CN103596572A - 水性眼用组合物 - Google Patents

水性眼用组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103596572A
CN103596572A CN201280028727.XA CN201280028727A CN103596572A CN 103596572 A CN103596572 A CN 103596572A CN 201280028727 A CN201280028727 A CN 201280028727A CN 103596572 A CN103596572 A CN 103596572A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compositions
rudimentary
hydroxyl
aliphatic hydrocarbon
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280028727.XA
Other languages
English (en)
Inventor
真岛行彦
原田康弘
川崎淳一
上野隆司
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
R Tech Ueno Ltd
Original Assignee
R Tech Ueno Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by R Tech Ueno Ltd filed Critical R Tech Ueno Ltd
Publication of CN103596572A publication Critical patent/CN103596572A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/22—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了水性眼用组合物，其包含(a)脂肪酸衍生物诸如前列腺素衍生物，(b)聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，(c)乙二胺四乙酸化合物，(d)硼酸和硼酸盐，(e)药学可接受的水性载体，和(f)不多于0.005w/v%的苯扎氯铵。该组合物是稳定的，并且具有良好的抗微生物特性。

Description

水性眼用组合物
技术领域
本发明涉及水性眼用组合物，所述水性眼用组合物可以以保持组合物中包含的特定脂肪酸衍生物稳定的方式进行长期储存。本发明提供了水性眼用组合物，所述水性眼用组合物包含特定脂肪酸衍生物，且具有足够的抗微生物特性，即便所述组合物不含或含有极小量防腐剂诸如苯扎氯铵。
背景技术
脂肪酸衍生物是包含于人和其它哺乳动物的组织或器官中的有机羧酸类成员，并且显示出广泛生理活性。一些在自然中发现的脂肪酸衍生物具有作为其一般结构特征的如式(A)所示的前列腺烷酸骨架：
Figure 932079DEST_PATH_IMAGE001
另一方面，一些合成的前列腺素(PG)类似物具有修饰的骨架。基于五元环部分的结构特性，基本的(primary)PG类分为PGA类、PGB类、PGC类、PGD类、PGE类、PGF类、PGG类、PGH类、PGI类和PGJ类，并且根据碳链部分中一个或多个不饱和键的数目和位置进一步分为以下三种类型。
一型(下标为1)：13,14-不饱和-15-OH
二型(下标为2)：5,6-和13,14-二不饱和-15-OH
三型(下标为3)：5,6-、13,14- 和17,18-三不饱和-15-OH。
进一步地，基于第9位羟基的构型，PGF类分为α型(其中羟基为α-构型)和β型(其中羟基为β-构型)。
已知在前列腺烷酸骨架(15-酮型)的第15位具有氧代基，以及在第13位和14位之间具有单键并且在第15位具有氧代基(13,14-二氢-15-酮型)的前列酮类(Prostones)是在基本的PG类代谢过程中通过酶促作用而天然产生的物质并且具有某些治疗作用。前列酮类已在美国专利号 5,073,569、5,534,547、5,225,439、5,166,174、5,428,062 5,380,709 5,886,034 6,265,440、5,106,869、5,221,763、5,591,887、5,770,759和5,739,161中公开，这些文献的内容以参考的方式引入本文中。
已知一些脂肪酸衍生物作为在眼用领域中(例如用于降低眼内压或治疗青光眼)使用的药物。例如，(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]-5-庚烯酸异丙酯(通用名：拉坦前列素)、(5Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-{(1E,3R)-3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-1-烯基}环戊基)庚-5-烯酸异丙酯(通用名：曲伏前列素)、(5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(1E,3S)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-1-基]环戊基}-N-乙基庚-5-烯酰胺(通用名：比马前列素)和(5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基]-3,5-二羟基环戊基}-5-庚烯酸1-甲基乙酯(通用名：他氟前列素)已经作为治疗青光眼和/或眼内高压的眼用溶液分别以名称Xalatan®、Travatan®、Lumigan®和Tapros®市售。
此外，也已知前列酮类可用于眼用领域，例如用于降低眼内压和治疗青光眼(参见美国专利5,001,153、5,151,444、5,166,178、5,194,429和5,236,907)、用于治疗白内障(参见美国专利5,212,324和5,686,487)、用于增加脉络膜血流量(参见美国专利5,221,690)、用于治疗视神经病症(参见美国专利5,773,471)，这些文献的内容以参考的方式引入本文中。本段引用的文献以参考的方式引入本文中。包含(+)-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基]庚-5-烯酸异丙酯(通用名：异丙基乌诺前列酮)的眼用溶液已经作为用于治疗青光眼和眼内高压的药物产品以名称Rescula®市售。
通常，眼用领域的药物可以优选配制成适用于局部眼睛施用的水性制剂，诸如滴眼剂。脂肪酸衍生物通常为高度脂溶性，因此包含脂肪酸衍生物的水性制剂需要补充增溶剂，诸如表面活性剂。例如，异丙基乌诺前列酮可以有效地通过使用聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，诸如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)配制成有效水性眼用组合物(US 5,236,907，该引用文献的内容以参考的方式引入本文中)。
通常为用多剂量容器提供且是长期储存的眼用产品诸如滴眼剂补充防腐剂从而具有足够的抗微生物特性。已经报道用于制备滴眼剂的常规使用的防腐剂的苯扎氯铵诱导角膜上皮病症。因此，期望开发出含有减量防腐剂的眼用溶液以及不含防腐剂的眼用溶液，其不含防腐剂诸如苯扎氯铵。例如，在包含脂肪酸衍生物、糖醇和多元醇诸如甘油的药物组合物中，可以在保持足够的抗微生物特性的情况下减少苯扎氯铵的量(WO2010/041722)。
发明概述
本发明的一个目的是提供水性眼用组合物，所述水性眼用组合物可以在长期保持特定脂肪酸衍生物稳定的情况下进行储存。本发明的另一个目的是提供水性眼用组合物，所述水性眼用组合物包含脂肪酸衍生物，且具有足够的抗微生物特性，即便所述组合物不含或含有极小量防腐剂诸如苯扎氯铵。
本发明人已经发现通过补充乙二胺四乙酸化合物、硼酸和硼酸盐至包含特定脂肪酸衍生物和聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯的水性眼用组合物中而制备的水性眼用组合物可具有足够抗微生物特性，即使所述组合物只含极小量的防腐剂诸如苯扎氯铵，并且可以在长期维持活性成分的活性的情况下稳定地储存。
因此，本发明如下：
(1) 水性眼用组合物，其包含：
(a) 由式(I)所表示的脂肪酸衍生物：
Figure 849220DEST_PATH_IMAGE002
其中L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或氧代，其中L和M中的至少一个是非氢的基团并且五元环可以具有至少一个双键；
A是–CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
Figure 691274DEST_PATH_IMAGE003
或单键
其中，R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，前提条件是R4和R5不同时是羟基和低级烷氧基，
R1是饱和的或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，所述低级或中级脂族烃残基是未取代的或是被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代的，并且脂族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫替代；并且
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，所述低级或中级脂族烃残基是未取代的或被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂环基或杂环-氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰基氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基氧基；芳基；芳基氧基；杂环基；或杂环-氧基，并且脂族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫替代；
(b) 聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，
(c) 乙二胺四乙酸化合物，
(d) 硼酸和硼酸盐，
(e) 药学可接受的水性载体，和
(f) 不多于0.005w/v%的苯扎氯铵。
(2) (1)的组合物，其中所述组合物中苯扎氯铵的量不多于0.001w/v%。
(3) (1)的组合物，其不包含苯扎氯铵。
(4) (1)的组合物，其不包含防腐剂。
(5) (1)的组合物，其中B是–CH2-CH2-且Z是=O。
(6) (1)-(4) (2)中任一项的组合物，其中所述脂肪酸衍生物是异丙基乌诺前列酮。
(7) (1)-(6)中任一项的组合物，其中所述聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯是聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。
(8) (1)-(7)中任一项的组合物，其中所述乙二胺四乙酸化合物是乙二胺四乙酸二钠和其水合物。
(9) (1)-(8)中任一项的组合物，其中所述硼酸是原硼酸且硼酸盐是硼砂。
(10) (1)-(9)中任一项的组合物，其中所述水性药学可接受的载体是水。
(11) (1)-(10)中任一项的组合物，其配制成滴眼剂。
(12) (11)的组合物，其作为单位剂量灭菌制剂提供。
(13) (12)的组合物，其作为每日单位剂量制剂提供。
(14) (12)的组合物，其作为单次单位剂量制剂提供。
(15) (11)的组合物，其作为多剂量制剂提供。
(16) (15)的组合物，其不包含防腐剂。
(17) (1)-(16)中任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含对羟基苯甲酸酯。
(18) (17)的组合物，其中所述对羟基苯甲酸酯是对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯。
(19) (1)-(18)中任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含山梨酸和/或山梨酸盐。
(20) (19)的组合物，其中所述组合物包含山梨酸。
(21) (1)-(20)中任一项的组合物，其用于治疗视网膜疾病或青光眼和/或眼内高压。
(22) (1)(4)、(7)-(21)中任一项的组合物，其中所述脂肪酸衍生物是拉坦前列素。
(23) (1)-(21)中任一项的组合物，其在水中包含：
0.15w/v%或0.12w/v%的异丙基乌诺前列酮；
0.01-0.09w/v%的脱水乙二胺四乙酸二钠；
0.8-1.2w/v%的聚山梨醇酯80；
1.5-2w/v%的原硼酸；和
将所述组合物的pH调节至5.8-6.2的量的硼砂。
(24) (23)的组合物，其中所述脱水乙二胺四乙酸二钠的量为0.01-0.03w/v%。
本文所用的PG化合物的命名法是基于上述式(A)所表示的前列腺烷酸的编号系统。
式(A)显示C-20前列腺素(PG)化合物的基本骨架，但本发明不限于具有相同数目碳原子的那些。在式(A)中，构成PG化合物基本骨架的碳原子编号起始于羧酸(编号1)，并且α-链中的碳原子朝向5元环编号为2至7，环中的碳原子是8至12，并且ω-链中的碳原子是13至20。当α-链中碳原子数目降低时，从2位开始取消顺次编号；并且当α-链中碳原子数目增加时，化合物命名为在2位具有代替羧基(C-1)的各取代基的取代化合物。类似地，当ω-链中碳原子数目降低时，从20位开始取消顺次编号；并且当ω-链中碳原子数目增加时，将21位或以后的碳原子命名为20位的取代基。化合物的立体化学与上式(A)的立体化学相同，除非另外指定。
通常，PGD、PGE和PGF中各自表示在9位和/或11位具有羟基的PG化合物，但在本说明书中，它们也包括在9位和/或11位具有并非羟基的取代基的那些。将这种化合物称为9-脱氧-9-取代的PG化合物或11-脱氧-11-取代的PG化合物。具有氢代替羟基的PG化合物简单地命名为9-或11-脱氧化合物。
如上所述，PG化合物的命名法基于前列腺烷酸骨架。在化合物具有与基本前列腺素化合物类似的部分结构的情况下，可应用缩写"PG"。因此，将α-链延长2个碳原子、即α-链中具有9个碳原子的PG化合物命名为2-脱羧-2-(2-羧基乙基)-PG化合物。类似地，将α-链中具有11个碳原子的PG化合物命名为2-脱羧-2-(4-羧基丁基)-PG化合物。进一步，将ω-链延长2个碳原子、即ω-链中具有10个碳原子的PG化合物命名为20-乙基-PG化合物。但是，这些化合物可也根据IUPAC命名法命名。
本发明中使用的脂肪酸衍生物可以是下面显示的式(I)或式(II)或式(III)的前列腺素化合物的任何取代化合物或衍生物。PG衍生物可以是，例如，13位与14位之间具有一个双键和15位具有羟基的PG衍生物，5位和6位之间另外具有一个双键的PG衍生物，17位和18位之间还具有一个双键的PG衍生物。此外，还可以包括在15位具有氧代基替代羟基的15-酮基-PG化合物；在15位具有氢替代羟基的15-脱氧PG化合物；和在15位具有氟替代羟基的15-氟PG化合物。进一步，还可以包括13位和14位之间的双键为单键的13,14-二氢化合物，和13位和14位之间的双键为三键的13,14-二脱氢-PG化合物。此外，PG化合物的类似物(包括取代化合物)或衍生物的实例包括：在α-链末端的羧基被酯化或酰胺化的PG化合物，或其生理学可接受的盐；α或ω链比基本PG的α或ω链缩短或延长的PG化合物；在其α或ω链上具有例如1-3个碳原子的侧链的PG化合物；在其5元环上具有取代基诸如羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基或氧代基或双键的PG化合物；在其α链上具有取代基诸如卤素、氧代基、芳基和杂环基的PG化合物；在其ω链上具有取代基诸如卤素、氧代基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂环基或杂环氧基的PG化合物；和具有比常规前列腺烷酸的ω链更短的ω链且在其ω链的末端具有取代基诸如低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂环基或杂环氧基的PG化合物。
本发明中使用的优选脂肪酸衍生物由式(I)所表示：
Figure 86483DEST_PATH_IMAGE004
其中L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或氧代，其中L和M中的至少一个是非氢的基团并且五元环可以具有至少一个双键；
A是–CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
Figure 900855DEST_PATH_IMAGE005
或单键
其中，R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，前提条件是R4和R5不同时是羟基和低级烷氧基，
R1是饱和的或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，所述低级或中级脂族烃残基是未取代的或是被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代的，并且脂族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫替代；并且
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃，所述低级或中级脂族烃是未取代的或被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂环基或杂环-氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰基氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基氧基；芳基；芳基氧基；杂环基；或杂环-氧基，并且脂族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫替代。
本发明所使用的更优选的脂肪酸衍生物由式(II)所表示：
Figure 910269DEST_PATH_IMAGE006
其中L和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基或氧代，其中L和M中的至少一个是非氢的基团并且五元环可以具有至少一个双键；
A是–CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
Figure 177302DEST_PATH_IMAGE007
或单键
其中，R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，前提条件是R4和R5不同时是羟基或低级烷氧基
X1和X2是氢、低级烷基或卤素；
R1是饱和的或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，所述低级或中级脂族烃残基是未取代的或是被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代的，并且脂族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫替代；
R2是单键或低级亚烷基；并且
R3是低级烷基、低级烷氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂环基或杂环氧基。
实施本发明的优选实施方案
在上式(I)中，用于R1和Ra定义中的术语"不饱和"意在包括单独地、分开地或连续地存在于主和/或侧链的碳原子之间的至少一个或多个双键和/或三键。根据通常的命名法，两个连续位置间的不饱和键通过表明两个位置中的较低编号表示，并且两个不连续(distal)位置之间的不饱和键通过同时表明这两个位置表示。
术语“低级或中级脂族烃”指具有1到14个碳原子(对于侧链，优选具有1到3个碳原子)，对于R1优选1到10个碳原子，特别是是6到10个碳原子，对于Ra，1到10个碳原子，特别是1到8个碳原子的直链或支链烃基。
术语"卤素原子"涵盖氟、氯、溴和碘。
术语"低级"意在包括具有1至6个碳原子的基团，除非另外指定。
术语"低级烷基"指含有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，且包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和已基。
术语"低级亚烷基"指含有1至6个碳原子的直链或支链二价饱和烃基，且包括例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基和亚已基。
术语"低级烷氧基"指低级烷基-O-基团，其中低级烷基如上定义。
术语"羟基(低级)烷基"指被至少一个羟基取代的如上定义的低级烷基，如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和1-甲基-1-羟基乙基。
术语"低级烷酰基氧基"指由式RCO-O-表示的基团，其中RCO-是如上定义的低级烷基的氧化形成的酰基，诸如乙酰基。
术语"环(低级)烷基"指通过如上定义但含有三个或更多个碳原子的低级烷基的环化形成的环基团，并且包括例如，环丙基、环丁基、环戊基和环已基。
术语"环(低级)烷基氧基"指环(低级)烷基-O-基团，其中环(低级)烷基如上定义。
术语"芳基"可包括未取代的或取代的芳烃环(优选地单环基团)，例如，苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的实例是卤素和被卤素取代的低级烷基，其中卤素和低级烷基如上定义。
术语"芳基氧基"指由式ArO-表示的基团，其中Ar是如上定义的芳基。
术语"杂环基"可包括单环至三环，优选地单环杂环基，其为5至14、优选地5至10元环，具有任选地取代的碳原子和1至4、优选地1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的1或2种杂原子。杂环基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基和吩噻嗪基。该情况下的取代基的实例包括卤素和被卤素取代的低级烷基，其中卤素和低级烷基如上所述。
术语"杂环-氧基"意味着由式HcO-表示的基团，其中Hc是如上所述的杂环基。
术语A的"官能衍生物"包括盐(优选地药学可接受的盐)、醚、酯和酰胺。
适当的"药学可接受的盐"包括药学领域中常规使用的与无毒碱形成的盐，例如与无机碱的盐诸如碱金属盐(诸如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(诸如钙盐和镁盐)、铵盐；或与有机碱的盐，例如胺盐包括诸如甲胺盐，二甲胺盐，环已胺盐，苄胺盐，哌啶盐，乙二胺盐，乙醇胺盐，二乙醇胺盐，三乙醇胺盐，三(羟基甲基氨基)乙烷盐，单甲基-单乙醇胺盐，普鲁卡因盐和咖啡因盐)，碱性氨基酸盐(诸如精氨酸盐和赖氨酸盐)，四烷基铵盐等。这些盐可通过常规方法制备，例如由对应的酸和碱或通过盐交换。
醚的实例包括烷基醚，例如，低级烷基醚诸如甲醚，乙醚，丙醚，异丙醚，丁醚，异丁醚，仲丁醚，叔丁醚，戊醚和1-环丙基乙基醚；和中级或高级烷基醚诸如辛醚，二乙基已基醚，月桂醚和鲸蜡醚；不饱和醚如油醚和亚麻醚；低级烯基醚诸如乙烯醚，烯丙醚；低级炔基醚诸如乙炔醚和丙炔醚；羟基(低级)烷基醚诸如羟基乙基醚和羟基异丙基醚；低级烷氧基(低级)烷基醚诸如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任选地取代的芳基醚诸如苯基醚，甲苯磺酰基醚，叔丁基苯醚，水杨基醚，3，4-二甲氧基苯基醚和苯甲酰胺基苯基醚；和芳基(低级)烷基醚诸如苄醚，三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的实例包括脂族酯，例如，低级烷基酯诸如甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯，丁酯，异丁酯，叔丁酯，戊酯和1-环丙基乙基酯；低级烯基酯诸如乙烯酯和烯丙酯；低级炔基酯诸如乙炔酯和丙炔酯；羟基(低级)烷基酯诸如羟基乙基酯；低级烷氧基(低级)烷基酯诸如甲氧基甲基酯和1-甲氧基乙基酯；和任选地取代的芳基酯如，例如，苯酯，甲苯酯，叔丁基苯基酯，水杨基(salicyl)酯，3，4-二甲氧基苯基酯和苯甲酰胺基苯基酯；和芳基(低级)烷基酯诸如苄酯，三苯甲基酯和二苯甲基酯。
A的酰胺意味着由式–CONR'R"表示的基团，其中R'和R"各自是氢、低级烷基、芳基、烷基-或芳基-磺酰基、低级烯基和低级炔基，并且包括例如低级烷基酰胺诸如甲基酰胺、乙基酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺诸如N-某酰苯胺和和N-某酰基甲苯胺；和烷基-或芳基-磺酰基酰胺诸如甲磺酰基酰胺、乙磺酰基-酰胺和甲苯磺酰基酰胺。
L和M优选的实例为氢、羟基和氧代，并且特别地，L是羟基和M是羟基。
A优选的实例为–COOH及其药学可接受的盐、酯和酰胺。
B优选的实例为-CH2-CH2-。
X1和X2优选的实例为氢或卤素，更优选二者均为氢或氟。
优选Z为C=O，或
Figure 313885DEST_PATH_IMAGE008
其中R4和R5之一是氢，并且另一个是羟基，更优选地，Z是=O，其提供所谓的15-酮型前列腺素。
优选的R1为具有1-10个碳原子且更优选具有6-10个碳原子的脂族烃。此外，脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫替代。
R1的实例包括例如以下：
Figure 976128DEST_PATH_IMAGE010
。
优选的Ra为包含1-10个碳原子，更优选1-8个碳原子的烃。Ra可以具有一个或两个侧链，每条侧链具有一个碳原子。
优选的R2为单键。
优选的R3为低级烷基、芳基或芳基氧基。特别是，具有4-6个碳原子的低级烷基、苯基或苯基氧基。R3可以具有一个或两个侧链，每条侧链具有一个碳原子。
上式(I)和(II)中环和α-和/或ω链的构型可与基本PG类相同或不同。本发明也包括具有基本型构型的化合物和具有非基本型构型的化合物的混合物。
本发明中使用的化合物的典型实例为(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基]庚-5-烯酸、(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]-5-庚烯酸异丙酯和其衍生物和类似物。本发明中的最优选化合物为(+)-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-(3-氧代癸基) 环戊基]庚-5-烯酸异丙酯，下文中，该化合物可以被称为异丙基乌诺前列酮。
在一个实施方案中，其中13位和14位之间的键是单键的脂肪酸衍生物可通过在11位的羟基和15位的酮基之间形成半缩醛而处于酮基-半缩醛平衡。
已揭示当X1和X2都是卤素原子、尤其是氟原子时，化合物含有互变异构体，为双环化合物。
如果上述这种互变异构体存在，两种互变异构体的比例随分子其余部分的结构或存在的取代基的种类而改变。有时一种异构体可相比于另一异构体占优势地存在。本实施方案中的脂肪酸衍生物包括两种异构体。
在这个实施方案中，所述脂肪酸衍生物可进一步包括双环化合物及其类似物或衍生物。
双环化合物用式(III)代表：
Figure 917408DEST_PATH_IMAGE011
其中A是–CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
X1'和X2'是氢、低级烷基或卤素；
Y是
Figure 592103DEST_PATH_IMAGE012
其中R4'和R5'是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4'和R5'不同时为羟基和低级烷氧基。
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，所述低级或中级脂族烃残基是未取代的或被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代，并且脂族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫替代；
R2'是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，所述低级或中级脂族烃残基是未取代的或被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂环基或杂环-氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰基氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基氧基；芳基；芳基氧基；杂环基；杂环-氧基，并且脂族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫替代；并且
R3'是氢、低级烷基、环(低级)烷基、芳基或杂环基。
虽然本实施方案中使用的化合物不论存在或不存在异构体都可通过基于酮基-类型化合物的式或名称表示，应指出这种结构或名称并不意在排除半缩醛型化合物。
在本发明中，任何异构体诸如单个互变异构体、其混合物、或光学异构体、其混合物、外消旋混合物和其他立体异构体都可用于相同目的。
本发明使用的某些化合物可以根据美国专利号5,073,569、5,166,174、5,221,763、5,212,324、5,739,161和6,242,485中所公开的方法制备，其内容以参考的方式引入本文中。
本说明书中显示的一些脂肪酸衍生物可用于制备用于各种用途的眼用组合物。特别是，可以制备可用于治疗以下的眼用组合物：青光眼和/或眼内高压、中心性脉络膜视网膜病、中心性脉络膜视网膜病、高血压性视网膜病、年龄相关黄斑变性、动脉硬化性视网膜病、肾性视网膜病、糖尿病性视网膜病、视网膜动脉阻断、视网膜静脉闭塞、视网膜脱离、黄斑水肿、视网膜色素变性、早产儿视网膜病变、贫血性视网膜病变、白血病性视网膜病变、外伤导致的视网膜/脉络膜病症、视神经炎、乳头视网膜炎、视神经乳头炎、视神经视网膜炎、蛛网膜炎、脊髓炎、视神经萎缩(包括视神经萎缩相关疾病(诸如Leber遗传性视神经病变(包括Lever病(Lever’s disease)))、缺血性视神经病变、特发性视神经炎、青光眼性视神经病变、视神经损伤等)、眼新血管形成(诸如脉络膜新血管形成和视网膜新血管形成)或其它视网膜疾病(诸如眼底疾病)。
本文使用的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指控制病症，包括预防、治愈、缓解所述病症，减轻所述病症和抑制进展的任何手段。
在本发明的药物组合物中，脂肪酸衍生物、活性成分可以是上述化合物。
眼用组合物中的脂肪酸衍生物的量可以根据使用的化合物、待治疗的个体的类型、年龄、体重、待治疗的病况、所需治疗效果、待施用的体积和治疗期而合适地确定。
本发明的眼用组合物是包含脂肪酸衍生物作为活性成分且可以作为滴眼剂提供的水性眼用制剂。包含在本发明的眼用组合物中的脂肪酸衍生物的量可为约0.0001-10w/v%，优选0.0001-5w/v%，且更优选0.001-1w/v%。
在脂肪酸衍生物是异丙基乌诺前列酮的情况下，水性眼用组合物中异丙基乌诺前列酮的量优选为约0.12或约0.15w/v%。
在一个实施方案中，眼用组合物可作为单位剂量灭菌制剂提供。单位剂量无菌制剂的实例可以是可以只使用一日而用于多次滴注至眼睛的每日单位剂量制剂，和可以只用于单次滴注的单次单位剂量制剂。在另一个实施方案中，眼用组合物可以作为多剂量制剂提供，其可以重复滴注多日，例如，在打开制剂后最长达30日。
聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯的实例可以包括聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯失水山梨糖醇单硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)、聚氧乙烯失水山梨糖醇单棕榈酸酯(聚山梨醇酯40)、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇三油酸酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇三硬脂酸酯(聚山梨醇酯65)。优选使用聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)。眼用组合物中的聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯的量可为约0.01-5w/v%，优选约0.05-2w/v%，且更优选0.5-1.5w/v%。
在本说明书和权利要求中的“乙二胺四乙酸化合物”表示选自如下化合物：乙二胺四乙酸(乙底酸)、其盐或该酸与1-4价金属离子的螯合物和其水合物。乙二胺四乙酸化合物的实例可包括乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸一钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸四钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙酸二钠二水合物、乙二胺四乙酸四钠二水合物、乙二胺四乙酸四钠四水合物。优选使用乙二胺四乙酸二钠和其水合物。眼用组合物中的乙二胺四乙酸化合物的量一般可为约0.001-1w/v%，且优选约0.01-0.5w/v%，且更优选约0.01-0.09w/v%。更详细地，对于仅用于单次滴注使用的单次单位剂量制剂，眼用组合物中的乙二胺四乙酸化合物的量可以是约0.01-0.09w/v%。对于多剂量制剂，组合物中的乙二胺四乙酸化合物的量可优选为约0.001-0.05w/v%，更优选约0.01-0.03w/v%。
本说明书和权利要求中的“硼酸”不仅可以是原硼酸而且也可以是多硼酸(polyboric acid)诸如偏硼酸和二硼酸。本发明的眼用组合物中的硼酸的量可为约0.5-2.0w/v%，优选约1.0-2.0w/v%，且更优选约1.5-2.0w/v%。
“硼酸盐”可以是通过用碱中和硼酸生成的任何盐，并且可以是例如原硼酸盐、二硼酸盐、偏硼酸盐、和四硼酸盐诸如硼砂。优选硼砂。将硼酸盐添加至眼用组合物中，使得组合物的pH为约6，即pH 5.5-6.5，更优选pH 5.8-6.2。
在本说明书和权利要求中，药物可接受的水性载体可以是可溶解或分散脂肪酸衍生物的任何材料。优选采用蒸馏水或生理上可接受的盐水形式的水。
根据本发明，通过将乙二胺四乙酸化合物、硼酸和硼酸盐添加至含有特定脂肪酸衍生物和聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯的水性组合物中，即使组合物中含有的防腐剂诸如苯扎氯铵的量非常小，水性组合物仍然发挥足够的抗微生物特性且可以稳定地维持组合物中的脂肪酸衍生物。在一个实施方案中，提供了包含不多于0.005w/v%(且优选不多于0.001w/v%)苯扎氯铵的水性眼用组合物。在另一个实施方案中，提供了不含苯扎氯铵和不含防腐剂的组合物。
在本说明书和权利要求中，“防腐剂”表示添加至产品来防止微生物侵袭、生长和增殖使得产品不会腐败或发酵的物质。在本说明书和权利要求书中，防腐剂应该是药学可接受的防腐剂。防腐剂的实例可以包括但不限于：季铵防腐剂诸如苯扎氯铵和苄索氯铵、苯甲酸衍生物诸如苯甲酸和苯甲酸钠、氯己啶(chlorohexidines)诸如葡萄糖酸氯己定、对羟基苯甲酸酯诸如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸衍生物诸如山梨酸和山梨酸钾、醇诸如氯丁醇。
在一个实施方案中，在要求较高抗微生物特性的情况下，眼用组合物可以含有对羟基苯甲酸酯、山梨酸或其盐而不影响脂肪酸衍生物的稳定性。
对羟基苯甲酸酯的实例可以包括苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯及其组合。优选使用对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。组合物中的对羟基苯甲酸酯的量可为约0.0005-1w/v%，优选约0.001-5w/v%。
山梨酸衍生物的实例可以包括山梨酸和山梨酸钾，且优选山梨酸。本发明的眼用组合物中的山梨酸衍生物可为约0.005-10w/v%，且优选约0.01-5w/v%。
本发明的眼用组合物可以进一步包含已经用于眼科学领域中的添加剂。添加剂的实例可以包括增稠剂，例如多糖类，诸如透明质酸钠、硫酸软骨素、瓜尔胶、结冷胶、黄原胶和海藻酸钠；纤维素聚合物，诸如甲基纤维素、甲基乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；聚丙烯酸钠、羧基乙烯基聚合物和交联的聚丙烯酸；并且可以包括缓冲剂，例如有机胺，诸如氨丁三醇(tromethamol)或乙醇胺，有机酸盐，诸如柠檬酸盐或乳酸盐，以及磷酸。
在优选的实施方案中，提供了水性眼用组合物，其在水中包含：0.15w/v%异丙基乌诺前列酮；0.01-0.07w/v%脱水乙二胺四乙酸二钠；0.8-1.2w/v%聚山梨醇酯80；1.5-2w/v%原硼酸和将所述组合物的pH调节至5.8-6.2的量的硼砂。在更优选的实施方案中，提供了水性眼用组合物，其在水中包含：0.15w/v%异丙基乌诺前列酮；约0.02或0.05 w/v%，特别是约0.02w/v%脱水乙二胺四乙酸二钠；约1w/v%聚山梨醇酯80；约1.71-1.8w/v%原硼酸和将所述组合物的pH调节至5.8-6.2的量的硼砂。后述组合物可以优选用于制备具有良好抗微生物特性的多剂量制剂。
在另一个优选的实施方案中，提供了水性眼用组合物，其在水中包含：0.12w/v%异丙基乌诺前列酮；0.01-0.03w/v%脱水乙二胺四乙酸二钠；0.8-1.2w/v%聚山梨醇酯80；1.5-2w/v%原硼酸和将所述组合物的pH调节至5.8-6.2的量的硼砂。在更优选的实施方案中，提供了水性眼用组合物，其在水中包含：0.12w/v%异丙基乌诺前列酮；约0.02w/v%脱水乙二胺四乙酸二钠；约1w/v%聚山梨醇酯80；约1.71-1.9w/v%原硼酸和将所述组合物的pH调节至5.8-6.2的量的硼砂。后述组合物可以优选用于制备具有良好抗微生物特性的多剂量制剂。
本发明将参照以下实施例作更详细描述，这些实施例并非旨在限定本发明的范围。在以下实施例中，“硼酸”是指“原硼酸”。
实施例
在以下制剂和测试实施例中，“%”表示“w/v%”，除非另有说明。
制剂实施例1
将下面显示的成分溶解在纯化水中，并且将溶液无菌过滤，然后通过吹灌封系统填充进无菌单位剂量小瓶(日抛型)中以得到无菌的一日单位剂量类型的滴眼剂。
0.15% 异丙基乌诺前列酮
1.0% 聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯
1.65% 硼酸
0.02% 硼砂
0.05% 乙二胺四乙酸二钠二水合物。
制剂实施例2、3和4
将下面显示的成分溶解在纯化水中，并且将溶液无菌过滤，然后通过吹灌封系统填充进无菌单位剂量小瓶(日抛型)中以得到无菌一日单位剂量类型的滴眼剂。
0.15% 异丙基乌诺前列酮
1.0% 聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯
1.65% 硼酸
0.035% 硼砂
0.05% 乙二胺四乙酸二钠二水合物
0.2, 0.4或0.6% 结冷胶。
制剂实施例5
将下面显示的成分溶解在纯化水中，并且将溶液无菌过滤，然后通过吹灌封填充进无菌单位剂量小瓶(日抛型)中以得到无菌一日单位剂量类型的滴眼剂。
0.15% 异丙基乌诺前列酮
1.0% 聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯
1.65% 硼酸
0.02% 硼砂
0.05% 乙二胺四乙酸二钠二水合物
0.6% 黄原胶。
制剂实施例6
将下面显示的成分溶解在纯化水中，并且将溶液无菌过滤，然后通过吹灌封填充进无菌单位剂量小瓶(日抛型)中以得到无菌一日单位剂量类型的滴眼剂。
0.005% 拉坦前列素
0.2% 聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯
1.72% 硼酸
0.036% 硼砂
0.1% 乙二胺四乙酸二钠二水合物。
制剂实施例7
将下面显示的成分溶解在纯化水中，并且将溶液在无菌条件下填充进灭菌的低密度聚乙烯(LDPE)多剂量瓶中以得到多剂量类型的滴眼剂。
0.15% 异丙基乌诺前列酮
1.0% 聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯
1.90% 硼酸
0.03% 硼砂
0.05% 乙二胺四乙酸二钠二水合物
0.005% 苯扎氯铵。
制剂实施例8
将下面显示的成分溶解在纯化水中，并且将溶液在无菌条件下填充进灭菌的低密度聚乙烯(LDPE)多剂量瓶中以得到多剂量类型的滴眼剂。
0.12% 异丙基乌诺前列酮
1.0% 聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯
1.71% 硼酸
0.02% 硼砂
0.05% 乙二胺四乙酸二钠二水合物
0.001% 苯扎氯铵。
制剂实施例8
将下面显示的成分溶解在纯化水中，并且将溶液在无菌条件下填充进灭菌的低密度聚乙烯(LDPE)多剂量瓶中以得到多剂量类型的滴眼剂。
0.12% 异丙基乌诺前列酮
1.0% 聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯
1.71% 硼酸
0.02% 硼砂
0.02% 乙二胺四乙酸二钠二水合物。
测试实施例1
将下面显示的成分溶解在纯化水中，并且将溶液无菌过滤以得到测试溶液1。
0.15% 异丙基乌诺前列酮
1.0% 聚山梨醇酯80
1.71% 硼酸
0.026% 硼砂
0.1% 乙二胺四乙酸二钠二水合物。
以与测试溶液1相同的方式，制备在水中含有以下成分的测试溶液2。
0.15% 异丙基乌诺前列酮
1.0% 聚山梨醇酯80
1.9% 浓缩甘油
1.0% D-甘露醇
0.1% 乙二胺四乙酸二钠二水合物。
根据日本药典(第15版)来测试测试溶液1和2的防腐剂功效测试。通过使用以下测试微生物实施测试：大肠杆菌(Escherichia coli(E.coli))、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa(P.aeruginosa))、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus(S.aureus))、黑曲霉(Aspergillus niger(A.niger))和白色念珠菌(Candida albicans(C.albicans))。将已灭菌的测试溶液1和2分别分配至5个单独的容器的每个内，并且各容器接种单独测试微生物(上述)。将经接种的测试溶液避光保持在20-25℃，并且在接种后7、14和28天取样以测定微生物浓度。将各时间间隔的微生物计数与接种物计数进行比较。结果总结在下表1中。在该表中，“对数减少”表示对数(接种物计数/取样时的计数)。“N.D.”表示未检测到，并且“N.I.”表示没有增加。
表1
Figure 115488DEST_PATH_IMAGE013
如上述结果中显示，含有硼酸的测试溶液1中的微生物计数比接种物计数显著减少。该减少优于不含硼酸的测试溶液2。尽管测试溶液1不含防腐剂诸如苯扎氯铵，但该溶液具有足够的抗微生物功效。
测试实施例2
以与测试实施例1中测试溶液1相同的方式，制备在水中含有以下成分的测试溶液3。
0.15% 异丙基乌诺前列酮
1.0% 聚山梨醇酯80
1.71% 硼酸
0.026% 硼砂
0.05% 脱水乙二胺四乙酸二钠。
以与测试实施例1中测试溶液1相同的方式，制备在水中含有以下成分的测试溶液4。
0.15% 异丙基乌诺前列酮
1.0% 聚山梨醇酯80
1.71% 硼酸
0.026% 硼砂。
将测试溶液3和4分别填充进无菌低密度聚乙烯(LDPE)容器中。容器在55℃保存两周，并且借助液相色谱测定溶液中异丙基乌诺前列酮的浓度。结果显示在表2中。
表2
异丙基乌诺前列酮(IU)的稳定性：在55℃储存两周：
Figure 732283DEST_PATH_IMAGE014
由上表显然，不含乙二胺四乙酸二钠二水合物的测试溶液4无法稳定地维持异丙基乌诺前列酮。
测试实施例3
以与测试实施例1中测试溶液1相同的方式，制备在水中含有以下成分的测试溶液5。
0.005% 拉坦前列素
0.2% 聚山梨醇酯80
1.72% 硼酸
0.036% 硼砂
0.1% 乙二胺四乙酸二钠二水合物
0.035% 对羟基苯甲酸甲酯
0.003% 对羟基苯甲酸丙酯。
以与测试实施例1中测试溶液1相同的方式，制备在水中含有以下成分的测试溶液6。
0.005% 拉坦前列素
0.2% 聚山梨醇酯80
1.26% 硼酸
0.27% 硼砂
0.1% 乙二胺四乙酸二钠二水合物
0.05% 硼酸。
以与测试实施例1相同的方式测试测试溶液5和6的防腐剂功效测试。结果如表3中所示。
表3
尽管它们不含苯扎氯铵，但该测试溶液5和6表现出足够的抗微生物特性。
测试实施例4
防腐剂功效测试的结果可能受其中进行测试的设备和接种的微生物的细胞数影响。为了评估防腐剂功效测试的重现性，在三(3)种不同的设备中根据日本药典(第15版)测试表4和6中显示的测试溶液的防腐剂功效测试。以与测试实施例1中测试溶液1相同的方式制备无菌测试溶液。在IA类产品(无菌制剂)的标准下评估测试溶液。结果总结在表5和7中。在表中，“†”表示不符合标准的测试部分。
在日本药典(第15版)下对于IA类产品所需的标准如下：
Figure 186715DEST_PATH_IMAGE016
表4
表5-1
表5-2
表5-3
Figure 160039DEST_PATH_IMAGE020
表5-4
表6
Figure 367347DEST_PATH_IMAGE022
表7-1
Figure 510795DEST_PATH_IMAGE023
表7-2
Figure 330984DEST_PATH_IMAGE024
表7-3
表7-4
Figure 626016DEST_PATH_IMAGE026
如上述结果显示，含有0.1%脱水乙二胺四乙酸二钠的一些测试溶液在一些部分不符合标准，而含有0.05%脱水乙二胺四乙酸二钠的全部测试溶液在所有部分都符合标准。
测试实施例5
为了评估溶液中异丙基乌诺前列酮的浓度对防腐剂功效测试的影响，制备表8和10中显示的测试溶液，并且根据日本药典(第15版)测试其防腐剂功效测试。以与测试实施例1中测试溶液1相同的方式制备无菌测试溶液。在IA类产品(无菌制剂)的标准下评估测试溶液。结果总结在表9和11中。在表中，“†”表明不符合标准的测试部分。
表8
Figure 250901DEST_PATH_IMAGE027
表9
Figure 671518DEST_PATH_IMAGE028
†: 不符合标准。
表10
Figure 81771DEST_PATH_IMAGE029
表11
Figure 195220DEST_PATH_IMAGE030
†: 不符合标准。
在含有0.05%脱水乙二胺四乙酸二钠的测试溶液中，在含有0.12%异丙基乌诺前列酮的测试溶液中发现不符合标准的测试部分的数目比含有0.15%异丙基乌诺前列酮的测试溶液中发现不符合标准的测试部分的数目更高。另一方面，含有0.02%脱水乙二胺四乙酸二钠的测试溶液，全部测试溶液即含有0.15%或0.12%异丙基乌诺前列酮的测试溶液在所有测试部分中都符合标准。
测试实施例6
以与测试实施例1的测试溶液1相同方式制备在水中含有表12中显示的成分的无菌测试溶液，并且分别无菌填充在低密度聚乙烯(LDPE)容器中。容器在55℃保存四(4)周，并且借助液相色谱测定溶液中异丙基乌诺前列酮的浓度。结果总结在表12中。该表中，‡表示稳定性不足。
表12
Figure 120451DEST_PATH_IMAGE031
如上述结果中显示，在含有0.12%或0.15%异丙基乌诺前列酮的测试溶液中，脱水乙二胺四乙酸二钠对异丙基乌诺前列酮的稳定性有贡献。
测试实施例7
为了评估不同量的脱水乙二胺四乙酸二钠对异丙基乌诺前列酮在含有0.12%异丙基乌诺前列酮的测试溶液中的稳定性的影响，制备表13中显示的测试溶液，并且根据日本药典(第15版)测试防腐剂功效测试。以与测试实施例1中测试溶液1相同的方式制备无菌测试溶液。在IA类产品(无菌制剂)的标准下评估测试溶液。
此外，将如下显示的测试溶液35-38分别无菌填充至低密度聚乙烯(LDPE)容器中。容器在55℃保存四(4)周，并且借助液相色谱测定溶液中异丙基乌诺前列酮的浓度。结果总结在表14中。
表13
Figure 531710DEST_PATH_IMAGE032
表14
Figure 593207DEST_PATH_IMAGE033
测试在设备A中进行。
如上述结果中显示，含有0.001-0.03%脱水乙二胺四乙酸二钠和0.12%异丙基乌诺前列酮的所有测试溶液在全部测试部分中都符合标准。甚至在含有低至0.001%脱水乙二胺四乙酸二钠的测试溶液中也确认了异丙基乌诺前列酮足够的稳定性。

Claims (19)

1.水性眼用组合物，其包含：
(a) 本申请中使用的脂肪酸衍生物由式(I)所表示：
Figure 483807DEST_PATH_IMAGE001
其中L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或氧代，其中L和M中的至少一个是非氢的基团并且五元环可以具有至少一个双键；
A是–CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-;
Z是
Figure 400947DEST_PATH_IMAGE002
或单键
其中，R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，前提条件是R4和R5不同时是羟基和低级烷氧基，
R1是饱和的或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，所述低级或中级脂族烃残基是未取代的或是被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代的，并且脂族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫替代；并且
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃，所述低级或中级脂族烃是未取代的或被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂环基或杂环-氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰基氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷基氧基；芳基；芳基氧基；杂环基；或杂环-氧基，并且脂族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫替代；
(b) 聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯；
(c) 乙二胺四乙酸化合物
(d) 硼酸和硼酸盐
(e) 药学可接受的水性载体，和
(f) 不多于0.005w/v%的苯扎氯铵。
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物中苯扎氯铵的量不多于0.001w/v%。
3.权利要求1的组合物，其不包含苯扎氯铵。
4.权利要求1的组合物，其不包含防腐剂。
5.权利要求1的组合物，其中B是–CH2-CH2-且Z是=O。
6.权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述脂肪酸衍生物是异丙基乌诺前列酮。
7.权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯是聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。
8.权利要求1-7中任一项的组合物，其中所述乙二胺四乙酸化合物是乙二胺四乙酸二钠或其水合物。
9.权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述硼酸是原硼酸且硼酸盐是硼砂。
10.权利要求1-9中任一项的组合物，其中所述水性药学可接受的载体是水。
11.权利要求1-10中任一项的组合物，其配制成滴眼剂。
12.权利要求11的组合物，其作为单位剂量灭菌制剂提供。
13.权利要求12的组合物，其作为每日单位剂量制剂提供。
14.权利要求12的组合物，其作为单次单位剂量制剂提供。
15.权利要求11的组合物，其作为多剂量制剂提供。
16.权利要求15的组合物，其不包含防腐剂。
17.权利要求1-16中任一项的组合物，其用于治疗视网膜疾病或青光眼和/或眼内高压。
18.权利要求1-17中任一项的组合物，其在水中包含：
0.15w/v%或0.12w/v%的异丙基乌诺前列酮；
0.01-0.09w/v%的脱水乙二胺四乙酸二钠；
0.8-1.2w/v%的聚山梨醇酯80；
1.5-2w/v%的原硼酸；和
将所述组合物的pH调节至5.8-6.2的量的硼砂。
19.权利要求18的组合物，其中所述脱水乙二胺四乙酸二钠的量为0.01-0.03w/v%。
CN201280028727.XA 2011-04-12 2012-04-11 水性眼用组合物 Pending CN103596572A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161474531P 2011-04-12 2011-04-12
US61/474,531 2011-04-12
PCT/JP2012/060394 WO2012141334A1 (en) 2011-04-12 2012-04-11 Aqueous ophthalmic composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103596572A true CN103596572A (zh) 2014-02-19

Family

ID=47006547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280028727.XA Pending CN103596572A (zh) 2011-04-12 2012-04-11 水性眼用组合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20120263803A1 (zh)
EP (1) EP2696876A4 (zh)
JP (1) JP2014510709A (zh)
KR (1) KR20140038404A (zh)
CN (1) CN103596572A (zh)
AR (1) AR086084A1 (zh)
CA (1) CA2830896A1 (zh)
TW (1) TW201247614A (zh)
WO (1) WO2012141334A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA113981C2 (xx) * 2012-03-26 2017-04-10 Офтальмологічний розчин, що містить диквафасол
WO2015105135A1 (ja) * 2014-01-10 2015-07-16 参天製薬株式会社 ピリジルアミノ酢酸化合物含有医薬組成物
MX2018003462A (es) 2015-09-22 2018-09-06 Graybug Vision Inc Compuestos y composiciones para el tratamiento de trastornos oculares.
BR112019019452A2 (pt) 2017-03-23 2020-04-14 Graybug Vision Inc composto, e, uso de um composto
CN111201040A (zh) 2017-05-10 2020-05-26 灰色视觉公司 用于医学疗法的缓释微粒及其悬浮液

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009028674A1 (ja) * 2007-08-29 2009-03-05 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. ラタノプロスト含有水性医薬組成物
CN101400354A (zh) * 2006-03-13 2009-04-01 株式会社·R-技术上野 水性组合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR002194A1 (es) * 1997-03-17 1998-01-07 Sanchez Reynaldo Alemany Instrumento computarizado para el analisis del movimiento.
US6770675B2 (en) * 1997-03-17 2004-08-03 Novartis Ag Compositions and methods for reducing ocular hypertension
US6319519B2 (en) * 1998-07-07 2001-11-20 Norton Healthcare Ltd. Anti-inflammatory pharmaceutical formulations
GB0501192D0 (en) * 2005-01-20 2005-03-02 Resolution Chemicals Ltd Stable prostaglandin-containing compositions
JP2008189567A (ja) * 2007-02-01 2008-08-21 Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk プロスタグランジン水性点眼剤
FR2918891B1 (fr) * 2007-07-20 2009-09-25 Thea Sa Lab Solution ophtalmique a base de prostaglandines sans conservateur
JP2009256281A (ja) * 2008-04-21 2009-11-05 Teika Seiyaku Kk イソプロピルウノプロストン含有点眼剤組成物
EP2127638A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma
US8609729B2 (en) * 2009-04-15 2013-12-17 Sucampo Ag Method for treating macular degeneration
JP2010275259A (ja) * 2009-05-29 2010-12-09 Toa Yakuhin Kk 均一、かつ安定なラタノプロスト点眼液剤組成物
WO2011027778A1 (ja) * 2009-09-01 2011-03-10 株式会社アールテック・ウエノ 高眼圧症および緑内障処置のための眼局所投与用組成物
CA2795720A1 (en) * 2010-04-12 2011-10-20 R-Tech Ueno, Ltd. Pharmaceutical composition for treating macular edema

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101400354A (zh) * 2006-03-13 2009-04-01 株式会社·R-技术上野 水性组合物
WO2009028674A1 (ja) * 2007-08-29 2009-03-05 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. ラタノプロスト含有水性医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012141334A1 (en) 2012-10-18
KR20140038404A (ko) 2014-03-28
US20120263803A1 (en) 2012-10-18
CA2830896A1 (en) 2012-10-18
EP2696876A4 (en) 2014-09-03
JP2014510709A (ja) 2014-05-01
AR086084A1 (es) 2013-11-20
TW201247614A (en) 2012-12-01
EP2696876A1 (en) 2014-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6084942B2 (ja) 水性組成物
JP5686819B2 (ja) 黄斑浮腫を処置するための医薬組成物
CN103596572A (zh) 水性眼用组合物
CN102458413B (zh) 治疗黄斑变性的方法和组合物
CN102215817B (zh) 含前列腺素药物组合物
CN103561748A (zh) 治疗眼疲劳的方法
CN105330578A (zh) 一种用于治疗黄斑水肿的化合物及其药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140219