TW201247614A

TW201247614A - Aqueous ophthalmic composition

Info

Publication number: TW201247614A
Application number: TW101112963A
Authority: TW
Inventors: Yukihiko Mashima; Yasuhiro Harada; Junichi Kawasaki; Ryuji Ueno
Original assignee: R Tech Ueno Ltd
Priority date: 2011-04-12
Filing date: 2012-04-12
Publication date: 2012-12-01
Also published as: CN103596572A; WO2012141334A1; KR20140038404A; US20120263803A1; CA2830896A1; EP2696876A4; JP2014510709A; AR086084A1; EP2696876A1

Description

201247614 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】不I明係有關於一種使得該組成物内包含之特定月匕肪酸衍生物維持穩定而可長期儲存的水性眼科用級成物9 本發明提出一種水性眼科用組成物，包含特定脂肪峻衍生物’且具有足夠抗微生物性質’即便該組成物不含或气八極小量保藏劑諸如氯化苄烧錢（benzalkonium)亦復如此【先前技術】脂肪酸衍生物屬於有機羧酸類別中的成員，含在人類及其它喟乳動物的組織或器官，且具有寬廣的生理活性綠圍。自然界出現的有些脂肪酸衍生物具有如式（A)顯示的前列腺烷酸骨架作為其共通結構性質：

另一方面，有些合成前列腺素（PG)類似物具有變更的骨架。原生前列腺素類（PGs)係基於該五員環部分的結構性質而被分類成 PGAs、PGBs' PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、 PGHs、PGIs、及PGJs，及藉該碳鏈部分中的不飽和鍵之數目及位置而更進一步被分類成下述三個類型。第1型（下標1) : 13, 14-不飽和-15-0H。第2型（下標2) : 5, 6-及13, 14-二不飽和-15-0H。 324187 201247614 第3型（下標3) : 5, 6-、13, 14-、及17, 18-三不飽和 -15-0H 。又復，PGFs係基於在9-位置的羥基組態而被歸類為 α型（其中該羥基係屬α組態）及石型（其中該羥基係屬 β組態）。前列酮類（prostones)，係在前列腺烷酸之位置15具有侧氧基（15-酮型）及在位置13與14間具有單鍵及在位置 15具有侧氧基（13, 14-二氫-15-酮型），已知係在原生pgs 代謝期間藉酶催化作用而天然產生的物質，且具有若干療效。前列酮類已經揭示於USP Nos. 5, 073, 569、5, 534, 547、 5, 225, 439、5, 166,174、5, 428, 062、5, 380, 709、 5,886,034、6,265,440、5,106,869、5,221,763、 5, 591，887、5, 770, 759 及 5, 739, 161，此等參考案之内容係以引用方式併入此處。若干脂肪酸衍生物已知作為藥物用於眼科領域，例如用以降低眼内壓或治療青光眼。舉例言之，（Z)一7一 [(1R，2R，3R，5S)-3, 5-二羥基-2-[(3R)-3-羥基-5-苯基戊基] J衣戊基]-5-庚烯酸異丙g旨（俗名：蘭它普（iatan〇pros·!；))、 (5Z)-7-((lR，2R，3R，5S)-3, 5-二羥基-2-K1E, 3R)-3-羥基 -4-[3-(三氟甲基）苯氧基]丁-i_烯基丨環戊基）庚_5_烯酸異丙醋（俗名：崔佛普（1；以乂〇?]：〇31:))、（52)-7-{(11^，21^3艮53) -3, 5-二羥基-2-[(iE, 3S)-3-羥基-5-苯基戊-1-烯-1-基]環戊基卜N-乙基庚-5-烯醯胺（俗名：畢麻普（bimatoprost))、及（5Z)-7-{(lR, 2R, 3R, 5S)-2-[(lE)-3, 3-二氟-4-苯氧基 324187 4 201247614 -1-丁烯基]-3,5-二羥基環戊基}-5-庚烯酸卜甲基乙酯 (俗名·塔弗普（tafl Upr〇st))已經分別以商品名薩拉垣 (Xalatan ⑫）、崔佛坦（Travatan ®)、魯米根（Lumigan ⑫）及塔普斯（Tapros ®)問市作為用於青光眼及/或高眼壓之治療用的眼科用溶液劑。又復，也已知前列酮類可用於眼科領诚例如用來降低眼内壓與治療青光眼（參考USP 5, 001，153、5, 151，444、 5, 166, 178、5, 194, 429、及 5, 236, 907)，用來治療白内障 (參考USP 5, 212, 324及5, 686, 487)，用以增加鞏膜血夜流量（參考USP 5, 221，690)，用來治療視神經病症（參考USP. 5, 773, 471)，此等參考案之内容係以引用方式併入此處。本段中引用的文件係以引用方式併入此處。包含（Z)-7〜 UR 2R，3R，5S)-3, 5-二羥基-2-(3-側氧癸基）環戊基]庚 -5-烯酸⑴-異丙酯（俗名：異丙基烏諾前列酮（is〇pr〇pyl unoprostone))已經以商品名雷庫拉（Rescula ®)上市作為青光眼及高眼壓治療用的藥品。一般而言’眼科領域的藥品較佳係配方成適合局部眼睛投藥用之水性調配物，諸如眼用滴劑。脂肪酸衍生物通常為尚度脂溶性’因此包含脂肪酸衍生物的水性調配物需要補充增》谷劑，諸如界面活性劑。舉例言之，異丙基烏諾則列酮可有效地藉使用聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯，諸如聚氧伸乙基山梨醇酐一油酸酯（玻麗索貝（p〇lys〇rbate) 80)配方成有效水性眼科用組成物5, 236, 9〇7，該引述文件之内容係以引用方式併入此處）。 324187 5 201247614 眼科用藥品諸如眼用滴劑係以多劑量容器包裝且係長期儲存’通常係補充以保藏劑來具有足夠的抗微生物性質。曰經報告習知用作為眼用滴劑製造用的保藏劑之氯化苄烷錄會誘發角膜上皮病症。因此期望開發出含有減量保藏劑之眼科用溶液以及不含諸如氣化节烷銨保藏劑的不含保藏劑之眼科用溶液劑。舉例言之，於包含脂肪酸衍生物、糖醇及多元醇諸如甘油之醫藥組成物中，氣化苄烷銨之用量可減少而仍然保有足夠的抗微生物性質（WO2010/041722)。【發明内容】本發明之一目的係提出一種組成物，其可使所包含之特定脂肪酸衍生物維持穩定而長期儲存的水性眼科用組成物。本發明之另一目的係提出一種水性眼科用組成物，包含特定脂肪酸衍生物，且具有足夠抗微生物性質，即便該組成物不含或只含極小量保藏劑諸如氯化苄烷銨亦復如此。本發明發明人已經發現藉補充EDTA酸（6〇161：1〇 acid) 化合物、硼酸及硼酸之鹽至包含特定脂肪酸衍生物及聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯的水性眼科用組成物而製備之水 2科用，成物可具妓夠抗微生物性質，即便該組成物、3極小里保藏劑諸如氯化苄烷銨亦復如此，且可長期維持活性成分之活性而穩定地儲#。 ’ 因此，本發明係如後述： ⑴厂種水性眼科用組成物，其係包括： (a)式（I)表示之脂肪酸衍生物： 324187 6 201247614

其中L、M及N為氫、羥基、齒原子、低碳烷基、羥基（低碳）烷基、低碳烷醯基氧基、或側氧基，其中L及Μ 中之至少一者為氫以外之基團，及五員環可具有至少一個雙鍵； Α 為-CH3，-CH2〇H、_C〇CH2〇H、-C00H 或其官能性衍生物； B 為單鍵、-d -ch=ch^-c^c^-ch2-ch2-ch2 -CH=CH-CH2-、_ch2-ch=ch-、-Csc一CH2音CH2_CeC_ ; z為 r4

)

r5 c o 或單鍵低碳烷基、低碳 R4及Rs不可同時其中，R4及R5為鼠、經基、鹵原子、烷氧基或羥基（低碳）烷基，但限制條件為為羥基及低碳烷氧基，匕為飽和或不飽和二價低碳或中碳係未經取代輕以㈣子、低碳絲—殘基’其基或雜環基取代，及祕族财之至少^側减、芳性地經以氧、氮或硫取代，·及個蚊原子係選擇 324187 201247614 _ a為制或不飽和低碳或中碳脂肪族煙殘基，其係未經取代或難㈣子、Μ基、祕、低碳餘、低碳烧，基低 —奴烧醯基氧基、環（低碳）烧基、環（低碳）烧氧基、芳基純*雜環以雜環氧基取代；低碳烧氧基；低碳烧酿基氧基；環（低旬燒基；環（低碳德氧基；芳基；芳氧基；雜環基；或雜環氧基，及脂㈣烴中之至少一個碳原子係選擇性地經以氣、氮或硫取代； (t3)聚氧伸乙基山梨醇酐（p〇ly〇xyethylene sorbitan) 脂肪酸酯； (c) EDTA酸化合物； (d) 硼酸及硼酸之鹽； (e) 醫藥上可容許之水性載劑，及 (f) 不超過0. 005w/v%之氯化苄烧銨。 (2) 如（1)項之組成物，其中於該組成物中之氣化苄烷銨含量係不超過0. 001w/v°/〇。 (3) 如（1)項之組成物，其係不包括氯化苄烧銨。 (4) 如（1)項之組成物，其係不包括保藏劑。 (5) 如（1)項之組成物，其中B為-CH2_CH2-及Z為=0。 (6) 如（1)至（4)(2)項中任一項之組成物，其中該脂肪酸衍生物為異丙基烏諾前列酮（unoprostone)。 (7) 如（1)至（6)項中任一項之組成物，其中該聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯為聚氧伸乙基山梨醇酐一油酸酯。 (8) 如（1)至（7)項中任一項之組成物，其中該EDTA 酸（edetic acid)化合物為EDTA酸二鈉及其水合物。 324187 8 201247614 (9) 如（1)及（8)項中任一項之組成物，其中該硼酸為正硼酸及該硼酸之鹽為硼砂。 (10) 如（1)及（9)項中任一項之組成物，其中該水性醫藥上可容許之載劑為水。 (11) 如（1)及（10)項中任一項之組成物，其係配方成眼用滴劑。 (12) 如（11)項之組成物，其係提供為無菌單位劑量製劑。 (13) 如（12)項之組成物，其係提供為每日單位劑量製劑。 (14) 如（12)項之組成物，其係提供為單一單位劑量製劑。 (15) 如（11)項之組成物，其係提供為多.劑量製劑。 (16) 如（15)項之組成物，其係不包括保藏劑。 (17) 如（1)至（16)項中任一項之組成物，其中該組成物係進一步包含對羥苯曱酸酯類。 (18) 如（17)項之組成物，其中該等對羥苯甲酸酯類為對羥苯曱酸甲酯類及/或對羥苯曱酸丙酯類。 (19) 如（1)至（18)項中任一項之組成物，其中該組成物係進一步包含山梨酸及/或山梨酸之鹽。 (20) 如（19)項之組成物，其中該組成物係包含山梨酸。 (21) 如（1)至（20)項中任一項之組成物，其係用於視網膜疾病或青光眼及/或高眼壓之治療。 324187 9 201247614 (22) 如（1)至（4)、（7)至（21)項中任一項之組成物，其中該脂肪酸衍生物為蘭它普（latanoprost)。 (23) 如（1)至（21)項中任一項之組成物，其係在水中包含： 0· 15w/v%或0_ 12w/v%之異丙基烏諾前列酮 (unoprostone); 0. 01至0. 09w/v%之EDTA酸二鈉無水物；〇. 8 至 1. 2w/v%之玻麗索貝（p〇iysorbate) 80 ; 1. 5至2w/v%之正删酸；及硼砂其含量係將該組成物之pH調整至5. 8-6. 2。 (24) 如（23)項之組成物，其中該EDTA酸二鈉無水物之含量為0. 01至〇. 〇3w/v%。此處使用的前列腺素（PG)化合物之命名係以上式（A) 表示之前列腺烷酸的編號系統為基礎。式（A)顯示C-20前列腺素（PG)化合物之基本骨架，但本發月並非限於具有相同碳原子數者。式（A)中，組成化合物之基本骨架的碳原子編號始於羧酸（編號1)，及α-鍵中之碳原子朝向五員環編號2至7，環中之碳原子編號8 至 12，jr ’ 鏈之碳原子編號13至20。當α -鏈碳原子數 ^減夕時’號喝係始於位置2依序刪減；及當鏈中之二^數增加時’化合物係命名為具有在位置2的個別取土 4、羧基（C-1)之取代化合物。同理，當^-鏈之碳原子數減少時，辨胡^ ^ 现崎係以始於位置20依序刪除；及當鏈灭原子數增加時，於位置21或其後的碳原子編號作為 324187 10 201247614 於位置20的取代基。除非另行載明，否則化合物之化學計算學係與上式（A)之化學計算學相同。一般而言，PGD、PGE及PGF各自表示於位置9及/或 11具有羥基的PG化合物，但於本說明書中也包括於位置9 及/或11具有羥基以外之取代基的該等PG化合物。此等化合物稱作為9-去氧基-9-經取代之PG化合物或11-去氧基 -11-經取代之PG化合物。具有氫置換羥基之PG化合物簡稱為9-或II-去氧基化合物。如前述，PG化合物之命名係基於前列腺烷酸骨架。於化合物具有與主要前列腺素化合物類似的部分結構式時，可使用「PG」縮寫。如此，其α-鏈係延伸兩個碳原子，換言之鏈具有9個碳原子之PG化合物即命名為2-去羧基-2-(2-羧基乙基）-PG化合物。同理，於α-鏈具有11 個碳原子之PG化合物命名為2-去羧基-2-(4-羧基丁基） -PG化合物。又，其ω-鍵延長兩個碳原子，亦即ω-鏈含 10個碳原子之PG化合物命名為20-乙基-PG化合物。但此等化合物也可依據IUPAC命名法命名。本發明使用之脂肪酸衍生物可以是下述式（Γ)或式（11) 或式（III)之前列腺素化合物任一種之取代化合物或衍生物。PG衍生物例如也可包括於位置13與14間具有一個雙鍵及位置15具有羥基的化合物；位置5及6間另具有一個雙鍵之化合物；位置17及18間又更具有一個雙鍵之化合物。此外，亦包括15-酮基-PG化合物具有側氧基在位置 15替代羥基；15-去氧基PG化合物具有氫替代位置15的 324187 11 201247614

經基；及15-翁μ A 者。又指，= 物具有於位置15之絲替代羥基入物h 間之雙鍵為單鍵的13，14-二氫化

° 與14間之雙鍵為參鍵之13, 14-二去氮一PG 化合物也可含一 PG触物。又復，類似物之實例包括 PG化。物之取代化合物或衍生物包括在鏈末端之叛基、左酉曰化或醢胺化之pG化合物或其生理上可容許之鹽；^ α鏈或ω鏈比原生PG縮短或延長之pG化合物；在其^ 或⑴鍵上具有例如1至3個碳原子之支鏈的pg化合物；於 5員裒上八有取代基諸如羥基、鹵原子、低碳烷基、羥基（低碳）烧基或側氧基或雙鍵之PG化合物；α鏈上具有取代基諸如έ原子、側Α基、絲及雜環基之PG化合物； ω鏈上具有取代基諸如㈣子、側氧基、經基、低碳炫氧基、低碳烷醯基氧基、環（低碳）烷基、環（低碳）烷基氧基、芳基、^•基氧基、雜環基或雜環氧基之PG化合物；及具有比正常前列腺烷酸的ω鏈更短的^鏈及於該〇鏈之末端具有取代基諸如低碳烷氧基、低碳烷醯基氧基、環（低碳）烷基、環（低碳）烷基氧基、芳基、芳基氧基、雜環基或雜環氧基之PG化合物。用於本發明之較佳脂肪酸衍生物係以式（1)表示：

L

Μ 324187 12 201247614 其中L、M及N為氫、經基、鹵原子、低碳统基、經基（低碳）烷基、低碳烷醯基氧基、或侧氧基，其中L及Μ 中之至少一者為氫以外之基團，及五員環可具有至少一個雙鍵； Α 為-CH3、-CHzOH、-COCH2〇H、-C00H 或其官能性衍生物； B 為單鍵、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-Cs C〜、-CH2-CH2-CH2-、 -CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CsC-CH2-或-CH2-C = C-; Z為

Pv c c

/ \ /\ II R4 R5 ， R4 R5 ， 0 或單鍵其中，R4及Rs為氫、羥基、鹵原子、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基（低碳）烷基，但限制條件為匕及匕不可同時為羥基及低碳烷氧基，

Ri為飽和或不飽和二價低碳或中碳脂肪族烴殘基其係未經取代或經以_原子、低碳烧基、經基、側氡基、芳基或雜％基取代’及脂肪族烴巾之至少—個碳原子係選擇性地經以氧、氮或硫取代；及

Ra為飽和或不飽和低碳或中碳脂肪族烴’其係未經取代或4以幽原子、侧氧基、歸、低碳絲、低碳烧氧基、低碳燒酿基氧基、環（低碳）烧基、環（低碳）烧氧基、芳基、 y备宜 a 土、雜環基或雜環氧基取代；低碳烷氧基；低碳烷醯基氧基’環（低碳）烷基；環（低碳）烷氧基；芳基；芳氧基； 324187 13 201247614 雜環基；或雜環氧基，及脂肪族烴中之至少一個碳原子係選擇性地經以氧、氮或硫取代。用於本發明之更佳脂肪酸衍生物係以式（II)表示：

L

其中L及Μ為氫、羥基、鹵原子、低碳烷基、羥基（低碳）烷基或側氧基，其中L及Μ中之至少一者為氫以外之基團，及五員環可具有至少一個雙鍵； Α 為-CH3、-CH2〇H、-COCH2OH、-C00H 或其官能性衍生物； B 為單鍵、-(：112-(：112-、-(：11=(：11-、-(：三0、-(：112-(：112-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C 三 C-CH2-或 -CH2-C 三 C-;

R4 R5 , R4 R5 , 〇或單鍵其中，R4及R5為氫、羥基、鹵原子、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基（低碳）烷基，但限制條件為R4及R5不可同時為羥基及低碳烷基，

Xl及X2為氫、低碳烧基或鹵原子； 324187 14 201247614

Ri為飽和或不飽和二價低碳或中碳脂肪族烴殘基，其係未經取代或經以_原子、低碳烷基、羥基、侧氧基、芳基或雜環基取代，及脂肪族烴中之至少一個碳原子係選擇性地經以氧、氮或硫取代；

Rz為單鍵或低碳伸烷基；及 R3為低碳烧基、低碳烧氧基、環（低碳）烧基、環（低碳）燒基氧基、芳基、芳基氧基、雜環基或雜環氧基。【實施方式】較佳具體例上式（I)中，匕及[^定義中之「不飽和」一詞意指包括在主鏈及/或支鏈的碳原子間孤立地、分開地、或串接地存在至少一個或多個雙鍵及/或參鍵。依據尋常命名，兩個串接位置間之不飽和鍵係以標示兩個位置中之較低編號表不，及兩個遠端位置間之不飽和鍵係以標示該等兩個位置表示。「低碳或中碳脂肪族烴」一詞，對R1而言係指含i至 14個碳原子（支鏈而言，以丨至3個碳原子為佳）及較佳i 至10,特別佳6至10個碳原子，對Ra而言，為含丄至1〇, 特別佳為1至8個碳原子之直鍵或分支鏈煙烏。「鹵原子」一詞涵蓋氟、氯、濞及碘。除非另行載明，否則「低碳」一詞意指包括含丨至6 個碳原子之基團。「低碳烧基」一詞係指含1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基，例如包括曱基、乙基、丙基、異丙美、丁 324187 15 201247614 基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。「低碳伸烷基」一詞係指含1至6個碳原子之直鏈或分支鍵二價飽和烴基，包括例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸異丙基、伸丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸戊基及伸己基。「低碳燒氧基」一詞係指低碳烧基_〇_之基團，其中低碳院基係如前文定義。「羥基（低碳）烷基」一詞係指如前文定義之低碳烷基其係經以至少一個經基取代，諸如經基曱基、1 -經基乙基、 2 -經基乙基及1-甲基_1_經基乙基。「低碳烷醯基氧基」係指式RC0-0-表示之基團，其中 RC0-為經由如前文定義之低碳烷基氧化所形成之醯基，諸如乙酿基。「環（低碳）烷基」一詞係指經由如前文定義之低碳烷基中含有3或更多個碳原子者環化所形成之環狀基團，包括例如環丙基、環丁基、環戍基、及環己基。「環（低碳）烷基氧基」一詞係指環（低碳）烷基基團’其中環（低碳）烷基係如前文定義。「芳基」一詞包括未經取代或經取代之芳香族烴環 (較佳為單環基），例如苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基之實例為鹵原子及經以齒原子取代之低碳烷基，其中鹵原子及低碳烧基係如前文定義。「芳基氧基」一詞係指式ArO-表示之基團，其中Ar 為如前文定義之芳基。 324187 16 201247614 雜環基」一詞包括單環至三環，以單環雜環基為佳，其為具有選擇性地經取代之碳原子的5至14員環，較佳為5至10員環及具有1至4個較佳為1至3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之1型或2型雜原子β雜環基之實例包括σ夫喃基、嗟吩基、β比嘻基、曙α坐基、異曙β坐基、嘆唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咕基、哌喃基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、吡明:基、2-«比咯啉基、吡咯啶基、 2一〇米β坐淋基、σ米唾咬基、2-π比吐琳基、啦。坐唆基、旅咬基、哌哄基、α末啉基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異啥淋基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲β定基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基及啡噻卩井基。此種情況下之取代基之實別包括鹵原子’及經鹵原子取代之低碳烧基，其中齒原子及低碳烧基係如前文定義。「雜環-氧基」一詞表示HcO-表示之基團，其中Hc為如前文定義之雜環基。 A之「官能性衍生物」一詞包括鹽類，較佳為醫藥上可容許之鹽類、醚類、酯類及醯胺類。適當「醫藥上可容許之鹽類」包括與習常用於醫藥領域的無毒鹼所形成的鹽，例如與無機鹼所形成之鹽諸如驗金屬鹽（諸如鈉鹽及鉀鹽）、鹼土金屬鹽（諸如鈣鹽及鎂鹽）、銨鹽；或與有機驗所生成之鹽，例如胺鹽包括諸士甲基胺鹽、二曱基胺鹽、環己基胺鹽、苄基胺鹽、哌啶鹽、伸乙基二1女鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、灸（芦基曱基胺基）乙烧鹽、一曱基—乙醇胺鹽、普羅卡因 324187 17 201247614 (procaine)鹽及咖啡因（caffeine)鹽、鹼性胺基酸鹽（諸如精胺酸鹽及離胺酸鹽）、四烷基銨鹽等。此等鹽類可藉習知方法例如從相對應之酸及鹼或藉鹽交換而製備。醚類之實例包括烷基醚類，例如低碳烷基醚類諸如甲基醚、乙基醚、丙基醚、異丙基醚、丁基醚、異丁基醚、第二丁基醚、第三丁基醚、戊基醚及卜環丙基乙基醚；及中碳或高碳烷基醚類諸如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚及鯨蠟基醚；不飽和醚類諸如油基醚及亞油基醚；低碳烯基醚類諸如乙烯基醚、烯丙基醚；低碳炔基醚類諸如乙炔基醚及丙炔基醚；羥基（低碳）烷基醚類諸如羥基乙基醚及羥基異丙基醚；低碳烷氧基（低碳）烷基醚類諸如曱氧基曱基醚及1-甲氧基乙基醚；選擇性地經取代之芳基醚類諸如本基趟、曱苯續醯基_、第三丁基苯基醚、水楊基喊、 3, 4-二-曱氧基苯基醚及苄醯胺基苯基醚；及芳基（低碳）烷基醚類諸如节基醚、三苯甲基醚及二苯甲基醚。醋類之實例包括脂肪族酯類，例如低碳烷基酯類諸如曱基酯、乙基酯、丙基酯、異丙基酯、丁基酯、異丁基醋、第二丁基S旨、戊基酯及1 -環丙基乙基醋；低碳稀基酯類諸如乙烯基酯及烯丙基酯；低碳炔基酯類諸如乙炔基酯及丙炔基酯；羥基（低碳）烧基酯類諸如羥基乙基酯；低碳烧氧基（低碳）烷基酯類諸如曱氧基曱基酯及卜曱氧基乙基醋；及選擇性地經取代之芳基酯類諸如苯基酯、曱苯基醋、第三丁基苯基酯、水楊基酯、3, 4-二-曱氧基苯基酯及苄醯胺基苯基酯；及芳基（低碳）烷基酯諸如苄基酯、三苯甲基 324187 18 201247614 酯及二苯曱基酯。 A之醯胺表示式-CONR’ R”表示之基團，其中R’及 R”各自為氫、低碳烷基、芳基、烷基-磺醯基或芳基-磺醯基、低碳烯基及低碳炔基，且包括例如低碳烷基醯胺類諸如甲基醯胺、乙基醯胺、二曱基醯胺及二乙基醯胺；芳基醯胺類諸如苯曱醯胺及曱笨曱醯胺；及烷基-或芳基-磺醯胺類諸如曱基橫醯胺（methylsulfonylamide)、乙基續酿胺及曱苯基石黃醯胺。 L及Μ之較佳實例為氫、羥基及侧氧基，特別是L為經基及Μ為經基。. Α之較佳實例為-C00H及其醫藥上可容許之鹽、酯及醯胺。 B之較佳實例為-CH2-CH2-。 Χι及X2之較佳實例為氫或鹵原子，更佳二者皆為氫或氟。較佳Z為c = 0，或

其中匕及R5中之一者為氫及另一者為羥基，及更佳Z為= 〇提供所謂的15-酮型前列腺素。較佳匕為含1至1〇個碳原子及更佳含6至1〇個碳原子之脂肪族蛵。又復，脂肪族烴中之至少一個碳原子係選擇性地經以氣、氮或硫取代。匕之實例可包括例如下列基團： 324187 19 201247614 -CH2~CH2 —CH2~CH2~ CH2 —CH2— I -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch=ch-, -CH2-ChC-CH2-CH2-CH2-, _CH2_CH2_CH2_CH2_〇_CH2_ , -ch2-ch=ch-ch2-o-ch2-, —CH2-·C=C—CH2—〇—CH2—, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -ch2-ch=ch-ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch=ch-, -ch2-oc-ch2-ch2-ch2-ch2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CH3) -ch2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CH3) -ch2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2_CH=CH-CH2_CH2-CH2-CH2-CH2- r -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch=ch-, -CH2-C=C_CH2—CH2—CH2~CH2~CH2~ / 及 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CH3) -CH2-. 較佳Ra為含1至10個碳原子，更佳1至8個碳原子之烴。Ra可具有一或二個各自具有一個碳原子之支鍵。較佳匕為單鍵。較佳R3為低碳烷基、芳基或芳氧基。特別為含4至6 個碳原子之低碳烷基、苯基或苯基氧基。r3可具有一或二個各自含有一個碳原子之支键。 20 324187 201247614 如上式（I)及式（II)中環及α-鏈及/或ω-鏈之組態可與原生PG的組態相同或不同。本發明也包括具有原生型組態之化合物及非原生型組態之化合物。本發明使用之化合物之典型例為（Z)-7-[(lR，2R，3R，5S) -3, 5-二羥基-2-(3-側氧基癸基）環戊基]庚-5-烯酸、（2)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3, 5-二羥基-2- [(3R)-3-羥基-5-苯基戊基]環戊基]-5-庚烯酸異丙酯及其衍生物及類似物。本發明之最佳化合物為（Z)-7-[(lR, 2R, 3R, 5S)-3, 5-二羥基-2-(3-側氧癸基）環戊基]庚-5-烯酸（ + )-異丙酯，後文中本化合物可稱作為異丙基烏諾前列酮。於一個具體例中，其中位置13與14間之鍵結為單鍵的脂肪酸衍生物可經由於位置11的羥基與位置15的酮基之間形成半縮醛而呈酮基-半縮醛平衡。顯示當乂!及X2皆為鹵原子，尤其為氟原子時，該化合物含有互變異構物二環化合物。若存在有前述該等互變異構物，則兩種互變異構物之比例隨分子其餘部分的結構式或存在的取代基類別而改變。有時一種異構物比另一種異構物更優勢存在。本具體例中之脂肪酸衍生物包括兩種異構物。於本實施例中，脂肪酸衍生物更進一步包括二環化合物及其類似物或衍生物。二環化合物係以式（III)表示： 324187 21 201247614

衍生物； υι X/及χ2’為氫、低碳燒基、或齒原子. Υ為 ’ r4. V，只4’ r5’ 或其中R4及R5為氫、經基、齒原碳烧氧基紐基（低碳）燒基，t中κ，、、低錢基、低經，罐;“飽和;不飽時為肪族烴殘基，其係未經取代或經以4原子=或中碳月旨基、側氧基、芳基或雜環基取代ρ 基、趣及烴，其係未個碳原子係選擇性地經叫、氮或硫取=族烴中之至少〜 h為飽和或不飽和低趣取代或經以函原子、側曰肪族〜基、低▲低石反燒基、低碳芳基、芳氧基烧基、環(低碳)烧氧基、雜％基或雜環氧基取代碳烷醯基氧基，·環（低…w 代，低炭烷氧基，低芳氧基;雜環基;氧基;芳基； 4雜％軋基’及脂肪族烴中之至少一個 324187 22 201247614 碳原子係選擇性地經以氧、氮或硫取代；及 R3’為氫、低碳烷基、環（低碳）烷基、芳基或雜環基。雖然本具體例使用之化合物可以基於酮型化合物之化學式或名稱表示而與是否存在有異構物無關，但須注思’此專結構式或名稱並非意圖排除半-縮搭型化合物。本發明中，任一種異構物諸如個別互變異構物、其混合物或光學異構物、其混合物、外消旋混合物、及其它立體異構物皆可用於相同目的。本發明使用之若干化合物可藉USP Nos. 5, 073, 569、 5, 166’Π4 > 5, 221，763、5, 212, 324、5, 739, 161 及 6, 242, 485揭示之方法製備，此等參考案之内容係以引用方式併入此處。本說明書顯示之若干脂肪酸衍生物可用於製造供各項目的使用的眼科用組成物。特別，可製造可用於治療下列疾病之眼科用組成物：青光眼及/或高眼壓、中心性脈絡膜視網膜病變、巾讀脈賴視網制變、高血射生視網膜病變、老化相關的黃斑部退化、動脈硬化性視網膜病變、腎性視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、視網膜視網膜靜脈阻塞、視網膜剝離、黃斑部水腫、色 ^ 膜炎、早產兒視網臈病變、貧血性視網膜病變、白、視網膜病變、因外傷引起的視_/脈絡膜病症、炎、視乳頭視賴炎、視乳頭炎、神雜視纟⑽*祕膜炎、脊髓炎、視神經萎縮(包括與視神經蒌縮：關病’諸如李伯氏aeber，s)遺傳性視神經病變(包括』= 324187 23 201247614 病）、缺血性視物病變、射、經病變、視神經創傜月甘〜、 n灵月先眼性視神、匕）、眼球新生血管諸如脈絡膜新 $。3 、斤生血管，或其它視網臈疾病諸如眼底疾此處使用之「治療法」或的任何手段，包括錢的預防及病情的進行停止。治療」等詞係指病況控制、治療、緩解、病況的減弱於本發明之醫遂έΒ r 菌樂組成物中，脂肪酸衍生物亦即活性成分可以是前述化合物。於該眼科用組成物中之脂肪酸衍生物含量可取決於所使用的化合物、類型、欲治療的個體年齡、體重、欲治療的病況^望的治療效果、欲投藥之體積及治療期而適當地決定。本發明之眼科用組成物為一種水性眼科用調配物，其包含脂肪酸衍生物作為活性成分且可呈眼用滴劑提供。於本發明之眼科用組成物中之脂肪酸含量可以約為0.0001 至 10w/v%’較佳 0.0001 至 5w/v%，及更佳 0.001 至 lw/v%。以脂肪酸衍生物為異丙基烏諾前列酮為例，該水性眼科用組成物中之異丙基烏諾前列酮之含量較佳為約 0. 12w/v%或約〇. i5w/v%。於一個具體例中，該眼科用組成物可呈無菌性單位劑量製劑提供。無菌性單位劑量製劑之實施例可以是每日單位劑量製劑可以只供一日使用多次滴入眼内，及單一單位劑量製劑可只供單次滴注使用。於另一個具體例中，該眼 324187 24 201247614 科用組成物可提供為多劑量製劑可以重複滴注歷經多曰，例如於製劑開封後長達30曰。聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯類之實施例可包括聚氧伸乙基山梨醇酐一油酸酯（玻麗索貝80)、聚氧伸乙基山梨醇酐一硬脂酸酯（玻麗索貝60)、聚氧伸乙基山梨醇酐一棕櫚酸酯（玻麗索貝40)、聚氧伸乙基山梨醇酐一月桂酸酯、聚氧伸乙基山梨醇酐三油酸酯及聚氧伸乙基山梨醇酐三硬脂酸酯（玻麗索貝65)。較佳使用聚氧伸乙基山梨醇酐 —油酸酯（玻麗索貝80)。該眼科用組成物中之聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯之含量可以為約0.01至5w/v%，較佳約〇. 05 至 2w/v%及更佳約〇. 5 至 1. 5w/v%。於本s兒明書及申請專利範圍中r edta酸化合物」表示選自於EDTA酸（伸乙基二胺四乙酸）、其鹽或該酸與1至4 價金屬離子之螯合物及其水合物中之一種化合物。EDTA酸之實把例可包括EDTA酸、EDTA酸一納、EDTA酸二納、EDTA 酸三鈉、EDTA酸四鈉、EDTA酸鈣二鈉、EDTA酸二鉀、EDTA 酸二鈉二水合物、EDTA酸四鈉二水合物、EDTA酸四鈉四水合物。較佳使用EDTA酸二納及其水合物。於該眼科用組成物中之EDTA酸化合物之含量通常可以是約0 001至lw/v% 及較佳約〇, 〇1至〇. 5w/v%及更佳約〇. 〇i至〇· 09w/v%。詳 σ之針對單次滴注使用的卓一卓位劑量製劑，於該眼科用組成物中之EDTA酸化合物之含量可以是約〇〇 1至〇.09w/v%。用於多劑量製劑，於該組成物中之EDTA酸之含量較佳可以是約0.001至0.05w/v%，更佳約〇至 324187 201247614 0.03w/v%。於本說明書及申請專利範圍中「硼酸」不僅可以是正刪文同時也可以是多硼酸諸如偏删酸及二硼酸。於本發明，眼科用組成物中之硼酸含量可岐約G.5至2.〇w/4, 幸乂佳勺1· 〇至2· Ow/ν%及更佳約1· 5至2. Ow/v%。硼酸之鹽」可以是經由使用鹼中和硼酸所產生之任一種鹽，可以是例如正硼酸鹽、二硼酸鹽、偏硼酸鹽、及四硼酸鹽諸如硼砂。以硼砂為較佳。祕之鹽添加至該眼科用組成物使得組成物之pH為約6,亦即pH 5. 5至6. 5, 更佳為pH 5. 8至6. 2。於本說明書及申請專利範圍中，醫藥上可容許之水性載身!了以疋可溶解或分散脂肪酸衍生物之任一種材料。較佳使用呈蒸餾水或生理上可容許之鹽水形式之水。依據本發明，藉添加EDTA酸化合物、硼酸及硼酸之鹽至含有該特定脂肪酸衍生物及聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酉文自曰之水性組成物’即便該組成物内之保藏劑諸如氯化节统録之含量極小，該水性組成物仍然具有足夠的抗微生物性質且可穩定地維持脂肪酸衍生物於該組成物。於一個具體例中’提供包含不超過〇· 〇〇5w/v%，及較佳不超過〇· OOlw/ν%氣化苄烧録之水性眼科用組成物。於另一個實施例中’提供不含氣化苄烷銨及不含保藏劑之組成物。於本說明書及申請專利範圍中’「保藏劑」表示添加至產品來防止微生物的入侵、生長及增殖使得產品不會腐敗或發酵之物質。於本說明書及申請專利範圍中，保藏劑 324187 26 201247614 須為醬藥上可谷許之保藏劑。保藏劑之實施例可包含但非，於四級㈣義諸如氯化枝銨及氯化节乙鑌、苯甲酸衍生，諸如苯甲酸及笨甲酸納、氯西 =如葡萄糖I氯㈤了、賴基苯甲酸®旨類諸如甲基對經基本甲酸S旨類及丙基馳基苯甲酸賴、山㈣衍生物諸如山梨酸及山梨酸鉀、醇類諸如氣丁醇。於-個具體例中，於要求較高抗微生物性f之情況下’該眼科用組成物可含有對㈣笨甲酸目旨、山梨酸及其鹽而不影響脂肪酸衍生物之安定性。對經基苯甲酸醋類之實施例可包括甲基、乙基、丙基及丁基苯甲酸g旨類及其組合。較佳使用甲基對經基苯甲酸酿類及丙基對經基苯甲酸酯類。組成物中之對經基苯甲酸醋之含量可以為約〇.刚5至lw/v%，較佳約〇.刪/5w/v%。山梨酸衍生物之實例可包括山梨酸及山梨酸鉀，其以山4 SsL為佳。本發明之眼科用組成物中之山梨酸衍生物可以是約〇· 005至10w/v%及較佳約〇. 01至5w/v〇/〇。本發明之眼科用組成物進一步包含已經採用於眼科學領域之添加劑。添加劑之實施例可包括增稠劑，例如多醣類諸如玻尿酸鈉、硫酸軟骨素、瓜爾膠（guar gum)、吉蘭膝（gelIan gum)、黃原膠及褐藻酸鈉；纖維素聚合物諸如甲基纖維素、曱基乙基纖維素及羥基丙基甲基纖維素；聚丙稀酸鈉，叛基乙烯基聚合物及交聯聚丙烯酸；且可包括級衝劑’例如有機胺類諸如三經曱基曱胺（tr〇瓜ethamol) 或乙醇胺、有機酸鹽類諸如檸檬酸鹽或乳酸鹽及磷酸。 324187 27 201247614 於較佳具體例中，提供一種水性眼科用組成物其係於水中包含：〇. 15w/v%異丙基烏諾前列酮；〇〇1至〇〇7w/v% EDTA酸二鈉無水物；〇. 8至1. 2w/v%玻麗索貝8〇 ; J 5至 2w/v%正硼酸，及棚砂其含量係將該組成物之pH調整至5 8 至6.2。於更佳具體例中，提供一種水性眼科用組成物其係於水中包含：〇.15w/v%異丙基烏諾前列酮；約〇〇2或 0. 05w/v%特別約〇. 〇2w/v%EDTA酸二鈉無水物；約iw/v%玻麗索貝80 ;約1· 71至1· 8w/v%正硼酸，及硼砂其含量係將該組成物之pH調整至5.8至6. 2。後述組成物可較佳地用於製造具有良好抗微生物性質之多劑量製劑。於另一個較佳具體例中，提供一種水性眼科用組成物其係於水中包含：0. 12w/v%異丙基烏諾前列酮；〇〇丨至 0. 03w/v%EDTA 酸·一納無水物，0· 8 至 1 · 2w/v%玻麗索 . 1.5至2w/v%正硼酸，及硼砂其含量係將該組成物之邱調整至5.8至6.2。於更佳具體例中，提供一種水性眼科用組成物其係於水中包含：0. 12w/v%異丙基烏諾前列酮；約 0. 02w/v%特別約 0· 02w/v%EDTA 酸二鋼無水物；約 iw/v%$ 麗索貝80’約1.71至1.9w/v%正蝴酸，及硼砂其含量係將該組成物之pH調整至5. 8至6. 2。後述組成物可較佳地用於製造具有良好抗微生物性質之多劑量製劑。將參考下列實施例以進一步更詳細描述本發明，該等實施例並非意圖限制本發明之範圍。於下列實施例中，「硼酸」係指「正硼酸」。實施例 324187 28 201247614 下列配方例及測試例中，除非另行指示，否則「0/〇」表示r w/v%」° 配方例1 將以下所示之各個成分溶解於純水中並將該溶液經滅菌過濾及然後藉吹填封（Blow Fin Seal)系統填充入無菌單位劑量小瓶（一曰拋棄型）内獲得無菌之一曰單位劑量型眼用滴劑。 0. 15% 異丙基烏諾前列_ 1.0〇/〇 1 聚氧伸乙基山梨醇肝一油酸酉旨 1. 65% 硼酸 0. 02% 硼砂 0. 05% EDTA酸二鈉二水合物配方例2、3及4 將以下所示之各個成分溶解於純水中並將該溶液經滅囷過濾及然後藉吹填封系統填充入無菌單位劑量小瓶 (一曰拋棄型）内獲得無菌之一日單位劑量型眼用滴劑。 0. 15% 異丙基烏諾前列_ 1. 0°/〇聚氧伸乙基山梨醇野一油酸酉旨 1.65% 硼酸 0.035% 棚砂 0. 05% EDTA酸二鈉二水合物 0.2、0.4 或 0.6% 吉蘭膠配方例5 將以下所示之各個成分溶解於純水中並將該溶液經 324187 29 201247614 滅菌過濾、後藉吹填㈣統填充人㈣單位缝小瓶（一曰拋棄型）内獲得無菌之__日單位劑量型眼用滴劑。丨.15%1. 0% 1. 65% 0. 02% 0. 05% 0. 6% 異丙基烏諾前列酮聚氧伸乙基山梨醇酐一油酸酉旨硼酸硼砂 EDTA 酸二黃原膠水合物配方例將以下所示之各個成分溶解於純水中並將該溶液經滅菌過遽及然後藉吹填㈣統填充人㈣單位劑量小 (-日拋棄型）内獲得無菌之—日單位劑量型眼用滴劑。 L 005% 0. 2°/〇 1. 72% 0.036% 0. 1% 配方例7 蘭它普聚氧伸乙基山梨醇酐一油酸酯硼酸硼砂 EDTA酸二鈉二水合物將X下所示之各個成分溶解於純水並將該溶液於無菌條件下填充人已減g的低密度聚乙稀⑽⑻多劑量瓶内獲得多劑量型眼用滴劑。 0. 15% 1. 0% 1. 90% 異丙基烏諾前列酮聚氧伸乙基山梨醇酐一油酸酯领酸 324187 30 201247614 0. 03% 硼砂 0. 05°/〇 EDTA酸二納二水合物 0.005% 氯化苄烷銨配方例8 將如下顯示之各個成分溶解於純水並將該溶液於無菌條件下填充入已滅菌的低密度聚乙烯（LDPE)多劑量瓶内獲得多劑量型眼用滴劑。 0. 12% 異丙基烏諾前列酮 1. 0% 聚氧伸乙基山梨醇酐一油酸西旨 1. 71% 硼酸 0. 02% 硼砂 0. 05% EDTA酸二鈉二水合物 0. 001% 氯化苄烧鏔配方例9 將以下所示之各個成分溶解於純水並將該溶液於無菌條件下填充入已滅菌的低密度聚乙烯（LDPE)多劑量瓶内獲得多劑量型眼用滴劑 0. 12% 0 異丙基烏諾前列酮 1. 0°/〇聚氧伸乙基山梨醇酐一油酸酯 1. 71% 硼酸 0. 02% 侧砂 0. 02% EDTA酸二鈉二水合物測試例1 將以下所示之各個成分溶解於純水及溶液經滅菌過 324187 31 201247614 濾獲得測試溶液卜 0. 15% 1.0% 1.11% 0.026% 0. 1% 異丙基烏諾前列酮玻麗索貝80 蝴酸硼砂 EDTA酸二鈉二水合物以測試溶液1之相同方式，製備於水中含有下列各成分的測試溶液2。 0.15% 異丙基烏諾前列酮 1.0% 玻麗索貝80 1.9% 濃縮甘油 1.0% D-甘露糠醇〇. 1% EDTA酸二鈉二水合物測試溶液1及2係依據日本藥典第15版的保藏劑功效測試進行測試。該等測試係使用下列測試微生物：大腸桿菌（Escherichia coli (E. coli))、綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa(P. aeruginosa))、金黃葡萄球菌 (Staphylococcus aureus(S. aureus))、黑麴菌 (Aspergillus niger(A. niger))及白色念珠菌（Candida albicans(C. albicans))。已滅菌的測試溶液1及2分別 324187 分配入5個個別容器内，於各容器内接種個別測試微生 (如則述）。接種測試溶液係避光維持於20至25Ϊ，及;{ 接種後7、14及28日取樣測定微生物濃度。將各時微生物計—赫獅龍進行錄。絲料於下表點 32 201247614 於该表中’「對數減少」（Log reduction)表示對數（接種物計數/取樣時之計數）。「N. D.」表示未檢測，及「N. I.」表示未增加。表1 1 Ί 測試溶液微生物微生物計數之對數減少 7曰後 14曰後 28日後 E. coli N. D. N.D. N. D. P. aeruginosa N. D. N. D. N. D. 1 S. aureus — -_ N. D. N. D. N. D. —A. niger N. I. N. I. N. I. —-— _ C. albicans N. I. N. I. N. D. — E. coli 2. 2 4. 3 5. 2 〇 P. aeruginosa N. D. N. D. N. D. 2 S. aureus N. D· N.D. N. D. A. niger N. I. N. I. N. I. C. albicans N. I. N. I. N. I. 如上結果顯示，含有硼酸之測試溶液1中之微生物計數比接種物計數顯著減少。此項減少係優於不含喊的測试/谷液2雖然測试溶液1不含保藏劑諸如氯化苄院錄，但該溶液具有足夠的抗微生物功效。測試例2 於水中含有下列各成分之測試溶液3係以測試例1中之測試溶液1之相同方式製備。〇· 15% 異丙基烏諾前列酮 1，〇% 玻麗索貝80 i·71% 硼酸 324187 33 201247614 0.026% 硼砂 0. 05% EDTA酸二鈉無水物於水中含有下列各成分之測試溶液4係以測試例1中之測試溶液1之相同方式製備。 0.15% 異丙基烏諾前列酮 1.0% 玻麗索貝80 1.71% 硼酸 0.026% 硼砂將測試溶液3及4分別填充於無菌低密度聚乙烯 (LDPE)容器。容器於55°C維持兩週，溶液中之異丙基烏諾前列酮之濃度係藉液相層析法測定。結果顯示於表2。表2 異丙基烏諾前列酮（IU)之安定性：於55°C儲存二週： IU之濃度：％相對於初始濃度初始濃度於55°C2週測試溶液3 100 99. 6 測試溶液4 100 77. 6 由上表顯然可知，不含EDTA酸二鈉二水合物之測試溶液4無法穩定地維持異丙基烏諾前列酮。測試例3 於水中含有下列各成分之測試溶液5係以測試例1中之測試溶液1之相同方式製備。 0.005% 蘭它普 0.2% 玻麗索貝80 324187 34 201247614 1.72% 〇. 036% 〇. 1% 0.035% 〇. 003% 删酸爛砂 EDTA酸二納二水合物對羥基苯甲酸甲酯 ^ 對羥基笨甲酸丙酯於水中3有下列各成分之測試溶液6係以測試例之剩試溶液1之相同方式製備。 0.005% 中 0.2% 1.26% 0. 27% 蘭它普玻麗索貝80 硼酸删砂 0.1°/〇 0. 05% EDTA酸二納二水合物山梨酸同方式進行保藏功測試溶液5及6係以測試例1之相欵測試。結果顯示於表3。表3

324187 35 201247614 不含氯化^絲具妓夠的抗雖然測試溶液5及6 微生物性質。測試例4 保藏功效測試結果可能受進行測試的設備及接種微生物的細胞數目影響。為了評估保藏功效測試的再現性，將表4及表6所示的測試化合物在三個不同設備中依據曰本藥典第15版的保藏功效測試進行測試。無菌測試溶液係以測試例1之測試溶液1之相同方式製備。測試溶液係遵照針對類別（Category)IA產品（無菌製劑）的標準進行評估。結果摘述於表5及表7。該表中，「t」表示測試區段不符合標準。依據日本藥典第15版針對類別I a產品要求的標準如下：微生物標準 -~~~ 7曰後 14日後 28~i# E. coli 無可用標準接種物計數之0.1%或以下。此處3.0對數減相等 w曰後之程度細菌 P. aeruginosa S. aureus 少係解譯為「0.1%」。真菌 A. niger 無可用相等或少於接種物計數相等或少於接種物計數 C. albicans 標準表4 測試溶液異两基烏諾前列酮玻麗索貝80 EDTA酸二納二水合物硼酸 pH調節劑 (硼砂） "pins*- 值 7 0.15% 1% 0.1% 1.71% 0. 04% ~~5Τ9Γ~ 8 0.15% 1% 0.1% 1.75% 0.04% Ί 6. 01 9 0.15°/〇 1°/〇 0.1% 1.8% 叫 0. 05% — 5. 98 10 0.15% 1% 0.1% 1.9% 0. 05% ~~5798~~ 324187 36 201247614 表5-1 設備微生物初始接種物對數減少計數 7曰 14曰 28曰 E. coli 310,000 3.6 N.D. N.D. P. aeruginosa 140,000 3.2 N. D. N. D. A S. aureus 390,000 N.D. N. D. N. D. A. niger 190,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 400,000 N. I. N.D. N.D. E. coli 390, 000 1.3 2.8， N.D. 測試溶液7 P. aeruginosa 370, 000 N.D. N. D. N.D. B S. aureus 180,000 N.D. N.D. N.D. A. niger 300,000 N. I. N. I. N. I· C. albicans 300,000 N. I. N. I. N.D. E. coli 340, 000 N.D. N.D. N.D. P. aeruginosa 480, 000 N.D. N.D. N.D. C S. aureus 350,000 N. D. N.D. N.D. A. niger 300,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 430,000 N. I. N. I. N.D. 表5-2 測試溶液8 A. E. coli 310,000 3.7 N.D. N.D· P. aeruginosa 140,000 2.9 3.6 N.D· S. aureus 390,000 N.D. N.D. N.D· A. niger 190, 000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 400,000 N. I. N.D. N. I. B E. coli 390, 000 1.1 2. 6f N.D. P. aeruginosa 370, 000 N.D. N.D. N.D. S. aureus 180,000 N.D. N.D. N.D. A. niger 300, 000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 300,000 N. I. N.D. 〇· C E. coli 340, 000 1.3 N.D. N.D. P. aeruginosa 480, 000 N.D· N.D. N.D. S. aureus 350,000 N.D. N. D. N.D. A. niger 300,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 430, 000 N. I. N. I. N.D. 324187 37 201247614 表5-3 測試溶液9 A E. coli 310,000 2.9 N.D. N.D. P. aeruginosa 140,000 N. D. N.D. N.D. S. aureus 390,000 N. D. N.D. N.D. A. niger 190,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 400,000 N. I. N.D. N.D. B E. coli 390,000 1.9 4.0 N.D. P. aeruginosa 370, 000 N.D. N.D. N.D. S. aureus 180, 000 N. D. N.D. N.D. A. niger 300, 000 N. I. Ν· I. N. I· C. albicans 300, 000 N. I. N. I. N.D. C E. coli 340,000 1.3 N.D. N.D. P. aeruginosa 480, 000 N.D. N.D. N.D. S. aureus 350,000 N.D. N.D. N.D. A. niger 300,000 N. I. N. I. -0.6’ C. albicans 430, 000 N. I. N. I. N.D. 表5-4 測試溶液10 A E. coli 310,000 2.5 4.3 N.D. P. aeruginosa 140,000 N.D. N.D. N.D. S. aureus 390,000 N.D. N.D. N.D. A. niger 190,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 400,000 N. I. N.D. N.D. B E. coli 390,000 1.3 3.3 N.D. P. aeruginosa 370, 000 N.D. N.D. 〇· S. aureus 180,000 N.D. N.D. N.D. A. niger 300,000 Ν· I. N. I. N. I. C. albicans 300,000 N. I. N. I· N.D. C E. coli 340, 000 1.0 N.D. N.D. P. aeruginosa 480,000 N.D. N. D. N.D. S. aureus 350,000 N.D. N.D. N.D. A. niger 300, 000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 430, 000 N. I. N. I· N.D. 324187 38 201247614 表6 測試溶液異丙基烏諾前列酮玻麗索貝80 EDTA酸二鈉二水合物棚酸 pH調節劑 (棚砂） pH測量值 11 0.15% 1% 0. 05% 1.71% 0. 03% 5. 99 12 0.15% 1% 0. 05% 1.75% 0. 04% 5. 98 13 0.15% 1°/〇 0. 05% 1.8% 0. 04% 5.98 14 0.15% 1°/〇 0. 05°/〇 1.9% 0. 04% 5. 99 表7-1 設備微生物初始接種物對數減少計數 7曰 14曰 28曰 E. coli 310,000 3.4 N. D. 〇. P. aeruginosa 140,000 N.D. N.D. N.D. A S. aureus 390,000 N.D. N.D. N. D. A. niger 190, 000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 400,000 N. I. N.D. N.D. E. coli 390, 000 1.9 4.1 N.D. 測試溶液11 P. aeruginosa 370, 000 N.D. N.D. N.D. B S. aureus 180,000 N. D. N. D. N.D. A. niger 300, 000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 300,000 N. I. N. I. N.D. E. coli 340, 000 0.9 N. D. N. D. P. aeruginosa 480,000 N.D. N. D. N.D. C S. aureus 350,000 N.D. N. D. N.D. A. niger 300, 000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 430, 000 N. I. N. L N. D. 324187 39 201247614 表7-2 E. coli 310,000 2.6 N.D. N.D. P. aeruginosa 140,000 4.0 N.D. N.D. A S. aureus 390, 000 N. D. N.D. N.D. A. niger 190,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 400,000 N. I. N.D. N.D· E. coli 390, 000 2.0 3.9 N.D. 測試溶液12 P. aeruginosa 370, 000 N. D. N.D. N.D. B S. aureus 180,000 N.D. N.D. N.D. A. niger 300, 000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 300,000 N. I_ N.D. N.D. E. coli 340, 000 1.1 N.D. N.D. P. aeruginosa 480, 000 N.D. N.D. N.D. C S. aureus 350,000 N.D. N.D. N.D. A. niger 300,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 430,000 N. I. N. I. N.D. 表7-3 測試溶液13 A E. coli 310,000 1.7 4.5 N.D. P. aeruginosa 140,000 N.D. N.D· N.D. S. aureus 390, 000 N.D. N.D· N.D. A. niger 190,000 N. I. N. I. N. I· C. albicans 400, 000 N. I. N.D. N.D. B E. coli 390, 000 3.0 N.D· N.D. P. aeruginosa 370,000 N.D. N.D. N.D. S. aureus 180,000 N.D. N.D. N.D. A. niger 300,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 300,000 N. I. N.D. N.D· C E. coli 340,000 0.9 N.D. N.D. P. aeruginosa 480,000 N.D. N.D. N.D. S. aureus 350,000 N.D. N.D. N.D. A. niger 300,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 430,000 N. I. N. I. N.D. 324187 40 201247614 表7-4 E. coli 310,000 1.7 ~~4Τ5Π N. D. P. aeruginosa 140,000 N. D. n.d. N.D A S. aureus 390, 000 N. D. N. D. A. niger 190,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 400, 000 N. I. ~VdT N.D. E. coli 390, 000 1.9 L 4.F~ N.D. 測試溶液14 P. aeruginosa 370, 000 N. D. n.d. N D B S. aureus 180,000 N.D. ~n7d~ A. niger 300, 000 N. I. Ν· I. N I C. albicans 300,000 N. I. " N. ^ N D E. coli 340, 000 1.2 ~〇Γ~ 1X~ P. aeruginosa 480, 000 N.D. ΙίΧι Μ Γ) C S. aureus 350, 〇〇〇 N.D. Ί〇Γ~ ~νΓΓ~ A. niger 300, 000 N. I. TV~ N I C. albicans 430, 000 N. I. N.T~~ "·丄· U7d~ ~__ __ 如上結果顯示，含有〇1%EDTA酸二鈉二水合物之若干測試溶液在某個區段不符合標準，而含有〇. 〇5%edta酸一鈉一水合物之全部測試溶液在全部區段皆符合標準。測試例5 為了評估溶液中之異丙基烏諾前列酮濃度對保藏功效測試的影響’製備表8及表1G所示測試溶液及依據日本藥典第15版之保藏功效測試進行測試。錢測試溶液係以測試例1之測試溶液1之相同方式製備。測試溶液係遵昭針對類別IA產品（無”船的標準進料表9及表11。該表尹，「t」表干、、自以厂饥呆⑽口於 T」表不澌拭區段不符合標準。 324187 41 201247614 表8 測试減異丙基烏諾前列酮玻麗索貝80 EDTA酸二納二水触硼酸 pH調節劑(棚砂） pH測量值 15 0.15¾ 1% 0.05% 1.71% 0.04% 5.99 16 0.15% 1¾ 0. 05% 1.8% 0.05¾ 5. 99 17 0.15¾ 1¾ 0.05% 1.9% 0. 05% 6.00 18 0.15¾ 1¾ 0.02¾ 1.71¾ 0. 02¾ 5. 98 19 0.15¾ 1% 0.02% 1.8% 0.03% 5.97 20 0.15¾ 1¾ 0.02% 1.9¾ 0.03% 5.97 21 0.15¾ 1¾ 0% 1.71¾ 0.02% 5. 97 表9 設備微生物初始接種物計數對數減少 7曰 14曰 28曰測試溶液15 A E. coli 250,000 N.D. N. D. N.D. P. aeruginosa 200,000 N.D. N. D. N.D. S. aureus 260, 000 N.D· N.D. N.D. A. niger 170,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 230, 000 N. I. N.D. N.D. 測試溶液16 A E. coli 250,000 0.5 1·7Τ 3.9 P. aeruginosa 200,000 N.D. N.D. N.D. S. aureus 260,000 N.D. N.D. N.D. A. niger 170,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 230, 000 N. I. N.D. N.D. 測試溶液17 A E. coli 250,000 3.9 N.D. N.D· P. aeruginosa 200,000 N.D. N.D. N.D. S. aureus 260,000 N. D. N.D. N. D. A. niger 170,000 N.D. N.D. N.D. C. albicans 230, 000 N. I. N.D. N.D. 測試溶液18 A E. coli 250, 000 3.0 N.D. N.D. P. aeruginosa 200,000 N. D. N.D. N.D. S. aureus 260,000 N.D. N. D. N.D. A. niger 170,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 230,000 N. I. N.D. N.D. 測試溶液19 A E. coli 250, 000 4.4 N.D. N.D. P. aeruginosa 200,000 N. D. N.D. N.D. S. aureus 260, 000 N.D. N.D. N.D. A. niger 170,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 230,000 N. I. N.D. N.D. 測試溶液20 A E. coli 250, 000 1.6 N.D. N.D· P. aeruginosa 200, 000 N.D. N.D. N.D. S. aureus 260,000 N. D. N.D. N.D. A. niger 170,000 N. I. N. I. N. I· C. albicans 230, 000 N. I. N.D. N.D. 測試溶液21 A E. coli 250, 000 2.7 N.D. N.D. P. aeruginosa 200,000 N.D. N.D. N.D. S. aureus 260, 000 N. D. N.D. N.D. A. niger 170,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 230, 000 N. I. N.D. N.D. t:不符合標準 42 324187 201247614 表ίο 測坑綠異丙基烏諾前列酮玻麗索貝80 EDTA 酸二納二硼酸 pH調節劑(硼砂） pH測量值 22 0.12% 1% 0.05¾ 1.71% 0. 04% 5. 99 23 0.12% 1% 0.05% 1.8% 0.05% 5.99 24 0.12% 1% 0.05% 1.9% 0. 05% 6.00 25 0.12% 1% 0.02% 1.71% 0. 02% 5. 98 26 0.12% 1% 0. 02% 1.8% 0. 03¾ 5. 97 27 0.12¾ 1% 0. 02% 1.9¾ 0. 03¾ 5.97 28 0.12% 1% 0% 1.71% 0. 02% 5.97 表11 設備微生物初始接種物計數對數減少 7曰 14 a 28曰測試溶液 22 A E. coli 250,000 0.7 2.1丁 N.D· P. aeruginosa 200,000 N. D. N.D. N.D_ S. aureus 260,000 N.D. N.D. N.D. A. niger 170,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 230,000 N. I. N. D. N.D. 測試溶液 23 A E. coli 250, 000 0.4 2. 01 N.D. P. aeruginosa 200,000 N.D. N.D. N.D. S. aureus 260,000 N.D· N.D. N.D. A. niger 170,000 N. I. N. I. N. I· C. albicans 230,000 N. I. N. I. N.D. 測試溶液 24 A E. coli 250, 000 0.4 2. 4f N.D. P. aeruginosa 200,000 N.D. N.D. N.D. S. aureus 260, 000 N.D. N.D. N.D. A. niger 170,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 230,000 N. I. N.D. N.D· 測試溶液 25 A E. coli 250,000 N. D. N. D. 4.4 P. aeruginosa 200,000 N.D. N.D. N.D. S. aureus 260,000 N.D. N.D. N.D. A. niger 170,000 N. I. N. I_ N. I. C. albicans 230,000 N. I. N.D. N.D. 測試溶液 26 A E. coli 250,000 N.D. N.D. N.D. P. aeruginosa 200, 000 N.D. N.D· N.D. S. aureus 260,000 N.D. N.D_ N.D. A. niger 170,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 230, 000 N. I. N.D. N.D· 測試溶液 27 A E. coli 250,000 1.6 3.4 N.D_ P. aeruginosa 200, 000 N. D. N. D. N.D. S. aureus 260,000 N.D. N.D. N.D· A. niger 170,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 230,000 N. I. N.D. N.D. 測試溶液 28 A E. coli 250, 000 3.5 N.D. N.D. P. aeruginosa 200,000 N. D. N.D. N.D. S. aureus 260,000 N.D. N.I). N.D. A. niger 170,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 230,000 N. I. N.D. N.D. t :不符合標準 43 324187 201247614 含有0.05%EDTA酸二鈉二水合物之測試溶液中，於含有0. 12%異丙基烏諾前列酮之測試溶液發現不符合標準的測試區段數目比含有0. 15%異丙基烏諾前列酮之測試溶液更高。另一方面，含有0. 02%EDTA酸二鈉二水合物之測試溶液，則全部測試溶液亦即含0. 15%或0. 12%異丙基烏諾前列酮的測試溶液在全部測試區段皆符合標準。測試例6 於水中含有表12所示的各成分之無菌測試溶液係以測試例1之測試溶液1之相同方式製備，以無菌方式分別填充於低密度聚乙烯（LDPE)容器内。容器於55°C維持4 週，溶液之異丙基烏諾前列酮濃度係利用液相層析法測定。結果摘述於表12。該表中，ί表示安定性不足。表12 成分(%) pH UI浪度(%)相對於指示(相對於初始）測試玻麗索硼酸異丙基烏 pH調節劑 EDTA酸二納初始 55°C 溶液貝80 諾前列酮 (·) 二K錄 (4°〇 2w 4w 0.018 0 5.968 100.5 (100) 73.3 (72. 9)^ 47.2 (47. 0)^ 29 0.12 0.024 0. 02 5.953 100.5 (100) 94.8 (94.4) 93.8 (93.4) 30 1 1.71 0.039 0.05 6.185 103.2 (100) 96.4 (93.5) 95.4 (92.4) 31 0.018 0 5.967 97.7 (100) 78.2 (80. 0)^ 57.0 (58. 3)* 32 0.15 0.024 0.02 5.954 101.0 (100) 96.3 (95.3) 96.4 (95.5) 33 0.039 0.05 6.185 100.4 (100) 95.8 (95.4) 95.5 (95.1) 34 ί:安定性不足如上結果顯示，於含0. 12%或0. 15%異丙基烏諾前列酮之測試溶液中，EDTA酸二鈉二水合物促成異丙基烏諾前 324187 44 201247614 列酮的安定性。測試例7 為了評估不等量EDTA酸二鈉二水合物對於含0.12% 異丙基烏諾前列酮之測試溶液中的異丙基烏諾前列酮之安定性的影響，製備表13所示測試溶液及依據日本藥典第 15版之保藏功效測試進行測試。無菌測試溶液係以測試例 1之測試溶液1之相同方式製備。測試溶液係遵照針對類別IA產品（無菌製劑）的標準進行評估。此外，如下顯示之測試溶液35至38係以無菌方式填充於低密度聚乙烯（LDPE)容器内。容器於55°C維持4週，溶液之異丙基烏諾前列酮濃度係利用液相層析法測定。結果摘述於表14。表13 測試溶液異丙基烏諾前列酮玻麗索貝80 EDTA 酸二納硼酸 pH調節劑 (新） pH測量值 35 0.12% 1% 0.001¾ 1.71% 0.018% 5. 96 36 0.12% 1% 0. 002% 1.71% 0.018% 5. 96 37 0.12% 1¾ 0. 005% 1.71% 0.019¾ 5. 96 38 0.12% 1% 0. 02¾ 1.71¾ 0. 024¾ 6. 00 39 0.12% 1% 0.03% 1.71¾ 0. 022% 5.96 324187 45 201247614 表14 保藏功效測試安定性微生物初始接種物計數對數減少於55°C儲存4週後之IU濃度：％相對於初始濃度 7曰 14曰 28曰測試溶液 35 E. coli 240,000 0.4 4.2 N.D· 92.5 P. aeruginosa 240,000 N.D. N. D. N.D. S. aureus 410,000 N.D· N. D. N.D. A. niger 220, 000 Ν· I, N. I. N. I. C. albicans 250,000 N. I. N.D. N.D. 測試溶液 36 E. coli 240, 000 0.4 4.4 〇· 93.8 P. aeruginosa 240, 000 N.D. N. D. N.D. S. aureus 410, 000 N.D. N. D. N. D. A. niger 220,000 N. I. N. I· N.I. C. albicans 250,000 N. I. N.D. N.D. 測試溶液 37 E. coli 240, 000 0.3 N.D. N. D. 93.2 P. aeruginosa 240, 000 N.D. N. D. N. D. S. aureus 410,000 N. D. N.D. N. D. A. niger 220, 000 N. I. N. I. N. I· C. albicans 250,000 N. I. N.D. N. D. 測試溶液 38 E. coli 240, 000 0.6 N.D. N.D. 93.3 P. aeruginosa 240,000 N.D. N. D. N.D. S. aureus 410,000 N. D. N.D. N.D. A. niger 220,000 N. I. N. I. N. I. C. albicans 250, 000 N. I. N.D. N.D. 測試溶液 39 E. coli 240,000 0.5 N.D. N.D. 無資料 P. aeruginosa 240,000 N.D. N. D. N.D. S. aureus 410,000 N.D. N.D. N.D. A. niger 220,000 N. I. N. I. N. I· C. albicans 250,000 N. I. N.D. N.D. 測試係於設備A進行。如上結果顯示，含有0.0(U-0.03%EDTA酸二鈉二水合物及0. 12%異丙基烏諾前列酮之全部測試溶液在全部測試區段皆符合標準。即使於含有低如0. 001%EDTA酸二鈉二水合物之測試溶液中亦證實異丙基烏諾前列酮具有足夠之安定性。【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無 46 324187

Claims

201247614 七、申請專利範圍： 1. 一種水性眼科用組成物，其係包括： (a)用於本案之脂肪酸衍生物係以式（I)表示：

其中L、M及N為氫、羥基、鹵原子、低碳烷基、罗異基（低碳）烧基、低碳烧酸基氧基、或側氧基，其中L及Μ中之至少一者為氫以外之基圑，及五員環可具有至少一個雙鍵； Α 為-CH3、-CH2〇H、-COCH2OH、-C00H 或其官能性衍生物； B 為單鍵、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CeC-、 -CH2-CH2-CH2-' -CH=CH-CH2-' -CH2-CH=CH-' -C ξ C-CH2-或-CH2-C 三 C-;

或單鍵其中，R4及R5為氫、羥基、鹵原子、低碳烷基、低碳烷氧基或羥基（低碳）烷基，但限制條件為R4及 r5不可同時為羥基及低碳烷氧基， 324187 1 201247614 Rl為飽和或不飽和二價低碳或中碳脂肪族烴殘基，其係未經取代或經以_原子、低碳烷基、羥基、側氧基、芳基或雜環基取代，及脂肪族烴中之至少一個碳原子係選擇性地經以氧、氮或硫取代；及 Ra為飽和或不飽和低碳或中碳脂肪族烴，其係未經取代或經以i原子、側氧基、羥基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷醯基氧基、環（低碳）烷基、環 (低碳）烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環氧基取代，低碳烷氧基；低碳烷醯基氧基；環（低碳）烷基，環（低礙）烧氧基；芳基；芳氧基；雜環基；或雜環氧基’及脂肪族烴中之至少一個碳原子係選擇性地經以氧、氮或硫取代； (b) 聚氧伸乙基山梨醇酐（polyoxyethylene sorbitan) 脂肪酸酯； (c) EDTA 酸（edetic acid)化合物； (d) 硼酸及硼酸之鹽； (e) 醫藥上可容許之水性載劑；及 (f) 不超過0. 005w/v%之氣化苄烷銨。 2. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，於該組成物中之氣化苄烷銨含量係不超過0. OOlw/v%。 3. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其係不包括氣化节院錢。 4. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其係不包括保藏劑0 324187 2 201247614 5. 如申請專利範圍第i項所述之组成物，其中，B為 -CH2-CH2-及 Z 為=0。 6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之組成物，其中，該脂肪酸衍生物為異丙基烏諾前列酮（isopropyl unoprostone) ° 7. 如申請專利範圍第項令任—項所述之組成物，其中，該聚氧伸乙基山梨料脂肪酸g旨為聚氧伸乙基山梨醇酐一油酸酯。 8. 如申請專利範圍第項中任—項所述之組成物，其中，該EDTA酸化合物為EDTA酸二鈉或其水合物。 9·如申請專利範圍第丨至8項中任一項所述之組成物，其中，該硼酸為正硼酸及該硼酸之鹽為硼砂。 10.如申請專利範圍第m項中任一項所述之組成物，其中，該水性醫藥上可容許之載劑為水。如申請專利範圍第κ1()項中任—項所述之組成物，其係配方成眼用滴劑。 12. 如:請專·_ U項所狀組成物，其係提供為無菌單位劑量製劑。 13. 如：請專利範圍第12項所述之組成物，其係提供為每曰單位劑量製劑。 14·如申請專利範圍第12項所述之組成物，其係提供為單一單位劑量製劑。 15.如申請專利範圍第π項所述之組成物，其係提供為多劑量製劑。 324187 201247614 16. 如申請專利範圍第15項所述之組成物，其係不包括保藏劑。 17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述之組成物，其係用於視網膜疾病或青光眼及/或高眼壓之治療。 18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之組成物，其係於水中包含： 0. 15w/v%或0. 12w/v%之異丙基烏諾前列酮； 0. 01至0. 09w/v%之EDTA酸二鈉無水物； 0. 8 至 1. 2w/v%之玻麗索貝（polysorbate)80 ; 1. 5至2w/v%之正硼酸；及硼砂其含量係將該組成物之pH調整至5. 8至6. 2。 19. 如申請專利範園第18項所述之組成物，其中，該EDTA 酸二納無水物之含量為〇.〇1至〇. 〇3w/v%。 324187 4 201247614 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。（本案無圖式) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：（無）五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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