CN104224704A - 水性组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及水性组合物。本发明公开含有15-酮基-前列腺素化合物作为活性成分并还有聚氧乙烯蓖麻油衍生物的水性组合物。通过混入聚氧乙烯蓖麻油衍生物，15-酮基-PG化合物的在水中的溶解性得到提高。该水性组合物优选进一步包含季铵型阳离子表面活性剂作为防腐剂。该组合物对眼睛中的菌群如葡萄球菌表现出高抗菌防腐性，因此，该组合物特别用作用于眼部局部给药的眼用组合物。

Description

水性组合物
本申请是申请日为2007年3月12日、国际申请号为PCT/JP2007/054834(国家申请号为200780008974.2)、发明名称为“水性组合物”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种用于局部给药，特别地，用于眼用，包括具有治疗效果的15-酮基-前列腺素化合物作为活性成分的水性组合物。
背景技术
前列腺素(在下文，称为PG)是有机羧酸类的成员，其包含在人类和其它哺乳动物的组织或器官中，并且表现出各种各样的生理活性。在自然界中发现的PG(原始PG)具有作为它们的通用结构特性的，如式(A)中所示的前列腺烷酸主链：
另一方面，某些合成的PG类似物具有经修饰的主链。在五元环部分的结构特性的基础上，原始PG被分为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI和PGJ，根据碳链部分不饱和键的数目和位置，可以进一步分为以下三种类型：
类型1(下标1)：13，14-不饱和-15-OH
类型2(下标2)：5，6-和13，14-二不饱和-15-OH
类型3(下标3)：5，6-,13，14-和17，18-三不饱和-15-OH。
此外，在9-位羟基的构型的基础上，PGF被分为α型(其中羟基具有α-构型)和β型(其中羟基具有β-构型)。
另外，某些15-酮基-PG(在15位具有一个氧代基取代羟基的PG)和13，14-二氢(在13和14位之间具有一个单键)-15-酮基-PG已知是原始PG代谢期间通过酶促反应天然产生的物质且具有某些治疗效果。15-酮基-PG已经在美国专利Nos.5,073,569、5,534,547、5,225,439、5,166,174、5,428,062、5,380,709、5,886,034、6,265,440、5,106,869、5,221,763、5,591,887、5,770,759和5,739,161中披露，这些文献的内容在此引入作为参考。
例如，已知15-酮基-前列腺素化合物对治疗青光眼有作用，参见美国专利Nos.5,001,153和5,151,444，这些文献的内容在此引入作为参考。用于局部眼部给药的药物组合物如用于治疗青光眼的组合物，通常，优选水性制剂如滴眼液(ophthalmicsolution)或滴眼剂(eyedrops)。然而，前列腺素化合物通常难溶于水，因此，溶解剂如表面活性剂被加至含有PG化合物的水性制剂中。
聚氧乙烯蓖麻油衍生物，其为一种非离子表面活性剂，众所周知作为溶解剂。包含在15-位具有羟基的PG化合物和聚氧乙烯蓖麻油衍生物的水性滴眼液是已知的。通过往组合物添加聚氧乙烯蓖麻油衍生物，15-羟基-PG化合物的自稳定性得到了提高(美国专利Nos.5,849,792和6,011,062)。
包含在15-位具有两个氟原子代替羟基的二氟PGF2α衍生物和聚氧乙烯蓖麻油衍生物的滴眼液是已知的。通过往组合物添加聚氧乙烯蓖麻油衍生物，二氟PGF2α衍生物吸附至由树脂制得的容器能够被抑制也已经被披露(WO02/22131)。
然而，没有包含15-酮基-PG化合物，即在15-位具有氧代基代替羟基的PG化合物和聚氧乙烯蓖麻油衍生物的组合物是已知的。另外，当其被用作溶解剂时，本领域并不知晓聚氧乙烯蓖麻油衍生物的作用。
另一方面，季铵型阳离子表面活性剂如苯扎氯铵和苄索氯铵在药物制剂中已被用作防腐剂。在用于水性制剂的活性成分不溶于水的情况下，溶解剂通常被加至水性制剂中。因此，确定溶解剂如何影响水性制剂中所含的防腐剂的性质对于药物制剂设计是很重要的。
抗菌防腐效果测试由日本药典(Japanese Pharmacopeia)提供。根据该规定，特定物种的微生物被接种到将被测试的组合物上并观察微生物各自的生长的时间进程以评价组合物的防腐性能。
葡萄球菌是眼中，特别是结膜和眼睑中固有的细菌，包括在用于抗菌防腐效果测试所指定的物种中。滴眼剂的微生物污染可能在经结膜囊施加同一滴眼剂，也就是说，滴眼剂容器的喷嘴接触结膜或眼睑时出现。因此，对于抗菌防腐效果测试所指定的物种当中，葡萄球菌具有污染滴眼液的最大可能性，因此，是用于评价滴眼液的防腐性能的最重要的菌种。
在含有15-酮基-PG化合物作为活性成分的水性组合物中，组合物中所含的溶解剂对季铵型阳离子表面活性剂如苯扎氯铵的抗菌性的影响，特别是针对葡萄球菌的抗菌性的影响还没有被很好的研究过。当作为溶解剂加至水性组合物时，有关蓖麻油衍生物对于抗菌性的影响还是一无所知。
发明内容
本发明所要解决的技术问题
本发明的一个目的是提供一种用于局部施药，特别是对眼部局部施药，包含15-酮基-前列腺素化合物作为活性成分的水性组合物。
解决该技术问题的手段
因此，本发明提供一种包含15-酮基-前列腺素化合物的水性组合物，其特征在于该组合物包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物。优选地，本发明的组合物可以更进一步包括季铵型阳离子表面活性剂。
本发明的效果
在含有15-酮基-PG化合物作为活性成分的水性组合物中，通过使用作为非离子表面活性剂的聚氧乙烯蓖麻油衍生物代替在水性聚合物中通常用作溶解剂的另一种非离子表面活性剂聚山梨醇酯，15-酮基-前列腺素化合物的在水中的溶解性得以提高。本发明的水性组合物更进一步包括季铵型阳离子表面活性剂，将对葡萄球菌表现出极好的抗菌防腐性，所述的葡萄球菌在抗菌防腐效果测试中所指定的物种当中是最重要的物种，因此，其对于水性眼用组合物是很有用的。
具体实施方式
本文中使用的15-酮基-PG化合物的命名法基于上述式(A)表示的前列腺烷酸的编号体系。
式(A)显示了C-20PG化合物的基本主链，但是本发明并不限于具有相同数目碳原子的那些。在式(A)中，构成PG化合物基本主链的碳原子的编号起始于羧酸(编号为1)，在α-链中的碳原子朝着五元环的方向编号为2至7，环中的那些是8至12，而在ω-链中的那些为13至20。当α-链中的碳原子数目减少时，从2位开始顺序删除编号；当α-链中的碳原子数目增加时，化合物被命名为在2位具有代替羧基(C-1)的相应的取代基的取代化合物。类似地，当ω-链中的碳原子数目减少时，从20位开始顺序删除编号；而当ω-链中的碳原子数目增加时，化合物被命名为在20位具有相应的取代基的取代化合物。化合物的立体化学与上述式(A)的相同，除非另作说明。
通常，PGD、PGE和PGF中的每个表示在9位和/或11位具有羟基的PG化合物，但是在本说明书中，它们还包括在9位和/或11位具有除羟基以外的其它取代基的那些。这样的化合物被称为9-脱羟基-9-取代的-PG化合物或11-脱羟基-11-取代的-PG化合物。具有以氢代替羟基的PG化合物被简单地命名为9-或11-脱羟基化合物。
如上所述，PG化合物的命名法基于前列腺烷酸主链。然而，在化合物具有与前列腺素类似的局部结构的情况下，则可以使用“PG”缩写。由此，α-链扩展两个碳原子的PG化合物，即在α-链中具有9个碳原子，命名为2-脱羧基-2-(2-羧乙基)-PG化合物。类似地，在α-链中具有11个碳原子的PG化合物被命名为2-脱羧基-2-(4-羧丁基)-PG化合物。进一步的，ω-链扩展两个碳原子，即在ω-链中具有10个碳原子的PG化合物被命名为20-乙基-PG化合物。然而，这些化合物还可以按照IUPAC命名法来命名。
用于本发明的15-酮基-PG化合物可以是在15位具有氧代基代替羟基的范围内的任何PG衍生物，并且可以进一步包括在13和14位之间具有一个双键的化合物(15-酮基-PG1型化合物)，在13和14位之间，及5和6位之间具有两个双键的化合物(15-酮基-PG2型化合物)，和在5和6位、13和14位，以及17和18位之间具有三个双键的化合物(15-酮基-PG3型化合物)，以及它们的衍生物，其中在13和14位之间的键为单键，代替双键(13,14-二氢-15-酮基-PG化合物)。
15-酮基-PG化合物的类似物(包括取代化合物)或衍生物的例子包括：在α-链末端的羧基被酯化的PG化合物；其生理学可接受的盐；在2和3位之间具有双键或在5和6位之间具有三键的不饱和衍生物；在3、5、6、16、17、18、19和/或20位的碳原子上具有取代基的PG化合物；和在9位和/或11位具有代替羟基的低级烷基或羟基(低级)烷基的PG化合物。
依照本发明，在3、17、18和/或19位的碳原子上的优选取代基包括具有1-6个碳原子的烷基，特别是甲基和乙基。在16位的碳原子上的优选取代基包括低级烷基如甲基和乙基、羟基、卤素原子如氯和氟，以及芳氧基如三氟甲基苯氧基。在17位的碳原子上的优选取代基包括卤素原子如氯和氟。在20位的碳原子上的优选取代基包括饱和的或不饱和的低级烷基如C1-4烷基，低级烷氧基如C1-4烷氧基，和低级烷氧基烷基如C1-4烷氧基-C1-4烷基。在5位的碳原子上的优选取代基包括卤素原子如氯和氟。在6位的碳原子上的优选取代基包括形成羰基的氧代基。在9和11位的碳原子上的具有羟基、低级烷基或羟基(低级)烷基取代基的PG的立体化学结构可以是α、β或其混合物。
进一步的，上述衍生物可以具有比原始PG短的ω链并在截断的ω-链的末端具有取代基如烷氧基、环己基、环己基氧基、苯氧基和苯基。
特别优选的化合物包括在13和14位之间具有单键的13,14-二氢-15-酮基-PG化合物；在20位的碳原子上具有低级烷基，特别是乙基的15-酮基-20-低级烷基PG化合物；在五元环的9和11位具有羟基的15-酮基-PGF化合物；在五元环的9位具有氧代基且在11位具有羟基的15-酮基-PGE化合物；在五元环的9位具有氧代基且在11位具有氢原子的11-脱羟基-15-酮基-PGE化合物；和具有比原始PG化合物短三(3)个碳原子的ω链且在ω-链的末端具有苯基的15-酮基-18,19,20-三硝基甲苯(trinol)-17-苯基-PG化合物。
在本发明中使用的优选的前列腺素化合物由式(I)表示：
其中，L、M和N为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基或氧代基，并且该五元环可具有至少一个双键；
A为–CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R1为饱和的或不饱和二价低级或中级脂族烃残基，其为未取代的或以卤素、低级烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代，并且在脂族烃中至少一个碳原子可任选被氧、氮或硫取代；和
Ra为饱和的或不饱和的低级或中级脂族烃基，所述脂族烃基为未取代的或以卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基(lower alkanoyloxy)、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环-氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环-氧基。
在本发明中使用的更优选的前列腺素化合物由式(II)表示：
其中L和M为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代基，并且该五元环可具有至少一个双键；
A为–CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B为-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
X1和X2为为氢、低级烷基或卤素；
R1为饱和的或不饱和二价低级或中级脂族烃残基，其为未取代的或以卤素、低级烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基取代，并且在脂族烃中的至少一个碳原子可任选被氧、氮或硫取代；
R2为单键或低级亚烷基；和
R3为低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环-氧基。
在上述结构式中，在用于R1和Ra的定义中的术语“不饱和的”是指包括在主链和/或侧链的碳原子之间单独地、分开地或连续地存在的至少一个或多个双键和/或三键。按照常规的命名法，两个相邻位置之间的不饱和键通过指示所述两个位置的较小的数值来表示，而两个不相邻位置之间的不饱和键通过指示两个位置的数字来表示。
术语“低级或中级脂肪族烃”是指对于R1具有1-14个碳原子(对于侧链，优选1-3个碳原子)且优选1-10个、尤其是6-10个碳原子且对于Ra，具有1-10个、尤其是1-8个碳原子的的直链或支链的烃基。
术语“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，在整个说明书中术语“低级”是指包括具有1-6个碳原子的基团。
术语“低级烷基”是指包含1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基,包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“低级亚烷基”是指包含1-6个碳原子的直链或支链二价饱和烃基,包括，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基和亚己基。
术语“低级烷氧基”是指低级烷基-O-的基团，其中低级烷基如上所定义。
术语“羟基(低级)烷基”是指如以上所定义的低级烷基被至少一个羟基取代，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和1-甲基-1-羟乙基。
术语“低级烷酰氧基”是指由式RCO-O-表示的基团，在这里，RCO-是通过氧化低级烷基例如上面所述的那些所形成的酰基，例如乙酰基。
术语“环(低级)烷基”是指由如上所定义的低级烷基的环化所形成的环基，但是含有三或更多个碳原子，并且包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环(低级)烷氧基”是指环(低级)烷基-O-基团，其中环(低级)烷基如上所定义。
术语“芳基”可包括未取代的或取代的芳烃环(优选单环)，例如，苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的例子是卤素原子和卤代(低级)烷基，在这里卤素原子和低级烷基如上所定义。
术语“芳氧基”是指由式ArO-表示的基团，在这里Ar为如上所定义的芳基。
术语“杂环基”可以包括单环至三环，优选单环的杂环基，所述杂环基为5-14元环、优选5-10元环，具有任选取代的碳原子和1-4个、优选1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的1种或2种类型的杂原子。杂环基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在这种情况下取代基的实例包括卤素和卤素取代的低级烷基，其中卤素原子和低级烷基如上所述。
术语“杂环-氧基”是指由式HcO-表示的基团，其中Hc是如上所述的杂环基。
术语A的“官能衍生物”包括盐，优选药学上可接受的盐、醚、酯和酰胺。
适合的“药学上可接受的盐”包括与制药领域中常规使用的无毒碱形成的盐，例如与无机碱形成的盐，如碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、铵盐；或与有机碱形成的盐，例如胺盐，包括如甲胺盐、二甲胺盐、环己胺盐、苄胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)乙烷盐、一甲基-单乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐，碱性氨基酸盐(例如精氨酸盐和赖氨酸盐)，四烷基季铵盐等。这些盐可以通过，例如由相应的酸和碱通过常规反应或盐交换来制备。
醚的实例包括烷基醚，例如，低级烷基醚，如甲基醚、乙基醚、丙基醚、异丙基醚、丁基醚、异丁基醚、仲丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-环丙基乙基醚；和中级或高级烷基醚，如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚和鲸蜡基醚；不饱和醚，如油基醚和亚麻基醚(linolenyl ether)；低级链烯基醚，如乙烯基醚、烯丙基醚；低级链炔基醚，如乙炔基醚和丙炔基醚；羟基(低级)烷基醚，如羟乙基醚和羟基异丙基醚；低级烷氧基(低级)烷基醚，如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任选取代的芳基醚，如苯基醚、甲苯磺酰基醚、叔丁基苯基醚、水杨基醚、3，4-二甲氧基苯基醚和苯甲酰胺基苯基醚；和芳基(低级)烷基醚，如苄基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的实例包括脂族酯，例如，低级烷基酯，如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、仲丁酯、叔丁酯、戊酯和1-环丙基乙酯；低级链烯基酯，如乙烯基酯和烯丙基酯；低级链炔基酯，如乙炔基酯和丙炔基酯；羟基(低级)烷基酯，如羟乙基酯；低级烷氧基(低级)烷基酯，如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；和任选的取代芳基酯如，例如苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、水杨基酯、3，4-二甲氧基苯酯和苯甲酰胺基苯酯；和芳基(低级)烷基酯，如苄酯、三苯甲酯和二苯甲酯。
A的酰胺是指由式-CONR’R”表示的基团，其中R’和R”为氢、低级烷基、芳基、烷基磺酰或芳基磺酰、低级链烯基和低级链炔基，以及包括例如低级烷基酰胺，如甲基酰胺、乙基酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺，如N-酰苯胺和甲苯胺；和烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，如甲磺酰胺、乙磺酰胺和甲苯磺酰胺。
L和M的优选实例为一种组合，其中它们两者均为羟基，其提供所谓PGF型的5元环状结构；一种组合，其中L为羟基而M为氧代基，其提供所谓PGE型的5元环状结构；以及一种组合，其中L为氧代基而M为羟基，其提供所谓的11-脱羟基-PG型的5元环状结构。
优选的A的实例是-COOH、其药学上可接受的盐、酯或其酰胺。
优选的B的实例是-CH2-CH2-，其提供具有所谓的13，14-二氢型前列腺素结构的化合物。
X1和X2的优选实例是氢或卤素，更优选均为卤素，特别是氟原子，其提供具有所谓的16，16-二氟型前列腺素结构的化合物。
优选的R1是含有1-10个碳原子，优选6-10个碳原子的烃残基。此外，脂肪族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫所取代。
R1的实例包括，例如，下列基团：
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-O-CH2-，
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，和
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
优选的Ra是含有1-10个碳原子，更优选1-8个碳原子及最优选5-7个碳原子的烃。
所述环以及上面式(I)和(II)中的α链和/或ω链的构型，可以与原始PG的构型相同或不同。然而，本发明也包括具有原始型构型的化合物与非原始型构型化合物的混合物。
用于本发明的化合物的典型实例为13，14-二氢-15-酮基-20-乙基-PGF化合物、13，14-二氢-15-酮基-16,16-二氟-PGE化合物、11-去羟基-13，14-二氢-15-酮基-16,16-二氟-PGE化合物、13，14-二氢-15-酮基-18，19，20-三硝基甲苯-17-苯基-PGF化合物和它们的衍生物或类似物。
在本发明中，该15-酮基-PG化合物可通过在11位的羟基和15位的羰基之间形成半缩醛而处于酮基-缩醛平衡。
例如，已经被披露的是当X1和X2均为卤素原子，特别是，氟原子时，该化合物含有互变异构体、双环的化合物。
如果存在如上所述的这种互变异构体，两种互变异构体的比例随该分子其余部分的结构或存在的取代基的种类而变化。有时，一种异构体与另一种异构体相比可以占优势存在。本发明的15-酮基-PG化合物同时包括两种异构体。
此外，用于本发明的15-酮基-PG化合物包括双环化合物及其类似物或衍生物。该双环化合物由式(III)所示：
其中，A是–CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
X1和X2是氢、低级烷基或卤素；
Y是
或
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不能同时是羟基和低级烷氧基。
R1是饱和的或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，其为未被取代的或被卤素、低级烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基所取代，并且该脂族烃中至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫所取代；和
R2是未被取代的或被卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环-氧基所取代的饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基。
R3是氢、低级烷基、环(低级)烷基、芳基或杂环基。
此外，虽然用于本发明的化合物可以不考虑存在或不存在异构体而用结构式或以基于酮基-类型的名称来进行表示，但是应当注意的是该类结构或名称并不是要排除缩醛型化合物。
在本发明中，任何异构体如各互变异构的异构体、其混合物、或光学异构体、其混合物、外消旋混合物以及其他立体异构体都可用于相同的目的。
一些用于本发明的化合物可以用美国专利Nos.5,073,569、5,166,174、5,221,763、5,212,324、5,739,161和6,242,485中所公开的方法进行制备，这些文献的内容在此以引用的方式并入本文。
已知具有如下所示的结构式(互变体I)的13，14-二氢-15-酮基-前列腺素化合物可与其互变异构体(互变体II)处于平衡(参见USP5,166,174、USP5,225,439、USP5,284,858、USP5,380,709、USP5,428,062、USP5,886,034，这些文献的内容在此以引用的方式并入本文)。
如上所述的15-酮基-PG化合物对于生产用于不同用途的药物产品是有用的，且尤其对眼部的症状如青光眼和高眼压有用。
这里所用的术语“治疗”或“处理”是指用于病症的控制包括病症的预防、护理、缓解，和用于阻滞或缓解病症的进程的任何方法。
在本发明的水性组合物中，活性成分15-酮基-PG化合物可以是上述化合物的任何一种。
在水性组合物中，15-酮基-PG化合物的浓度可以变化，本领域技术人员可依赖于所用的特定化合物、物种、所治疗对象的年龄和体重、所治疗的症状、所需达到的治疗效果、给药量和治疗周期确定适合的浓度。通常，15-酮基-PG化合物通过全身用药以提供足够效果的剂量依照将每天的剂量分成一至四份或在持续条件下可以是每天0.00001-100mg/kg。
依照本发明，“水性组合物”是指作为清澈的含水溶液的药物剂型，可被用作滴眼液、滴鼻液、滴耳液、吸入剂、喷雾剂、可口服产品或可注射(静脉、动脉内、皮下、肌肉、腹腔、眼内)产品。在水性组合物中，15-酮基-PG化合物的浓度基于组合物的总体积通常可以是约0.0001-10w/v％，优选地，约0.0001-5w/v％，且更优选地约0.001-1w/v％。
用于本发明的聚氧乙烯蓖麻油衍生物是通过蓖麻油或氢化蓖麻油与氧化乙烯加成聚合得到的化合物。例如，聚氧乙烯35蓖麻油(平均氧乙烯数：约35)，聚氧乙烯40氢化蓖麻油(平均氧乙烯数：约40)，和聚氧乙烯60氢化蓖麻油(平均氧乙烯数：约60)。
本发明的水性组合物中的聚氧乙烯蓖麻油衍生物的量基于组合物的总体积可以是约0.005-20w/v％且优选地，约0.01-10w/v％。
用于本发明的季铵型阳离子表面活性剂的实例可包括苯扎氯铵和苄索氯铵，且优选使用苯扎氯铵。
本发明的水性组合物中的季铵型阳离子表面活性剂的量基于组合物的总体积可以是约0.001-0.05w/v％，优选地，约0.001-0.02w/v％。
本发明的水性组合物可包含单一活性成分或者两种或更多种活性成分的组合。在组合物中含有两种或更多种活性成分的情况下，每种成分的量可考虑到该成分的效果和安全性来确定。
另外，本发明的水性组合物可进一步包括不会对本发明的目的起反作用的任何其它活性成分。
本发明的水性组合物可进一步包括通常添加至常规水性组合物的添加剂，例如等渗剂如氯化钠，多元醇如甘油和甘露糖醇，稳定剂如乙二胺、乙二胺四乙酸(EDTA)，pH缓冲液如硼酸、磷酸、醋酸及其盐，除活性成分外，还有聚氧乙烯蓖麻油衍生物(溶解剂)和季铵型阳离子表面活性剂。
在本发明的水性组合物中，作为溶解剂的聚氧乙烯蓖麻油衍生物的加入提高了15-酮基-PG化合物在水中的溶解度，因此，可以减少组合物中溶解剂的量。另外，在包含15-酮基-PG化合物作为活性剂的水性组合物中，聚氧乙烯蓖麻油衍生物结合季铵型阳离子表面活性剂如苯扎氯铵的加入提高了季铵型阳离子表面活性剂的抗菌效果。本发明的水性组合物表现出对葡萄球菌极好的抗菌防腐特性，所述葡萄球菌是眼科水性组合物如滴眼剂的潜在污染物。
本发明将通过下面的实施例作更详细的解释，其仅仅是作为实施例进行解释而并非意欲限制本发明范围。
实施例1
测试溶液1通过将组分以如下所示的量(w/v％)溶解在纯化水中并通过过滤杀菌灭菌得到。
使用异丙基unoprostone，即13,14-二氢-15-酮基-20-乙基-PGF2α。
将由此得到的测试溶液在无菌(steric)条件下充满消毒的容器，葡萄球菌被接种到容器并混合均匀。将容器在20-25℃下保存，并在接种后6和24小时测定活细胞计数。活细胞计数通过琼脂板扩散实验进行测定。计算接种的细胞数对时间的细胞数降低值的对数(log)。结果如表1所示。
实施例2
含有如下所示组分的测试溶液2除苯扎氯铵的量被调整至0.015w/v％外，以如实施例1相同的方法得到。
该测试溶液的抗菌防腐效果依照如实施例1相同的方法进行测定。结果如表1所示。
实施例3
含有如下所示组分的测试溶液3除苯扎氯铵的量被调整至0.02w/v％外，以如实施例1相同的方法得到。
该测试溶液的抗菌防腐效果依照如实施例1相同的方法进行测定。结果如表1所示。
实施例4
含有如下所示组分的测试溶液4除使用0.5w/v％的聚氧乙烯60氢化蓖麻油外，以如实施例1相同的方法得到。
该测试溶液的抗菌防腐效果依照如实施例1相同的方法进行测定。结果如表1所示。
实施例5
含有如下所示组分的测试溶液5除使用0.5w/v％的聚氧乙烯60氢化蓖麻油外，以如实施例2相同的方法得到。
该测试溶液的抗菌防腐效果依照如实施例1相同的方法进行测定。结果如表1所示。
实施例6
含有如下所示组分的测试溶液6除使用0.5w/v％的聚氧乙烯60氢化蓖麻油外，以如实施例3相同的方法得到。
该测试溶液的抗菌防腐效果依照如实施例1相同的方法进行测定。结果如表1所示。
对比实施例1
含有如下所示组分的测试溶液7除使用1w/v％的聚山梨醇酯80外，以如实施例1相同的方法得到。
该测试溶液的抗菌防腐效果依照如实施例1相同的方法进行测定。结果如表1所示。
对比实施例2
含有如下所示组分的测试溶液8除使用1w/v％的聚山梨醇酯80外，以如实施例2相同的方法得到。
该测试溶液的抗菌防腐效果依照如实施例1相同的方法进行测定。结果如表1所示。
对比实施例3
含有如下所示组分的测试溶液9除使用1w/v％的聚山梨醇酯80外，以如实施例3相同的方法得到。
该测试溶液的抗菌防腐效果依照如实施例1相同的方法进行测定。结果如表1所示。
[表1]
溶液的防腐效果
ND：小于检测限(<10cfu/mL，>4LRV)
LRV：对数减小值
依照上面的结果，在水性制剂中使用聚氧乙烯氢化蓖麻油作为溶解剂与使用作为溶解剂的另一非离子表面活性剂聚山梨醇酯80相比能够降低制剂中溶解剂的量。另外，含有聚氧乙烯氢化蓖麻油的制剂表现出极好的防腐效果，即6小时后活细胞计数小于制剂中的检测限而与苯扎铵的量无关。
实施例7
测试溶液10通过将组分以如下所示的量(w/v％)溶解在纯化水中得到。
化合物A(15-酮基-18,19,20-三硝基甲苯-苯基-PGF2α)
将混合物搅拌过夜并离心得到清澈且无色的上层清夜。化合物A在上层清液中的浓度通过液相色谱法进行测定。
浓度按如下进行测定(HPLC法)
取得准确的0.3mL的测试溶液10的上层清液，加入准确的0.6mL的内标溶液，然后，加入乙腈(HPLC级)得到准确的3mL的样品溶液。准确称量约0.01g的参考标准的化合物A并加入乙腈(HPLC级)得到准确的50mL的溶液。取得准确的2.5mL的溶液并加入准确的1mL的内标溶液，然后加入乙腈(HPLC级)得到准确的5mL的参照溶液。然后，20μl的样品和参照溶液被分别上样到柱上并在下面所示的条件下进行分析。化合物A的浓度通过内标法计算。
HPLC分析条件
检测器：紫外光吸光计(在210nm)
柱：内径近似6mm×长度近似15cm，用HPLC由十八烷基硅烷处理的硅胶(5μm)填充的不锈钢柱
柱温：40℃
流动相：乙腈(HPLC级)和蒸馏水(HPLC级)的混合物
实施例8
含有如下所示组分的测试溶液11除聚氧乙烯氢化蓖麻油的量调整为1.0w/v％外，以如实施例7相同的方法得到。
该溶液中化合物A的浓度依照如实施例7相同的方法进行测定。
对比实施例4
含有如下所示组分的测试溶液12除使用0.5w/v％的聚山梨醇酯80外，以如实施例7相同的方法得到。
该溶液中化合物A的浓度依照如实施例7相同的方法进行测定。
对比实施例5
含有如下所示组分的测试溶液13除使用1.0w/v％的聚山梨醇酯80外，以如实施例7相同的方法得到。
该溶液中化合物A的浓度依照如实施例7相同的方法进行测定。
结果如下面的表2所示。
[表2]
测试溶液中化合物A的浓度
依照上面的结果，在含有聚氧乙烯氢化蓖麻油(一种非离子表面活性剂)的制剂中，15-酮基PG在水中的溶解度比在含有另一种非离子表面活性剂聚山梨醇酯80的制剂中更高。

Claims (4)

1.一种含有作为单一活性成分的13,14-二氢-15-酮基-20-乙基-前列腺素F2α异丙基酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油的水性组合物，其中所述组合物不含除聚氧乙烯氢化蓖麻油以外的任何表面活性剂。
2.如权利要求1所述的水性组合物，其中所述聚氧乙烯氢化蓖麻油为聚氧乙烯40氢化蓖麻油或聚氧乙烯60氢化蓖麻油。
3.如权利要求1所述的水性组合物，其用于局部给药。
4.如权利要求3所述的水性组合物，其用于眼的局部给药。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2702478C (en) 2007-10-16 2014-12-09 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Ophthalmic composition
JP2009256281A (ja) * 2008-04-21 2009-11-05 Teika Seiyaku Kk イソプロピルウノプロストン含有点眼剤組成物
US20100087540A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-08 R-Tech Ueno, Ltd. Pharmaceutical composition
EP2228057A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-15 Novagali Pharma S.A. Cationic oil-in-water emulsions containing prostaglandins and uses thereof
EP2228058A1 (en) 2009-03-04 2010-09-15 Novagali Pharma S.A. Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof
EP2389939A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Novagali Pharma S.A. Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions
JP2013524275A (ja) 2010-04-03 2013-06-17 ドシ，プラフル 薬剤を含む医療機器、その製造方法とその使用方法
BR112013016897A2 (pt) * 2010-12-28 2019-09-24 Rohto Pharma composição oftálmica aquosa
CN103596572A (zh) * 2011-04-12 2014-02-19 株式会社·R-技术上野 水性眼用组合物
US9791419B2 (en) * 2014-02-18 2017-10-17 Novelis Inc. Photo-acoustic device and method for non-contact measurement of thin layers

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1249687A (zh) * 1997-03-17 2000-04-05 诺瓦提斯公司 用于降低眼高压的组合物和方法
US6235781B1 (en) * 1998-07-14 2001-05-22 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin product
US6329426B1 (en) * 1997-10-13 2001-12-11 R-Tech Ueno, Ltd. Method for treating ocular hypertension of glaucoma

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5380709A (en) 1987-01-28 1995-01-10 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
CA1322749C (en) 1987-01-28 1993-10-05 Ryuzo Ueno Prostaglandins of the d series, and tranquilizers and soporifics containing the same
US5166174A (en) 1987-01-28 1992-11-24 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
US5225439A (en) 1987-01-28 1993-07-06 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5591887A (en) 1987-04-30 1997-01-07 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
CA1324129C (en) * 1987-04-30 1993-11-09 Ryuzo Ueno Prostaglandins of the f series
US5221763A (en) * 1987-04-30 1993-06-22 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
US5151444B1 (en) 1987-09-18 1999-07-06 R Tech Ueno Ltd Ocular hypotensive agents
US6420422B1 (en) * 1987-09-18 2002-07-16 Sucampo Pharmaceuticals, Inc. Ocular hypotensive agents
DE3876050T2 (de) 1987-09-18 1993-03-25 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Okulare hypotensivagenzien.
TW224942B (zh) * 1990-04-04 1994-06-11 Adka Ueno Kk
WO1992003122A1 (de) * 1990-08-24 1992-03-05 Gregor Cevc Präparat zur wirkstoffapplikation in kleinsttröpfchenform
TW401300B (en) * 1992-12-25 2000-08-11 Senju Pharma Co Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use
US5510383A (en) * 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
US6184250B1 (en) * 1993-08-03 2001-02-06 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol and fluprostenol analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
CA2150287C (en) 1994-06-03 2004-08-10 Ryuji Ueno Agent for treating hepato-biliary diseases
US6011062A (en) 1994-12-22 2000-01-04 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
US5631287A (en) * 1994-12-22 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
EP0857718B1 (en) 1996-06-10 2002-08-14 Sucampo AG Endothelin antagonist
DE19710907A1 (de) 1997-03-15 1998-09-17 Pascoe Pharm Praeparate Gmbh Ascorbinsäure als Adjuvans in der Chemo- und Strahlentherapie von Malignomen
US6770675B2 (en) * 1997-03-17 2004-08-03 Novartis Ag Compositions and methods for reducing ocular hypertension
CN1146423C (zh) * 1998-07-14 2004-04-21 阿尔康实验室公司 前列腺素产品
TWI290470B (en) * 1999-12-01 2007-12-01 Sankyo Co The composition for treating glaucoma
US20040097592A1 (en) 2000-09-13 2004-05-20 Kenji Morishima Eye drops
JP4132798B2 (ja) * 2000-12-05 2008-08-13 第一三共株式会社 局所投与のための眼圧低下組成物
US6585394B2 (en) * 2001-10-18 2003-07-01 Raffaele Diaco Outdoor light string support system
TW200305424A (en) * 2002-01-29 2003-11-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd Glaucoma-treating agent comprising bunazosin and prostaglandin
JP4300347B2 (ja) * 2002-01-29 2009-07-22 参天製薬株式会社 ブナゾシンとプロスタグランジン類からなる緑内障治療剤
ES2431640T3 (es) * 2003-08-21 2013-11-27 Sucampo Ag Composición oftálmica que comprende éster isopropílico de unoprostona y un agente de viscosidad
US7254362B2 (en) * 2003-11-07 2007-08-07 Ricoh Company, Ltd. Fixing device, image forming apparatus using the fixing device, and heat insulating member
DE602004023106D1 (de) * 2003-11-07 2009-10-22 Senju Pharma Co Pharmazeutische zusammensetzung mit prostaglandin
JP2008189567A (ja) * 2007-02-01 2008-08-21 Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk プロスタグランジン水性点眼剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1249687A (zh) * 1997-03-17 2000-04-05 诺瓦提斯公司 用于降低眼高压的组合物和方法
US6329426B1 (en) * 1997-10-13 2001-12-11 R-Tech Ueno, Ltd. Method for treating ocular hypertension of glaucoma
US6235781B1 (en) * 1998-07-14 2001-05-22 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin product

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R.C罗: "《药用辅料手册》", 31 January 2005 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101400354A (zh) 2009-04-01
EP2789339A1 (en) 2014-10-15
US20090062381A1 (en) 2009-03-05
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