤を含む第２の医薬組成物を含む本明細書中に記載の生成物の組み合わせを必要とする被験体に投与する工程を含む。かかる投与は、ＮＦκＢシグナル伝達経路活性を軽減または抑制する。ＮＦκＢシグナル伝達経路活性を軽減または抑制するための生成物の組み合わせの使用も開示する。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本明細書中に記載のＲＮａｓｅおよび１つまたは複数のさらなる治療剤は、本明細書中に開示のように生成物の組み合わせ中で組み合わされる。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせ（１つまたは複数のＲＮａｓｅと１つまたは複数のさらなる治療剤との組み合わせが挙げられる）は、眼における複製または感染症（アデノウイルス科またはヘルペスウイルス科のウイルスに原因する眼のウイルス感染症など）を相乗的に軽減、予防、阻害、緩和、回復、または処置する。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、ウイルスレベル、ウイルス価、ウイルス複製、またはウイルス機能（タンパク質またはＲＮＡの合成など）を軽減、阻害、または抑制する。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、ウイルスレベル、ウイルス価、またはウイルス複製、またはウイルス機能（タンパク質またはＲＮＡの合成など）の、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量を軽減、阻害、または抑制する。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、ウイルスレベル、ウイルス価、またはウイルス複製、またはウイルス機能（タンパク質またはＲＮＡの合成など）を、例えば、約１０％～約１００％、約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約１０％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約１０％～約８０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、約４０％～約８０％、約５０％～約８０％、もしくは約６０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、もしくは約５０％～約７０％の範囲、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲を軽減、阻害、または抑制する。
いくつかの実施形態では、本明細書中に提供した生成物の組み合わせは、炎症誘導分子のレベルを軽減することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、サブスタンスＰ（ＳＰ）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、グルタマート、またはその組み合わせのレベルを軽減することができる抗炎症活性を有する。この実施形態の他の態様では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、感覚ニューロンから放出されたＳＰ、ＣＧＲＰ、グルタマート、またはその組み合わせのレベルの、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量を軽減することができる抗炎症活性を有する。この実施形態のさらに他の態様では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、感覚ニューロンから放出されたＳＰ、ＣＧＲＰ、グルタマート、またはその組み合わせのレベルを、例えば、約１０％～約１００％、約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約１０％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約１０％～約８０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、約４０％～約８０％、約５０％～約８０％、もしくは約６０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、もしくは約５０％～約７０％の範囲、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲で軽減することができる抗炎症活性を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、炎症誘導プロスタグランジンのレベルを軽減することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、感覚ニューロンから放出された炎症誘導プロスタグランジンのレベルの、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量を軽減することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、感覚ニューロンから放出された炎症誘導プロスタグランジンのレベルを、例えば、約１０％～約１００％、約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約１０％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約１０％～約８０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、約４０％～約８０％、約５０％～約８０％、もしくは約６０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、もしくは約５０％～約７０％の範囲、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲で軽減することができる抗炎症活性を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、１５ｄＰＧＪ２に実質的に類似する抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、例えば、１５ｄＰＧＪ２で認められた活性の少なくとも５％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量である抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、例えば、１５ｄＰＧＪ２で認められた活性の約５％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約２５％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約８０％～約９０％、約２５％～約８０％、約５０％～約８０％、約６０％～約８０％、約７０％～約８０％、約２５％～約７０％、約５０％～約７０％、約２５％～約６０％、約５０％～約６０％、もしくは約２５％～約５０％の範囲、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲の抗炎症活性を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、全てのＰＰＡＲシグナル伝達経路由来の活性を刺激または増強することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、ＰＰＡＲシグナル伝達経路のうちの１つまたは２つの活性を刺激または増強することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、ＰＰＡＲ－αシグナル伝達経路活性を刺激または増強することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、ＰＰＡＲ－αシグナル伝達経路活性の、例えば、少なくとも５％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量を刺激または増強する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、ＰＰＡＲ－αシグナル伝達経路活性の、例えば、約５％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約２５％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約８０％～約９０％、約２５％～約８０％、約５０％～約８０％、約６０％～約８０％、約７０％～約８０％、約２５％～約７０％、約５０％～約７０％、約２５％～約６０％、約５０％～約６０％、もしくは約２５％～約５０％の範囲、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲を刺激または増強する。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、ＰＰＡＲ－δシグナル伝達経路活性を刺激または増強することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、ＰＰＡＲ－δシグナル伝達経路活性の、例えば、少なくとも５％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量を刺激または増強する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、ＰＰＡＲ－δシグナル伝達経路活性の、例えば、約５％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約２５％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約８０％～約９０％、約２５％～約８０％、約５０％～約８０％、約６０％～約８０％、約７０％～約８０％、約２５％～約７０％、約５０％～約７０％、約２５％～約６０％、約５０％～約６０％、もしくは約２５％～約５０％、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲を刺激または増強する。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、ＰＰＡＲγシグナル伝達経路活性を刺激または増強することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、ＰＰＡＲγシグナル伝達経路活性の、例えば、少なくとも５％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量を刺激または増強する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、ＰＰＡＲγシグナル伝達経路活性の、例えば、約５％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約２５％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約８０％～約９０％、約２５％～約８０％、約５０％～約８０％、約６０％～約８０％、約７０％～約８０％、約２５％～約７０％、約５０％～約７０％、約２５％～約６０％、約５０％～約６０％、もしくは約２５％～約５０％の範囲、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲を刺激または増強する。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、Ｍ１からＭ２への表現型の変化の決定を促進することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、マクロファージＭ１細胞のアポトーシスを誘導することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、マクロファージＭ２細胞の分化を促進することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、マクロファージＭ１細胞のアポトーシスを誘導し、マクロファージＭ２細胞の分化を促進することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、Ｔｈ１サイトカインおよび／またはＴｈ２サイトカインのレベルを調整することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、Ｔｈ１細胞から放出されたインターフェロン－ガンマ（ＩＦＮγ）、腫瘍壊死因子－アルファ（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－１ｂ（ＩＬ－１ｂ）、インターロイキン－１２（ＩＬ－１２）、またはその組み合わせのレベルを軽減することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、Ｔｈ１細胞から放出されたＩＦＮγ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－１２、またはその組み合わせのレベルの、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量を軽減することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、Ｔｈ１細胞から放出されたＩＦＮγ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－１２、またはその組み合わせのレベルの、例えば、約５％～約１００％、約１０％～約１００％、約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約１０％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約１０％～約８０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、約４０％～約８０％、約５０％～約８０％、もしくは約６０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、もしくは約５０％～約７０％の範囲、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲を軽減することができる抗炎症活性を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、Ｔｈ２細胞から放出されたＩＬ－１０のレベルを増加することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、Ｔｈ２細胞から放出されたＩＬ－１０のレベルの、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量を増加することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、Ｔｈ２細胞から放出されたＩＬ－１０のレベルの、例えば、約５％～約１００％、約１０％～約１００％、約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約１０％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約１０％～約８０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、約４０％～約８０％、約５０％～約８０％、もしくは約６０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、もしくは約５０％～約７０％の範囲、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲を増加することができる抗炎症活性を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、Ｔｈ１細胞から放出されたＩＦＮγ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－１２、またはその組み合わせのレベルを軽減し、Ｔｈ２細胞から放出されたＩＬ－１０のレベルを増加することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、Ｔｈ１細胞から放出されたＩＦＮγ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－１２、またはその組み合わせのレベルの、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量を軽減することができ、Ｔｈ２細胞から放出されたＩＬ－１０のレベルの、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量を増加することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、Ｔｈ１細胞から放出されたＩＦＮγ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－１２、またはその組み合わせのレベルの、例えば、約５％～約１００％、約１０％～約１００％、約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約１０％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約１０％～約８０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、約４０％～約８０％、約５０％～約８０％、もしくは約６０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、もしくは約５０％～約７０％の範囲、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲を軽減することができ、Ｔｈ２細胞から放出されたＩＬ－１０のレベルの、例えば、約１０％～約１００％、約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約１０％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約１０％～約８０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、約４０％～約８０％、約５０％～約８０％、もしくは約６０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、もしくは約５０％～約７０％の範囲、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲を増加することができる抗炎症活性を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、ＮＦκＢシグナル伝達経路活性を抑制または軽減することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、ＮＦκＢシグナル伝達経路活性の、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、もしくは少なくとも９０％、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量を抑制または軽減することができる抗炎症活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、ＮＦκＢシグナル伝達経路活性の、例えば、約５％～約１００％、約１０％～約１００％、約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約１０％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約１０％～約８０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、約４０％～約８０％、約５０％～約８０％、もしくは約６０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、もしくは約５０％～約７０％の範囲、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲を抑制または軽減することができる抗炎症活性を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、眼科製剤および眼への送達経路を使用して投与される。例えば、生成物の組み合わせを、局所製剤（例えば、点眼薬、涙点プラグ、膏薬、軟膏、ローションなど）として、経腸製剤（例えば、錠剤、カプセル、シロップなど）として、または非経口製剤（例えば、注射または眼内プラグなど）として製剤化することができる。かかる製剤を、例えば、点眼、眼洗浄、または局所インプラント（涙点プラグ）を介して眼科的に投与することができるか、眼内注射もしくはインプラント、硝子体内注射、角膜内注射もしくはインプラント、または結膜下注射もしくはインプラントを介して非経口投与することができる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅは、１つまたは複数のさらなる治療剤とは別の製剤として製剤化される。かかる実施形態では、個別の製剤は、組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＲＮａｓｅは、同一の製剤として生成物の組み合わせ中で１つまたは複数のさらなる治療剤と共に製剤化される。
いくつかの実施形態では、ウイルスの複製または感染症（本明細書中に記載のウイルス感染症の症状が挙げられる）を処置、軽減、阻害、予防、緩和、回復、または遅延する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、１つまたは複数の本明細書中に記載のＲＮａｓｅおよび１つまたは複数の本明細書中に記載のさらなる治療剤を含む生成物の組み合わせを投与する工程を含む。本明細書中で使用される場合、用語「投与」は、本明細書中に開示の１つまたは複数のＲＮａｓｅおよび１つまたは複数のさらなる治療剤を含む生成物の組み合わせを被験体に提供し、その結果、臨床的、治療的、または実験的に有利な結果が得られる任意の送達機序を指す。本明細書中に開示の組成物を被験体に投与するために使用される実際の送達機序を、当業者が、眼感染症（ウイルス性結膜炎など）のタイプ、眼感染症（ウイルス性結膜炎など）の位置、眼感染症（ウイルス性結膜炎など）の原因、眼感染症（ウイルス性結膜炎など）の重症度、眼感染症（ウイルス性結膜炎など）の望ましい免荷の程度、眼感染症（ウイルス性結膜炎など）の望ましい免荷の持続期間、処置、阻害、緩和、回復、予防、軽減、または抑制されることが望まれるウイルスレベル、ウイルス価、ウイルス複製、タンパク質合成、またはｔＲＮＡ、調整される特定のシグナル伝達経路、炎症分子、プロスタグランジン、および／またはサイトカイン、ウイルス病原体、使用される特定の特定のＲＮａｓｅおよびさらなる治療剤、使用される特定のＲＮａｓｅおよびさらなる治療薬の排泄速度、使用される特定のＲＮａｓｅおよびさらなる治療薬の薬力学、医薬組成物中に含まれるべき任意のさらなる化合物の性質、特定の投与経路、被験体の特定の特徴、病歴、およびリスク因子（例えば、年齢、体重、全体的な健康など）、またはその任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない要因を考慮することによって決定することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせの投与としては、被験体の結膜表面への投与、被験体の眼表面への投与、または被験体の結膜および／または眼の表面への投与が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせの投与としては、被験体の結膜へのインプラントの投与、被験体の眼へのインプラントの投与、または被験体の結膜および／または眼へのインプラントの投与が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせの投与としては、点眼、眼洗浄、眼内注射、角膜内注射、硝子体内注射、または結膜下注射が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の生成物の組み合わせは、眼における複製または感染症（ウイルス性結膜炎、流行性角結膜炎、および／または咽頭結膜熱など）を処置し、炎症誘導分子および／または炎症誘導プロスタグランジンのレベルを軽減し、ペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）経路シグナルを刺激または増強し、Ｍ１からＭ２への表現型の変化の決定を促進し、Ｔｈ１およびＴｈ２サイトカインを調整し、そして／またはＮＦκＢ経路シグナルを軽減または抑制するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせ中の１つまたは複数のＲＮａｓｅおよび１つまたは複数のさらなる治療剤の量は、眼における感染症（ウイルス性結膜炎、流行性角結膜炎、および／または咽頭結膜熱など）に伴う１つまたは複数の生理学的状態または症状を軽減し、炎症誘導分子および／または炎症誘導プロスタグランジンのレベルを軽減し、ペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）経路シグナルを刺激または増強し、Ｍ１からＭ２への表現型の変化の決定を促進し、Ｔｈ１およびＴｈ２サイトカインを調整し、そして／またはＮＦκＢ経路シグナルを軽減または抑制するのに十分な量で投与される。本明細書中で使用される場合、用語「十分な量」としては、「有効量」、「有効用量」、「治療有効量」、または「治療有効用量」が挙げられ、本明細書中に開示のＲＮａｓｅおよび／またはさらなる治療剤が所望の治療効果を得るための量を指し、眼感染症（ウイルス性結膜炎、流行性角結膜炎、および／または咽頭結膜熱など）に伴う１つまたは複数の生理学的状態または症状を軽減するのに十分な量、炎症誘導分子および／または炎症誘導プロスタグランジンのレベルを軽減するのに十分な量、ペルオキシソーム増殖活性化受容体（ＰＰＡＲ）経路シグナルを刺激または増強するのに十分な量、Ｍ１からＭ２への表現型の変化の決定を促進するのに十分な量、Ｔｈ１およびＴｈ２サイトカインを調整するのに十分な量、および／またはＮＦκＢ経路シグナルを軽減または抑制するのに十分な量が挙げられる。
ＲＮａｓｅおよび／またはさらなる治療剤の被験体への実際の有効投与量を、当業者が、眼感染症（ウイルス性結膜炎など）のタイプ、眼感染症（ウイルス性結膜炎など）の位置、眼感染症（ウイルス性結膜炎など）の原因、眼感染症（ウイルス性結膜炎など）の重症度、眼感染症（ウイルス性結膜炎など）の望ましい免荷の程度、眼感染症（ウイルス性結膜炎など）の望ましい免荷の持続期間、軽減または抑制されることが望まれるウイルスレベル、ウイルス価、ウイルス複製、タンパク質合成、またはｔＲＮＡ、調整される特定のシグナル伝達経路、炎症分子、プロスタグランジン、および／またはサイトカイン、特定のウイルス病原体、使用される特異的ＲＮａｓｅおよびさらなる治療剤、使用される特定のＲＮａｓｅおよびさらなる治療剤の排泄速度、使用される特定のＲＮａｓｅおよびさらなる治療剤の薬力学、医薬組成物中に含まれるべき任意のさらなる化合物の性質、特定の投与経路、被験体の特定の特徴、病歴、およびリスク因子（例えば、年齢、体重、全体的な健康など）、またはその任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない要因を考慮することによって決定することができる。さらに、生成物の組み合わせを反復投与する場合、実際の治療有効量は、使用されるＲＮａｓｅおよびさらなる治療剤の投与頻度、半減期、またはその任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない要因にさらに依存し得る。本明細書中に開示のＲＮａｓｅおよびさらなる治療剤または本明細書中に開示の医薬組成物の有効量を、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイおよびヒトへの投与前の動物モデルを使用したｉｎ ｖｉｖｏ投与研究から外挿することができることが当業者に公知である。種々の投与経路の有効性の相違を考慮して、必要な有効量が大きく変動すると予想すべきである。例えば、眼科投与は、一般に、経口投与より高い投薬レベルを必要とすることが予想されるであろうし、経口投与は、一般に、静脈内注射または硝子体内注射による投与より高い投薬レベルが必要であると予想されるであろう。これらの投薬レベルの変動を、当業者に周知の標準的な経験に基づいた日常的最適化を使用して調整することができる。正確な治療に有効な投薬レベルおよびパターンは、主治医が上記で確認した要因を考慮して決定することが好ましい。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の本明細書中に開示のＲＮａｓｅまたは１つまたは複数の本明細書中に開示のさらなる治療剤の有効量は、個別で、一般的には、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の１つまたは複数のＲＮａｓｅまたは１つまたは複数のさらなる治療剤の有効量は、個別に、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも５．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ／日、もしくは少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ／日、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の量であり得る。
いくつかの実施形態では、生成物の組み合わせは、投薬量で提供される。いくつかの実施形態では、投薬量を眼科組成物中に製剤化する。いくつかの実施形態では、眼科組成物は、ランピルナーゼおよび１つまたは複数のさらなる治療剤（オキシメタゾリンおよび／またはブリモニジンなど）の両方を含む。いくつかの実施形態では、眼科組成物は、２つの個別の組成物中に提供され、そのうちの１つはランピルナーゼを含み、そのうちの１つは１つまたは複数のさらなる治療剤（オキシメタゾリンおよび／またはブリモニジンなど）を含む。いくつかの実施形態では、眼科組成物は、１日に１回または複数回（１日に１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回など）被験体に投与する。いくつかの実施形態では、各投薬において片眼または両眼に１滴または複数の液滴を点眼することによって投与される。いくつかの実施形態では、眼科組成物は、１日に所与の頻度で（１日に１回または複数回など）、眼あたりある数の液滴を（眼あたり１滴または複数滴など）、１日または複数の日にわたって（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、もしくはそれより多くの日数、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の期間など）投与される。
いくつかの実施形態では、投与のための液滴は、約５μＬ～約５０μＬの範囲の体積（５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、もしくは５０μＬ、または前述の値のいずれか２つによって定義された範囲内の値など）を含む。
いくつかの実施形態では、単位投薬は、各眼への１滴の投与を含み、ここで、各液滴は、約０．０３％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量のオキシメタゾリンを含む。いくつかの実施形態では、１日の投薬は、１滴の各眼への１日４回の投与を含み、ここで、各液滴は、約０．０３％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量のオキシメタゾリンを含む。
いくつかの実施形態では、単位投薬は、各眼への１滴の投与を含み、ここで、各液滴は、約０．０３％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量のブリモニジンを含む。いくつかの実施形態では、１日の投薬は、１滴の各眼への１日４回の投与を含み、ここで、各液滴は、約０．０３％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量のブリモニジンを含む。
いくつかの実施形態では、投薬量は、約０．０３％ｗ／ｖの用量で投与されるランピルナーゼおよび約０．０１％～０．０２５％ｗ／ｖの用量で投与されるオキシメタゾリンを含み、投与は、１滴または複数滴を１日あたり１回または複数回である。いくつかの実施形態では、眼科組成物は、被験体の各眼に１日４回投与され、眼科組成物は、約０．０３％ｗ／ｖの量のランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量のオキシメタゾリンを含む。
いくつかの実施形態では、投薬量は、約０．０３％ｗ／ｖの用量で投与されるランピルナーゼおよび約０．０１％～０．０２５％ｗ／ｖの用量で投与されるブリモニジンを含み、投与は、１滴または複数滴を１日あたり１回または複数回である。いくつかの実施形態では、眼科組成物は、被験体の各眼に１日４回投与され、眼科組成物は、約０．０３％ｗ／ｖの量のランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量のブリモニジンを含む。
本発明の実施形態を、以下の実施例でさらに定義する。これらの実施例を例示のみを目的として示すと理解すべきである。上記の考察およびこれらの実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認することができ、その意図および範囲を逸脱することなく、本発明の実施形態を種々の用途および条件に適合させるために様々に変化および修正することができる。したがって、本明細書中に示し、説明した実施形態に加えて、本発明の実施形態の種々の修正形態は、前述の説明から当業者に明らかであろう。かかる修正形態は、添付のクレームの範囲内にあることも意図される。本明細書中に記載の各参考文献の開示は、開示を本明細書中で参照するために、その全体が本明細書中で参考として援用される。
実施例１
ランピルナーゼおよび治療剤の製剤
以下の実施例は、眼科投与のために製剤化された生成物の組み合わせ中にリボヌクレアーゼを治療剤と共に含む製剤を提供する。
ランピルナーゼおよびオキシメタゾリンの眼科製剤を調製した。製剤は、ｐＨ７．４のＰＢＳ中の０．０３％ｗ／ｖ（２５ｍＭ）ランピルナーゼ、０．０１％～０．０２５％ｗ／ｖの範囲の量のオキシメタゾリン、および塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）を含んでいた。
実施例２
ランピルナーゼおよび治療剤の適合性
以下の実施例は、眼科投与のために製剤化された生成物の組み合わせ中のリボヌクレアーゼの治療剤との適合性を実証する。
オキシメタゾリンまたはブリモニジンと共に０．０３％ｗ／ｖランピルナーゼを有する製剤を調製した。製剤をクロマトグラフィによって分析して、治療剤がランピルナーゼに干渉するかどうかを検証した。いくつかのクロマトグラフィ法（陽イオン交換クロマトグラフィおよびサイズ排除クロマトグラフィが挙げられる）および塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）分析を使用した。
陽イオン交換クロマトグラフィのために、以下の溶液を用いて分析を行った：希釈液（ｐＨ７．４のＰＢＳ）、オキシメタゾリンＨＣｌ（０．５ｍｇ／ｍＬ）、プラセボ、およびランピルナーゼ。オキシメタゾリンＨＣｌ（０．５ｍｇ／ｍＬ）溶液を、希釈液中で調製した。ランピルナーゼおよびそのプラセボの両方を、冷蔵室から取り出し、室温に加温し、ＨＰＬＣバイアル中に入れた。
ランピルナーゼは、ＲＴ＝２０．８分にピークを示し、ＲＴ＝１７．７分にショルダーピークを示した。オキシメタゾリンクロマトグラムについては、１．４分に希釈液のピークの後に小さなピークが認められたことを除いて、オキシメタゾリンピークは認められなかった。したがって、オキシメタゾリンは、陽イオン交換法においていかなる干渉もしないようである。
サイズ排除クロマトグラフィのために、以下の溶液で分析を行った：希釈液（ｐＨ７．４のＰＢＳ）、オキシメタゾリンＨＣｌ（０．５ｍｇ／ｍＬ）、プラセボ、およびランピルナーゼ。オキシメタゾリンＨＣｌ（０．５ｍｇ／ｍＬ）溶液を、希釈液中で調製した。ランピルナーゼおよびそのプラセボの両方を、冷蔵室から取り出し、室温に加温し、ＨＰＬＣバイアル中に入れた。
ランピルナーゼは、ＲＴ＝１７．４にピークを示した。オキシメタゾリンクロマトグラムについては、オキシメタゾリンピークは認められなかった。したがって、オキシメタゾリンは、サイズ排除法においていかなる干渉もしないようである。
塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）分析を、以下の溶液で実施した：希釈液（ＰＢＳ ｐＨ７．４）、オキシメタゾリンＨＣｌ（０．０５ｍｇ／ｍＬ）、プラセボ、およびランピルナーゼ。オキシメタゾリンＨＣｌ（０．５ｍｇ／ｍＬ）溶液（１０倍）を、希釈液で０．０５ｍｇ／ｍＬに希釈した。ランピルナーゼおよびそのプラセボの両方を、冷蔵室から取り出し、室温に加温し、ＨＰＬＣバイアル中に入れた。
本方法における希釈液は、５０：５０の水：メタノールであったが、オキシメタゾリンがＢＡＫピークに干渉するかどうかを決定するために、オキシメタゾリン溶液をＰＢＳ溶液で調製した。
ＢＡＫピークの典型的なＲＴは、Ｃ１２＝６．３分、Ｃ１４＝８．０分、Ｃ１６＝９．４分である。ランピルナーゼクロマトグラムは、ＲＴ６．８分、８．５分、および９．９分にピークを示した。オキシメタゾリンは、ＲＴ２．３６分にピークを示したが、ＢＡＫピークを干渉しなかった。オキシメタゾリンは、ＢＡＫ法においていかなる干渉もしなかった。
これらの分析は、眼科製剤中のランピルナーゼのオキシメタゾリンとの製剤化適合性を実証している。
実施例３
生成物の組み合わせの有効性および安全性
この実施例は、急性アデノウイルス性結膜炎患者を処置するための眼科製剤中に製剤化されたランピルナーゼおよびオキシメタゾリンの生成物の組み合わせの有効性および安全性を実証する。
約０．０３％ｗ／ｖの量のランピルナーゼおよび約０．０２５％ｗ／ｖの量のオキシメタゾリンを有する眼科製剤を、ビヒクル中に調製する。ビヒクル中に約０．０３％ｗ／ｖの量のランピルナーゼを有するか、ビヒクルのみを有する対照製剤を調製する。
製剤を、各眼に５日間にわたって１日４回（ＱＩＤ）点眼する。患者を２：１：１の比にランダム化して、組み合わせ製剤、ビヒクル中のランピルナーゼ、またはビヒクルのみを１回服用させる。二重マスク化盲検試験で研究を行う。合計で３５２人の患者が参加し、そのうちの１７６が組み合わせ製剤を服用し、８８人がビヒクル中のランピルナーゼを服用し、８８人がビヒクルのみを服用する。
研究の選択基準は、以下を含む。各患者は、以下でなければならない：
１．来院１日目（１日目、ベースライン）の時点で１８歳以上の、いずれかの性別または任意の人種の者。
２．書面のインフォームドコンセントまたは患者が読解できない場合には、現地法および人を対象とした研究の倫理委員会（ＨＲＥＣ）のガイドラインによって規定された同意を提供する意思と能力を有する者。
３．全ての説明に従い、かつ全ての研究来院日に来院する意思と能力を有する者。
４．少なくとも片方の眼に急性アデノウイルス性結膜炎の疑いがあるとの臨床診断を受けており、前述の眼に以下の最小限の臨床徴候の両方を示す者：
・眼球結膜発赤：スケール０～３における最小グレード「１」
・水様眼分泌物：スケール０～３における最小グレード「１」
５．来院１日目の前に同一の眼において７２時間以内にアデノウイルス性結膜炎に一致する兆候および症状の存在が報告された患者（一方の眼が７２時間を超えて兆候／症状を有する場合、僚眼は、７２時間以内に兆候／症状を有し、かつ全ての他の選択／除外基準を満たす場合に依然として適格であり得ることに留意のこと）。
６．眼球結膜発赤および水様眼分泌物の最小グレード１＋を満たす同一の眼において、来院１日目のＡｄｅｎｏＰｌｕｓ（登録商標）試験が陽性の者。
７．研究期間中に禁止された薬物適用および処置（除外基準１２、１４、および１９を参照のこと）を回避する意志のある者。
８．研究期間中にコンタクトレンズの装着を中断する意志のある者。
９．登録前の来院１日目および４日目に妊娠検査の結果を提出することに同意するか、妊娠の可能性がない者。
１０．研究期間中に妥当な避妊法の使用に同意するか、妊娠の可能性がない者。妥当な避妊法としては、以下が挙げられる：経口、経皮、注射可能な、または植え込み可能な避妊、子宮内器具、禁欲、およびパートナーの不妊手術。女性患者は、子宮摘出術、両側卵巣摘出術、両側卵管結紮術を受けていたか、閉経後少なくとも１２ヶ月を経ている場合、妊娠の可能性はない。
１１．糖尿病性網膜症の初期治療研究（ＥＴＤＲＳ）チャートまたは読み書きができない患者のためのＥＴＤＲＳに等価なチャートを使用して測定した場合に各眼の最小分離角の対数（ｌｏｇＭＡＲ）０．６０またはそれより良い最良眼鏡矯正視力（ＢＳＣＶＡ）を有する者。
研究の除外基準は、以下を含む。各患者は、以下であってはならない：
１．試験薬または診断の任意の構成要素に対して感受性を有するか、耐性が低いことを知っている者。
２．来院１日目以前の１２週間以内に眼の外科的介入または外傷の履歴があるか、研究期間中にその予定がある者。
３．急性アデノウイルス性結膜炎以外の任意の活動性の眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、眼球酒さ、または虹彩炎）が存在する者。
４．急性アデノウイルス性結膜炎以外の眼感染症（例えば、細菌、真菌、または他の眼ウイルス感染症（ヘルペスなど））の臨床徴候または存在が認められる者。
５．ベースラインでの研究対象の眼に角膜上皮下浸潤が存在する者。
６．ベースラインでの対象眼に研究プロトコール手技の一部として含まれない介入を必要とする偽膜が存在する者。
７．再発性角膜びらん症候群、潰瘍性角膜炎、または眼乾燥症（マイボーム腺機能不全が挙げられる）、および他の眼表面の疾患の病歴を有する者。
８．顕著な眼瞼炎、眼瞼異常、眼瞼縁の顕著な炎症、または眼瞼下垂が存在する者。
９．いずれかの眼に涙道閉塞症を有する者。
１０．細隙灯検査中の研究パラメータを干渉し得るか、そうでなければ治験責任医師によって決定されたデータを混乱させ得る任意の他の臨床的に有意な所見が存在する者。
１１．任意の臨床的に有意な網膜または視神経の所見（非散大眼底検査で認められる）か、いずれかの眼において研究パラメータを干渉し得るか、そうでなければ治験責任医師によって決定されたデータを混乱させ得る事前診断を受けた者。
１２．登録の７日以内に任意の眼局所性もしくは全身性の抗ウイルス薬または眼局所性もしくは全身性のコルチコステロイドを使用しており、研究期間中にいかなる眼局所性もしくは全身性の抗ウイルス薬も開始しようとしていない者。研究中の吸入、鼻腔内、および局所皮膚科学的ステロイド（顔面を除く）は許容される。
１３．試験期間中に温湿布または冷湿布の使用を開始または継続する者。
１４．来院１日目の２時間以内に任意の局所点眼剤（代用涙液および診断薬が挙げられる）を使用しており、研究期間中に全ての局所点眼剤（このプロトコールに必要なものを除く診断薬および抗生物質が挙げられる）を中断することができない者。さらに、患者が過去７２に時間内に人工涙液またはヒドロゲル中に製剤化された他の局所眼科薬を使用していた場合。
１５．妊娠中、授乳中、または妊娠の予定がある女性；または妊娠検査薬で陽性である女性。
１６．任意の無制御の（過去３０日間に安定なレジメンを受けていなかった）全身性疾患または衰弱性疾患（例えば、心血管疾患、高血圧症、糖尿病、または嚢胞性線維症）を罹患しているか、眼表面および／または涙液膜に影響を及ぼすことが公知の薬物を服用している者。
１７．研究中に一晩の入院を計画してる者。
１８．任意の無制御の（過去３０日間に安定なレジメンを受けていなかった）自己免疫疾患を罹患しているか、眼表面および／または涙液膜に影響を及ぼすことが公知の薬物を服用している者。
１９．治験薬または治験デバイスを事前に（研究処置の開始３０日以内に）使用するか、同時使用することが予想される者。
２０．治験責任医師の意見として、患者のリスクが増大し得るか、研究データを混乱させ得るか、患者の研究参加を有意に妨害し得る状態または状況を有する患者。
２１．研究の説明書に従う可能性が低いか、必要とされる全ての研究のための来院を完了する可能性が低いか、治験責任医師の意見として、患者のリスクが顕著であり得るか、研究結果を混乱させ得るか、患者の研究参加を有意に妨害し得る状態または状況を有する患者。
有効性評価項目は、以下を含む。主要有効性評価項目は、以下を含む：眼球結膜発赤の重症度（有効な写真ベースの参照スケールを使用して、スケール０～３に分類）および水様結膜分泌物の合計によって測定された来院２日目の研究対象の眼における急性アデノウイルス性結膜炎のベースラインからの臨床的改善。
主要副次有効性評価項目は、以下を含む：１．細胞培養免疫蛍光アッセイ（ＣＣ－ＩＦＡ）によって評価された来院２日目のアデノウイルスの根絶；２．各来院日の水様結膜分泌物および眼球結膜発赤の参照スケールを使用したスコアの合計がなし（スコア＝０）と測定された場合の、来院２日目の研究対象の眼における急性アデノウイルス性結膜炎の完全な臨床的治癒；および３．来院５日目の上皮下浸潤の有無。
副次有効性評価項目は、以下を含む：１．細胞培養免疫蛍光アッセイ（ＣＣ－ＩＦＡ）によって評価された各追跡時の来院（来院２日目以外）でのアデノウイルスの根絶；２．定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって評価された各追跡時の来院での研究対象の眼におけるウイルス価レベルの平均のベースラインからの変化；３．ｑＰＣＲによって評価された検出下限（ＬＬＯＤ）より低いウイルス価を有する患者の百分率；４．ｑＰＣＲによって評価された１００コピー／ｍＬ未満のウイルス価を有する患者の百分率；５．眼球結膜発赤の重症度（有効な写真ベースの参照スケールを使用して、スケール０～３に分類）によって測定した各来院日（独立して来院２日目、来院３日目、来院４日目、または来院５日目）の研究対象の眼における急性アデノウイルス性結膜炎の臨床的改善；６．水様結膜分泌物の重症度（有効な参照スケールを使用して、スケール０～３に分類）によって測定された各来院日（独立して来院２日目、来院３日目、来院４日目、または来院５日目）の研究対象の眼における急性アデノウイルス性結膜炎の臨床的改善；７．眼球結膜発赤なし（スコア＝０）（有効な写真ベースの参照スケールを使用して、スケール０～３に分類）によって測定された場合の、各来院日（独立して来院２日目、来院３日目、来院４日目、または来院５日目）の研究対象の眼における急性アデノウイルス性結膜炎の臨床的治癒；８．水様結膜分泌物なし（スコア＝０）（有効な参照スケールを使用して、スケール０～３に分類）によって測定された各来院日（独立して来院２日目、来院３日目、来院４日目、または来院５日目）の研究対象の眼における急性アデノウイルス性結膜炎の臨床的治癒；９．水様結膜分泌物および眼球結膜発赤の参照スコアを使用したスコアの合計がなし（スコア＝０）と測定された場合の、各来院日（独立して来院３日目、来院４日目、または来院５日目）における急性アデノウイルス性結膜炎の完全な臨床的治癒；１０．各来院日（独立して来院２日目、来院３日目、来院４日目、または来院５日目）の研究対象の眼における急性アデノウイルス性結膜炎の臨床的治癒の拡大。臨床的治癒の拡大は、以下の２つの臨床徴候のスコア０または１と定義する：水様結膜分泌物および眼球結膜発赤；１１．各来院日の研究対象の眼における眼球結膜発赤スコアの平均のベースラインからの変化；１２．各来院日の研究対象の眼における水様結膜分泌物スコアの平均のベースラインからの変化；１３．各来院日の眼球結膜発赤および水様結膜分泌物のスコアの合計の平均のベースラインからの変化；１４．来院５日目以外の各来院日の上皮下浸潤の有無；１５．各来院日の上皮下浸潤の重症度；および１６．各来院日についての以下の他の臨床徴候および臨床症状の重症度：流涙、灼熱感、視界不良、羞明、異物感、掻痒、眼瞼浮腫、または眼瞼紅斑。
安全性の尺度を、以下によって評価する：１．細隙灯生体顕微鏡検査（非散大眼底検査）；２．ＢＳＣＶＡ；３．尿妊娠検査；４．有害事象（ＡＥ）；５．研究参照マニュアルに定義された視覚的アナログスケールを使用した点眼５分後の点眼（自己投与）の際の患者による来院１日目の僚眼における液滴の快適性の評価による忍容性。
連続変数の概要は、標本サイズ、平均、標準偏差、中央値、最小値、および最大値を含む。離散変数の概要は、頻度および百分率を含む。一般に、データは、処置群毎に要約する。処置群間の相違は、試験－ビヒクルとして計算され、ベースラインからの変化（ＣＦＢ）は、追跡時の来院－ベースラインとして計算される。ベースライン来院は、治験中の処置の開始前の最後の非欠測値と定義される。別段の指示がない限り、全ての有効性分析は、両側α＝０．０５検定である。
研究集団は、以下を含む。包括解析（ＩＴＴ）集団は、全てのランダム化患者からなる；ＩＴＴにおける被験体は、被験体がランダム化された処置の下で解析される。
修正包括解析（ｍＩＴＴ）集団は、少なくとも１回の被験薬を服用しており、来院１日目に臨床症状の要件（眼球結膜発赤および水様眼分泌物のグレード１＋）を満たす眼において来院１日目にＣＣＩＦＡが陽性のＩＴＴ患者のサブセットからなる。ｍＩＴＴ集団は、有効性分析のために使用され、患者がランダム化された処置の下で患者を解析する。
プロトコールに従った（ＰＰ）集団は、ｍＩＴＴ集団のサブセットであり、研究の主要転帰に深刻な影響を及ぼす可能性が高い重大なプロトコール違反のない患者を含む。ＰＰ集団は、実際に受けた処置の下で患者を分析する有効性の感度分析のために使用される。研究の選択基準または除外基準、試験の実施、患者の管理、または患者評価に関連する重要なプロトコール逸脱は、アンマスキング処置前に同定される。
安全性集団は、少なくとも１回の試験薬を服用している全てのランダム化された患者を含む。安全性集団は、処置時に分析され、安全性分析のために使用される。いかなる理由があってもデータは排除されない。
分析単位は、全ての有効性および眼の安全性概要のための研究対象の眼である。被験体の両眼が来院１日目に臨床症状の要件（眼球結膜発赤および水様眼分泌物のグレード１＋）を満たし、来院１日目にＣＣ－ＩＦＡが陽性である場合、研究対象の眼は、来院１日目の総臨床症状スコア（眼球結膜発赤＋水様眼分泌物）が最も高い眼である。両眼の来院１日目の総臨床症状スコアが同一である場合、研究対象の眼は右目である（ＯＤ）；他方の眼は、認定僚眼と見なされる。被験体の一方のみの眼が来院１日目に臨床症状の要件（眼球結膜発赤および水様眼分泌物のグレード１＋）を満たし、来院１日目にＣＣ－ＩＦＡ陽性である場合、この眼は、研究対象の眼である。他方の眼は、非認定の僚眼と見なされる。
ＩＴＴ集団および安全性集団の研究対象の眼は、ｍＩＴＴ集団、ｍＩＴＴ集団中の被験体の研究対象の眼と定義される。ｍＩＴＴ集団中にない被験体については、研究対象の眼は、来院１日目の総臨床症状スコア（眼球結膜発赤＋水様眼分泌物）が最も高い眼と定義される。両眼の来院１日目の総臨床症状スコアが同一である場合、研究対象の眼は右目である（ＯＤ）。他方の眼が来院１日目に臨床症状スコアの要件（眼球結膜発赤および水様眼分泌物のグレード１＋）を満たす場合、他方の眼は、認定僚眼と見なされる。そうでなければ、他方の眼は、非認定の僚眼と見なされる。被験体レベルの尺度は、被験体レベルで表される。
製剤で処置された被験体は、眼感染症の改善を示す。組み合わせ製剤（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）（ランピルナーゼおよびオキシメタゾリン）で処置された研究対象の眼とビヒクルのみで処置された研究対象の眼との間の、来院２日目の総臨床徴候スコア（眼球結膜発赤＋水様眼分泌物）の平均のベースラインからの変化（ＣＦＢ）の差≠０、その結果、組み合わせ製剤は、ビヒクルのみよりも来院２日目の平均ＣＦＢ総臨床徴候スコアが優れており、以下の主要副次評価項目を、両側α＝０．０５にて以下の階層的順序で試験する：
組み合わせ製剤で処置された研究対象の眼とビヒクルで処置された研究対象の眼との間の、来院２日目にアデノウイルスが根絶した（ＣＣ－ＩＦＡによって評価）研究対象の眼の百分率の差＝０。
組み合わせ製剤で処置された研究対象の眼とビヒクルで処置された研究対象の眼との間の、来院２日目にアデノウイルスが根絶した（ＣＣ－ＩＦＡによって評価）研究対象の眼の百分率の差≠０。
組み合わせ製剤で処置された研究対象の眼とビヒクル中のランピルナーゼで処置された研究対象の眼との間の、来院２日目の総臨床徴候スコア（眼球結膜発赤＋水様眼分泌物）の平均のベースラインからの変化（ＣＦＢ）の差＝０。
組み合わせ製剤で処置された研究対象の眼とビヒクル中のランピルナーゼで処置された研究対象の眼との間の、来院２日目の平均ＣＦＢ総臨床徴候スコア（眼球結膜発赤＋水様眼分泌物）の差≠０。
ビヒクル中のランピルナーゼで処置された研究対象の眼とビヒクルで処置された研究対象の眼との間の、来院２日目にアデノウイルスが根絶した（ＣＣ－ＩＦＡによって評価）研究対象の眼の百分率の差＝０。
ビヒクル中のランピルナーゼで処置された研究対象の眼とビヒクルで処置された研究対象の眼との間の、来院２日目にアデノウイルスが根絶した（ＣＣ－ＩＦＡによって評価）研究対象の眼の百分率の差≠０。
組み合わせ製剤で処置された研究対象の眼とビヒクルで処置された研究対象の眼との間の、来院２日目に完全に臨床的に治癒した研究対象の眼の百分率の差＝０。
組み合わせ製剤で処置された研究対象の眼とビヒクルで処置された研究対象の眼との間の、来院２日目に完全に臨床的に治癒した研究対象の眼の百分率の差≠０。
組み合わせ製剤で処置された研究対象の眼とビヒクルで処置された研究対象の眼との間の、来院５日目に上皮下浸潤が存在しない研究対象の眼の百分率の差＝０。
組み合わせ製剤で処置された研究対象の眼とビヒクルで処置された研究対象の眼との間の、来院５日目に上皮下浸潤が存在しない研究対象の眼の百分率の差≠０。
Ｉ型誤判別率を維持するために階層固定順序検定を使用する。
およそ５０％の患者がランダム化され、来院２日目を経たか、研究を中断した後に、中間解析を行う。中間解析で下すべき決定は、以下の主要評価項目に基づいた無益性を考慮して試験を中止するかどうかである：来院２日目の平均ＣＦＢ総臨床症状スコア。優越性についてのＯ’Ｂｒｉｅｎ－Ｆｌｅｍｉｎｇ型α消費関数（中間での優越性についてのＺ統計量＝２．９６２５９、片側アルファ＝０．００１５３に相当；注意：これは中間解析についての第一種の過誤のペナルティであり、有効性の高さから中期で研究を中止することを意図しない）および無益性（中間での無益性についてのＺ統計量＝０．０２３７９、片側アルファ＝０．４９０５５に対応）についての非拘束のパワーファミリーα消費関数（ファイパラメータ＝３を用いる）を用いた群逐次法を使用する。このデザインを用いると、最終解析のために残存する片側アルファは０．０２４５０（両側α＝０．０４９およびＺ統計量＝１．９６８６０に相当）である。
ＡｄｅｎｏＰｌｕｓ（登録商標）試験陽性の患者は培養によって確認すると陽性率が８０％であったので、患者およそ３５２人をこの研究でランダム化する。処置群における９８人のｍＩＴＴ被験体（研究対象の眼）およびビヒクル処置群における４９人のｍＩＴＴ被験体（研究対象の眼）のサンプルサイズでは、来院２日目の研究対象の眼の平均ＣＦＢ総臨床症状スコアの真の差－１．０、共通の標準偏差１．７５、および指定群の逐次中間解析ストラテジーを想定すると、来院２日目の研究対象の眼の平均ＣＦＢ総臨床症状スコアの差を検出するための検出力は９０％である。組み合わせ製剤の安全性プロフィールの作成を目指して処置群における１４０人のｍＩＴＴ被験体（研究対象の眼）およびビヒクル処置群における７０人のｍＩＴＴ被験体（研究対象の眼）のサンプルサイズを想定すると、研究の主要評価項目についての検出力は９７％を超える。
さらに、処置群における１４０人のｍＩＴＴ被験体（研究対象の眼）およびビヒクル処置群における７０人のｍＩＴＴ被験体（研究対象の眼）では、ＣＣ－ＩＦＡアッセイによってアデノウイルス根絶が確認された研究対象の眼の真の比率が組み合わせ製剤については０．６５、ビヒクルについては０．３５であること、および両側アルファ＝０．０４９を想定すると、来院２日目にＣＣ－ＩＦＡアッセイによってアデノウイルス根絶が確認された研究対象の眼の比率の相違を検出するための検出力は９７％を超える。
ランピルナーゼビヒクル処置群における７０人のｍＩＴＴ被験体（研究対象の眼）およびビヒクル処置群における７０人のｍＩＴＴ被験体（研究対象の眼）では、ＣＣ－ＩＦＡアッセイによってアデノウイルス根絶が確認された研究対象の眼の真の比率が組み合わせ製剤については０．６５、ビヒクルについては０．３５であること、および両側アルファ＝０．０４９を想定すると、来院２日目にＣＣ－ＩＦＡアッセイによってアデノウイルス根絶が確認された研究対象の眼の比率の相違を検出するための検出力は９５％である。
来院２日目の研究対象の眼の平均ＣＦＢ総臨床症状スコアおよび来院２日目のＣＣ－ＩＦＡアッセイによってアデノウイルス根絶が確認された研究対象の眼の比率の両方において、計画したサンプルサイズでは、ビヒクルに対する組み合わせ製剤の優越性を実証するための検出力は９５％超である。
主要有効性評価項目および主要副次有効性評価項目の主要解析をｍＩＴＴ集団において行い、この解析は、主要有効性尺度の５％超が欠測していない場合に限り観察データを利用し、欠測の場合は、以下の様式で介入事象を取り扱った：
１）治験薬の中断および最適でないコンプライアンスを無視する［治療方針ストラテジー］。
２）有効性の欠如または有害事象に起因して中止された場合、欠測データを、ａ．非単調な欠測についてはビヒクルベースのマルコフ連鎖モンテカルロ（ＭＣＭＣ）方法論を用い、単調な欠測については回帰方法論を用いて、研究対象の眼のＣＦＢ総臨床症状スコアに多重代入する［仮想ストラテジー］；ｂ．研究対象の眼のアデノウイルス根絶が失敗として単一代入する；ｃ．研究対象の眼における急性アデノウイルス性結膜炎の完全な臨床的治癒の失敗として単一代入する［仮想ストラテジー］；ｄ．非単調な欠測についてはビヒクルベースのマルコフ連鎖モンテカルロ（ＭＣＭＣ）方法論を用い、単調な欠測についてはロジスティック回帰方法論を用いて、研究対象の眼の上皮下浸潤に多重代入する［仮想ストラテジー］。
３）中止しなかったか、有効性の欠如または有害事象以外の理由に起因する中止によって欠測データが生じた場合、欠測データを、ａ．非単調な欠測については処置ベースのマルコフ連鎖モンテカルロ（ＭＣＭＣ）方法論を用い、単調な欠測については回帰方法論を用いて、研究対象の眼のＣＦＢ総臨床症状スコアに多重代入する［仮想ストラテジー］；ｂ．非単調な欠測については処置ベースのマルコフ連鎖モンテカルロ（ＭＣＭＣ）方法論を用い、単調な欠測については回帰方法論を用いて、研究対象の眼のアデノウイルスレベル（アデノウイルス根絶と判定されたレベル）に多重代入する［仮想ストラテジー］；ｃ．非単調な欠測については処置ベースのマルコフ連鎖モンテカルロ（ＭＣＭＣ）方法論を用い、単調な欠測については回帰方法論を用いて、研究対象の眼のＣＦＢ総臨床症状スコア（急性アデノウイルス性結膜炎の完全な臨床的治癒と判定されたスコア）に多重代入する［仮想ストラテジー］；ｄ．非単調な欠測については処置ベースのマルコフ連鎖モンテカルロ（ＭＣＭＣ）方法論を用い、単調な欠測についてはロジスティック回帰方法論を用いて、研究対象の眼の上皮下浸潤に多重代入する［仮想ストラテジー］。急性アデノウイルス性結膜炎のアデノウイルス根絶（ＣＣ－ＩＦＡによって評価）および完全な臨床的治癒の２値主要副次評価項目の欠測値の多重代入を、連続測定（それぞれ、ＣＣ－ＩＦＡによって査定されたアデノウイルスレベルおよびＣＦＢ総臨床症状スコア）のために完了し、次いで、それらから応答変数を決定する。
主要有効性変数および主要副次有効性変数の感度分析を、全ての欠測データを失敗（アデノウイルス根絶、完全な臨床的治癒、および上皮下浸潤）として代入し、ビヒクルベースの方法論（ＣＦＢ総臨床症状スコア）を用いて多重代入したｍＩＴＴ；全ての欠測データを、成功（アデノウイルス根絶、完全な臨床的治癒、および上皮下浸潤）として代入し、処置ベースの方法論（ＣＦＢ総臨床症状スコア）を使用して多重代入したｍＩＴＴ；観察データを用いたｍＩＴＴ、および観察データを用いたＰＰ集団を用いて行う。転換点などのさらなる感度分析を実施してよく、この分析を統計解析計画書（ＳＡＰ）に指定する。
来院２日目のＣＦＢ総臨床症状スコアの主要有効性評価項目を、処置群による連続型の要約統計量を用いて要約する。ＣＦＢ総臨床症状スコアの主要有効性評価項目の主要解析を、共変量および処置としてのベースライン総臨床症状スコアの固定効果を含む線形モデルを使用して完了する。最小二乗平均（ＬＳＭ）ＣＦＢ総臨床症状スコアおよびＬＳＭ ＣＦＢ総臨床症状スコアの差を、対応する両側９５％信頼区間（ＣＩ）およびｐ値と共に示す。上記の主要モデルに対する感度分析として２標本ｔ検定を使用して処置を比較する。
来院２日目のアデノウイルス根絶（ＣＣ－ＩＦＡによって評価）、来院２日目のＣＦＢ総臨床症状スコア、アデノウイルス根絶（ＣＣ－ＩＦＡによって評価）、来院２日目の完全な臨床的治癒、および来院５日目の上皮下浸潤の非存在の主要副次有効性評価項目を、処置群による離散型または連続型の（ＣＦＢ総臨床症状スコアのみ）要約統計量を使用して要約する。アデノウイルス根絶および完全な臨床的治癒の各々の主要副次有効性評価項目の主要解析を、共変量および処置としての対応するベースラインスコアの固定効果を含むロジスティック回帰モデルを使用して完了する。調整オッズ比および僅かな割合のアデノウイルス根絶（および臨床的治癒）および僅かな割合のアデノウイルス根絶（および臨床的治癒）の差を、対応する両側９５％信頼区間（ＣＩ）およびｐ値と共に示す。
上記の主要モデルに対する感度分析および上皮下浸潤の主要解析としてピアソンのカイ二乗検定またはフィッシャーの正確検定（任意の予測される細胞数が５未満である場合）を使用して、処置を比較する。組み合わせ製剤とビヒクル中のランピルナーゼとの間の来院２日目のＣＦＢ総臨床症状スコアの主要副次有効性評価項目の主要解析を、主要有効性評価項目の主要解析と同一の分析ストラテジーを使用して完了する。
ベースライン総臨床症状スコアからの変化を、ＩＴＴ集団についての連続型の要約統計量を使用して要約し、ｍＩＴＴ集団と同一のストラテジー、主要代入ストラテジー、観察データのみを使用して、処置群間で試験する。
安全性分析は、患者レベルおよび事象レベルでの離散型の要約を使用して、全ての処置患者の研究対象の眼および僚眼における処置誘発のＡＥ（ＴＥＡＥ）（眼および全身性のＴＥＡＥの両方が挙げられる）を要約する。全てのＴＥＡＥ（第１の処置時またはその後に生じるか、増悪するＡＥと定義する）を、器官別大分類および基本語を同定するために国際医薬用語集を使用して符号化する。
細隙灯生体顕微鏡検査の尺度を、離散型の要約統計量を使用して各来院時に要約する。ＢＳＣＶＡデータを、離散型の要約（ベースラインからの行数の変化および以前の来院から３行以上（０．３ＬｏｇＭＡＲ超）変化した患者の比率が挙げられる）を使用して、各来院時に要約する。
人口統計的特性（すなわち、年齢、性別、人種、民族性、および虹彩の色）、病歴、および眼の履歴データを要約し、処置群毎および必要に応じて離散型または連続型の要約統計量を使用して、全ての患者の全要約として示す。
実施例４
生成物の組み合わせのｉｎ ｖｉｖｏ抗ウイスル効果
生成物の組み合わせの抗ウイルス活性を、ウサギ眼複製モデルを使用してｉｎ ｖｉｖｏで評価する。このアッセイを行うために、２５匹のニュージーランドホワイト種（ＮＺＷ）のウサギを、全身麻酔剤ケタミンおよびキシラジンならびに局所麻酔剤プロパラカインを使用して麻酔する。各ウサギの両眼に、５０μＬのアデノウイルス血清型Ａｄ５（３×１０７ｐｆｕ／ｍＬ）を角膜上皮乱切（２５ゲージの無菌針での１２のクロスハッチストローク）後に局所接種する。眼を閉じ、確実に全ての眼表面上にウイルスが接触するように５秒間やさしく擦る。両眼に接種すると、統計的妥当性を犠牲にすることなく必要とされる動物数を減少させることが可能である。２４時間後、ウサギを、以下の５つの局所処置群のうちの１つに無作為に割り付ける：（１Ａ）２５μＭランピルナーゼのみ（ｎ＝５）；（１Ｂ）２５μＭランピルナーゼ＋１つまたは複数のさらなる治療剤（ｎ＝５）；（１Ｃ）１０μＭランピルナーゼ＋１つまたは複数のさらなる治療剤（ｎ＝５）；（１Ｄ）負の対照としての０．９％生理食塩液（ｎ＝５）；および（ＣＣ）正の対照としての０．５％シドフォビル（ｎ＝５）。処置ウサギ（１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、および１Ｄ）の両眼を１日８回９日間処置する。対照群（ＣＣ）の両眼を、１日２回７日間処置する。全ての局所液剤（３７μＬの液滴）を、多重分注モードに設定した電動ピペット（ＥＤＰ；Ｒａｉｎｉｎ，Ｏａｋｌａｎｄ，Ｃａｌｉｆ．）を用いて点眼する。接種後０、１、３、４、５、７、９、１１、および１４日目の最終投与の少なくとも１時間後に、プロパラカインを用いた局所麻酔後に眼を綿棒で拭き取って涙液膜ならびに角膜および結膜の表面からアデノウイルスを回収する。各眼由来の眼試料を、１ｍＬの培地を含む管に個別に入れ、ウイルスプラークアッセイまで－７０℃で凍結する。
眼試料を、プラーク減少アッセイを実施することによってＡｄ５力価についてアッセイする。試料を１：１０に希釈し、これらの希釈物を、Ａ５４９単層を含む２４ウェルマルチプレートの２連のウェル上に接種する。ウイルスを、５％ＣＯ２－水蒸気雰囲気下にて３７℃で３時間吸着させる。吸着後、１ｍＬの培地＋０．５％メチルセルロースを各ウェルに添加し、プレートを、５％ＣＯ２－水蒸気雰囲気下にて３７℃でインキュベートする。７日後、細胞を０．５％ゲンチアナバイオレットで染色し、解剖顕微鏡（２５×）を使用してプラーク数をカウントする。次いで、ウイルス価を計算し、ミリリットルあたりのプラーク形成単位（ＰＦＵ／ｍＬ）として表す。研究から得たデータを、フィッシャーの対比較を用いた分散分析（ＡＮＯＶＡ）およびＴｒｕｅ Ｅｐｉｓｔａおよび／またはＭｉｎｉｔａｂ統計ソフトウェアを用いたＸ２分析を使用して分析する。信頼水準Ｐ≦０．０５で有意とする。
生成物の組み合わせを投与した動物は、ランピルナーゼのみ（１Ａ）、生理食塩液のみ（１Ｄ）、またはシドフォビルのみ（ＣＣ）を投与された動物と比較して、眼のウイルスの複製または感染が減少する。
実施例５
生成物の組み合わせのｉｎ ｖｉｖｏ抗ヘルペス効果
生成物の組み合わせの抗ウイルス有効性を、ウイルス複製ならびに臨床徴候および臨床症状の両方を評価するためのヘルペスウサギモデルを使用してｉｎ ｖｉｖｏで評価する。このアッセイを行うために、２０匹の１．５～２．０キログラムの雌ウサギを、全身麻酔剤ケタミン（４０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（４ｍｇ／ｋｇ）ならびに局所麻酔剤プロパラカインを用いて麻酔する。
１日目に、角膜上皮乱切（７．５ｍｍトレフィンによる３つの相互に連結した円）後の各ウサギの両眼に、５０μＬのＨＳＶ－１（３．２×１０５ｐｆｕ／眼）を局所接種する。眼を閉じ、確実に全ての眼表面上にウイルスが接触するように５秒間やさしく擦る。
ウサギを、以下の４つの局所処置群のうちの１つに無作為に割り付ける：（１）薬学的担体のみを含む負の対照；（２）１０μＭランピルナーゼ＋１つまたは複数のさらなる治療剤の試験組成物；（３）２５μＭランピルナーゼ＋１つまたは複数のさらなる治療剤の試験組成物；および（４）０．１５％ガンシクロビル眼科ゲルの正の対照。各群は、５匹のウサギを含む。ウサギの両眼を、群１、２、３の各々については１日４回１０日間、群４については１日５回１０日間処置する。２日目に処置を開始する。
２、３、５、７、９、１１、および１４日目の各々に、各ウサギの両眼を、細隙灯検査を使用して試験して、ＨＳＶ－１樹枝状角膜炎を０～４のスケールで等級付けする。細隙灯検査を、０．１％フルオレセインナトリウムおよびコバルトブルーフィルターを使用して実施して、眼ＨＳＶ－１感染によって生じた典型的な角膜上皮角膜炎を可視化し、各検査でＨＳＶ－１樹枝状角膜炎を評価し、等級付けする。樹枝状角膜炎の等級スケールは以下のとおりである：
０＝樹状突起物なし
０．５＝１～５個の樹状突起物
１．０＝６～１０個の樹状突起物
１．５＝１１～１５個の樹状突起物
２．０＝１６～２０個の樹状突起物または角膜表面の１／４未満の地図状潰瘍
２．５＝２０個を超える樹状突起物または角膜表面の１／４超かつ１／３未満の地図状潰瘍
３．０＝地図状潰瘍または間質侵襲を伴う角膜表面の１／３超かつ１／２未満の複数の樹状突起物
３．５＝地図状潰瘍または間質侵襲を伴う角膜表面の１／２超かつ２／３未満の複数の樹状突起物
４．０＝地図状潰瘍または間質侵襲を伴う角膜表面の２／３超の複数の樹状突起物
また、眼のウイルス培養物を、各細隙灯検査後、０．５％プロパラカインでの局所麻酔後に綿棒を用いて各眼の上部および下部の円蓋を拭き取ることによって得る。眼のウイルス培養物を、被験薬の最終投与から少なくとも１時間後に得る。病巣拡大を回避するために角膜を培養しない。各眼由来のスワブを、１ｍｌの増殖培地を含む管に個別に入れ、ウイルスプラークアッセイまで－８０℃で凍結する。
力価試験されるべき各凍結ＨＳＶ－１眼試料を解凍し、連続希釈して（１：１０）３つの希釈物を得る。次いで、各希釈物（０．１ｍｌ／ウェル）を、２４ウェルプレートの２連のウェル中のＶｅｒｏ細胞またはＡ５４９細胞に接種する。ウイルスを、５％ＣＯ２－水蒸気雰囲気下にて３７℃で１時間吸着させる。吸着後、１ｍｌの増殖培地＋０．５％メチルセルロースを各ウェルに添加し、プレートを、５％ＣＯ２－水蒸気雰囲気下にて３７℃でインキュベートする。プレートを５日後に０．５％ゲンチアナバイオレットで染色し、ウェルあたりのプラーク数を、解剖顕微鏡（２５×）下でカウントする。眼ＨＳＶ－１力価を計算し、ｍｌあたりのプラーク形成単位（ＰＦＵ／ｍｌ）として表す。データを、Ｔｒｕｅ Ｅｐｉｓｔａｔおよび／またはＭｉｎｉｔａｂ統計ソフトウェアを用いて統計的に解析する。アウトカム尺度は、総培養物あたりの１日ＨＳＶ－１陽性培養物、１日ウイルス価、排出期間、１日角膜炎スコア、角膜炎を有する眼の数、および角膜炎の消散時間を含む。信頼水準ｐ≦０．０５で有意とする。
生成物の組み合わせを投与された動物は、担体のみ（１）またはガンシクロビルのみ（４）を投与された動物と比較して、眼のウイルスの複製または感染が減少し、樹枝状角膜炎等級スケールに基づいた臨床徴候／症状が改善される。
実施例６
生成物の組み合わせのｉｎ ｖｉｖｏ抗充血効果
生成物の組み合わせの抗充血活性を、ウサギ充血モデルを使用してｉｎ ｖｉｖｏで評価する。このアッセイを行うために、２５匹のニュージーランドホワイト種（ＮＺＷ）のウサギを、全身麻酔剤ケタミンおよびキシラジンならびに局所麻酔剤プロパラカインを使用して麻酔する。０．０１％ヒスタミンまたは０．３％アラキドン酸を局所投与することによって、各ウサギの両眼に充血を誘導する。充血の程度または重症度を、各ウサギにおいて査定する。
２４時間後、ウサギを、以下の５つの局所処置群のうちの１つに無作為に割り付ける：（１Ａ）２５μＭランピルナーゼのみ（ｎ＝５）；（１Ｂ）２５μＭランピルナーゼ＋１つまたは複数のさらなる治療剤（血管収縮薬など）（ｎ＝５）；（１Ｃ）１０μＭランピルナーゼ＋１つまたは複数のさらなる治療剤（血管収縮薬など）（ｎ＝５）；（１Ｄ）負の対照としての０．９％生理食塩液（ｎ＝５）；および（ＣＮ）正の対照としての０．１％ナファドリン（ｎ＝５）。全てのウサギ群（１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、およびＣＮ）の両眼を、１日８回９日間処置する。全ての局所液剤（３７μＬの液滴）を、多重分注モードに設定した電動ピペット（ＥＤＰ；Ｒａｉｎｉｎ，Ｏａｋｌａｎｄ，Ｃａｌｉｆ．）を用いて点眼する。充血の程度を、一連の処置中に毎日モニタリングする。
生成物の組み合わせを投与された動物は、ランピルナーゼのみ（１Ａ）、生理食塩液のみ（１Ｄ）、またはナファドリンのみ（ＣＤＶ）を投与された動物と比較して、眼の充血が減少する。
実施例７
血管収縮の動脈外植培養モデル
動脈の外植培養物を、血管収縮モデルとして培養物中に提供する。外植培養物を、動脈を得ることによって調製する。動脈区分を、培養培地を含むチャンバー付きカバーガラスに移す。外植培養物を、実施例６に記載の処置群、すなわち、以下で処置する：（１Ａ）２５μＭランピルナーゼのみ；（１Ｂ）２５μＭランピルナーゼ＋１つまたは複数のさらなる治療剤（血管収縮薬など）；（１Ｃ）１０μＭランピルナーゼ＋１つまたは複数のさらなる治療剤（血管収縮薬など）；および（ＣＮ）正の対照としての０．１％ナファドリン。培養培地のみの負の対照を使用する。培養培地および処置剤を毎日交換する。
動脈外植培養物を、各群における血管収縮の効果についてモニタリングする。生成物の組み合わせを投与された培養物は、ランピルナーゼのみ、ナファドリンのみ、または培養培地のみを投与された培養物と比較して、血管収縮効果が改善される。
実施例８
生成物の組み合わせに対する眼の忍容性および毒性
生成物の組み合わせに対する忍容性および毒性を査定する。
生成物の組み合わせの忍容性を査定するために、実施例４および５で処置されたＮＺＷウサギを、眼病変のためのＤｒａｉｚｅスケールを使用して眼への刺激についてアッセイする。眼への刺激の分類を、最大スコア平均（ＭＭＴＳ）を使用して３日目および９日目に各ウサギの両眼について評価する。ＭＭＴＳスコアは、以下のとおりである：０．０～０．５、非刺激（Ｎ）；０．６～２．５、実質的に非刺激（ＰＮ）；２．６～１５．０、最小の刺激（Ｍ１）；１５．１～２５．０、軽度の刺激（Ｍ２）；２５．１～５０．０、中程度の刺激（Ｍ３）；５０．１～８０．０、重度の刺激（Ｓ）；８０．１～１００．０、極度の刺激（Ｅ）；および１００．１～１１０．０、最大の刺激（Ｍｘ）。生成物の組み合わせは、高い忍容性が認められ、低刺激である。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ 細胞傷害性を査定するために、９６ウェルプレートに、１×１０５細胞／ｍＬのＡ５４９細胞を播種し、５％ＣＯ２にて３７℃で一晩インキュベートする。生成物の組み合わせを、１．０μＭ、１０μＭ、および５０μＭの濃度のランピルナーゼを含むように連続希釈する。組織培養培地の除去後、１００μＬの各希釈物を、８０％～１００％コンフルエントの細胞を有する９６ウェルプレートの３ウェルに添加する。対照として、０．２５％ＴＲＩＴＯＮ（登録商標） Ｘ－１００を含む１００μＬの溶解緩衝液を６ウェルに添加し（正の細胞傷害性対照）、ランピルナーゼを含まないかランピルナーゼのみを含む１００μＬの組織培養培地を６ウェルに添加する（負の細胞傷害性対照）。各試験薬処置物および対照処置物を、Ａ５４９単層上で５％ＣＯ２にて３７℃で２日間インキュベートする。１００μＬアリコートの蛍光染色剤を各ウェルに添加し、細胞を、５％ＣＯ２にて３７℃で１時間インキュベートする。蛍光染色剤（ＡＬＡＭＡＲＢＬＵＥ（登録商標），Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆ．）は、代謝的に活性な生細胞によって蛍光形態に還元される酸化還元指示薬として作用する。蛍光を、５００／２７－ｎｍ励起フィルターおよび６２０／４０－ｎｍ発光フィルターを用い、感度３５でプレートリーダー（Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ２；Ｂｉｏｔｅｋ）を使用して読み取る。細胞傷害性を、ランピルナーゼへの曝露後の残存生細胞の百分率（％細胞傷害性＝１００－［（蛍光薬の中央値／薬物なしの蛍光の中央値）×１００］（式中、「薬物」は、生成物の組み合わせ中の３つの濃度のランピルナーゼのうちのいずれか１つまたは溶解緩衝液であり、「薬物なし」または「ランピルナーゼのみ」は負の対照である）によって決定する。認められた差を、ノンパラメトリッククラスカル・ワリスＡＮＯＶＡおよびダンカン多重比較を用いて統計的に評価し、信頼水準Ｐ≦０．０５で有意とする。
試験から、ランピルナーゼを含む生成物の組み合わせが曝露２日後にＡ５４９細胞において有意な細胞傷害性を示したことが明らかである。
本明細書の態様が特定の実施形態に言及することによって強調されているが、当業者は、これらの開示の実施形態が本明細書中に開示の発明の対象の原理の例証のみを目的としていることを容易に認識すると理解すべきである。したがって、明確に指示されない限り、開示の発明の対象が本明細書中に記載の特定の化合物、組成物、物品、装置、方法論、プロトコール、および／または試薬などに制限されることは断じてないと理解すべきである。さらに、当業者は、ある特定の変化、修正、並べ替え、変更、付加、差し引き、およびそのサブコンビネーションが、本明細書の意図を逸脱することなく、本明細書中の教示にしたがって可能であると認識するであろう。したがって、以下の添付のクレームおよびその後に導入されるクレームが、全てのかかる変化、修正、並べ替え、変更、付加、差し引き、およびサブコンビネーションを、その真の意図および範囲内にあるかのように含むことが意図される。
本発明のある特定の実施形態が本明細書中に記載されており、実施形態は、発明を実施するための発明者に公知の最良の形態を含む。勿論、前述の説明を読了すれば、これらの記載の実施形態の変形形態が当業者に明らかとなるであろう。本発明者らは、当業者にかかる変形形態を必要に応じて使用することを期待し、発明者らは、本発明が本明細書中に具体的に記載されたものとは異なる形態で実施されることを意図する。したがって、本発明は、適用法で認められた本明細書に添付のクレームに記載の発明の対象の全ての修正形態および均等物を含む。さらに、本明細書中に別段の指示がないか、文脈から別段の明確な矛盾がない限り、上記の実施形態を任意に組み合わせたその全ての可能な変形形態が本発明に包含される。
本発明の別の実施形態、要素、または工程のグループ化は、本発明を制限すると解釈されないものとする。各群のメンバーは、個別にまたは本明細書中に開示の他の群のメンバーとの任意の組み合わせで言及されるか、クレームに記載され得る。利便性および／または特許性の理由から、群の１つまたは複数のメンバーが群に含まれ得るか、削除され得ると予想される。任意のかかる包含または削除が生じる場合、本明細書は、修正された群を含むと考えられ、したがって、添付のクレームで使用される全てのマーカッシュグループの記述を満たす。
別段の指示がない限り、本明細書およびクレームで使用された特徴、項目、量、パラメーター、性質、および期間などを表す全ての数字は、全ての場合において用語「約」で修飾されると理解されるものとする。本明細書中で使用される場合、用語「約」は、そのように修飾された特徴、項目、量、パラメーター、性質、または期間が、記述した特徴、項目、量、パラメーター、性質、または期間の値を超えるかそれ未満のプラスまたはマイナス１０パーセントの範囲を包含することを意味する。したがって、そうでないと指示しない限り、本明細書中および添付のクレーム中に記載の数値パラメーターは、変動し得る近似値である。例えば、質量分析装置は与えられた分析物の質量がわずかに変動して決定され得るので、イオンの質量またはイオンの質量電荷比の文脈における用語「約」は、＋／－０．５０原子質量単位を指す。最低限でも、クレームの範囲への均等論の適用を制限することを意図しないので、各数値表示は、少なくとも、報告された有効数字を考慮して通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきである。
実施形態または実施形態の態様に関する用語「～し得る（ｍａｙ）」または「～できる（ｃａｎ）」を使用する場合、この用語は、「～ないかもしれない（ｍａｙ ｎｏｔ）」または「～できない（ｃａｎｎｏｔ）」という別の意味も有する。そのようなものとして、本明細書が実施形態または実施形態の態様を発明の対象の一部として含み得るか含むことができることを開示する場合、消極的限定または排他的な但し書きも明確に意味し、実施形態または実施形態の態様が発明の対象の一部として含まれないかもしれないか、含むことができないことを意味する。類似の様式で、実施形態または実施形態の態様に関する用語「任意選択的に」を使用する場合、かかる実施形態または実施形態の態様が発明の対象の一部として含まれ得るか、発明の対象の一部として含まれないかもしれないことを意味する。かかる消極的限定または排他的な但し書きが適用されるかどうかは、消極的限定または排他的な但し書きがクレームに記載の発明の対象に引用されるかどうかに基づき得る。
数値範囲および値が近似値を用いて本発明を広範に説明しているにもかかわらず、具体例に記載の数値範囲および値は可能な限り正確に報告されている。しかしながら、任意の数値範囲または値は、その各々の試験測定で見出された標準偏差に必然的に起因するある特定の誤差を本質的に含む。本明細書中の値の数値範囲の引用は、範囲内にある各々の数値を個別に言及するための省略法としての機能を果たすことのみを意図する。本明細書中に別段の指示がない限り、数値範囲の各々の値は、本明細書中に個別に引用されているかのうように、本明細書中に組み入れられる。
本発明を説明する文脈で（特に、以下のクレームの文脈において）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および類似の言及は、本明細書中に別段の指示がないか、文脈上明確に矛盾しない限り、単数および複数の両方を対象とすると解釈されるものとする。さらに、同定された要素について序数標識（「第１の」、「第２の」、「第３の」など）を使用して要素を区別し、別段の具体的指示がない限り、この序数標識は、かかる要素の数が必要とされることや制限されることを示すことも含意することもなく、かかる要素の特定の位置または順序を示さない。本明細書中に別段の指示がないか、文脈から別段の明確な矛盾がない限り、本明細書中に記載の全ての方法を、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書中に提供したありとあらゆる例、または例を示す言語（例えば、「など」）を使用する場合、本発明の理解をより容易にすることのみを意図し、本来のクレームに記載の本発明の範囲を制限しない。本明細書中に言及がない場合、本発明の実施に不可欠なクレームに記載されていない任意の要素を示すと解釈するものとする。
本明細書中に開示の具体的な実施形態は、「言語からなる」または「言語から本質的になる」を使用して、クレーム中でさらに制限され得る。クレーム中で使用される場合、出願されるか、補正につき追加されるかにかかわらず、移行句「からなる」は、クレームに明記されない任意の要素、工程、または成分を排除する。移行語「～から本質的になる」は、特定した材料または工程ならびに基本的および新規の特徴に実質的に影響を及ぼさないものにクレームの範囲を制限する。そのようにクレームに記載された本発明の実施形態は、本明細書において本質的にまたは明確に記載され、可能にされる。
本明細書中で言及および特定された全ての特許、特許公報、および他の刊行物は、例えば、本発明に関連して使用され得るかかる刊行物に記載の組成物および方法論を記載および開示する目的で、その全体が本明細書中で参考として個別かつ明確に援用される。これらの刊行物は、本出願の出願日以前に開示することのみを目的として提供する。これに関していかなる内容も、先行発明であるとの理由でまたは何らかの他の理由で本発明者らがそのような開示に先行する権利を有しないことの承認と解釈されるべきではない。これらの文献の内容に関する日付または表現についての全ての言明は、本出願人らに入手可能な情報に基づいており、これらの文献の日付または内容の正確さに関するいかなる承認をなすものではない。
本明細書中で使用された用語法は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、本発明の範囲を制限することを意図せず、本発明は、特許請求の範囲のみによって定義される。したがって、本発明は、正確に示し、かつ説明されたものに制限されない。

Claims (49)

  1. 眼感染症を阻害するか遅延させる生成物の組み合わせであって、前記生成物の組み合わせが、
    治療有効量の１つまたは複数のリボヌクレアーゼ（ＲＮａｓｅ）、および
    治療有効量の１つまたは複数のさらなる治療剤を含み、ここで、前記さらなる治療剤が、血管収縮薬、抗生物質、免疫調節化合物、ステロイド、またはその組み合わせである、生成物の組み合わせ。
  2. 前記１つまたは複数のＲＮａｓｅが、ランピルナーゼ、そのアナログ、バリアント、誘導体、または断片である、請求項１に記載の生成物の組み合わせ。
  3. 前記１つまたは複数のランピルナーゼ、そのアナログ、バリアント、誘導体、または断片が、約０．００１％～約１％ｗ／ｖの量で存在する、請求項２に記載の生成物の組み合わせ。
  4. 前記１つまたは複数のさらなる治療剤が、ナファドリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、オキシメタゾリン、ブリモニジン、アプラクロニジン、エフェドリン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、バシトラシン、クロラムフェニコール、グラミシジン、ナタマイシン、ポリミキシンＢ、スルファセタミド、テトラサイクリン、トリメトプリム、バンコマイシン、デキサメタゾン、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、ロテプレドノール、プレドニゾロン、リメキソロン、シクロスポリンＡ、ＮＬＲＰ３阻害剤、ジクロフェナック、ケトロラック、ブロムフェナク、ネパフェナク、フルルビプロフェン、リフィテグラスト、またはその薬学的に許容され得る塩、アナログ、もしくは誘導体である、請求項１～３のいずれか１項に記載の生成物の組み合わせ。
  5. 前記ＮＬＲＰ３阻害剤が、Ａｃ－ＹＶＡＤ－ｃｍｋ、２－ＡＰＢ、アルグラビン、ＢＡＰＴＡ、ＢＡＹ１１－７０８２、β－ヒドロキシブチラート（ＢＨＢ）、Ｃ１７２、ＣＹ－０９、フルフェナム酸、グリベンクラミド、ＩＮＦ３９、イソリキリチゲニン、ＭＣＣ９５０、メフェナム酸、３，４－メチレンジオキシ－β－ニトロスチレン（ＭＮＳ）、ＯＬＴ１１７７、オリドニン、パルテノリド、リスベラトロール、スルホラファン、トラニラスト、ＶＸ－７６５、またはＺ－ＶＡＤ－ＦＭＫである、請求項４に記載の生成物の組み合わせ。
  6. 前記さらなる治療剤が、０．００１％～５％ｗ／ｖの濃度で存在する、請求項１～５のいずれか１項に記載の生成物の組み合わせ。
  7. 前記１つまたは複数のＲＮａｓｅがランピルナーゼを約０．００１％～約１％ｗ／ｖの濃度で含み、１つまたは複数のさらなる治療剤がナファドリン、オキシメタゾリン、またはブリモニジンを０．００１％～０．１％ｗ／ｖの濃度で含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の生成物の組み合わせ。
  8. 約０．０３％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量で存在するオキシメタゾリンを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の生成物の組み合わせ。
  9. 約０．０３％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量で存在するブリモニジンを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の生成物の組み合わせ。
  10. 前記眼感染症がウイルス性結膜炎である、請求項１～９のいずれか１項に記載の生成物の組み合わせ。
  11. 前記ウイルス性結膜炎が、流行性角結膜炎、咽頭結膜熱、非特異性散発性濾胞性結膜炎、または慢性乳頭状結膜炎である、請求項１０に記載の生成物の組み合わせ。
  12. 前記ウイルス性結膜炎が、アデノウイルス科またはヘルペスウイルス科由来のウイルス感染に原因する、請求項１０～１１のいずれか１項に記載の生成物の組み合わせ。
  13. 前記ウイルス感染症が、ヒトアデノウイルスＢ、ヒトアデノウイルスＤ、ヒトアデノウイルスＥ、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、または帯状疱疹ウイルス（ＨＺＶ）に原因する、請求項１２に記載の生成物の組み合わせ。
  14. 前記ヒトアデノウイルスＢが、ヒトアデノウイルスＢ血清型３、ヒトアデノウイルスＢ血清型７、ヒトアデノウイルスＢ血清型１１、またはその任意の組み合わせである、請求項１３に記載の生成物の組み合わせ。
  15. 前記ヒトアデノウイルスＤが、ヒトアデノウイルスＤ血清型８、ヒトアデノウイルスＤ血清型１３、ヒトアデノウイルスＤ血清型１９、ヒトアデノウイルスＤ血清型３７、またはその任意の組み合わせである、請求項１３に記載の生成物の組み合わせ。
  16. 前記ヒトアデノウイルスＥが、ヒトアデノウイルスＥ血清型４である、請求項１３に記載の生成物の組み合わせ。
  17. 前記生成物の組み合わせが、１つまたは複数の薬学的に許容され得る担体および任意選択的な１つまたは複数の薬学的に許容され得る構成要素をさらに含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の生成物の組み合わせ。
  18. 前記１つまたは複数のＲＮａｓｅおよび前記１つまたは複数のさらなる治療剤が、単一製剤中に製剤化されている、請求項１～１７のいずれか１項に記載の生成物の組み合わせ。
  19. 前記１つまたは複数のＲＮａｓｅが第１の組成物中に存在し、前記１つまたは複数のさらなる治療剤が第２の組成物中に存在し、ここで、前記第１の組成物が前記第２の組成物と区別されている、請求項１～１７のいずれか１項に記載の生成物の組み合わせ。
  20. 前記生成物の組み合わせが、眼への投与経路で用いる眼科製剤として製剤化されている、請求項１～１９のいずれか１項に記載の生成物の組み合わせ。
  21. 前記生成物の組み合わせが、点眼、眼洗浄、眼内注射、角膜内注射、硝子体内注射、または結膜下注射による投与のために製剤化されている、請求項１～２０のいずれか１項に記載の生成物の組み合わせ。
  22. 前記生成物の組み合わせが、制御放出送達プラットフォームである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の生成物の組み合わせ。
  23. 前記制御放出送達プラットフォームが、長期放出製剤または徐放製剤である、請求項２２に記載の生成物の組み合わせ。
  24. 前記生成物の組み合わせが、眼球インプラント、眼科インプラント、涙点プラグ、眼内インプラント、角膜内インプラント、または結膜下インプラントである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の生成物の組み合わせ。
  25. 前記生成物の組み合わせが、約２５μＭの量のランピルナーゼおよび０．０１％～０．０２５％ｗ／ｖの量のオキシメタゾリンを含む、請求項１～２４のいずれか１項に記載の生成物の組み合わせ。
  26. 被験体における眼感染症を軽減または阻害する方法であって、
    眼感染症の軽減または阻害を必要とする被験体を選択し、前記被験体に、
    治療有効量の１つまたは複数のリボヌクレアーゼ（ＲＮａｓｅ）、および
    治療有効量の１つまたは複数のさらなる治療剤を投与する工程
    を含み、ここで、前記さらなる治療剤が、血管収縮薬、抗生物質、免疫調節化合物、ステロイド、またはその組み合わせである、方法。
  27. 前記１つまたは複数のＲＮａｓｅが、ランピルナーゼ、そのアナログ、バリアント、誘導体、または断片である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記１つまたは複数のさらなる治療剤が、ナファドリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、オキシメタゾリン、ブリモニジン、アプラクロニジン、エフェドリン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、バシトラシン、クロラムフェニコール、グラミシジン、ナタマイシン、ポリミキシンＢ、スルファセタミド、テトラサイクリン、トリメトプリム、バンコマイシン、デキサメタゾン、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、ロテプレドノール、プレドニゾロン、リメキソロン、シクロスポリンＡ、ＮＬＲＰ３阻害剤、ジクロフェナック、ケトロラック、ブロムフェナク、ネパフェナク、フルルビプロフェン、リフィテグラスト、またはその薬学的に許容され得る塩、アナログ、もしくは誘導体である、請求項２６～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 前記ＮＬＲＰ３阻害剤が、Ａｃ－ＹＶＡＤ－ｃｍｋ、２－ＡＰＢ、アルグラビン、ＢＡＰＴＡ、ＢＡＹ１１－７０８２、β－ヒドロキシブチラート（ＢＨＢ）、Ｃ１７２、ＣＹ－０９、フルフェナム酸、グリベンクラミド、ＩＮＦ３９、イソリキリチゲニン、ＭＣＣ９５０、メフェナム酸、３，４－メチレンジオキシ－β－ニトロスチレン（ＭＮＳ）、ＯＬＴ１１７７、オリドニン、パルテノリド、リスベラトロール、スルホラファン、トラニラスト、ＶＸ－７６５、またはＺ－ＶＡＤ－ＦＭＫである、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記投与が、眼科組成物を被験体の各眼に１日４回滴下することを含み、ここで、前記眼科組成物が、約０．０３％ｗ／ｖの量のランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量のオキシメタゾリンを含む、請求項２６～２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記投与が、眼科組成物を被験体の各眼に１日４回滴下することを含み、ここで、前記眼科組成物が、約０．０３％ｗ／ｖの量のランピルナーゼおよびおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量のブリモニジンを含む、請求項２６～２９のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記方法が、眼感染症を阻害するか遅延し、あるいは、眼感染症の拡大を予防する、請求項２６～３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記眼感染症がウイルス性結膜炎である、請求項２６～３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記ウイルス性結膜炎が、流行性角結膜炎、咽頭結膜熱、非特異性散発性濾胞性結膜炎、慢性乳頭状結膜炎、ヘルペス性結膜炎である、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記投与が眼科投与である、請求項２６～３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. 前記１つまたは複数のＲＮａｓｅが第１の組成物中に調製され、前記１つまたは複数のさらなる治療剤が第２の組成物中に調製され、ここで前記第１の組成物が、第２の組成物の投与前、投与と同時、または投与後に投与される、請求項２６～３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. 前記投与が１日２回である、請求項２６～３６のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記投与が１日４回である、請求項２６～３６のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記投与が１日８回である、請求項２６～３６のいずれか１項に記載の方法。
  40. 眼感染症の処置のための医薬の製造における生成物の組み合わせの使用であって、前記生成物の組み合わせは、
    治療有効量の１つまたは複数のリボヌクレアーゼ（ＲＮａｓｅ）、および
    治療有効量の１つまたは複数のさらなる治療剤を含み、ここで、前記さらなる治療剤が、血管収縮薬、抗生物質、免疫調節化合物、ステロイド、またはその組み合わせである、使用。
  41. 前記１つまたは複数のＲＮａｓｅが、ランピルナーゼ、そのアナログ、バリアント、誘導体、または断片である、請求項４０に記載の使用。
  42. 前記１つまたは複数のさらなる治療剤が、ナファドリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、オキシメタゾリン、ブリモニジン、アプラクロニジン、エフェドリン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、バシトラシン、クロラムフェニコール、グラミシジン、ナタマイシン、ポリミキシンＢ、スルファセタミド、テトラサイクリン、トリメトプリム、バンコマイシン、デキサメタゾン、ジフルプレドナート、フルオロメトロン、ロテプレドノール、プレドニゾロン、リメキソロン、シクロスポリンＡ、ＮＬＲＰ３阻害剤、ジクロフェナック、ケトロラック、ブロムフェナク、ネパフェナク、フルルビプロフェン、リフィテグラスト、またはその薬学的に許容され得る塩、アナログ、もしくは誘導体である、請求項４０～４１のいずれか１項に記載の使用。
  43. 前記ＮＬＲＰ３阻害剤が、Ａｃ－ＹＶＡＤ－ｃｍｋ、２－ＡＰＢ、アルグラビン、ＢＡＰＴＡ、ＢＡＹ１１－７０８２、β－ヒドロキシブチラート（ＢＨＢ）、Ｃ１７２、ＣＹ－０９、フルフェナム酸、グリベンクラミド、ＩＮＦ３９、イソリキリチゲニン、ＭＣＣ９５０、メフェナム酸、３，４－メチレンジオキシ－β－ニトロスチレン（ＭＮＳ）、ＯＬＴ１１７７、オリドニン、パルテノリド、リスベラトロール、スルホラファン、トラニラスト、ＶＸ－７６５、またはＺ－ＶＡＤ－ＦＭＫである、請求項４２に記載の使用。
  44. 前記生成物の組み合わせが、約０．０３％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量で存在するオキシメタゾリンを含む、請求項４０～４３のいずれか１項に記載の使用。
  45. 前記生成物の組み合わせが、約０．０３％ｗ／ｖの量で存在するランピルナーゼおよび約０．０１％～約０．０２５％ｗ／ｖの量で存在するブリモニジンを含む、請求項４０～４３のいずれか１項に記載の使用。
  46. 前記医薬が、眼感染症を阻害するか遅延させる、請求項４０～４５のいずれか１項に記載の使用。
  47. 前記眼感染症が、ウイルス性結膜炎である、請求項４０～４６のいずれか１項に記載の使用。
  48. 前記ウイルス性結膜炎が、流行性角結膜炎、咽頭結膜熱、非特異性散発性濾胞性結膜炎、または慢性乳頭状結膜炎である、請求項４７に記載の使用。
  49. 前記医薬が、眼科投与のために製剤化されている、請求項４０～４８のいずれか１項に記載の使用。
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