WO2007105691A1 - 水性組成物 - Google Patents

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WO2007105691A1
WO2007105691A1 PCT/JP2007/054834 JP2007054834W WO2007105691A1 WO 2007105691 A1 WO2007105691 A1 WO 2007105691A1 JP 2007054834 W JP2007054834 W JP 2007054834W WO 2007105691 A1 WO2007105691 A1 WO 2007105691A1
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compound
keto
aqueous composition
prostaglandin
composition according
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Ryu Hirata
Yasuhiro Harada
Ryuji Ueno
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R-Tech Ueno, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an aqueous composition useful for topical administration, particularly for ophthalmology, comprising 15 keto-prostaglandin compound as an active ingredient.
  • Prostaglandins are a group of organic carboxylic acids that are contained in human or other mammalian tissues or organs and exhibit a wide range of physiological activities.
  • Naturally occurring PGs naturally occurring PGs generally have a prostanoic acid skeleton as shown in formula (A)
  • Natural PGs are classified into PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs and PGJs according to the structural characteristics of the five-membered ring part, and carbon chains. It is classified into the following three types according to the number and position of unsaturated bonds in the part.
  • PGFs are classified into a (the hydroxyl group is in the alpha configuration) and ⁇ (the hydroxyl group is in the beta configuration) depending on the configuration of the hydroxyl group at the 9-position.
  • 15-keto ie, having an oxo group at the 15-position instead of a hydroxyl group
  • PGs and 13, 14 dihydro ie, a single bond between the 13- and 14-positions
  • 15-keto— PGs are known as substances that are naturally produced by the action of enzymes during the metabolism of natural PGs. It is also known that 15-keto-PG compounds are effective as pharmaceuticals (US Pat. No. 5,0735,691, US Pat. No. 5,534,547, US Pat. No. 5,225,439, US Pat. No. 5,166,174, US Pat. U.S. Patent No. 5380709, U.S. Patent No. 5886034, U.S. Patent No. 6265440, U.S. Patent No. 5106869, U.S. Patent No. 5 221763, U.S. Patent No. 5591887, U.S. Pat. All documents are incorporated herein by reference).
  • a 15-ketoto PG compound is useful as a therapeutic agent for glaucoma (US Pat. No. 5,015,153, US Pat. No. 5,151,444, both of which are incorporated herein by reference). included).
  • ophthalmic therapeutic drugs such as glaucoma drugs should be formulated as an aqueous preparation (for example, ophthalmic solution) for topical administration, but PGs are generally poorly soluble in water. Therefore, a soluble agent such as a surfactant is required for formulation.
  • aqueous ophthalmic composition containing a polyoxyethylene castor oil derivative are known, and the use of a polyoxyethylene castor oil derivative makes it possible to use a difluoro PGF derivative in a resinous container.
  • an aqueous composition containing a 15-ketoe PG compound having an oxo group instead of a hydroxyl group at the 15-position and a polyoxyethylene castor oil derivative is not known, and in particular, polyoxyethylene is used as a soluble additive.
  • polyoxyethylene is used as a soluble additive.
  • the effects of using castor oil derivatives are not known at all.
  • benzalkonium chloride is a quaternary ammonia type such as benzethonium chloride.
  • Ionic surfactants are widely used as preservatives for preparations. Solubilizing agents are generally required when the medicinal properties of aqueous preparations such as eye drops are poorly soluble in water, but what effect does the solubilizing agent used have on preservative efficacy? It is also important in the formulation design to confirm whether
  • Staphylococcus aureus a resident bacterium present in the eyes (conjunctiva, eyelid margin).
  • Staphylococcus aureus As a microbial contamination route of eye drops, there is a high possibility of contamination via the conjunctival sac, such as when the eye drop bottle nozzle adheres to the eyes (conjunctiva, eyelid margin). Therefore, among the microbial species designated for use in the preservation efficacy test, the most likely to contaminate ophthalmic solution is Staphylococcus aureus, which is yellow when evaluating the preservation efficacy in ophthalmic solution. Staphylococci are the most important species.
  • the solubilizing agent used is an antibacterial catalyst possessed by a quaternary ammonia-type cationic surfactant such as salt benzalco-um.
  • a quaternary ammonia-type cationic surfactant such as salt benzalco-um.
  • An object of the present invention is to provide an aqueous composition useful for topical administration, particularly for ophthalmology, comprising a 15-ketotoprostaglandin compound as an active ingredient.
  • the present invention provides an aqueous composition comprising a polyoxyethylene castor oil derivative in an aqueous composition containing a 15-ketotoprostaglandin compound as an active ingredient! To do.
  • the composition of the present invention preferably further contains a quaternary ammonia type cation surfactant.
  • an aqueous composition comprising a 15 keto-prostaglandin compound as an active ingredient, it is conventionally used as a soluble detergent, and is also used in place of polysorbate, which is a nonionic surfactant.
  • polysorbate which is a nonionic surfactant
  • the solubility of the 15-ketotoprostaglandin compound in water is improved.
  • An aqueous composition containing a quaternary ammonium type cationic surfactant as a preservative in addition to the aqueous composition of the present invention is most suitable for microbiological evaluation of the preservative efficacy of eye drops and the like. It exhibits high antibacterial activity against Staphylococcus aureus, an important bacterial species, and is particularly useful as an aqueous ophthalmic composition.
  • the formula (A) is a force having a basic skeleton of C-20.
  • the carbon number force is not limited thereto. That is, the numbers of carbons constituting the basic skeleton are 1 for carboxylic acid and 2 to 7 for the five-membered ring in order, carbon on the ⁇ chain, 8 to 12 for 5-membered carbon, and 1 3 Forces up to 20 on the ⁇ chain When the carbon number decreases on the ⁇ chain, the sequential number is deleted from the 2nd position, and increases on the a chain. Carboxyl group at the 2nd position (1st position) Named as having a substitute for.
  • PGD, PGE, and PGF refer to compounds having a hydroxyl group at the 9-position, Z-position, or 11-position, but in the present invention, other groups are substituted for the 9-position, Z-position, or 11-position hydroxyl group. Also included are those with. When naming these compounds, they are named in the form of 9-dehydroxy-9 substituted or 11-dehydroxy-11-substituted. In addition, when it has hydrogen in place of a hydroxyl group, it is simply called 9 or 11-dehydroxy compound.
  • the 15-ketoto PG compound is named based on the prostanoic acid skeleton.
  • PG the skeleton carbon number of the ⁇ chain
  • An extended PG compound that is, a PG compound having a skeleton carbon number of ⁇ chain of 9 is named a 2-decarboxy 2- (2 carboxyethyl) 15 ketoe PG compound.
  • a PG compound having 11 chain carbon atoms in the ⁇ chain is named 2 decarboxy 2— (4 carboxy butyl) -15 keto-PG compound.
  • a PG compound in which the ⁇ chain skeleton carbon number is extended by two that is, a PG compound having a ⁇ chain skeleton carbon number of 10
  • 20-ethyl 15 ketoe PG compound is named 20-ethyl 15 ketoe PG compound. Naming can also be done based on the IUP AC nomenclature.
  • the 15-keto PGs used in the present invention can be any PG derivative having an oxo group instead of a hydroxyl group at the 15-position, and a 15-keto PG type 1 compound having one double bond at the 13-14-position.
  • 15-keto PG type 2 compounds with two double bonds in positions 13-14 and 5-6, with 3 double bonds in positions 5-6, 13-14 and 17-18 Examples of such compounds include 15-keto PG type 3 compounds, and 13 or 14 dihydro 15-keto-PG compounds in which the double bond at position 13 14 of these compounds is a single bond.
  • Examples of analogs (including substituents) or derivatives include compounds in which the carboxyl group at the oc chain end of the PG compound is esterified, physiologically acceptable salts, Compound with carbon bond as double bond or carbon bond at 5-6 position with triple bond, carbon at 3rd, 5th, 6th, 16th, 17th, 18th, 19th and Z or 20th carbon A compound having a substituent, a compound having a lower alkyl group or a hydroxy (lower) alkyl group instead of the hydroxyl group at the 9Z11 position, and the like.
  • examples of the substituent bonded to the carbon atom at the 3-position, the 17-position, the 18-position and the Z-position or the 19-position include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, particularly a methyl group and an ethyl group.
  • Examples of the substituent bonded to the carbon atom at the 16-position include a lower alkyl group such as a methyl group and an ethyl group, a hydroxyl group or a halogen atom such as chlorine and fluorine, and an aryloxy group such as trifluoromethylphenoxy. It is done.
  • Examples of the substituent at the 17th carbon atom include halogen atoms such as chlorine and fluorine.
  • Examples of the substituent bonded to the carbon atom at the 20-position include a saturated or unsaturated lower alkyl such as C alkyl.
  • substituents at the 5-position carbon atom include chlorine, fluorine. Contains halogen atoms such as silicon.
  • the substituent at the 6-position carbon atom includes an oxo group forming a carbonyl group.
  • the configuration of these groups may be a, ⁇ or a mixture thereof. .
  • the above derivative has a substituent such as an alkoxy group, a cyclohexyl group, a cyclohexyloxy group, a phenoxy group, or a phenol group at the ⁇ chain end of a compound having a shorter ⁇ chain than natural PGs. It can be a thing.
  • Particularly preferred compounds include a 13, 14-dihydro-15 ketoe PG compound in which a carbon bond at the 13-14 position is converted to a single bond, and a compound having a lower alkyl group (particularly an ethyl group) at the 20 position carbon ( 15-keto 20-ethyl PG compound), a compound having a halogen atom (especially a fluorine atom) at the 16-position carbon (15-keto 16-fluoro PG compound), a 5-membered ring having a hydroxyl group at both the 9-position carbon and the 11-position carbon Compound (15-keto PGF compound), compound having oxo group at 9-position carbon of 5-membered ring and hydroxyl group at 11-position carbon (15-keto PGE compound), 9-position carbon of 5-membered ring Compound with hydrogen atom at 11-position carbon (11 dehydroxy 15 ketoe PGE compound), carbon number of ⁇ chain is 3 shorter than that of natural PGs, and has a fluorine
  • Preferred compounds used in the present invention are those represented by the following formula (I):
  • L, M and N are hydrogen, hydroxy, halogen, lower alkyl, hydroxy (lower) alkyl or oxo (however, the 5-membered ring may have at least one double bond);
  • A is CH, mono-CH OH, —COCH OH, —COOH or a functional derivative thereof.
  • R is a divalent saturated or unsaturated, low to intermediate aliphatic hydrocarbon residue which is unsubstituted or substituted with a halogen, lower alkyl, hydroxy, oxo, aryl or bicyclic ring (at least in aliphatic hydrocarbons).
  • One carbon atom may be substituted by oxygen, nitrogen or sulfur);
  • Ra is unsubstituted or halogen, oxo, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, cyclo (lower) alkyl, cyclo (lower) alkyloxy, aryl, aryloxy, heterocycle or heterocycleoxy. Substituted, saturated or unsaturated, low to intermediate aliphatic hydrocarbon residues; lower alkoxy; lower alkanoyloxy; cyclo (lower) alkyl group; cyclo (lower) alkyloxy group; aryl group; aryloxy group; complex Ring group; heterocyclic oxy group].
  • L and M are hydrogen, hydroxy, halogen, lower alkyl, hydroxy (lower) alkyl, lower alkanoyloxy or oxo (wherein the 5-membered ring has at least one double bond) May be);
  • A is CH, mono-CH OH, -COCH OH, -COOH or their functional derivatives
  • X and X are hydrogen, lower alkyl or halogen
  • R may be unsubstituted or halogen, lower alkyl, hydroxy, oxo, aryl or compound.
  • a divalent saturated or unsaturated low to intermediate aliphatic hydrocarbon residue substituted with an aromatic ring (at least one carbon atom of the aliphatic hydrocarbon is optionally replaced by oxygen, nitrogen or sulfur) May be);
  • R is a single bond or lower alkylene
  • R is lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, cyclo (lower) al
  • the term "unsaturated" in R and Ra means that at least one or more double bonds and Z or triple bonds as a bond between the main chain and Z or side chain carbon atoms. Means that the bonds are isolated, separated or continuously included. In accordance with normal nomenclature, unsaturation between two consecutive positions is indicated by displaying the lower position number, and unsaturation between two non-consecutive positions is indicated by displaying both position numbers.
  • low to intermediate aliphatic hydrocarbon means a hydrocarbon having a straight chain or branched chain having 1 to 14 carbon atoms (however, the side chain preferably has 1 to 3 carbon atoms)
  • R is a hydrocarbon having 1 to 10 carbon atoms, particularly 6 to 10 carbon atoms
  • Ra is a hydrocarbon having 1 to 10 carbon atoms, particularly 1 to 8 carbon atoms.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • lower is intended to include groups having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
  • lower alkyl refers to a straight or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, t-butyl, pentyl And hexyl.
  • lower alkylene refers to a divalent C1-C6 straight or branched saturated hydrocarbon group residue such as methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene. Tert-butylene, pentylene and hexylene.
  • lower alkoxy means lower alkyl-O, wherein lower alkyl is as defined above.
  • hydroxy (lower) alkyl is substituted with at least one hydroxy group Lower alkyl as described above, for example, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl and 1-methyl-1-hydroxyethyl.
  • lower alkanoyloxy means a group represented by the formula RCO-O (wherein RCO is an acyl obtained by acidifying a lower alkyl as described above, eg, acetyl).
  • cyclo (lower) alkyl is a cyclic group formed by ring closure of a lower alkyl group containing 3 or more carbon atoms as described above.
  • cyclo (lower) alkyloxy means cyclo (lower) alkyl O where cyclo (lower) alkyl is as defined above.
  • aryl may be unsubstituted or substituted, and includes an aromatic hydrocarbon ring group, preferably monocyclic, for example, phenol, tolyl, xylyl.
  • Substituents include halogen and halogen-substituted lower alkyl groups (wherein halogen and lower alkyl groups are as defined above).
  • aryloxy means a group represented by the formula ArO (where Ar is an aryl group as described above).
  • Heterocycle may be substituted! / ⁇
  • nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear atom are selected from one or two heteroatoms. Examples thereof include 5- to 14-membered, preferably 5- to 10-membered monocyclic to tricyclic, preferably monocyclic heterocyclic groups containing 1 to 4, preferably 1 to 3.
  • Heterocyclic groups include furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furazal, biranyl, pyridyl, pyridazyl , Pyrimidyl group, birazinyl group, 2-pyrrolinyl group, pyrrolidyl group, 2-imidazolyl group, imidazolidinyl group, 2-virazolinyl group, virazolidinyl group, piperidino group, piperazinyl group, morpholino group, indolyl group, benzoche group Group, quinolyl group, isoquinolyl group, purinyl group, quinazolyl group, carbazolyl group, attaridyl group, phantodyl group
  • Benzimidazolyl group Benzimidazolyl group, benzothiazolyl group, phenothiazyl group and the like.
  • Substituents include halogen and halogen-substituted lower alkyl groups (here And halogen and lower alkyl groups are as defined above.
  • heterocyclicoxy means a group represented by the formula HcO— (where He is a heterocyclic group as described above).
  • the term "functional derivative" of A includes salts (preferably pharmaceutically acceptable salts), ethers, esters and amides.
  • Suitable "pharmaceutically acceptable salts” include conventional non-toxic salts, such as salts with inorganic bases, such as alkali metal salts (sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts ( Calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts, salts with organic bases, such as amine salts (eg methylamine salts, dimethylamine salts, cyclohexylamine salts, benzylamine salts, piperidine salts, ethylenediamine salts, ethanol) Amine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, tris (hydroxymethylamino) ethane salts, monomethyl monomonoethanolamine salts, pro-powered salts, caffeine salts, etc.), basic amino acid salts (eg arginine salts, lysine salts) Etc.), tetraalkyl ammonium salts and the like. These salts can be prepared, for example, from the corresponding
  • ethers include alkyl ethers such as methyl ether, ethyl ethereol, propinoleatenore, isopropinoreatenore, butinoreethenore, isobutinoreethenore, sec butinoreethenore, and tbutinore Intermediate alkyl or higher alkyl ethers such as etherol, pentynole etherol, lower alkyl ethers such as 1-cyclopropyl ether, octyl ether, jetyl hexyl ether, lauryl ether, cetyl ether, oleyl ether, linoleyl ether, etc.
  • alkyl ethers such as methyl ether, ethyl ethereol, propinoleatenore, isopropinoreatenore, butinoreethenore, isobutinoreethenore, sec but
  • Lower alkyl ethers such as saturated ethers, butyl ethers and aryl ethers, lower alkyl ethers such as ether ethers and propylene ethers, hydroxy ethers such as hydroxyethyl ethers and hydroxyisopropyl ethers
  • Lower alkoxy (lower) alkyl ethers such as (lower) alkyl ether, methoxymethyl ether, 1-methoxyethyl ether, and the like, for example, phenyl ether, tosyl ether, t-butyl phenyl ether, salicinol ether, 3, 4- Examples include optionally substituted aryl ethers such as dimethoxyphenol ether and benzamide phenol ether, and aryl (lower) alkyl ethers such as benzyl ether, trityl ether and benzhydryl ether.
  • esters examples include methyl esters, ethyl esters, propyl esters, isopropyl esters, butyl esters, isobutyl esters, sec butyl esters, tert-butyl esters, pentyl esters, 1-cyclopropyl ethyl esters, and other lower alkyl esters and butyl esters.
  • Lower alkyl esters such as aryl esters, lower alkyl esters such as ethenyl esters and propylene esters, hydroxy (lower) alkyl esters such as hydroxyethyl esters, lower alkoxy such as methoxymethyl esters and 1-methoxyethyl esters (lower )
  • Aliphatic esters such as alkyl esters and, for example, phenyl esters, tolyl esters, tert-butyl esters, salicyl esters, 3,4-dimethoxyphenol esters Benzuamidofue - optionally ⁇ reel ester substituted such as glycol ester, benzyl ester, trityl esters, Ariru (lower) alkyl ester such as base lens benzhydryl ester.
  • the amide of A means a group represented by the formula -CONR'R ", wherein R 'and R" are a hydrogen atom, lower alkyl, aryl, alkyl or aryl sulfonyl, lower alkenyl and Lower alkynyl, for example, lower alkylamides such as methylamide, ethylamide, dimethylamide, and jetylamide; arylamides such as alkylide and toluidide; alkyls such as methylsulfamide, ethylsulfuramide, and tolylsulfuramide; -Luamide and the like.
  • L and M are those in which both L and M are hydroxy and have a five-membered ring structure called a so-called PGF type, L is oxo and M is hydroxy, so-called PGE One having a five-membered ring structure called a type, L is oxo and M is hydrogen, and one having a five-membered ring structure called a so-called 11-dehydroxy-PGE type.
  • Preferred examples of A are COOH, pharmaceutically acceptable salts, esters and amides thereof.
  • a preferred example of B is CH—CH—, referred to as the so-called 13,14 dihydrotype.
  • Preferred X and X are hydrogen or halogen. Both X and X are
  • a compound that is fluorine, especially fluorine, has a structure called a so-called 16,16 difluoro type.
  • Preferable is a hydrocarbon having 1 to carbon atoms: LO, and particularly preferable is a hydrocarbon having 6 to carbon atoms: L0.
  • at least one carbon atom in the aliphatic hydrocarbon may be optionally substituted with oxygen, nitrogen or sulfur.
  • R include the following.
  • Preferred Ra is a hydrocarbon having 1 to: LO, particularly preferably a hydrocarbon having 18 carbon atoms, and most preferably a hydrocarbon having 5 7 carbon atoms.
  • the arrangement of the ring, ⁇ and Z or ⁇ chain may be the same or different from the arrangement of natural PGs.
  • the present invention also encompasses mixtures of compounds having a natural configuration and compounds having a non-natural configuration.
  • Examples of typical compounds of the present invention are: 13, 14 dihydro-15 ketoto 20 ethyl P GF compound, 13, 14 dihydro-15 ketoe 16, 16 difluoro-PGE compound, 11-dehydroxy-1,13,14 dihydro-15 Keto-1,16 difluoro-PGE compounds, 13,14 Dihydro-1,15 Keto 18,19,20 Trinonor 17, 17 Phenol, PGF compounds and their derivatives are analogs.
  • the formation of a hemiacetal between hydroxy at the 11th position and oxo at the 15th position may cause a keto hemiacetal equilibrium.
  • the abundance ratio of both isomers varies depending on the structure of the other part or the type of substituent, and in some cases, one isomer exists predominantly.
  • the 15 keto-PG compound used in the present invention includes both of them.
  • the 15-keto PG compound used in the present invention includes a bicyclic compound and an analog or derivative thereof.
  • the bicyclic compound is represented by the following formula (III).
  • A is —CH 2, —CH 2 OH, —COCH OH, —COOH or their functionality.
  • X and X are hydrogen, lower alkyl, or halogen
  • R and R are hydrogen, hydroxy, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or
  • R is a divalent saturated or unsaturated, low to intermediate aliphatic hydrocarbon residue that is unsubstituted or substituted with a halogen, lower alkyl, hydroxy, oxo, aryl, or bicyclic ring. At least one carbon atom may be optionally substituted with oxygen, nitrogen or sulfur;
  • R is unsubstituted or halogen, oxo, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy
  • R hydrogen, lower alkyl, cyclo (lower) alkyl, aryl or heterocyclic group.
  • the compounds used in the present invention may be represented by keto-type structural formulas or nomenclature regardless of the presence or absence of isomers. It is not something that you want to eliminate.
  • isomers such as individual tautomers, mixtures or optical isomers thereof, mixtures thereof, racemates, and other stereoisomers can also be used for the same purpose. .
  • ketotoprostaglandin compounds (tautomers I shown below) ) Is known to exist in parallel with the bicyclic compound represented by the formula (tautomer II) as its tautomer (US Pat.No. 5,166,174, US Pat. No. 522 5439, US Pat. No. 5,284,858, US Pat. No. 5,380,709, US Pat. Nos. 5428062 and 5886034, both of which are hereby incorporated by reference.
  • the 15-keto-PG compound of the present invention is useful as various pharmaceuticals, and particularly useful as a treatment for glaucoma and diseases in the ophthalmic field such as Z or ocular hypertension.
  • treatment includes all management such as prevention, treatment, symptom reduction, symptom reduction, progression stoppage and the like.
  • the compound described in detail above can be used as the 15-keto-PG compound serving as an active ingredient.
  • concentration of the 15-keto-PG compound used in the present invention varies depending on the compound used, the type of subject, age, weight, symptoms to be treated, desired therapeutic effect, dose volume, treatment period, etc. Appropriate concentrations can be selected, but typically administered from 1 to 4 divided doses per day or in a continuous form for systemic administration from 0.0001 to: LOOmgZkg per day A sufficient effect is usually obtained by the amount.
  • aqueous composition means a clear aqueous medical preparation in which a 15-keto-PG compound is dissolved in water. Eye drops, nasal drops, ear drops, inhalation It can be used in the form of agents, sprays, internal liquids, injections (intravenous, intraarterial, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal, intraocular, etc.).
  • concentration of the 15-keto-PG compound added to the composition is usually about 0.001 to about LOwZv%, preferably about 0.001 to 5 wZv%, more preferably about 0.001 to 1 wZv%. is there.
  • the polyoxyethylene castor oil derivative used in the present invention means a series of compounds obtained by addition polymerization of ethylene oxide to castor oil or hydrogenated castor oil obtained by hydrogenation of castor oil.
  • polyoxyethylene castor oil 35 average number of moles of acidified ethylene is about 35
  • polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 average number of moles of ethylene oxide is about 40
  • Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 the average number of moles of ethylene oxide added is about 60).
  • the polyoxyethylene castor oil derivative is used in an amount of about 0.005 to 20 wZ v%, preferably about 0.01 to about L0 wZv%.
  • Examples of the quaternary ammonium type cationic surfactant used in the present invention include benzalkonium chloride and benzethonium chloride, and benzalkonium chloride is preferred.
  • the amount of the quaternary ammonium-type cationic surfactant used is about 0.001 to 0.05 wZv%, preferably about 0.001 to 0.02 wZv%.
  • one kind of active ingredient can be contained alone in the composition, or two or more kinds of active ingredients can be used in combination.
  • the content of each can be appropriately increased or decreased in view of their therapeutic effects and safety.
  • aqueous composition of the present invention other pharmacologically active ingredients can be appropriately contained as long as the object of the present invention is not violated.
  • the aqueous composition of the present invention includes an active ingredient, a polyoxyethylene castor oil derivative as a solubilizer, and a quaternary ammonium type cationic surfactant as a preservative.
  • a polyoxyethylene castor oil derivative as a solubilizer
  • a quaternary ammonium type cationic surfactant as a preservative.
  • sodium salt as a tonicity agent, polyols (glycerin, mannitol, etc.), stabilizer (ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA), etc.), PH buffer (boric acid, phosphoric acid, acetic acid, etc.)
  • additives conventionally added to aqueous compositions such as salts thereof may be appropriately added.
  • aqueous composition of the present invention by adding a polyoxyethylene castor oil derivative as a solubilizer, the solubility of the 15-keto PG compound in water is improved, and the amount of solubilizer used is reduced. It became possible.
  • an aqueous composition containing 15 keto PG compound as an active ingredient is combined with a polyoxyethylene castor oil derivative and a quaternary ammonia-type cationic surfactant such as benzalco-um.
  • a quaternary ammonia-type cationic surfactant such as benzalco-um.
  • the aqueous composition of the present invention is particularly excellent in storage efficacy against Staphylococcus aureus, which is the most likely to contaminate ophthalmic aqueous compositions such as eye drops.
  • test solution 1 having the following composition.
  • Example 2 A test liquid 2 having the following composition was obtained in the same manner as in Example 1 except that the salt was changed to 0.015 wZv%.
  • Test solution 3 having the following composition was obtained in the same manner as in Example 1 except that the salt was changed to 0.02 wZv%.
  • Test liquid 4 having the following composition was obtained in the same manner as in Example 1 except that polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 0.5 wZv% was used.
  • Test solution 5 having the following compositional power was also obtained in the same manner as in Example 2 except that polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 0.5 wZv% was used.
  • Test solution 6 having the following compositional power was obtained in the same manner as in Example 3 except that polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 0.5 wZv% was used.
  • test solution 7 having the following composition was obtained in the same manner as in Example 1 except that polysorbate was 80 lwZv%.
  • test solution 8 having the following composition was obtained in the same manner as in Example 2 except that polysorbate was 80 lwZv%.
  • Comparative Example 3 A test solution 9 having the following composition was obtained in the same manner as in Example 3 except that polysorbate was 80 lwZv%.
  • test solution 10 Each component was dissolved in purified water to obtain test solution 10 so that the following wZv% was obtained.
  • the concentration measurement method (HPLC method) was performed as follows.
  • UV absorptiometer (measurement wavelength: 210 nm)
  • Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 1 A test solution 11 having the following composition was obtained in the same manner as in Example 7 except that OwZv% was used.
  • test solution 12 having the following composition was obtained in the same manner as in Example 7 except that polysorbate was 800.5 wZv%.
  • Test solution 13 having the following composition was obtained in the same manner as in Example 7 except that OwZv% was used.
  • Test solution 1 3 1. ⁇ 0. 1 8 Based on the above results, compared to the formulation using polysorbate 80, the same nonionic surfactant, in the formulation using polyoxyethylene hydrogenated castor oil, the solubility of 15-keto PG compound in water is lower. I am sure that it is improving.

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Abstract

　１５－ケト－プロスタグランジン化合物を有効成分とする水性組成物において、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を配合することを特徴とする水性組成物を提供する。ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を配合することにより、１５－ケト－ＰＧ化合物の水への溶解性が向上する。本発明の水性組成物は好適にはさらに防腐剤としての第四級アンモニウム型陽イオン界面活性剤を含有する。かかる組成物は、黄色ブドウ球菌などの眼常在菌の汚染に対して高い抗菌効力を示し、点眼剤等の眼科用組成物として有用である。

Description

水性組成物
技術分野
[0001] 本発明は、 15 ケト—プロスタグランジンィ匕合物を有効成分とする、局所投与用、 特に眼科用として有用な水性組成物に関する。
背景技術
[0002] プロスタグランジン類 (以後 PG (類）として示す）はヒトまたは他の哺乳類の組織また は器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の 1群である。天 然に存在する PG類 (天然 PG類）は一般に、式 (A)に示すプロスタン酸骨格を有する
[化 1]
Figure imgf000002_0001
[0003] 一方天然 PG類の幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然 PG類 は 5員環部分の構造特性によって、 PGA類、 PGB類、 PGC類、 PGD類、 PGE類、 P GF類、 PGG類、 PGH類、 PGI類および PGJ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不 飽和結合の数と位置によって、以下の 3つのタイプに分類される。
下付 1 : 13, 14 不飽和 15— OH
下付 2 : 5, 6 および 13, 14 ジ不飽和 15— OH
下付 3 : 5, 6—、 13, 14 および 17, 18 トリ不飽和— 15— OH。
[0004] さらに、 PGF類は 9位の水酸基の配置によって a (水酸基がアルファ一配置であ る）および β (水酸基がベータ配置である）に分類される。
[0005] 幾つかの 15 ケト（すなわち、水酸基の代わりに 15位にォキソ基を持つ） PG類 および 13, 14 ジヒドロ（すなわち、 13位と 14位の間が単結合である）— 15 ケト— PG類は、天然 PG類の代謝中に酵素の作用によって自然に産生する物質として知ら れている。また、 15—ケト— PG化合物が医薬品として有効であることも知られている（ 米国特許第 5073569号、米国特許 5534547号、米国特許第 5225439号、米国 特許第 5166174号、米国特許第 5428062号、米国特許 5380709号、米国特許 第 5886034号、米国特許第 6265440号、米国特許第 5106869号、米国特許第 5 221763号、米国特許 5591887号、米国特許第 5770759号、米国特許第 57391 61号、これらの文献はいずれも引用により本明細書に含まれる）。
[0006] 例えば、 15—ケトー PG化合物が緑内障治療薬として有用であることが知られてい る（米国特許第 5001153号、米国特許第 5151444号、これらの文献はいずれも引 用により本明細書に含まれる)。緑内障治療薬などの眼科用治療薬は、その利便性 を考慮して水性製剤 (例えば、点眼液)として局所投与用の剤型化が望ましいが、一 般に PG類は水に対する溶解性が低いため、製剤化には界面活性剤などの可溶ィ匕 剤が必要となる。
[0007] 非イオン性界面活性剤の 1種であるポリオキシエチレンヒマシ油誘導体が可溶化剤 として広く使用し得ることは知られている。また、 15位に水酸基を有する PG類とポリオ キシエチレンヒマシ油誘導体を含む眼科用水性組成物は公知であり、ポリオキシェ チレンヒマシ油誘導体の使用によって 15位に水酸基を有する PG類の貯蔵安定性が 改善されることも知られている（米国特許第 5849792号、米国特許第 6011062号）
[0008] さらに 15位の水酸基の代わりに 2個のフッ素原子を有するジフルォロ PGF 誘導体
2 a とポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を含む眼科用水性組成物は公知であり、ポリオ キシエチレンヒマシ油誘導体の使用によってジフルォロ PGF 誘導体の榭脂製容器
2 α
への吸着を抑制することも知られている（国際公開公報 WO02Z22131)。
[0009] しかしながら、 15位の水酸基の代わりにォキソ基を有する 15—ケトー PG化合物と ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を含む水性組成物は知られておらず、特に可溶 ィ匕剤としてポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を用いた場合の影響は全く知られて ヽ ない。
[0010] 一方、塩化ベンザルコ-ゥムゃ塩化べンゼトニゥムなどの第四級アンモ-ゥム型陽 イオン界面活性剤は製剤の防腐剤として汎用されている。点眼液などの水性製剤と しての薬効成分が水に難溶な場合、一般的に可溶化剤が必要となるが、用いる可溶 ィ匕剤が防腐剤の効力に対してどのような影響を及ぼすかを確認することは、製剤設 計においても重要である。
[0011] 製剤の保存効力を微生物学的に評価する試験方法として「保存効力試験」がある。
これは、製剤中に、試験の対象となる菌種を強制的に接種、混合し、経時的に試験 菌の消長を追跡することにより保存効果を評価するものである。
[0012] 保存効力試験で使用することが指定されている微生物菌種の一つに、眼 (結膜、眼 瞼縁)に存在する常在菌である黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus)がある。点眼 液の微生物汚染経路としては、点眼時に点眼ボトルのノズルが眼 (結膜、眼瞼縁)に 付着するなど、結膜嚢経由で汚染する可能性が高い。従って、保存効力試験で使用 することが指定されている微生物菌種のうち、点眼液を汚染する可能性の最も高い 菌種は黄色ブドウ球菌であり、点眼液における保存効力の評価する上で黄色ブドウ 球菌が最も重要な菌種であるといえる。
[0013] 15—ケトー PG化合物を有効成分とする水性組成物において、用いる可溶化剤が 塩ィ匕ベンザルコ -ゥムなどの第四級アンモ-ゥム型陽イオン界面活性剤の有する抗 菌カ、特に黄色ブドウ球菌に対する保存効力へどのような影響があるかは未だ充分 検討されているとは言えず、特に可溶化剤としてポリオキシエチレンヒマシ油誘導体 を用いた場合の影響は全く知られて 、な 、。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0014] 本発明は、 15—ケトープロスタグランジン化合物を有効成分とする局所投与用、特に 眼科用に有用な水性組成物を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0015] すなわち、本発明は、 15—ケトープロスタグランジン化合物を有効成分とする水性組 成物にお!、て、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を配合することを特徴とする水性 組成物を提供する。本発明の組成物は好適〖こはさらに第四級アンモ-ゥム型陽ィォ ン界面活性剤が配合されて 、る。 発明の効果
[0016] 15 ケト—プロスタグランジンィ匕合物を有効成分とする水性組成物において、可溶 ィ匕剤として従来力 用いられて 、る非イオン性界面活性剤であるポリソルベートに代 えて同じく非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を用 、る ことによって、 15 ケトープロスタグランジン化合物の水に対する溶解性が向上する 。本発明の水性組成物へさらに防腐剤である第四級アンモ-ゥム型陽イオン界面活 性剤を配合した水性組成物は、点眼液等の保存効力を微生物学的に評価する上で 最も重要な菌種である黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus)に対して高い抗菌効 力を示し、特に眼科用水性組成物として有用である。
[0017] 本発明の 15 ケト— PG化合物の命名に際しては前記式 (A)に示したプロスタン酸 の番号を用いる。
[0018] 前記式 (A)は C— 20の基本骨格のものである力 本発明では炭素数力これによつて 限定されるものではない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を 1と し 5員環に向って順に 2〜7までを α鎖上の炭素に、 8〜12までを 5員環の炭素に、 1 3〜20までを ω鎖上に付している力 炭素数が α鎖上で減少する場合、 2位から順 次番号を抹消し、 a鎖上で増加する場合 2位にカルボキシル基（1位）に代わる置換 基がついたものとして命名する。同様に、炭素数が ω鎖上で減少する場合、 20位か ら炭素の番号を順次減じ、 ω鎖上で増加する場合、 21番目以後の炭素原子は置換 基として命名する。また、立体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基本 骨格の有する立体配置に従うものとする。
[0019] また、例えば PGD、 PGE、 PGFは、 9位および Zまたは 11位に水酸基を有する化 合物をいうが、本発明では、 9位および Zまたは 11位の水酸基に代えて他の基を有 するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、 9ーデヒドロキシー 9 置換体 あるいは 11—デヒドロキシ— 11—置換体の形で命名する。なお、水酸基の代わりに 水素を有する場合は、単に 9あるいは 11ーデヒドロキシィ匕合物と称する。
[0020] 前述のように、本発明では 15 ケトー PG化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づ いて行うが、化合物がプロスタグランジンと類似の部分構造を有する場合には、簡略 化のため「PG」の略名を利用することがある。この場合、 α鎖の骨格炭素数が 2個延 長された PG化合物、即ち、 α鎖の骨格炭素数が 9である PG化合物は、 2 デカル ボキシ 2—（2 カルボキシェチル） 15 ケトー PG化合物と命名する。同様に α 鎖の骨格炭素数が 11である PG化合物は、 2 デカルボキシ 2—（4 カルボキシ ブチル）—15 ケト— PG化合物と命名する。また、 ω鎖の骨格炭素数が 2個延長さ れた PG化合物、すなわち ω鎖の骨格炭素数が 10である PG化合物は、 20—ェチル 15 ケトー PG化合物と命名する。なお、命名はこれを IUP AC命名法に基づいて 行うことも可能である。
[0021] 本発明において用いられる 15 ケト PG類は 15位に水酸基の代わりにォキソ基を 有するあらゆる PG誘導体類であり得、 13— 14位に 1つの 2重結合を有する 15 ケト PGタイプ 1化合物類、 13— 14位と 5— 6位に 2つの 2重結合を有する 15 ケトー P Gタイプ 2化合物類、 5— 6位、 13— 14位、および 17— 18位に 3つの 2重結合を有す る 15 ケトー PGタイプ 3化合物類、ある 、はこれら化合物の 13 14位の 2重結合が 単結合となった 13, 14 ジヒドロ 15 ケト— PG化合物類などが例示される。
[0022] アナログ (置換体を含む)または誘導体の例は、上記 PG化合物の oc鎖末端のカル ボキシル基がエステルイ匕されたィ匕合物、生理学的に許容し得る塩、 2— 3位の炭素 結合が 2重結合あるいは 5— 6位の炭素結合が 3重結合を有する化合物、 3位、 5位、 6位、 16位、 17位、 18位、 19位および Zまたは 20位の炭素に置換基を有する化合 物、 9Z11位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ (低級)アルキル基を 有する化合物等である。
[0023] この発明において 3位、 17位、 18位および Zまたは 19位の炭素原子に結合する置 換基としては、例えば炭素数 1〜6のアルキル基があげられ、特にメチル基、ェチル 基があげられる。 16位の炭素原子に結合する置換基としては、例えばメチル基、ェ チル基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、フッ素などのハロゲン原子、ト リフルォロメチルフエノキシ等のァリールォキシ基があげられる。 17位の炭素原子の 置換基としては、塩素、フッ素等のハロゲン原子が挙げられる。 20位の炭素原子に 結合する置換基としては、 C アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル
1-4
基、 C アルコキシのような低級アルコキシ基、 C アルコキシ—C アルキルのよ
1-4 1-4 1-4 うな低級アルコキシアルキルを含む。 5位の炭素原子の置換基としては、塩素、フッ 素などのハロゲン原子を含む。 6位の炭素原子の置換基としては、カルボ二ル基を形 成するォキソ基を含む。 9位および 1 1位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルま たは低級 (ヒドロキシ)アルキル置換基を有する場合、これらの基の立体配置は a , β またはそれらの混合物であってもかまわな 、。
[0024] さらに、上記誘導体は、 ω鎖が天然の PG類より短い化合物の ω鎖末端にアルコキシ 基、シクロへキシル基、シクロへキシルォキシ基、フエノキシ基、フエ-ル基等の置換 基を有するものであってもよ 、。
[0025] 特に好ましい化合物としては、 13— 14位の炭素結合が単結合となった 13, 14— ジヒドロー 15ケトー PG化合物、 20位の炭素に低級アルキル基 (特にェチル基)を有 する化合物（ 15 ケトー 20 ェチル PG化合物）、 16位の炭素にハロゲン原子（ 特にフッ素原子）を有する化合物（15 ケトー 16 フルォロ PG化合物）、 5員環の 9位の炭素および 11位の炭素にともに水酸基を有する化合物（15 ケトー PGFィ匕合 物）、 5員環の 9位の炭素にォキソ基および 1 1位の炭素に水酸基を有する化合物（1 5 ケトー PGE化合物）、 5員環の 9位の炭素にォキソ基および 11位の炭素に水素 原子を有する化合物（ 11 デヒドロキシ 15 ケトー PGE化合物）、 ω鎖の炭素数 が天然の PG類より 3個短 、化合物の ω鎖末端にフ 二ル基を有する化合物（ 15— ケト一 18, 19, 20 トリノル一 17—フエ-ル一 PG化合物）などがあげられる。
[0026] 本発明で使用される好ましい化合物は、下記式 (I)によって示されるものである： [化 2]
Figure imgf000007_0001
[式中、 L、 Mおよび Nは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低 級)アルキルまたはォキソ (ただし、 5員環は少なくとも 1つの二重結合を有していても よい）； Aは、 CH 、 一 CH OH、— COCH OH、—COOHまたはそれらの官能性誘導体
3 2 2
Bは、 CH -CH 一、 CH = CH または C≡C一；
2 2
Rは、非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、ォキソ、ァリールまたは複 素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基（ 脂肪族炭化水素における少なくとも 1個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によつ て置換されていてもよい）；そして、
Raは、非置換またはハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、 低級アルカノィルォキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルォキシ、ァリ ール、ァリールォキシ、複素環または複素環ォキシで置換された、飽和または不飽和 の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノィルォキシ；シクロ（ 低級)アルキル基；シクロ (低級)アルキルォキシ基；ァリール基；ァリールォキシ基；複 素環基;複素環ォキシ基]。
[0028] 上記化合物のうち、特に好ましい化合物の一群は、式 (Π)で示される：
[化 3]
Figure imgf000008_0001
[0029] [式中、 Lおよび Mは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級） アルキル、低級アルカノィルォキシまたはォキソ (ただし、 5員環は少なくとも 1つの二 重結合を有していてもよい）；
Aは、 CH 、 一 CH OH、 -COCH OH、—COOHまたはそれらの官能性誘導
3 2 2
体；
Bは、 CH -CH 一、 CH = CH または C≡C一；
2 2
Xおよび Xは、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
1 2
Rは、非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、ォキソ、ァリールまたは複 素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基（ 脂肪族炭化水素の少なくとも 1つの炭素原子は任意に酸素、窒素あるいは硫黄で置 換されていてもよい）；
Rは、単結合または低級アルキレン;そして、
2
Rは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノィルォキシ、シクロ（低級）アル
3
キル、シクロ（低級)アルキルォキシ、ァリール、ァリールォキシ、複素環または複素環 ォキシ]。
[0030] 上記式中、 Rおよび Raにおける「不飽和」の語は、主鎖および Zまたは側鎖の炭 素原子間の結合として、少なくとも 1つまたはそれ以上の 2重結合および Zまたは 3重 結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連 続する 2つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続し ない 2つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
[0031] 「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数 1〜14の直鎖または分枝鎖 (ただし、 側鎖は炭素数 1〜3のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくは Rの 場合炭素数 1〜10、特に 6〜10の炭化水素であり、 Raの場合炭素数 1〜10、特に 1 〜8の炭化水素である。
[0032] 「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
[0033] 「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数 1〜6を有する基を包含するもの である。
[0034] 「低級アルキル」の語は、炭素原子数 1〜6の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基 、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル 、 tーブチル、ペンチルおよびへキシルを含む。
[0035] 「低級アルキレン」の語は、二価の炭素原子数 1〜6の直鎖または分枝鎖の飽和炭 化水素基残基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、ィ ソブチレン、 tーブチレン、ペンチレンおよびへキシレンを含む。
[0036] 「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル— O を意味する。
[0037] 「ヒドロキシ (低級）アルキル」の語は、少なくとも 1つのヒドロキシ基で置換された上 記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、 1ーヒドロキシェチル、 2 ーヒドロキシェチルおよび 1ーメチルー 1ーヒドロキシェチルである。
[0038] 「低級アルカノィルォキシ」の語は、式 RCO— O （ここで、 RCO は上記のような 低級アルキルが酸ィ匕されて生じるァシル、例えばァセチル)で示される基を意味する
[0039] 「シクロ (低級)アルキル」の語は、炭素原子 3個以上を含む上記のような低級アルキ ル基が閉環して生ずる環状基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロべ ンチル、シクロへキシルを含む。
[0040] 「シクロ（低級）アルキルォキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であ るシクロ（低級）アルキル O を意味する。
[0041] 「ァリール」の語は、非置換でも置換されて 、てもよ 、芳香族炭化水素環基を包含 し、好ましくは単環性の、例えばフエ-ル、トリル、キシリルが例示される。置換基とし ては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル 基は前記の意味）が含まれる。
[0042] 「ァリールォキシ」の語は、式 ArO （ここで、 Arは上記のようなァリール基）で示さ れる基を意味する。
[0043] 「複素環」としては、置換されて!ヽてもよ!/ヽ炭素原子および炭素原子以外に窒素原 子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1乃至 4個 、好ましくは 1乃至 3個含む、 5乃至 14員、好ましくは 5乃至 10員の、単環式乃至 3環 式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チェ二 ル基、ピロリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル 基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザ-ル基、ビラニル基、ピリジル基、ピリダジ- ル基、ピリミジル基、ビラジニル基、 2—ピロリニル基、ピロリジ -ル基、 2—イミダゾリ- ル基、イミダゾリジニル基、 2—ビラゾリニル基、ビラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラ ジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチェ-ル基、キノリル基、イソキノリル基 、プリニル基、キナゾリ-ル基、カルバゾリル基、アタリジ-ル基、フ ナントリジ-ル基
、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリ-ル基、ベンゾチアゾリル基、フエノチアジ- ル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基 (ここ で、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
[0044] 「複素環ォキシ」の語は、式 HcO— (ここで Heは上記のような複素環基)で示される 基を意味する。
[0045] Aの「官能性誘導体」の語は、塩 (好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、ェ ステルおよびアミド類を含む。
[0046] 適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との 塩、例えばアルカリ金属塩 (ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩 (カルシ ゥム塩、マグネシウム塩等）、アンモ-ゥム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩 (例え ばメチルァミン塩、ジメチルァミン塩、シクロへキシルァミン塩、ベンジルァミン塩、ピ ペリジン塩、エチレンジァミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリェタノ ールァミン塩、トリス（ヒドロキシメチルァミノ）エタン塩、モノメチル一モノエタノールアミ ン塩、プロ力イン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩 (例えばアルギニン塩、リジン 塩等）、テトラアルキルアンモ-ゥム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応 する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
[0047] エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、ェチルエーテ ノレ、プロピノレエーテノレ、イソプロピノレエーテノレ、ブチノレエーテノレ、イソブチノレエーテノレ 、 sec ブチノレエーテノレ、 tーブチノレエーテノレ、ペンチノレエーテノレ、 1ーシクロプロピ ルェチルエーテル等の低級アルキルエーテル、ォクチルエーテル、ジェチルへキシ ルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエー テル、ォレイルエーテル、リノレ-ルエーテル等の不飽和エーテル、ビュルエーテル 、ァリルエーテル等の低級アルケ-ルエーテル、ェチュルエーテル、プロピ-ルエー テル等の低級アルキ-ルエーテル、ヒドロキシェチルエーテル、ヒドロキシイソプロピ ルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、 1 ーメトキシェチルエーテル等の低級アルコキシ (低級）アルキルエーテル、および例 えばフエニルエーテル、トシルエーテル、 t ブチルフエニルエーテル、サリチノレエ一 テル、 3, 4—ジメトキシフエ-ルエーテル、ベンズアミドフエ-ルエーテル等の所望に より置換されたァリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリ ルエーテル等のァリール (低級)アルキルエーテルが挙げられる。 [0048] エステルとしては、メチルエステル、ェチルエステル、プロピルエステル、イソプロピ ルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、 sec ブチルエステル、 tーブチ ルエステル、ペンチルエステル、 1ーシクロプロピルェチルエステル等の低級アルキ ルエステル、ビュルエステル、ァリルエステル等の低級アルケ-ルエステル、ェチニ ルエステル、プロピ-ルエステル等の低級アルキ-ルエステル、ヒドロキシェチルエス テルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、 1ーメトキシ ェチルエステル等の低級アルコキシ (低級）アルキルエステルのような脂肪族エステ ルおよび例えばフエ-ルエステル、トリルエステル、 t ブチルフエ-ルエステル、サリ チルエステル、 3, 4—ジメトキシフエ-ルエステル、ベンズアミドフエ-ルエステル等 の所望により置換されたァリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベ ンズヒドリルエステル等のァリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
[0049] Aのアミドとしては、式—CONR'R"で表される基を意味する。ここで、 R'および R" はそれぞれ水素原子、低級アルキル、ァリール、アルキル あるいはァリールースル ホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、ェチル アミド、ジメチルアミド、ジェチルアミド等の低級アルキルアミド、ァ -リドおよびトルイジ ドのようなァリールアミド、メチルスルホ -ルアミド、ェチルスルホ -ルアミドおよびトリ ルスルホ -ルアミド等のアルキル もしくはァリールースルホ -ルアミド等が挙げられ る。
[0050] 好ましい Lおよび Mの例は、 Lおよび Mがともにヒドロキシであり、いわゆる PGFタイ プと称される 5員環構造を有するもの、 Lがォキソおよび Mがヒドロキシであり、いわゆ る PGEタイプと称される 5員環構造を有するもの、 Lがォキソおよび Mが水素であり、 いわゆる 11—デヒドロキシ— PGEタイプと称される 5員環構造を有するものである。
[0051] 好ましい Aの例は、 COOH、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。
好ましい Bの例は、 CH— CH—であり、いわゆる 13, 14 ジヒドロタイプと称さ
2 2
れる構造を有するものである。
[0052] 好ましい Xおよび Xは、水素またはハロゲンである。 Xおよび Xの両方が、ハロゲ
1 2 1 2
ン、特にフッ素である化合物は、いわゆる 16, 16 ジフルォロタイプと称される構造 を有するものである。 [0053] 好ましい は炭素数 1〜： LOの炭化水素であり、特に好ましくは炭素数 6〜： L0の炭 化水素である。また、脂肪族炭化水素における少なくとも 1つの炭素原子は任意に酸 素、窒素あるいは硫黄で置換されていてもよい。
[0054] Rの具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
1
-CH -CH - -CH -CH -CH CH
2 2 2 2 2 2
-CH -CH = CH— CH CH CH
2 2 2 2
-CH -CH - -CH -CH — CH=CH
2 2 2 2
-CH — c≡c CH CH CH
2 2 2 2
-CH -CH - -CH -CH — CH (CH ) -CH
2 2 2 2 3 2
-CH -CH - -CH -CH -O-CH
2 2 2 2 2
-CH -CH = CH— CH O-CH
2 2 2
-CH — C≡C CH o— CH
2 2 2
-CH -CH - -CH -CH -CH CH— CH
2 2 2 2 2 2 2
-CH -CH = CH— CH CH CH— CH
2 2 2 2 2
-CH -CH - -CH -CH -CH CH = CH
2 2 2 2 2
-CH — c≡c CH CH CH— CH
2 2 2 2 2
-CH -CH - -CH -CH -CH -CH (CH ) -CH -
2 2 2 2 2 3 2
-CH -CH - -CH -CH -CH CH— CH— CH -
2 2 2 2 2 2 2 2
-CH -CH = CH— CH CH CH— CH— CH—
2 2 2 2 2 2
-CH -CH - -CH -CH -CH CH— CH = CH—
2 2 2 2 2 2
-CH — c≡c CH CH CH— CH— CH
2 2 2 2 2 2
-CH -CH - -CH -CH -CH CH -CH (CH ) - など。
[0055] 好ましい Raは炭素数 1〜： LOの炭化水素であり、特に好ましくは炭素数 1 8の炭化 水素であり、最も好ましくは炭素数 5 7の炭化水素である。
[0056] 上記式 (I)および (II)中、環、 αおよび Zまたは ω鎖の配置は、天然の PG類の配 置と同様力または異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然の配置を有す る化合物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含する。 [0057] 本発明の典型的な化合物の例は、 13, 14 ジヒドロー 15 ケトー 20 ェチルー P GF化合物、 13, 14 ジヒドロー 15 ケトー 16, 16 ジフルオロー PGE化合物、 11 —デヒドロキシ一 13, 14 ジヒドロ一 15 ケト一 16, 16 ジフルオロー PGE化合物 、 13, 14 ジヒドロ一 15 ケト一 18, 19, 20 トリノノレ一 17 フエ二ノレ一 PGFィ匕合 物およびそれらの誘導体ある!、はアナログである。
[0058] 本発明で用いる 15 ケト— PG化合物において、 11位のヒドロキシと 15位のォキソ 間のへミアセタール形成により、ケト へミアセタール平衡を生ずる場合がある。
[0059] 例えば、 Xおよび Xの両方がハロゲン、特にフッ素の場合は、互変異性体として、
1 2
二環式化合物が存在することが確認されて ヽる。
[0060] このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造ま たは置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在する こともあるが、本発明で用いる 15 ケト— PG化合物はこれら両者を含むものとする。
[0061] さらに、本発明に用いられる 15 ケトー PG化合物は、二環式化合物およびそのァ ナログまたは誘導体を含む。二環式ィ匕合物は下記式 (III)で示される。
[化 4]
Figure imgf000014_0001
( I II)
[式中、 Aは— CH 、 -CH OH、— COCH OH、— COOHまたはそれらの官能性
3 2 2
誘導体；
X，および X，は水素、低級アルキル、またはハロゲン；
1 2
Yは
[化 5] または
R ./4ヽ F¾5. '
Figure imgf000015_0001
R，および R，は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまた
4 5
はヒドロキシ (低級）アルキルであり、 R，および R，は同時にヒドロキシおよび低級ァ
4 5
ノレコキシであることはな 、。
Rは非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、ォキソ、ァリールまたは複 素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基で あり、脂肪族炭化水素における少なくとも 1個の炭素原子は任意に酸素、窒素または 硫黄で置換されて 、てもよ ヽ；
R，は、非置換またはハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ
2
、低級アルカノィルォキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルォキシ、ァ リール、ァリールォキシ、複素環または複素環ォキシで置換された、飽和または不飽 和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノィルォキシ；シク 口（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルォキシ基；ァリール基；ァリールォキシ基 ；複素環基;複素環ォキシ基；
R，は水素、低級アルキル、シクロ (低級)アルキル、ァリールまたは複素環基]。
3
[0063] さらに本発明に用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の 構造式または命名法によって表わすことがある力 これは便宜上のものであってへミ ァセタール型の化合物を排除しょうとするものではない。
[0064] 本発明においては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混合 物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能で ある。
[0065] 本発明に使用する化合物のあるものは、米国特許第 5073569号、米国特許第 51 66174号、米国特許第 5221763号、米国特許第 5212324号、米国特許第 57391 61号、米国特許第 6242485号 (これらの文献はいずれも引用により本願明細書に 含まれる）等に記載の方法によって製造し得る。
[0066] 以下に示す 13, 14 ジヒドロ 15 ケトープロスタグランジンィ匕合物（互変異性体 I )においては、その互変異性体として式 (互変異性体 II)で表される二環式化合物と平 行状態で存在し得ることが知られている (米国特許第 5166174号、米国特許第 522 5439号、米国特許第 5284858号、米国特許第 5380709号、米国特許第 542806 2号および第 5886034号 (これらの文献はいずれも引用により本願明細書に含まれ る)。
[化 6]
Figure imgf000016_0001
互変異性体 I I
[0067] 本発明の 15—ケト— PG化合物は、種々の医薬品として有用であり、特に緑内障お よび Zまたは高眼圧症などの眼科領域の疾患に対する処置剤として有用である。
[0068] 本発明にいう「処置」には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あ らゆる管理が含まれる。
[0069] この発明の水性組成物において、有効成分となる 15—ケト— PG化合物は、前記に 詳述した化合物を用いることができる。
本発明において用いられる 15—ケト— PG化合物の濃度は、使用する化合物、対 象の種類、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与容量、処置期 間等により異なり、適宜適切な濃度を選択しうるが、典型的には 1日 1〜4分割用量ま たは持続形態で全身投与する場合は、 1日あたり 0. 00001〜： LOOmgZkgの投与 量で通常十分な効果が得られる。
[0070] 本発明にいう「水性組成物」の語は、 15—ケト— PG化合物が水に溶解した澄明な 水溶液の医療用製剤を意味し、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤、噴霧剤、内服液 剤、注射剤 (静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、眼内等)などの形態で使用す ることができる。組成物に配合される 15—ケト— PG化合物の濃度は、通常、 0. 000 1〜： LOwZv%程度、好ましくは 0. 0001〜5wZv%程度、より好ましくは 0. 001〜1 wZv%程度である。
[0071] 本発明において用いられるポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は、ヒマシ油あるい はヒマシ油に水素添加して得られる硬化ヒマシ油に、酸化エチレンを付加重合させて 得られる一連の化合物を意味し、例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油 35 (酸ィ匕ェチ レンの平均付カ卩モル数は約 35)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 40 (酸化エチレン の平均付カ卩モル数は約 40)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60 (酸化エチレンの平 均付加モル数は約 60)などがあげられる。
[0072] 本発明においてポリオキシエチレンヒマシ油誘導体の使用量は、 0. 005〜20wZ v%程度、好ましくは 0. 01〜： L0wZv%程度である。
[0073] 本発明において用いられる第四級アンモ-ゥム型陽イオン界面活性剤としては、塩 化ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼトニゥムなどがあげられ、好ましくは塩化ベンザルコ ニゥムである。
[0074] 本発明において第四級アンモ-ゥム型陽イオン界面活性剤の使用量は、 0. 001 〜0. 05wZv%程度、好ましくは 0. 001〜0. 02wZv%程度である。
[0075] 本発明の水性組成物においては、 1種類の有効成分を単独で当該組成物に含め ることもできるし、また 2種類以上の有効成分を併用して含めることもできる。複数の有 効成分を併用する場合には、各々の含有量は、それらの治療効果や安全性等を考 慮して適宜増減することができる。
[0076] さらに、本発明の水性組成物においては、本発明の目的に反しない限り、他の薬 理活性成分を適宜含有させることもできる。
[0077] さらに、本発明の水性組成物には、有効成分、可溶化剤としてのポリオキシェチレ ンヒマシ油誘導体、防腐剤としての第四級アンモ-ゥム型陽イオン界面活性剤の他 に、等張化剤としての塩ィ匕ナトリウム、ポリオール類 (グリセリン、マン-トールなど）、 安定化剤（エチレンジァミン四酢酸 (EDTA)など）、 PH緩衝剤（ホウ酸、リン酸、酢酸 など、またはそれらの塩)などの従来水性組成物に配合される添加剤が適宜配合さ れていてもよい。
[0078] 本発明の水性組成物においては、可溶化剤としてポリオキシエチレンヒマシ油誘導 体を配合することによって、 15 ケトー PG化合物の水に対する溶解性が向上され、 可溶化剤の使用量を減らすことが可能となった。また 15 ケトー PG化合物を有効成 分とする水性組成物にぉ 、て、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を塩ィ匕ベンザルコ -ゥムなどの第四級アンモ-ゥム型陽イオン界面活性剤を組み合わせて配合するこ とにより、第四級アンモ-ゥム型陽イオン界面活性剤の抗菌効果が増強される。本願 発明の水性組成物は特に点眼液などの眼科用水性組成物を汚染する可能性の最も 高 ヽ菌種である黄色ブドウ球菌に対する保存効力に優れて 、る。
[0079] 以下、本発明を実施例及び比較例により、さらに詳細に説明するが、これは本発明 を限定するものではない。
[0080] 実施例 1
以下に示す wZv%となるように各成分を精製水に溶解し、無菌濾過して、以下の 組成カゝらなる被験液 1を得た。
イソプロピルウノプロストン（13, 14 ジヒドロ一 15 ケト一 20 ェチル PGF ) 0. 12% イソプロピルウノプロストン
0. 5% ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 40
0. 6% 塩化ナトリウム
0. 01% 塩化ベンザルコ -ゥム（BAC)
この液を無菌条件下、滅菌された容器に詰め、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus)の菌液を無菌的に注入し、均等に混合した。容器を 20〜25°Cで保存し、 6 および 24時間後に生菌数を測定した。生菌数測定は、カンテン平板混釈法を用い た。最初に混合した菌数カもの経時的変化を、対数減少 (Log Reduction)で表し た。結果を表 1に示す。
[0081] 実施例 2 塩ィ匕ベンザルコ -ゥム 0. 015wZv%とする以外は実施例 1と同様にして、以下の 組成カゝらなる被験液 2を得た。
0. 12% イソプロピルウノプロストン
0. 5% ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 40
0. 6% 塩化ナトリウム
0. 015% 塩化ベンザルコ -ゥム
この液を用いて実施例 1の方法に従い、保存効力を確認した。結果を表 1に示す。
[0082] 実施例 3
塩ィ匕ベンザルコ -ゥム 0. 02wZv%とする以外は実施例 1と同様にして、以下の組 成力もなる被験液 3を得た。
0. 12% イソプロピルウノプロストン
0. 5% ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 40
0. 6% 塩化ナトリウム
0. 02% 塩化ベンザルコ -ゥム
この液を用いて実施例 1の方法に従い、保存効力を確認した。結果を表 1に示す。
[0083] 実施例 4
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60 0. 5wZv%とする以外は実施例 1と同様にし て、以下の組成カゝらなる被験液 4を得た。
0. 12% イソプロピルウノプロストン
0. 5% ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60
0. 6% 塩化ナトリウム
0. 01% 塩化ベンザルコ -ゥム
この液を用いて実施例 1の方法に従い、保存効力を確認した。結果を表 1に示す。
[0084] 実施例 5
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60 0. 5wZv%とする以外は実施例 2と同様にし て、以下の組成力もなる被験液 5を得た。
0. 12% イソプロピルウノプロストン
0. 5% ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60 0. 6% 塩化ナトリウム
0. 015% 塩化ベンザルコ -ゥム
この液を用いて実施例 1の方法に従い、保存効力を確認した。結果を表 1に示す。
[0085] 実施例 6
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60 0. 5wZv%とする以外は実施例 3と同様にし て、以下の組成力もなる被験液 6を得た。
0. 12% イソプロピルウノプロストン
0. 5% ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60
0. 6% 塩化ナトリウム
0. 02% 塩化ベンザルコ -ゥム
この液を用いて実施例 1の方法に従い、保存効力を確認した。結果を表 1に示す。
[0086] 比較例 1
ポリソルベート 80 lwZv%とする以外は実施例 1と同様にして、以下の組成から なる被験液 7を得た。
0. 12% イソプロピルウノプロストン
1% ポリソルベート 80
0. 6% 塩化ナトリウム
0. 01% 塩化ベンザルコ -ゥム
この液を用いて実施例 1の方法に従い、保存効力を確認した。結果を表 1に示す。
[0087] 比較例 2
ポリソルベート 80 lwZv%とする以外は実施例 2と同様にして、以下の組成から なる被験液 8を得た。
0. 12% イソプロピルウノプロストン
1% ポリソノレべート 80
0. 6% 塩化ナトリウム
0. 015% 塩化ベンザルコ -ゥム
この液を用いて実施例 1の方法に従い、保存効力を確認した。結果を表 1に示す。
[0088] 比較例 3 ポリソルベート 80 lwZv%とする以外は実施例 3と同様にして、以下の組成から なる被験液 9を得た。
0. 12% イソプロピルウノプロストン
1% ポリソルベート 80
0. 6% 塩化ナトリウム
0. 02% 塩化ベンザルコ -ゥム
この液を用いて実施例 1の方法に従い、保存効力を確認した。結果を表 1に示す。
[表 1]
各処方における保存効力の結果
Figure imgf000021_0001
ND :検出限界以下（く 10 clu/mL, > 4 log reduction)
[0090] 以上の結果から、同じ非イオン性界面活性剤であるポリソルベート 80を用いた処方 に比較して、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いた処方においては、可溶化剤と しての使用量の低減を図ることができ、さらに塩ィ匕ベンザルコ-ゥムの量に関わらず、 6時間で生菌数が検出限界以下となり優れた保存効力を示すことがわ力る。
[0091] 実施例 7
以下に示す wZv%となるように各成分を精製水に溶解し被験液 10を得た。
ィ匕合物 A (15—ケト一 18, 19, 20—トリノノレ一 17—フエ二ノレ一 PGF )
0. 2% 化合物 A
0. 5% ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
4. 6% マンニトール
0. 1% EDTA 0. 12% トロメタミン
0. 3% ホウ酸
0. 015% 塩化ベンザルコ -ゥム
この液を一晩攪拌し、遠心分離後無色透明な上澄みから、化合物 Aの濃度を液体 クロマトグラフ法により測定した。
[0092] 濃度測定方法 (HPLC法）は以下の通り行った。
被験液 10の上澄みから 0. 3mLを正確に量り、内標準溶液 0. 6mLを正確に加え、 更に液体クロマトグラフ用ァセトニトリルをカ卩えて 3mLとし、試料溶液とする。別に化 合物 Aの標準品約 0. Olgを精密に量り、液体クロマトグラフ用ァセトニトリルを加えて 溶かし、正確に 50mLとした。この液 2. 5mLを正確に量り、内標準溶液 lmLを正確 に加え、液体クロマトグラフ用ァセトニトリルをカロえて 5mLとし、標準溶液とした。試料 溶液及び標準溶液 20 Lにっき、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い 、内標準法により濃度を測定した。
[0093] <HPLC分析条件 >
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 :210nm)
カラム：内径約 6mm、長さ約 15cmのステンレス管に 5 μ mの液体クロマトグラフ用ォ カラム温度： 40°C
移動相：液体クロマトグラフ用ァセトニトリル:液体クロマトグラフ用蒸留水混液
[0094] 実施例 8
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 1. OwZv%とする以外は実施例 7と同様にして以 下の組成力もなる被験液 11を得た。
0. 2% 化合物 A
1. 0% ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
4. 6% マンニトール
0. 1% EDTA
0. 12% 卜口メタミン
0. 3% ホウ酸 0.015% 塩化ベンザルコ -ゥム
この液を実施例 7と同様の方法でィ匕合物 Aの濃度を測定した。
[0095] 比較例 4
ポリソルベート 800.5wZv%とする以外は実施例 7と同様にして以下の組成から なる被験液 12を得た。
0. 3% 化合物 A
0. 5% ポジソノレべ一卜 80
0. 77% 塩化ナトリウム
0. 1% EDTA
0. 02% 塩化ベンザルコニゥム
この液を実施例 7と同様の方法でィ匕合物 Aの濃度を測定した。
[0096] 比較例 5
ポリソルベート 801. OwZv%とする以外は実施例 7と同様にして以下の組成から なる被験液 13を得た。
0. 3% 化合物 A
1. 0% ポジソノレべ一卜 80
0. 77% 塩化ナトリウム
0. 1% EDTA
0. 02% 塩化ベンザルコニゥム
この液を実施例 7と同様の方法でィ匕合物 Aの濃度を測定した c
結果を以下の表 2に示す。
[表 2]
各処方における化合物 A濃度測定の結果
可溶化剤 化合物 Aの濃度
(w/v%) (w/v%)
被験液 1 ◦ 0. 5 0. 1 4
被験液 1 1 1. 〇 >〇 .
被験液 1 2 0. 5 0. 0 9
被験液 1 3 1. 〇 0. 1 8 以上の結果から、同じ非イオン性界面活性剤であるポリソルベート 80を用いた処方 に比較して、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いた処方においては、 15—ケト P G化合物の水への溶解性が向上していることがわ力る。

Claims

請求の範囲
[1] 15 ケトープロスタグランジン化合物を有効成分とする水性組成物にお 、て、ポリオ キシエチレンヒマシ油誘導体を配合することを特徴とする水性組成物。
[2] 15 ケト—プロスタグランジンィ匕合物が下記一般式 (I)で表される化合物である、請 求項 1記載の水性組成物。
[化 1]
Figure imgf000025_0001
[式中、 L、 Mおよび Nは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低 級)アルキルまたはォキソ (ただし、 5員環は少なくとも 1つの二重結合を有していても よい）；
Aは、 CH 、 一 CH OH、 -COCH OH、—COOHまたはそれらの官能性誘導体
3 2 2
Bは、 CH -CH 一、 CH = CH または C≡C一；
2 2
Rは、非置換またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、ォキソ、ァリールまたは複 素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基（ 脂肪族炭化水素における少なくとも 1個の炭素原子は酸素、窒素または硫黄によつ て置換されていてもよい）；そして、
Raは、非置換またはハロゲン、ォキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、 低級アルカノィルォキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルォキシ、ァリ ール、ァリールォキシ、複素環または複素環ォキシで置換された、飽和または不飽和 の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノィルォキシ；シクロ（ 低級)アルキル基；シクロ (低級)アルキルォキシ基；ァリール基；ァリールォキシ基；複 素環基;複素環ォキシ基]。
[3] 15 ケトープロスタグランジン化合物が 15 ケトー 20 アルキル プロスタグランジ ン化合物である、請求項 1記載の水性組成物。
[4] 15 ケトー 20 アルキル -プロスタグランジン化合物が 15 ケトー 20 ェチル― プロスタグランジンィ匕合物である、請求項 3記載の水性組成物。
[5] 15 ケトープロスタグランジン化合物が 15 ケトー 16, 16 ジハロゲン プロスタグ ランジンィ匕合物である、請求項 1記載の水性組成物。
[6] 15 ケトー 16, 16 ジハロゲン一プロスタグランジン化合物が 15 ケト一 16, 16— ジフルォロ プロスタグランジンィ匕合物である、請求項 5記載の水性組成物。
[7] 15 ケト一プロスタグランジン化合物が 15 ケト一プロスタグランジン E化合物また は 15 ケトープロスタグランジン F化合物である、請求項 1記載の水性組成物。
[8] 15 ケトープロスタグランジン F化合物が 15 ケトー 20 ェチル プロスタグランジ ン F 化合物である、請求項 7記載の水性組成物。
2 a
[9] 15 ケト一プロスタグランジン E化合物が 15 ケト一プロスタグランジン E化合物で ある、請求項 7記載の水性組成物。
[10] 15 ケト一プロスタグランジン E化合物が 11 デヒドロキシ 15 ケト一プロスタグラ ンジン E化合物である、請求項 7記載の水性組成物。
[11] 15 ケト一プロスタグランジン化合物が 13, 14 ジヒドロ一 15 ケト一プロスタグラ ンジンィ匕合物である、請求項 1記載の水性組成物。
[12] 15 ケト一プロスタグランジン化合物が 13, 14 ジヒドロ一 15 ケト一 20 ェチル プロスタグランジン F イソプロピルエステルである請求項 1記載の水性組成物。
[13] ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 40またはポリ ォキシエチレン硬化ヒマシ油 60である請求項 1記載の水性組成物。
[14] さらに第四級アンモ-ゥム型陽イオン界面活性剤を配合してなる請求項 1記載の水 性組成物。
[15] 第四級アンモ-ゥム型陽イオン界面活性剤が塩ィ匕ベンザルコ -ゥムまたは塩ィ匕ベン ゼトニゥムである請求項 14記載の水性組成物。
[16] 局所投与用である請求項 1または 14記載の水性組成物。 [17] 局所投与が眼科用である請求項 16記載の水性組成物。
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