KR101510185B1 - 신규 안과용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 1 이상의 프로스타글란딘 유도체 또는 염, 안정화량의 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트 및 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 안과 용도에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

신규 안과용 조성물{NOVEL OPHTHALMIC COMPOSITIONS}

본 발명은 프로스타글란딘 유도체를 포함하는 안과용도에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

프로스타글란딘 유도체는 용해성이 불량한 공지 약물 중의 하나이며 또 증가된 안압을 치료하기 위하여 안과 경로를 통하여 투여된다. 프로스타글란딘 유도체의 하나인 라타노프로스트(latanoprost)는 개방각 녹내장 또는 고안압증 환자에서 증가된 안압을 감소시키기 위한 것으로 미국에서 인가되었고 또 미국에서 상품명 XALATAN^®으로 시판되고 있다. XALATAN^® Sterile Ophthalmic Solution은 라타노프로스트 0.005% (50 ㎍/ml)와 0.02% 벤즈알코늄 클로라이드 및 다른 부형제의 투명하고, 등장이며, 멸균되고, 완충된 수용액으로서, pH가 약 6.7이고 또 약 267 mOsmol/Kg의 삼투압을 갖는다. 이것은 투명한 저밀도 폴리에틸렌 드로퍼 팁(dropper tip), 청록색의 고밀도 폴리에틸렌 스크루 캡(cap) 및 개방확인(tamper-evident)용 투명 저밀도 폴리에틸렌 오버캡(overcap)을 구비한 투명한 저밀도 폴리에틸렌 병에 넣어 공급된다. 상기 생성물의 경우 개방되지 않은 병은 약 2-8℃ 온도의 냉장하에서 저장하는 것이 바람직하며 또 환자에게 보내기 위하여 선적되는 동안, 상기 병은 40℃까지의 온도에서 8일을 초과하지 않는 기간 동안 유지될 수 있다. 상기 병을 사용하기 위해 일단 개방하면, 25℃까지의 실온에서 6주간 저장될 수 있다.

개방각 녹내장 또는 고안압증 환자에서 안압의 감소를 위해 미국에서 인가된 다른 프로스타글란딘 유도체는 우노프로스톤 이소프로필이다. 이것은 상품명 RESCULA^®으로 시판되고 있다. RESCULA^®는 우노프로스톤 이소프로필 0.15%와 0.015% 벤즈알코늄 클로라이드 및 다른 부형제의 멸균, 등장성, 완충된 수용액으로서 약 5.0-6.5의 pH와 235-300 mOsmol/kg의 삼투압을 갖는다. 이것은 천연 폴리프로필렌 드로퍼 팁, 청록색의 폴리프로필렌 마개 및 투명한 개방확인용 수축 밴드를 구비한 투명한 천연 폴리프로필렌 병에 넣어 공급된다. 상기 생성물에 대하여 추천되는 저장 온도는 2℃ 내지 25℃이다.

안과 용도에 적합한 약제학적 조성물은 일반적으로 유리와 같은 단단한 물질보다는 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌과 같은 플라스틱제 소 부피의 용기에 충전된다. 유리는 아주 소량, 예컨대 점적으로 안과용 제제를 분배하는 요건을 충족할 수 없어 안과용 용기 제조에는 적합하지 않다.

프로스타글란딘 유도체는 폴리에틸렌 용기에 저장될 때 흡수 또는 흡착 또는 분해로 인하여 불안정한 것으로 알려져 있다. 예컨대, 미국 특허 US 6,235,781호 (이후, '781호라 칭함)는 프로스타글란딘의 수성 조성물을 폴리에틸렌 용기에 저장할 때, 잔류하는 약물 %가 약 80%로서 이는 프로스타글란딘 유도체의 손실을 의미하는 것이라고 개시하고 있다. '781호 특허는 수성 프로스타글란딘 조성물을 폴리프로필렌 용기에 포장하는 것을 포함하고, 단 상기 폴리프로필렌 용기는 산화철 산소 파괴제를 함유하는 백에는 포장되지 않는, 프로스타글란딘 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하는 수성 프로스타글란딘 조성물의 안정성을 증가시키는 방법을 개시하고 있다.

다른 종래 기술인 미국 특허 출원 번호 20050287325호(이후 '325호라 칭함)는 라타노프로스트가 천연적으로 유도된 플라스틱 용기에 흡착되기 쉽다고 개시하고 있다. 상기 '325호 특허 출원은 프로스타글란딘 조성물을 포함하는 용기가 프로스타글란딘의 20% 미만의 흡착을 나타낸다고 주장하고 있다. 상기 용기는 DuPont^® 20 LDPE, Chevron 5502 HDPE, Atofina 3020 PP, 폴리프로필렌 동종중합체, 낮은 에틸렌 함량(<8%) 폴리프로필렌, 및 저 함량의 첨가제(<5%) 및 낮은 굴곡 탄성율(<200 kpsi)을 갖는 중합체(HDPE, PP)와 같은 특정의 폴리올레핀으로 제조된 것에 제한된다.

미국 특허 출원 US20060100288호(이후 '288호라 칭함)는 계면 필름으로 둘러싸인 오일성 코어를 갖는 콜로이드 입자를 포함하며, 상기 계면 필름은 전체적으로 양전하를 가지며 또

1) 0.001% 내지 0.1 중량%의 양이온제,

2) 0 내지 1 중량%의 비이온성 계면활성제, 및

3) 0 내지 0.5 중량%의 음이온성 계면활성제를 포함하고,

상기 이온성 계면활성제 및 상기 음이온성 계면활성제 중의 적어도 하나는 존재하는, 물속오일형 에멀젼을 개시한다. 상기 특허 출원은 양이온제와 조합되어 사용되어야 하는 비이온성 계면활성제 중의 하나로서 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트의 사용을 개시하고 있다.

어떠한 약물 손실없이 천연 폴리에틸렌 용기 중에 효과적으로 저장될 수 있는 프로스타글란딘 또는 그의 유도체의 약제학적 조성물을 개발하기 위하여, 본 발명자들은 놀랍게도 프로스타글란딘 유도체를 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트와 배합할 때, 흡착 문제가 현저히 감소되었다는 사실을 발견하였다. 소량의 오일을 상기 약제학적 조성물에 부가할 때, 프로스타글란딘 유도체가 폴리에틸렌 용기에 흡착되는 것이 또한 감소되었다. 소량의 오일 부가가, 안 점막에 자극적이지 않고, 흡착 문제가 개선된, 즉 프로스타글란딘 유도체가 저밀도 폴리에틸렌 용기에 흡착되지 않는, 프로스타글란딘 및 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트를 포함하는 제약학적 조성물을 생성하는 것도 또한 밝혀졌다.

발명의 목적

본 발명의 목적은 안과용도로 적합하고 또 프로스타글란딘 유도체와 같이 수용성이 불량한 약물, 예컨대 라타노프로스트를 함유하는 투명한 약제학적 조성물을 제조하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 프로스타글란딘 유도체를 포함하는 안정한 약제학적 조성물을 제조하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 용기에 대한 흡착을 갖지 않는 라타노프로스트를 포함하는 안과용도로 적합한 약제학적 조성물을 제조하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 4급 암모늄 유도체를 갖지 않는 프로스타글란딘 유도체를 포함하는 안과용도에 적합한 약제학적 조성물을 제조하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 에너지 및 시간 소모 측면에서 경제적이고 또 대규모 공정에 적합한 방법을 이용하는 것에 의해 프로스타글란딘 유도체를 포함하는 안과용도에 적합한 약제학적 조성물을 제조하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 안 점막에 자극을 유도하지 않는 프로스타글란딘 유도체를 포함하는 안과용도에 적합한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 안압 저하에 효과적인 프로스타글란딘 유도체를 포함하는 안과용도에 적합한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 조성물 투여시 안 착색 감소를 나타내는 프로스타글란딘 유도체를 포함하는 안과용도에 적합한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 실온 저장시 안정한 프로스타글란딘 유도체를 포함하는 안과용도에 적합한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 프로스타글란딘 유도체를 포함하는 안과용도에 적합한 투명한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명은,

a) 프로스타글란딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 염,

b) 안정화량의 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트 및

약제학적으로 허용되는 비히클(vehicle)을 포함하는 안과용도에 적합한 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한,

a) 프로스타글란딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 염,

b) 안정화량의 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트,

c) 오일 및

약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 안과용도에 적합한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

용어 "에멀젼"은 오일 및 물과 같은 정상적으로 혼합되지 않는 2개의 액체 상의 균질 혼합물을 의미하기 위해 사용된다. "유화제"는 에멀젼의 형성을 조력하는 물질이다. 용어 "유화제" 및 "계면활성제"는 본 명세서에서 상호교환적으로 이용된다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "마이크로에멀젼"은 계면활성제에 의해 안정화된, 2개의 비혼화성 액체의 열동력학적으로 안정한 분산액을 의미한다; 이것은 전형적으로 투명한데 이는 분산된 액적들이 100 나노미터 미만의 직경을 갖기 때문이다.

용어 "자가 유화"는 어떠한 외부 에너지 공급 없이 자연적으로 형성되는 에멀젼을 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "투과율(Percent Transmission)"은 다음과 같이 정의된다. 광이 용액을 통과할 때, 용액을 통하여 투과한 입사각의 비율을 "투과율"이라 칭한다. "투과율"은 일반적으로 조성물의 가시적 투명성을 규정한다.

일 양태에 따르면, 본 발명은,

a) 프로스타글란딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

b) 안정화량의 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트 및

약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 안과 용도로 적합한 약제학적 조성물을 제공한다.

일 양태에 따르면, 본 발명은,

a) 프로스타글란딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

b) 안정화량의 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트;

c) 오일; 및

약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 안과 용도로 적합한 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 양태에 따르면,

a) 라타노프로스트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

b) 안정화량의 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트;

c) 피마자 오일; 및

약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 안과 용도로 적합한 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 양태에 따르면,

a) 트라보프로스트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

b) 안정화량의 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트;

c) 피마자 오일; 및

약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 안과 용도로 적합한 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 양태에 따르면,

a) 비마토프로스트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;

b) 안정화량의 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트;

c) 피마자 오일; 및

약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 안과 용도로 적합한 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 프로스타글란딘 유도체는 비제한적으로, 눈에 국소적으로 투여될 때 안압을 감소시키는데 유용한 모든 약제학적으로 허용되는 프로스타글란딘, 이들의 유도체 및 유사체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 에스테르 및 염(이후 집합적으로 "프로스타글란딘" 또는 "PG's"으로 지칭함)을 포함한다. 이러한 프로스타글란딘은 예컨대 PGE₁, PGE₂, PGE₃, PGD₂, PGF_{l α}, PGF_2α, PGF_{3 α}, PGI₂(프로스타시클린)과 같은 천연 화합물뿐만 아니라 더 크거나 또는 더 적은 가능성의 유사한 생물학적 활성을 갖는 것으로 공지된 이들 화합물의 유사체 및 유도체를 포함한다. 천연 프로스타글란딘의 유사체는 비제한적으로 다음을 포함한다: 생물학적 대사작용을 감소시키는 것에 의해 개선되거나 또는 지속되는 효능을 부여하거나, 또는 작용의 선택성을 변경하는 알킬 치환(예를 들어, 15-메틸 또는 16,16-디메틸); 생물학적 대사작용을 감소시키는 것에 의해 지속되는 효능을 부여하거나 또는 작용의 선택성을 변경하는 포화(예를 들어 13,14-디히드로) 또는 불포화(예를 들어, 2,3-디데히드로, 13,14-디데히드로); 화학적 안정성 및/또는 작용의 선택성을 향상시키는 결실 또는 치환(예를 들어 11-데옥시, 9-데옥소-9-메틸렌); 및 작용의 선택성을 향상시키고 또 생물학적 대사작용을 감소시키는 오메가 사슬 변형(예를 들어, 18,19,20-트리노르-17-페닐, 또는 17,18,19,20-테트라노르-16-페녹시). 본 발명의 조성물로 제형화될 수 있는 이들 프로스타글란딘의 유도체는 필요에 따라 상응하는 알코올 또는 유기산 시약을 사용하는 것에 의해 프로스타글란딘의 1-카복실기 또는 히드록실 기에 부착될 수 있는 모든 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 포함한다. 용어 "유사체" 및 "유도체"는 프로스타글란딘 자체의 기능적 및 물리적 반응과 유사한 기능적 및 물리적 반응을 나타내는 화합물을 포함한다. 프로스타글란딘은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 특히 본 발명의 조성물로 제형화될 수 있는 특정 프로스타글란딘은 예컨대 트리모프로스틸, 리오프로스틸, 클로프로스테놀, 플루프로스테놀, 루프로스티올, 에티프로스톤, 티아프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 우노프로스톤 및 그의 유도체, 예컨대 우노프로스톤 이소프로필, 미소프로스톨, 설포프로스톤, 게메프로스트, 알파프로스톨, 델프로스테네이트 등을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 약 0.00001% w/v 내지 약 0.2% w/v의 양으로 상기 기재한 바와 같은 1 이상의 프로스타글란딘을 포함한다.

본 발명의 일 양태로서, 프로스타글란딘 F2α유사체인 라타노프로스트, 즉 이소프로필-(Z)-7[(lR,2R,3R,5S)3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-5-페닐펜틸]시클로펜틸]-5-헵테노에이트가 사용된다. 이것은 약 0.00001% w/v 내지 약 0.2% w/v의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 라타노프로스트는 약 0.005% w/v의 양으로 사용된다. 다른 양태로서, 트라보프로스트는 프로스타글란딘 유도체로서 약 0.00001% w/v 내지 약 0.2% w/v의 양으로, 바람직하게는 0.004% w/v의 양으로 사용된다. 다른 양태로서, 비마토프로스트는 프로스타글란딘 유도체로서 약 0.00001% w/v 내지 약 0.2%w/v의 양으로, 바람직하게는 0.03% w/v의 양으로 사용된다.

폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트는 HLB 값이 14.0 내지 16.0 범위인 비이온성 계면활성제이다. 계면활성제는 소수성 성분으로서 12-히드록시스테아르산(70 %)의 폴리글리콜 에테르 및 친수성 성분으로서 폴리에틸렌 글리콜(30 %)을 포함한다. 주요 지방산 성분은 검출가능한 양으로 존재하는 스테아르산 및 팔미트산을 갖는 12-히드록시스테아르산(12 HSA)이다. SOLUTOL^® HS 15는 실온에서 백색 페이스트로서 시판되고 있는 BASF에 의해 제조된 그러한 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트이다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "안정화량"은 생성물의 저장 수명 동안 저밀도 폴리에틸렌으로 제조된 것과 같은 용기에 저장될 때 용기 상으로 프로스타글란딘 유도체가 흡착되는 것을 실질적으로 감소시키거나 또는 방지하는 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트의 양이다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로 흡착을 감소시키는" 것은 상기 조성물을 생성물 저장 수명 동안 추천된 온도에서 저장할 때, 프로스타글란딘의 20% 이하가 용기에 흡착되는 것; 바람직하게는 프로스타글란딘의 15% 이하가 용기에 흡착되는 것을 의미한다. 상기 안정화량의 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트는 장시간 동안 투여할 때 안 점막에 대한 독성 효과 또는 자극을 유발하지 않는 것으로 밝혀졌다.

본 발명에 따른 안정화량의 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트는 조성물의 약 0.001% 내지 약 3.0% w/v이다. 본 발명의 바람직한 양태로서, 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트의 양은 조성물의 약 0.1 % 내지 약 1.0 %, 바람직하게는 0.2 % 내지 약 0.75 % w/v 범위일 수 있다. 조성물 내에 오일을 더 혼입하는 것은 더 적은 안정화량의 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트를 허용한다. 예컨대, 일반적으로, 피마자 오일을 조성물에 투여할 때, 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트에 대한 오일의 비율은 1.0 미만일 수 있다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 오일은 조성물에 사용될 수 있다. 사용된 상기 오일은 식물, 동물 또는 광물 기원으로부터 유도된 오일 및/또는 그의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 오일의 예는 비제한적으로 피마자 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 참기름 등과 그의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 피마자 오일과 같은 식물오일을 포함한다. 상기 오일은 약 0.005 % w/v 내지 약 1.0 % w/v 범위의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 오일은 약 0.05 % w/v 내지 약 0.5 % w/v 범위의 양으로 사용되고, 가장 바람직하게는 상기 오일은 약 0.1 % w/v 내지 약 0.3 % w/v의 양으로 사용될 수 있다. 약제학적 조성물이 자가 유화성 조성물인 일 양태에서, 오일의 양은 중요하다. 이러한 조성물에 사용될 수 있는 오일의 양은 0.1 % w/v 내지 0.3 % w/v 범위이다.

상기 약제학적 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트와 함께 다른 계면활성제를 부가적으로 포함할 수 있다. 용어 "유화제" 및 용어 "계면활성제"는 상호 교환적으로 사용될 수 있다. HLB 값이 10 이상인 계면활성제의 예가 약제학적 조성물에 사용된다. 본 발명의 조성물은 또한 계면활성제/유화제 또는 "Lachman's - The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" 3^rd edition, pg-513-520, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18^th edition, pg 298-309, "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 3^rd Edition, pg-see index pg 652, entitled emulsifying agents와 같은 표준 참고서적에 기재된 바와 같은 다양한 유화제로부터 선택된 유화제의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 조성물은 비이온성, 양이온성 및 음이온성 유화제로 이루어진 군으로부터 선태된 유화제를 사용할 수 있다. 본 발명에 선택된 유화제는 약 0.001 % w/v 내지 약 2.0 % w/v 범위의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 유화제는 약 0.01 % w/v 내지 약 1.0 % w/v 범위의 양으로 사용되어야 한다. 더욱 바람직하게는, 상기 유화제는 약 0.1 % w/v 내지 약 0.5 % w/v의 양으로 사용되어야 한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 폴리소르베이트, 마크로골, 폴옥사머, 틸옥사폴, 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 폴리비닐 알코올 등 및/또는 그의 혼합물로부터 선택된 유화제(들)을 사용한다.

본 발명의 조성물은 보존제, 삼투압제/장성(tonicity) 조절제, 완충제, pH 조절제, 점도 향상제 및 안과용 조성물을 제형화하는데 사용될 수 있는 기타 물질과 같은 부형제를 포함한 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함한다.

본 발명에 따른 조성물에 사용된 약제학적으로 허용되는 비히클은 항균 유효량의 보존제를 포함할 수 있거나 또는 상기 조성물은 자가 보존될 수 있다.

본 발명의 일 양태로서, 본 발명의 약제학적 조성물은 항균 유효량의 보존제를 함유한다. 보존제의 항균 유효량은 보존제 효능 시험 또는 항균 유효성 시험을 실시함으로써 결정할 수 있다. 이들 시험은 미국약전 29-National Formulary 24 (USP 29-NF 24)의 51장에 기재되어 있다. 보존제는 'Remington's Pharmaceutical Sciences' 및 'Handbook of Pharmaceutical Excipients'와 같은 표준 참고서적에 기재된 농도 범위 내의 양으로 사용될 수 있다.

보존제는 소르브산, 소르브산 칼륨, 붕산, 보락스, 살리실산, 벤조산, 락트산, 아세트산과 같은 산 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염; 티메로살과 같은 알데히드; 벤질 알코올과 같은 알코올; 페닐 에탄올; 페닐수은 아세테이트 및 니트레이트와 같은 페닐수은 염; 메틸 및 프로필파라벤과 같은 파라벤; 에틸 파라옥시벤조에이트 또는 부틸 파라옥시벤조에이트와 같은 파라벤; 클로로부탄올 등과 같은 할로겐화된 알코올 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물은 붕산, 벤조산, 살리실산, 소르브산, 락트산 및 아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2개의 산 보존제의 혼합물을 포함하는 항균 유효량의 보존제를 포함한다. 더욱 바람직하게는 본 발명의 약제학적 조성물은 소르브산 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 붕산 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 혼합물을 포함한다. 이들 보존제는 자극 효과를 나타내지 않으며 또 양호한 항균/소독 특성을 갖는다.

본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "소르브산"은 소르브산 및 소르베이트 염 모두에 적용된다. 따라서, 소르브산 나트륨, 소르브산 칼륨, 암모늄 소르베이트, 또는 소르브산의 염이 본 명세서에 기재된 방법과 조성물에 사용될 수 있으며 또 이들은 "소르브산"을 의미하는 것으로 해석되어야 한다. pH 7의 수용액에서, 4.76의 pK_a를 갖는 소르브산은 필수적으로 완전하게 탈프로톤화(deprotonated)될 것으로 이해된다. 따라서, 조성물 중에서 소르브산의 실제 형태는 조성물에 부가된 것과는 상이할 수 있고, 또 용어 "소르브산"은 상기와 같은 것을 고려하여 당해 분야에서 일반적으로 이해되는 바와 같이 광범위하게 적용되어야 한다. 소르브산 또는 그의 염은 약 0.04% w/v 내지 약 2.7% w/v 범위의 양으로 사용될 수 있다. 소르브산 또는 그의 염은 약 0.07% w/v 내지 약 1.4% w/v 범위의 양으로 사용되는 것이 바람직하다. 바람직한 양태로서, 사용된 보존제의 양은 약 0.47% w/v의 소르브산 칼륨 또는 약 0.35% w/v 또는 약 0.2% w/v의 소르브산으로 사용될 수 있다.

용어 "붕산"(boric acid)은 일반적으로 붕산(boracic acid)을 지칭하며 또 오르토붕산 및/또는 메타붕산 및/또는 테트라붕산을 포함한다. 붕산의 염은 전형적으로 붕산나트륨, 붕산칼륨, 붕산칼슘, 붕산마그네슘, 붕산 망간, 및 다른 보레이트 염을 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용된 붕산의 바람직한 염은 붕산나트륨 또는 흔히 불리는 보락스이다. 붕산 또는 그의 염은 약 0.001 % w/v 내지 약 4 % w/v 범위의 양으로 사용될 수 있다. 붕산 또는 그의 염은 약 0.05 % w/v 내지 약 2% w/v 범위의 양으로 사용된다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 붕산은 붕산의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 사용된다. 본 발명의 바람직한 양태로서, 붕산 및 보락스는 약 0.05% w/v 내지 약 2 % w/v 범위의 양으로 사용된다. 특히 바람직한 양태로서, 붕산 및 보락스는 약 0.1% w/v 내지 약 0.11% w/v의 양으로 사용된다. 다른 바람직한 양태로서, 붕산 및 보락스는 약 0.3% w/v 내지 약 0.11% w/v의 양으로 사용된다. 항균특성 또는 보존제 특성 이외의 붕산 및 보락스 혼합물은 조성물에서 완충액으로 작용하고 또 보레이트-붕산 완충액으로 흔히 지칭된다. 용어 "보레이트-붕산 완충액"은 일반적으로 pH가 소정 범위로 조절된 1 이상의 콘쥬게이트 염기와 붕산의 조합물을 지칭하지만, 바람직하게는 붕산 및 보락스의 조합물을 지칭한다. 보존제는 약 0.001% w/v 내지 약 4% w/v 범위의 양으로 사용될 수 있다. 보존제는 약 0.01% w/v 내지 약 2% w/v 범위의 양으로 사용되는 것이 바람직하다.

2 이상의 산 보존제의 혼합물 이외에, 본 발명의 조성물은 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 에틸렌 글리콜-비스-(b-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA); l,2-비스(2-아미노페녹시)에탄-N,N,N',N'-테트라아세트산(BAPTA); 에틸렌-N,N'-디글리신(EDDA); 2,2'-(에틸렌디이미노)-디부티르산(EDBA); 및 약제학적으로 허용되는 그의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 킬레이트를 경우에 따라 함유할 수 있다. 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 또는 그의 염, 이나트륨 에데테이트가 킬레이트로서 바람직하며, 이는 본 발명의 조성물의 보존제에 부가적으로 부가될 수 있다. 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이나트륨 에데테이트와 같은 그의 염은 약 0.009% w/v 내지 약 10% w/v 범위의 양으로 사용될 수 있다. EDTA 또는 그의 염은 약 0.09% w/v 내지 약 2% w/v. 범위의 양으로 사용되는 것이 바람직하다. 바람직한 양태로서, 이나트륨 에데테이트는 킬레이트제로서 약 0.3% w/v의 이나트륨 에데테이트 또는 0.26 % w/v의 EDTA 양으로 사용된다.

약제학적으로 허용되는 비히클은 삼투압제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 삼투압제의 예는 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 칼슘, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 황산 마그네슘, 인산수소나트륨, 인산이수소 나트륨, 인산수소이칼륨, 만니톨, 수크로오스, 글루코오스 등 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이것은 생리학적 유체와 등장인 것으로 알려져 있으며 또 상기 유체는 300 mOsmol/L의 삼투압을 가져야 하지만, 250 내지 375 mOsmol/L 범위의 삼투압을 가진 유체는 등장성으로 간주됨이 공지되어 있다. 250 mOsmol/L 미만의 삼투압을 갖는 유체는 저장액(hypotonic)인 반면에, 375 mOsmol/L 이상의 삼투압을 갖는 유체는 고장액(hypertonic)이다.

약제학적으로 허용되는 비히클은 완충제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 완충제의 예는 붕산 또는 그의 염, 인산 또는 그의 염, 시트르산 또는 그의 염, 아세트산 또는 그의 염, 타르타르산 또는 그의 염, 트로메타몰 등 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 특히 바람직한 완충액은 보레이트-붕산 완충액으로서 본 발명의 조성물에 부가된 보존제의 보존제 효능을 증가시키는 작용을 한다. 용어 "보레이트-붕산 완충액"은 일반적으로 pH가 소망하는 범위로 조절되게 하는 1 이상의 콘쥬게이트 염기와 붕산의 조합물을 지칭하지만, 바람직하게는 붕산 및 보락스의 조합물을 지칭한다.

본 발명의 조성물의 pH를 약 5.5 내지 약 7.5 범위로 조절하기 위하여 pH 조절제를 사용할 수 있다. pH 조절제의 예는 비제한적으로 염산, 시트르산, 인산, 아세트산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등 및 그의 혼합물을 포함한다.

약제학적으로 허용되는 비히클은 점도 향상제를 포함할 수 있다. 점도 향상제는 조성물의 점도를 증가시키고 또 눈에서 더 긴 체류시간을 제공하여, 더 긴 약물 흡수 시간과 효과를 제공하도록 안과용도에 적합한 약제학적 조성물에 부가될 수 있다. 안과용 조성물은 보통 플라스틱으로 제조된 멸균 용기 또는 병에 포장된다. 본 발명에 사용될 수 있는 이러한 점도 향상제의 예는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 카복시비닐 중합체, 폴리비닐 피롤리돈 등 및 그의 혼합물을 포함한다. 약제학적 조성물이 에멀젼 형태인 양태에서, 상기 점도 향상제는 에멀젼 공정 이후에 부가될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 공용매를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 마이크로에멀젼은 공용매를 필요로 하지 않고도 형성될 수 있다. 특정 양태에서, 공용매는 계면활성제 효과를 향상시키기 위하여 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 공용매의 예는 비제한적으로 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 등 및 그의 혼합물을 포함한다. 사용된 공용매는 적어도 약 1.2 % w/v의 양으로 존재한다. 프로필렌 글리콜은 약 1.2 % w/v 내지 약 3 % w/v 범위의 양, 또는 바람직하게는 약 1.5% w/v 내지 약 2.5% w/v, 더욱 바람직하게는 약 1.5% w/v 내지 약 2% w/v의 양, 가장 바람직하게는 약 1.5% w/v의 양으로 사용될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 멸균성이다. 멸균성은 0.45 또는 0.2 미크론 포어 크기의 멸균 막 필터를 이용하여 멸균 용기 내로 여과하는 멸균 여과를 통하여 가장 훌륭하게 달성할 수 있다. 건식 가열, 압력하에서 스팀 및 가스 멸균화와 같은 당해 분야에 공지된 다른 멸균 방법을 이용하여 안과 용도 멸균을 위한 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 안과용 조성물은 일반적으로 다수회 사용 용기에 포장된다. 반복적으로 환자에 사용하는 것에 의해 예기치 않은 배합물 세균 감염의 가능성이 있기 때문에, 보존제가 일반적으로 부가된다. 환자 민감성을 유발하지 않거나 또는 제형 중의 다른 성분과 혼화성인 보존제가 일반적으로 사용된다.

본 발명의 일 양태로서, 약제학적 조성물은 라타노프로스트, 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트 및 피마자 오일을 포함한다. 계면활성제 및 상기 오일의 양은 평균 액적 크기가 100 nm 미만이고 또 투과율이 70% 이상인 서브마이크론 에멀젼을 얻도록 조절될 수 있다. 바람직한 양태로서, 피마자 오일의 양은 조성물의 약 0.15% 내지 약 0.3%의 양으로 다양하며 또 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트의 양은 조성물의 약 0.25% 내지 약 0.5% w/v로 다양하다. 상기 양태에 따른 조성물은 보존제로서 작용하는 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4급 암모늄 화합물을 갖지 않는다. 이러한 조성물은 자가 유화성인 것으로 밝혀졌다. 유화를 위하여 외부 에너지 공급이 필요한 통상의 에멀젼과 비교하여 자가 유화성 계를 갖는 것이 언제나 유리하다. 오일, 계면활성제 및 경우에 따라 약물의 용해도를 기본으로 한 공용매의 적합한 선택이 효과적인 자가 유화성 약제학적 조성물로 이끈다는 것이 중요할 수 있다.

오일이 혼입된 본 발명의 일 양태로서, 조성물은 약 -0.1mV 내지 약 -60mV 범위의 제타 전위를 갖는 것으로 밝혀졌으며 또 수성 매질에 분산된 상기 오일의 액적 크기는 100 nm를 이하이었다. 바람직한 조성물은 -20 mV 미만의 제타 전위 값을 갖는다. 이러한 조성물을 천연의 저밀도 폴리에틸렌 용기에 저장할 때, 상기 조성물은 실온에서 저장될 때의 흡착 문제를 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다.

일 양태에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 상기 오일에서 활성 성분을 교반하는 것에 의해 완전히 용해시켜 제조한다. 유화제를 용융시켜서 오일 상에 부가하며 적당히 혼합한다. 또한 상기 상은, 연속 교반하에서, 주입을 위하여 55-60℃에서 가열된 물을 포함하는 수상에 적가된다. 그에 의해 거의 투명한 마이크로-에멀젼 또는 팽창된 미셀 형성을 유발한다. 여기에 프로필렌 글리콜을 거의 동일 온도에서 부가한다. 또한, 상기 온도는 25-30℃로 저하되고 또 교반과 함께 상기 에멀젼 상을, 완충액, 보존제 및 기타 염이 주사용 물에 용해되어 약 6.5-7.5의 pH를 갖는 미리 형성된 용액에 부가하였다. 마지막으로, HCl 또는 NaOH를 사용하여 pH를 7.00으로 조절하였다; 주사용 물을 사용하여 부피를 100%로 만들고 또 그 조성물을 0.2 ㎛ 막 필터를 이용하여 무균 여과하였다.

다른 양태로서, 약제학적 조성물은 프로스타글란딘 유도체, 안정화량의 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트 및 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함한다. 상기 약제학적 조성물은 먼저 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트 (Solutol HS 15)를 65-70℃에서 별개의 유리 비이커에 넣어 용융될 때까지 가열한다. 여기에 약물 및 기타 성분, 즉 보존제, 완충액을 부가하였다. 이 조성물을 주사용 물로 희석하고 또 수산화나트륨 및 염산에 의해 pH를 조절하였다.

본 발명의 약제학적 조성물은 녹내장 토끼 및 정상압 개에서 안압(IOP) 감소 효능에 대해 시험하였다. 본 발명의 조성물은 녹내장 토끼 및 정상압 개에서 IOP를 현저히 감소시킬 뿐만 아니라 뿐만 아니라 동공 직경에 대하여 현저한 효과(축동: miosis)를 나타냄이 관찰되었다.

본 발명의 일 양태에 따르면 약제학적 조성물은 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트와 함께 오일을 포함한다. 상기 양태에서, 약제학적 조성물은 오일을 함유하지 않는 조성물, 예컨대 Xalatan^®과 비교하여 동일한 치료 활성을 나타내는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 이론에 얽매이는 것은 아니나, 일반적으로 상기 오일은 약물의 확산을 방해하여 안과 이용성을 악화시키는 것으로 공지되어 있기 때문에 상기 내용은 놀라운 것으로 믿어진다.

본 발명의 약제학적 조성물은 안과 자극 가능성 및 전신 독성에 대하여 뉴질랜드 흰토끼(New Zealand White Rabbits)에서 시험하였다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트(부형제)를 시험하였다. 이 시험은 적어도 14일 동안 매일 반복적 점안투여를 포함하였다. 약제학적 조성물에 존재하는 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트(Solutol HS 15)를 인간 추천 투여량(human recommended dose: HRD)의 약 47배 및 라타노프로스트를 인간 추천 투여량의 약 48배 투여할 때, 눈에서 어떠한 임상적 증상이나 자극도 관찰되지 않았다. 대조군과 비교하여, 체중, % 체중 증가, 최종(terminal) 체중, 절대적 및 상대적 기관 중량, 골수의 분화 세포 개수, 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트 및 라타노프로스트 투여한 후의 생화학적 및 조혈 변수에서의 통계적으로 현저한 변화는 없었다. 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트 및 라타노프로스트를 사용한 치료는 종합적 또는 현미경적 병반에 영향을 주지 않았다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 안전하고 또 독성 반응, 눈 자극 또는 전신 독성을 유발하지 않음이 밝혀졌다.

이하의 실시예는 어떠한 제한 없이 본 발명의 범위를 설명한다.

실시예 1-2

본 발명의 약제학적 조성물은 하기 표 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.

라타노프로스트 및 피마자 오일을 유리 비이커에 넣고 그 혼합물을 건조 유리 봉을 이용하여 라타노프로스트가 완전히 용해될 때까지 연속적으로 교반하였다. 폴리에틸렌글리콜 15 히드록시스테아레이트(Solutol HS 15)를 별개의 유리 비이커에서 65-70℃에서 용융될 때까지 가열하였다. 용융한 후, 상기 오일 상으로 전달하였고 또 65-70℃에서 건조 유리 봉을 이용하여 교반하였다. 완전히 혼합되면, 상기 오일 상 용액 온도는 서서히 교반하는 것에 의해 60℃로 감소된다. 상기 오일 상의 온도는 약 55-60℃에서 유지되었다. 상기 오일 상은 연속 교반하에서, 55-60℃에서 가열된 주사용 물을 포함하는 수상에 적가하였다. 그에 의해 투명 마이크로에멀젼이 형성된다. 이어 프로필렌 글리콜을 55-60℃에서 부가하였다. 서서히 교반하는 것에 의해 온도를 25 내지 30℃로 감소시키고, 25 내지 30℃에서 30 내지 45분간 더 계속 교반하였다. 이것을 소르브산 칼륨, 보락스 및 붕산이 주사용에 물에 용해되어 pH 약 6.5-7.5인 미리 형성된 용액에 부가하였다. 마지막으로, pH를 확인하며 또 필요한 경우, HCl 또는 NaOH 용액을 부가하는 것에 의해 pH를 7.00으로 조절하였다. 제조 용기를 WFI로 헹구는 것에 의해 부피를 100%로 만들고 또 이 조성물을 0.2 ㎛ 막 필터를 통하여 무균적으로 여과하였다. 이 조성물을 천연 산출 저밀도 폴리에틸렌 용기에 충전시켰다.

이 조성물을 가속 안정성 조건, 즉 25℃/60% RH 또는 40℃/75%RH에서 저장하였다. 안정성 연구 결과는 표 2에 수록되어 있다.

상기 결과는 본 발명의 약제학적 조성물이 LDPE 용기에 대한 현저한 약물 흡착없이 실온에서 안정함을 나타낸다. 이 데이터는 라타노프로스트의 에세이가 가속 조건에서 저장될 때에도 변함없이 유지됨을 나타낸다. 이것은 본 발명에 따라 제조된 마이크로에멀젼이 흡착 문제를 해결함을 나타낸다. 상기 약제학적 조성물은 약 100 nm 평균 액적 크기를 나타내었고; 투과율은 80% 이상이었으며, 또 제타 전위는 -10 mV이었다.

실시예 3-5

본 발명의 약제학적 조성물은 하기 표 3에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 3, 4 및 5에 따른 조성물은 실시예 1 및 2에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 액적 크기, 제타 전위 및 투과율 값을 실시예 1 및 2의 조성물과 비교하였다.

실시예 6

본 발명의 약제학적 조성물은 하기 표 4에 기재된 바와 같이 제조하였다.

Solutol HS 15를 유리 비이커에 넣고 65 내지 70℃에서 용융될 때까지 가열하였다. 용융 후, 라타노프로스트를 함유하는 비이커로 옮기고 또 완전히 혼합될 때까지 교반하였다. 이 상을 65 내지 70℃로 가열된 주사용 물에 부드럽게 교반하면서 적가한 다음 55 내지 60℃에서 프로필렌 글리콜을 부가하였다. 다른 비이커에서 소르브산 칼륨, 이나트륨 에데테이트, 보락스 및 붕산을 부드럽게 교반하면서 주사용 물(WFI)에 용해시켰다. 이 용액을 20 내지 25℃ 온도에서 교반하에서 상기 마이크로에멀젼 상에 부가하였다. HCl 또는 NaOH 용액을 부가하는 것에 의해 pH를 7.00으로 조절하였다. 제조 용기를 주사용 물로 세척하는 것에 의해 부피를 100%로 만든 다음 0.2 ㎛ 막 필터를 통하여 여과하였다. 이렇게 제조된 조성물을 저밀도 폴리에틸렌 용기에서 저장하고 또 가속 안정성 연구에 처리하였다. 안정성 연구 결과는 하기 표 5에 수록하였다.

실시예 6의 용액을 실온 또는 25℃/60% RH에서 저장 할 때, 어떠한 흡착 문제가 관찰되지 않음이 밝혀졌다. 안정성 결과의 측면에서, 실시예 6의 용액을 냉장(2℃ 내지 8℃)에서 저장하는 것이 바람직하거나 또는 코팅된 용기와 같은 적합한 용기에 저장할 수 있다.

실시예 7

비마토프로스트를 프로스타글란딘으로 함유하는 본 발명의 약제학적 조성물을 하기 표 6에 나타낸다.

성분	양 % w/v
비마토프로스트	0.03
프로필렌 글리콜	1.5
폴리에틸렌글리콜 15 히드록시스테아레이트 (Solutol HS 15)	0.3
피마자 오일	0.15
소르브산 칼륨	0.47
보락스	0.11
붕산	0.3
이나트륨 EDTA	0.3
수산화 나트륨	충분량
염산	충분량
주사용 물(WFI)	충분량

상기 실시예에 따라 제조된 비마토프로스트의 조성물은 상기 오일 소구체( globules)의 평균 액적 크기, 투과율 및 제타 전위를 측정하는 것을 특징으로 한다. 상기 마이크로 에멀젼은 평균 액적 크기가 67.6nm이고; 투과율은 90.2%이었으며; 또 제타 전위는 -5.21 mV 이었다.

실시예 8: 비교예

성분	양 % w/v
라타노프로스트	0.005
보락스	0.11
붕산	0.10
프로필렌 글리콜	1.5
소르브산 칼륨	0.47
수산화 나트륨	충분량
염산	충분량
주사용 물(WFI)	충분량

상기 조성물은 상술한 성분을 간단히 혼합하는 것에 의해 제조하였다. 상기 조성물을 LDPE 용기에 저장할 때, 라타노프로스트 에세이에서 용인될 수 없는 감소를 나타내었고(하기 표 8 참조), 이는 라타노프로스트가 용기에 용인될 수 없을 만큼 흡착되었음을 나타낸다.

실시예 9: 비교예

비교예의 조성물

성분	양 % w/v
라타노프로스트	0.005
프로필렌 글리콜	1.5
폴리소르베이트 80	0.25
피마자 오일	0.15
소르브산 칼륨	0.47
보락스	0.11
붕산	0.3
이나트륨 에데테이트	0.3
수산화 나트륨	충분량
염산	충분량
주사용 물(WFI)	충분량

상기 실시예에 따라 제조된 조성물은 평균 액적 크기 173 nm; 투과율 35.0 %, 및 제타 전위 -8.36 mV를 나타내었다.

Claims (7)

1 이상의 프로스타글란딘 또는 염, 안정화량의 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트 및 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 안압 감소용 약제학적 조성물로서,
상기 약제학적 조성물이 1 이상의 오일을 0.1% w/v 내지 0.3% w/v 범위의 양으로 포함하고,
상기 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트에 대한 오일의 중량비가 1.0 미만이며,
상기 프로스타글란딘은 비마토프로스트, 라타노프로스트로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 조성물이 에멀젼 형태인 안압 감소용 약제학적 조성물.

삭제

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제 1항에 있어서, 상기 오일이 피마자 오일인 약제학적 조성물.

삭제

삭제

제 1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 비히클이 4급 암모늄 화합물을 갖지 않는 약제학적 조성물.