WO2015125933A1 - 加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮の処置のための医薬組成物 - Google Patents

加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮の処置のための医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2015125933A1
WO2015125933A1 PCT/JP2015/054842 JP2015054842W WO2015125933A1 WO 2015125933 A1 WO2015125933 A1 WO 2015125933A1 JP 2015054842 W JP2015054842 W JP 2015054842W WO 2015125933 A1 WO2015125933 A1 WO 2015125933A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
keto
compound
composition
prostaglandin
group
Prior art date
Application number
PCT/JP2015/054842
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
史雄 白神
千恵子 白神
行彦 真島
Original Assignee
国立大学法人 香川大学
株式会社アールテック・ウエノ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 国立大学法人 香川大学, 株式会社アールテック・ウエノ filed Critical 国立大学法人 香川大学
Priority to JP2016504195A priority Critical patent/JPWO2015125933A1/ja
Priority to EP15752724.3A priority patent/EP3108887A1/en
Publication of WO2015125933A1 publication Critical patent/WO2015125933A1/ja
Priority to US15/241,818 priority patent/US20170042908A1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of geographic atrophy associated with age-related macular degeneration.
  • Age-related macular degeneration is a disease that causes damage to the macular at the center of the retina with age. The macular is the part most involved in vision, and AMD is the fourth leading cause of blindness in Japan.
  • AMD is the fourth leading cause of blindness in Japan.
  • Exudative AMD is a pathological condition in which choroidal neovascularization occurs under the macular retina, and causes changes in vision, central dark spots, and a high degree of visual acuity.
  • PDT photodynamic therapy
  • IVR vascular endothelial growth factor inhibitor
  • a combination therapy is currently being performed.
  • Non-Patent Document 9 GA is often discussed in connection with dry AMD, but is also a symptom associated with wet age-related macular degeneration. There is a need for a method for effectively treating GA regardless of the exudation type or the dry type.
  • Prostaglandins are members of organic carboxylic acid taxa that are found in human or other mammalian tissues or organs and exhibit a wide range of physiological activities.
  • Naturally occurring PGs naturally occurring PGs generally have a prostanoic acid skeleton as shown in formula (A): .
  • Natural PGs are classified into PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs and PGJs according to the structure of the five-membered ring part. It is classified into the following three types according to the number and position of unsaturated bonds. Subscript 1: 13,14-Unsaturated-15-OH Subscript 2: 5,6- and 13,14-diunsaturated-15-OH Subscript 3: 5,6-, 13,14- and 17,18-triunsaturated-15-OH.
  • PGFs are classified into ⁇ type (hydroxy group is ⁇ configuration) and ⁇ type (hydroxy group is ⁇ configuration) depending on the 9-position hydroxy group.
  • 15-keto-PGs ie, PGs having an oxo group at the 15 position instead of the hydroxy group
  • 13,14-dihydro-15-keto-PGs ie, the 13 and 14 positions
  • Single bond between is known as a substance that is naturally produced by the action of enzymes during the in vivo metabolism of natural PG and exhibits a therapeutic effect.
  • 15-keto-prostaglandin compounds are known to be useful in the treatment of ocular hypertension and glaucoma (US Pat. Nos. 5,001,153 and 5,151,444, these references are incorporated herein by reference). Incorporated in the description).
  • This application aims at providing the therapeutic method of the map-like atrophy accompanying age-related macular degeneration in mammals including a human, and the pharmaceutical for the said treatment.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating geographic atrophy associated with age-related macular degeneration, comprising a 15-keto prostaglandin compound.
  • the present invention provides a method for treating geographic atrophy associated with age-related macular degeneration, comprising administering to a subject an effective amount of a 15-keto prostaglandin compound.
  • the present invention further provides the use of a 15-keto prostaglandin compound for the manufacture of a medicament for treating geographic atrophy associated with age-related macular degeneration.
  • the GA associated with AMD can be effectively treated with the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can suppress a decrease in visual acuity caused by GA accompanying AMD.
  • 15-keto-prostaglandin compound refers to each configuration of the 5-membered ring, the number of double bonds, Any derivative or analog of a compound with an oxo group instead of a hydroxy group at the 15-position of the prostanoic acid skeleton, including substituted derivatives, whether present or absent, or other modifications in the ⁇ or ⁇ chain Can be included.
  • Formula (A) shows a basic skeleton of C-20 carbon atoms, but the 15-keto-PG compounds in the present invention are not limited to those having the same number of carbon atoms.
  • the number of the carbon atom constituting the basic skeleton of the PG compound starts with a carboxylic acid (numbered 1), and 2 to 7 toward the carbon atom on the ⁇ chain toward the 5-membered ring is 8 ⁇ 12 are attached to 5-membered ring carbon atoms, and 13-20 are attached to carbon atoms on the ⁇ chain.
  • PGD, PGE and PGF each represent a PG compound having a hydroxy group at the 9-position and / or the 11-position, but in the present specification and claims, a hydroxy group at the 9-position and / or the 11-position. Including those having a substituent other than. Such compounds are referred to as 9-dehydroxy-9-substituted-PG compounds or 11-dehydroxy-11-substituted-PG compounds. PG compounds having hydrogen instead of hydroxy groups are simply named 9- or 11-deoxy-PG compounds.
  • the 15-keto-prostaglandin compound nomenclature is based on the prostanoic acid skeleton.
  • the abbreviation “PG” may be used. Therefore, a PG compound in which two ⁇ -chain carbon atoms are extended, that is, a PG compound having nine ⁇ -chain carbon atoms is 2-decarboxy-2- (2-carboxyethyl) -15-keto- Named PG compound.
  • a PG compound having 11 carbon atoms in the ⁇ chain is named 2-decarboxy-2- (4-carboxybutyl) -15-keto-PG compound.
  • PG compound in which two ⁇ chain carbon atoms are extended that is, a PG compound having 10 ⁇ chain carbon atoms is named 15-keto-20-ethyl-PG compound.
  • 15-keto-20-ethyl-PG compound 15-keto-20-ethyl-PG compound.
  • the 15-keto-PG used in the present invention can include any PG derivative or analog as long as it has an oxo group instead of a hydroxy group at the 15-position.
  • a 15-keto-PG type 1 compound having a double bond at positions 13-14 a 15-keto-PG type 2 compound having two double bonds at positions 13-14 and 5-6, 5- 15-keto-PG type 3 compound with 3 double bonds at 6, 13-14 and 17-18 position, 13,14-dihydro-15-keto- with double bond at 13-14 position as single bond PG compound is mentioned.
  • Representative examples of compounds used in the present invention include 15-keto-PG type 1, 15-keto-PG type 2, 15-keto-PG type 3, 13,14-dihydro-15-keto-PG type 1. 13,14-dihydro-15-keto-PG type 2, 13,14-dihydro-15-keto-PG type 3 and derivatives or analogues thereof.
  • Examples of analogs (including substituted derivatives) or derivatives are 15-keto-PG compounds in which the carboxy group at the ⁇ -chain end is esterified; compounds with extended ⁇ -chains; physiologically acceptable salts thereof; A compound having a double bond in the 2-3 position, or a triple bond in the 5-6 position, a compound having a substituent in the 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 and / or 20 position; And / or a compound having a lower alkyl or hydroxy (lower) alkyl group at the 11-position instead of a hydroxy group.
  • preferred substituents at the 3, 17, 18 and / or 19 positions include alkyl having 1-4 carbon atoms, especially methyl and ethyl.
  • Preferred substituents at the 16 position include lower alkyl such as methyl and ethyl, hydroxy, halogen atoms such as chlorine and fluorine, and aryloxy such as trifluoromethylphenoxy.
  • Preferred substituents at the 17 position include lower alkyl such as methyl and ethyl, hydroxy, halogen atoms such as chlorine and fluorine, aryloxy such as trifluoromethylphenoxy and the like.
  • Preferred substituents at the 20 position include saturated or unsaturated lower alkyl, such as C1-4 alkyl, lower alkoxy, such as C1-4 alkoxy, and lower alkoxyalkyl, such as C1-4 alkoxy-C1-4 alkyl. .
  • Preferred substituents at the 5-position include halogen atoms such as chlorine and fluorine.
  • Preferred substituents at the 6-position include oxo groups that form carbonyl groups.
  • the configuration of PGs having hydroxy, lower alkyl or hydroxy (lower) alkyl substituents at the 9- and 11-positions can be ⁇ , ⁇ or a mixture thereof.
  • the analog may be a compound having a shorter ⁇ chain than natural PGs and having an alkoxy, cycloalkyl, cycloalkyloxy, phenoxy or phenyl group at the end of the ⁇ chain.
  • Particularly preferred compounds include 13,14-dihydro-15-keto-PG compounds having a single bond at positions 13-14; compounds with extended ⁇ -chains.
  • Preferred compounds for use in the present invention are represented by formula (I): Wherein L, M and N are hydrogen, hydroxy, halogen, lower alkyl, hydroxy (lower) alkyl, or oxo, wherein the 5-membered ring may have at least one double bond ;
  • A is —CH 3 , —CH 2 OH, —COCH 2 OH, —COOH or functional derivatives thereof;
  • B is —CH 2 —CH 2 —, —CH ⁇ CH— or —C ⁇ C—;
  • R 1 is a divalent saturated or unsaturated low or intermediate aliphatic hydrocarbon group which is unsubstituted or substituted by a halogen, lower alkyl, hydroxy, oxo, aryl or heterocyclic group, and an aliphatic carbon At least one carbon atom in hydrogen is optionally substituted by oxygen, nitrogen or sulfur; and Ra is unsubstituted or halogen, oxo, hydroxy, lower alkyl
  • a particularly preferred group of compounds is represented by formula (II):
  • L and M are a hydrogen atom, hydroxy, halogen, lower alkyl, hydroxy (lower) alkyl, lower alkanoyloxy or oxo, and the 5-membered ring may have at least one double bond
  • A is —CH 3 , —CH 2 OH, —COCH 2 OH, —COOH or functional derivatives thereof
  • B is —CH 2 —CH 2 —, —CH ⁇ CH— or —C ⁇ C—
  • X 1 and X 2 are hydrogen, lower alkyl, or halogen
  • R 1 is a divalent saturated or unsaturated low or intermediate aliphatic hydrocarbon group which is unsubstituted or substituted by a halogen, lower alkyl, hydroxy, oxo, aryl or heterocyclic group, and an aliphatic carbon
  • At least one carbon atom in the hydrogen is optionally substituted by oxygen, nitrogen or sulfur
  • the term “unsaturated” in the definition for R 1 and Ra is at least one or more, present in isolation, in isolation or in succession, between the main chain and / or side chain carbon atoms. It is intended to include further double and / or triple bonds. According to normal nomenclature, the unsaturated bond between two consecutive positions is represented by displaying a low number of two positions, and the unsaturated bond between the two distal positions Represented by displaying.
  • low or medium aliphatic hydrocarbon means 1 to 14 carbon atoms (preferably 1 to 3 carbon atoms in the side chain), preferably 1 to 10, in particular 1 to 8 carbon atoms.
  • a linear or branched hydrocarbon group having a carbon atom is meant.
  • halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • lower alkyl refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon group containing from 1 to 6 carbon atoms, eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl. , Pentyl and hexyl.
  • lower alkylene means a straight or branched, divalent saturated hydrocarbon group containing from 1 to 6 carbon atoms, for example, methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene. , Isobutylene, t-butylene, pentylene and hexylene.
  • lower alkoxy refers to a group of lower alkyl-O—, wherein lower alkyl is as defined above.
  • hydroxy (lower) alkyl is defined above, which is substituted by at least one hydroxy group such as hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl and 1-methyl-1-hydroxyethyl. Means lower alkyl.
  • lower alkanoyloxy refers to a group represented by the formula RCO—O—, wherein RCO— is an acyl group formed by oxidation of a lower alkyl group as defined above, eg, acetyl. .
  • cyclo (lower) alkyl refers to a cyclic group formed by cyclization of a lower alkyl group containing 3 or more carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, Includes cyclopentyl and cyclohexyl.
  • cyclo (lower) alkyloxy refers to the group cyclo (lower) alkyl-O—, wherein cyclo (lower) alkyl is as defined above.
  • aryl may include unsubstituted or substituted aromatic hydrocarbon rings (preferably monocyclic groups) such as phenyl, tolyl, xylyl.
  • substituents are halogen atoms and halo (lower) alkyl, where halogen atoms and lower alkyl are as defined above.
  • aryloxy refers to a group represented by the formula ArO—, where Ar is aryl as defined above.
  • heterocyclic group refers to optionally substituted carbon atoms and 1 to 4, preferably 1 to 3, of one or two heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms. It may contain 5 to 14, preferably 5 to 10 membered, monocyclic to tricyclic, preferably monocyclic heterocyclic groups.
  • heterocyclic groups are furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, 2-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, 2 -Pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, indolyl, benzothienyl, quinolyl, isoquinolyl, purinyl, quinazolinyl, carbazolyl, acridinyl, phenanthridinyl, benzimidazolyl, benzimidazolinyl, benzothiazolyl, phenothiazo
  • heterocyclic oxy group means a group represented by the formula HcO—, where Hc is a heterocyclic group as described above.
  • the term “functional derivative” of A includes salts (preferably pharmaceutically acceptable salts), ethers, esters and amides.
  • Suitable “pharmaceutically acceptable salts” include conventional non-toxic salts such as alkali metal salts (sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts, etc.
  • an amine salt eg, methylamine salt, dimethylamine salt, cyclohexylamine salt, benzylamine salt, piperidine salt, ethylenediamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, tris ( Hydroxymethylamino) ethane salts, monomethyl-monoethanolamine salts, procaine salts, caffeine salts, etc.), basic amino acid salts (eg arginine salts, lysine salts, etc.), and salts with organic bases such as tetraalkylammonium salts. .
  • These salts can be prepared, for example, from the corresponding acids and bases by conventional reactions, or by salt exchange.
  • ethers include alkyl ethers, eg, lower alkyl ethers such as methyl ether, ethyl ether, propyl ether, isopropyl ether, butyl ether, isobutyl ether, t-butyl ether, pentyl ether and 1-cyclopropylethyl ether; and octyl ether Middle or higher alkyl ethers such as diethyl hexyl ether, lauryl ether, and cetyl ether; unsaturated ethers such as oleyl ether and linolenyl ether; lower alkenyl ethers such as vinyl ether and allyl ether; lower alkynyl such as ethynyl ether and propynyl ether Ethers; hydroxy (lower) alkyl ethers such as hydroxyethyl ether and hydroxyisopropyl ether; methoxymethyl ether And
  • esters include aliphatic esters such as lower alkyl esters such as methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester, t-butyl ester, pentyl ester, 1-cyclopropylethyl ester; Lower alkenyl esters such as vinyl esters and allyl esters; Lower alkynyl esters such as ethynyl esters and propynyl esters; Hydroxy (lower) alkyl esters such as hydroxyethyl esters; Lower alkoxy (lower) such as methoxymethyl esters and 1-methoxyethyl esters Alkyl esters; and, for example, phenyl esters, tolyl esters, t-butyl phenyl esters, salicyl esters, 3,4-dimethoxyphenyl esters, benzamido esters Optionally substituted ary al
  • the amide of A means a group represented by the formula -CONR'R '', wherein R 'and R' 'are hydrogen, lower alkyl, aryl, alkyl or arylsulfonyl, lower alkenyl and lower alkynyl, respectively.
  • R 'and R' ' are hydrogen, lower alkyl, aryl, alkyl or arylsulfonyl, lower alkenyl and lower alkynyl, respectively.
  • lower alkylamides such as methylamide, ethylamide, dimethylamide and diethylamide
  • arylamides such as anilide and toluidide
  • alkyl or arylsulfonylamides such as methylsulfonylamide, ethylsulfonylamide and tolylsulfonylamide, and the like.
  • L and M include a combination of both being hydroxy, a 5-membered ring structure referred to as PGF type; a combination of L being hydroxy and M being oxo, 5-membered referred to as PGE type It has a ring structure and a 5-membered ring structure called 11-deoxy-PG type, which is a combination of L being oxo and M being hydrogen.
  • A is -COOH, pharmaceutically acceptable salts, esters or amides thereof.
  • a preferred example of B is —CH 2 —CH 2 — which provides a structure referred to as the 13,14-dihydrotype.
  • X 1 and X 2 are hydrogen or halogen, preferably at least one of them is halogen, more preferably both are halogen atoms, especially fluorine atoms, which is 16,16-difluoro Provides a structure called type.
  • R 1 is a hydrocarbon containing 1 to 10 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms. Furthermore, at least one carbon atom in the aliphatic hydrocarbon is optionally replaced by oxygen, nitrogen or sulfur.
  • Ra is a hydrocarbon containing 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms. Ra may have 1 or 2 side chains with 1 carbon atom.
  • the configuration of the ring and ⁇ and / or ⁇ chain may be the same as or different from the configuration of natural PGs.
  • the present invention also includes mixtures of compounds having a natural type configuration and compounds of a non-natural type configuration.
  • Examples of representative compounds of the present invention are 13,14-dihydro-15-keto-20-ethyl PGF compounds, and derivatives or analogs thereof.
  • An example of the most preferred compound of the present invention is 13,14-dihydro-15-keto-20-ethyl F 2 ⁇ isopropyl ester (hereinafter also referred to as “isopropyl unoprostone”).
  • X 1 and X 2 are halogen atoms, particularly fluorine atoms, it has been confirmed that the compounds include bicyclic compounds as tautomers.
  • the ratio of both tautomers varies depending on the remaining structure of the molecule or the type of substituent present. In some cases, one isomer may be predominantly present compared to the other. However, it should be understood that the present invention includes both isomers.
  • the 15-keto-PG compounds used in the present invention include bicyclic compounds and analogs or derivatives thereof.
  • Bicyclic compounds are represented by formula (III): [Wherein A is —CH 3 , or —CH 2 OH, —COCH 2 OH, —COOH, or a functional derivative thereof; X 1 ′ and X 2 ′ are hydrogen, lower alkyl, or halogen; Y is And Here, R 4 ′ and R 5 ′ are hydrogen, hydroxy, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or hydroxy (lower) alkyl, and R 4 ′ and R 5 ′ are not simultaneously hydroxy and lower alkoxy.
  • R 1 is a divalent saturated or unsaturated low or intermediate aliphatic hydrocarbon group which is unsubstituted or substituted by a halogen, alkyl, hydroxy, oxo, aryl or heterocyclic group, and an aliphatic hydrocarbon At least one carbon atom therein is optionally substituted by oxygen, nitrogen or sulfur;
  • R 2 ′ is unsubstituted or halogen, oxo, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, cyclo (lower) alkyl, cyclo (lower) alkyloxy, aryl, aryloxy, heterocyclic group or heterocyclic oxy
  • a saturated or unsaturated, low or intermediate aliphatic hydrocarbon residue substituted by a group; lower alkoxy; lower alkanoyloxy; cyclo (lower) alkyl; cyclo (lower) alkyloxy; aryl; aryloxy; A heterocyclic oxy group;
  • the compounds used in the present invention may be represented by a keto-type formula or name, with or without the presence of isomers, but such structures or names are not intended to exclude hemiacetal-type compounds. Note that there is no.
  • any isomer for example, individual tautomers, mixtures thereof, or optical isomers, mixtures, racemic mixtures, and other stereoisomers are used for the same purpose. Is possible.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment of geographic atrophy (GA) associated with age-related macular degeneration (AMD) and a method for treating GA associated with AMD.
  • GA geographic atrophy
  • AMD age-related macular degeneration
  • the subject of the present invention is mammals including humans.
  • treatment refers to any disease or symptom management means such as prevention, treatment, symptom reduction, symptom attenuation, progression inhibition, and the like.
  • AMD includes AMD in general regardless of dry type or exudation type unless otherwise specified.
  • GA associated with AMD includes GA found in patients suffering from AMD and GA found after treatment of AMD. For example, GA observed after exudative lesions disappear by treatment of wet AMD is also included in GA accompanying AMD.
  • the subjects that can be treated with the pharmaceutical composition of the present invention include subjects diagnosed with GA and subjects predicted to develop GA.
  • a subject who is predicted to develop GA may be treated with the pharmaceutical composition of the present invention in parallel with the usual treatment of AMD.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered in parallel with normal treatment such as IVR or PDT regardless of the presence or absence of GA findings.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered regardless of the presence or absence of GA findings.
  • the pharmaceutical composition can be applied systemically or locally.
  • the compound is administered orally, intravenous injection (including infusion), topical ocular administration (e.g., periocular fistula (e.g., under Tenon), subconjunctiva, intraocular, intravitreal, intraanterior, subretinal, superior choroid) For example, and after eyeball administration).
  • intravenous injection including infusion
  • topical ocular administration e.g., periocular fistula (e.g., under Tenon)
  • subconjunctiva e.g., intraocular, intravitreal, intraanterior, subretinal, superior choroid
  • eyeball administration e.g., eyeball administration.
  • the dosage may vary depending on the animal strain, age, weight, symptoms to be treated, desired therapeutic effect, administration route, treatment period, and the like. Satisfactory effects can be obtained by systemic or continuous administration of 0.00001 to 500 mg / kg, more preferably 0.0001 to 100 mg / kg daily, 1 to 4 times daily.
  • the compound is preferably formulated as a pharmaceutical composition suitable for administration by conventional methods.
  • the composition may be suitable for oral administration, topical ophthalmic administration, injection or perfusion, as well as external medicine.
  • composition of the present invention may further contain a physiologically acceptable additive.
  • additives include components used in combination with the compounds of the present invention, for example, excipients, diluents, extenders, solvents, lubricants, adjuvants, binders, disintegrants, coatings, encapsulation.
  • Agent ointment base, suppository base, aerosol, emulsifier, dispersant, suspension, thickener, tonicity agent, buffer, soothing agent, preservative, antioxidant, flavoring agent, aroma
  • coloring agents, functional substances for example, cyclodextrins, biodegradable polymers, etc.
  • stabilizers are well known in the art, and may be appropriately selected from those described in general books on pharmaceutics.
  • the amount of the above defined compounds in the composition of the present invention may vary depending on the formulation of the composition and is generally 0.000001-10.0%, more preferably 0.00001-5.0%, most preferably 0.0001-1%. obtain.
  • solid compositions for oral administration include tablets, troches, sublingual tablets, capsules, pills, powders, granules and the like.
  • a solid composition may be prepared by mixing one or more active ingredients with at least one inert diluent.
  • the composition may further include additives other than inert diluents, such as lubricants, disintegrants and stabilizers. Tablets and pills may be coated with enteric or gastroenteric films as desired.
  • compositions may be covered by two or more layers. They can be absorbed into sustained-release materials or microencapsulated. Further, the present composition may be encapsulated using an easily decomposable substance such as gelatin. They may be further dissolved in a suitable solvent such as fatty acid or its mono-, di- or triglycerides to form soft capsules. If immediate effect is required, sublingual tablets may be used.
  • liquid compositions for oral administration include emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. Such compositions may further comprise conventionally used inert diluents such as purified water or ethyl alcohol. This composition may contain additives other than the inert diluent, for example, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances and preservatives.
  • inert diluents such as purified water or ethyl alcohol.
  • This composition may contain additives other than the inert diluent, for example, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances and preservatives.
  • composition of the present invention may be in the form of a spraying composition containing one or more active ingredients, which can be prepared according to known methods.
  • Examples of the injectable composition of the present invention for parenteral administration include sterilized aqueous or non-aqueous solutions, suspensions and emulsions.
  • diluent for the aqueous solution or suspension examples include distilled water for injection, physiological saline, and Ringer's solution.
  • Non-aqueous diluents for solutions and suspensions can include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils (such as olive oil), alcohols (such as ethanol), and polysorbates.
  • the composition may further contain additives such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, and dispersing agents. They may be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, by incorporating a sterilizing agent, or by gas or radioisotope irradiation sterilization.
  • the injectable composition can also be provided as a sterile powder composition that is dissolved in a sterile solvent for injection before use.
  • the present compound may be prepared as an ophthalmic composition such as an ophthalmic solution or an eye ointment.
  • the dosage form may include all ophthalmic formulations for topical ophthalmic administration used in the ophthalmic field.
  • Ophthalmic solutions may be prepared by dissolving the active ingredient in a sterile aqueous solution, such as saline and buffer solutions. Ophthalmic solutions may be provided as a powder composition that is dissolved prior to use or by combining powder compositions that are dissolved prior to use. Eye ointments are prepared by mixing the active ingredient with a base. The formulations are prepared according to conventional methods.
  • osmotic pressure regulators include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, magnesium sulfate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, boric acid, borax, water
  • osmotic pressure regulators include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, magnesium sulfate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, boric acid, borax, water
  • sodium oxide, hydrochloric acid, mannitol, isosorbitol, propylene glycol, glucose and glycerin but are not limited thereto as long as they are usually used in the ophthalmic field.
  • additives usually used in the ophthalmic field may be added to the composition of the present invention as desired.
  • Such additives include, for example, buffers (e.g. boric acid, sodium monohydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate), preservatives (e.g.
  • benzalkonium chloride benzethonium chloride and chlorobutanol
  • thickeners for example, sugars such as lactose and mannitol, maltose; such as hyaluronic acid or salts thereof such as sodium hyaluronate and potassium hyaluronate; such as mucopolysaccharides such as chondroitin sulfate; eg sodium polyacrylate, carboxyvinyl polymer And cross-linked polyacrylic acid), both of which are incorporated herein by reference.
  • the composition may contain a commonly used eye ointment base.
  • ophthalmic ointment bases include, but are not limited to, oily bases such as petrolatum, liquid paraffin, polyethylene, selenium 50, plastibase, macrogol or combinations thereof; an oily phase emulsified with a surfactant and aqueous Emulsifying bases having a phase; and water-soluble bases such as hydroxypropylmethylcellulose, carboxypropylmethylcellulose, and polyethylene glycol.
  • the ophthalmic composition is substantially free of benzalkonium chloride.
  • the term “the ophthalmic composition is substantially free of benzalkonium chloride” means that the composition does not contain benzalkonium chloride or is capable of the composition. It means containing as little benzalkonium chloride.
  • the “ophthalmic composition substantially free of benzalkonium chloride” in the present invention may contain benzalkonium chloride at a concentration of 0.01% or less, preferably 0.005% or less, more preferably 0.003% or less. Good.
  • the ophthalmic solution of the present invention may be formulated as a sterile unit dose type (daily or single unit dose type) preparation containing no preservative, for example, benzalkonium chloride.
  • ophthalmic compositions have sustained release dosage forms such as gel formulations, liposome formulations, lipid microemulsion formulations, microsphere formulations, nanosphere formulations to provide the active compound continuously to the back of the eye. And implant formulations.
  • the concentration and frequency of administration of the active ingredient of the eye drop used in the present invention are, for example, the compound used, the type of subject (for example, animal or human), age, weight, symptom to be treated, desired treatment It varies depending on the effect, administration method, administration dose and treatment period. Accordingly, a suitable concentration and number of administrations can be selected as desired.
  • isopropyl unoprostone according to one embodiment of the present invention include 0.01 to 1.0%, preferably 0.05 to 0.5%, more preferably 0.12 to 0.36%, such as 0.12%, 0.15%, 0.18% or 0.3%.
  • Formulations containing isopropyl unoprostone can usually be administered in 1 to 3 drops for a single dose and 1 to 10 doses per day for an adult.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a single active ingredient or a combination of two or more active ingredients.
  • the content of each may be appropriately increased or decreased in consideration of the therapeutic effect and safety.
  • preparation of the present invention may suitably contain other pharmacologically effective ingredients as long as they do not contradict the purpose of the present invention.
  • Subjects who meet the following two requirements: It suffers from wet AMD, and after the exudative lesion disappears by the following treatment, no recurrence is observed even after 6 months. Geographical atrophy is confirmed from the fundus autofluorescence.
  • Age 50 to 85 years (average 74.7 ⁇ 8.1 years) 2) Sex: male 30 eyes, female 18 eyes The test started with 52 eyes, but 4 eyes dropped out, and the remaining 48 eyes (24 eyes in each group) were examined. 3) Disease type of wet AMD Typical AMD (t-AMD) 29 eyes Polypoidal choroidal vasculopathy (PCV) 10 eyes Retinal hemangiomatous proliferation (RAP) 9 eyes 4) Treatment history The following subjects treated as wet AMD Received treatment with either or a combination of both.
  • Study drug dosage / dose, administration period / dose Test drug or placebo (vehicle) is administered to the subject eye in two drops every 5 minutes, 3 times a day, morning and evening, instillation Administration period: 54 Weeks
  • the study drug group shall be “U group” and the placebo group shall be “P group”.
  • FIG. 1 An example of a representative patient is shown.
  • U group 74-year-old male, left eye, t-AMD, treatment history PTD 3 times, IVR 10 times
  • FIG. 1 A fundus photograph (FIG. 1-A), a fundus autofluorescence image (FIG. 1-B) and an optical coherence tomography finding (FIG. 1-C) before starting treatment of the patient are shown.
  • FIG. 2 shows the fundus autofluorescence images at 24 weeks and 54 weeks before the start of treatment (baseline), and images in which the GA portion is determined by processing of the fundus autofluorescence image with RegionFinder.
  • the GA part is solid.
  • the GA expansion rate at the 54th week was 118%.
  • FIG. 3 A fundus photograph (FIG. 3-A), a fundus autofluorescence image (FIG. 3-B) and an optical coherence tomography finding (FIG. 3-C) before starting treatment of the patient are shown.
  • FIG. 4 shows the fundus autofluorescence images at 24 weeks and 54 weeks before the start of treatment (baseline), and an image in which the GA portion is determined by processing of the fundus autofluorescence image with RegionFinder (FIG. 4).
  • the GA part is solid.
  • the GA expansion rate at the 54th week was 138%.
  • GA area was an average of about 2.7 mm 2 in both the U group, P group (U group 2.71 ⁇ 2.03mm 2, P group 2.65 ⁇ 2.60mm 2). There was no statistically significant difference in GA area between the two groups throughout the measurement period. On the other hand, the change in GA area was p ⁇ 0.05 at the 4th week and p ⁇ 0.001 (t-test) at the 8th to 54th week, and a statistically significant difference was observed between the two groups. It was. GA variation of 54 week U group, mean respectively P group 0.44 ⁇ 0.39 mm 2, was 2.01 ⁇ 1.34 mm 2 (Fig. 5).
  • the change with time of LogMAR visual acuity is shown in FIG.
  • the visual acuity before starting treatment was 0.39 ⁇ 0.39 in the U group and 0.42 ⁇ 0.36 in the P group.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

　１５－ケトプロスタグランジン化合物を含有する、加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮を処置するための医薬組成物を提供する。１５－ケトプロスタグランジン化合物、例えばイソプロピルウノプロストンは地図状萎縮の処置に有効であり、地図状萎縮に起因する視力の低下を抑制できる。

Description

加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮の処置のための医薬組成物
　本発明は加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮の処置のための医薬組成物に関する。
　加齢黄斑変性（age related macular degeneration: AMD）は加齢に伴い網膜の中心にある黄斑に障害を生じる疾患である。黄斑は視力に最も関与する部分であり、ＡＭＤは我が国における失明原因の第４位となっている。ＡＭＤにはドライ型と滲出型の２つのタイプがある。滲出型ＡＭＤは黄斑部網膜下に脈絡膜新生血管が生じる病態であり、変視、中心暗点、高度の視力低下をきたす。滲出型ＡＭＤに対しては現在光線力学的療法（ＰＤＴ）、血管内皮増殖因子阻害薬の硝子体内注射による薬物療法（ＩＶＲ）またはその併用療法が行われている。
　滲出型ＡＭＤ患者に対してこれらの治療を行って滲出性病変が消失した後、黄斑および周囲の網膜機能が低下して、視力低下、中心暗点の拡大が進行する症例が存在する（非特許文献１）。かかる症例においては、黄斑部とその周囲の網膜に地図状萎縮病変(geographic atrophy: GA)が認められる場合が多く、ＧＡがＡＭＤの長期視力予後不良の大きな原因であると考えられる（非特許文献１乃至３）。例えば滲出型ＡＭＤのひとつである網膜血管腫状増殖患者においては、８６％にＧＡが発生した（非特許文献４）、ＡＭＤ患者の３５～４５％にＧＡが発生した（非特許文献５）との報告がある。
　ＧＡの診断方法は種々あるが、眼底自発蛍光(Fundus autofluoresence: FAF）画像をRegionFinder（ハイデルベルグ社、ドイツ）を用いて解析することによって、ＧＡの正確な検出ならびに面積値を測定することができる（非特許文献８）。
　ＧＡの原因は未だ解明されておらず、確立された治療法も無い。種々の治療法が提案されているが、その効果については未だ不明である（非特許文献９）。ＧＡはドライ型ＡＭＤとの関連で議論されることが多いが、滲出型加齢黄斑変性にも関連する症状である。滲出型、ドライ型にかかわらずＧＡを効果的に処置する方法が求められている。
　プロスタグランジンン類（以後、PG（類）と示す）は、ヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含まれており、広範な生理学的活性を示す有機カルボン酸分類群のメンバーである。天然に存在するPG類（天然PG類）は、一般に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 。
　一方、天然PG類の幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然PG類は５員環部分の構造によって、PGA類、PGB類、PGC類、PGD類、PGE類、PGF類、PGG類、PGH類、PGI類およびPGJ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって、以下の３つのタイプに分類される。
　下付１：13,14-不飽和-15-OH
　下付２：5,6-および13,14-ジ不飽和-15-OH
　下付３：5,6-、13,14-および17,18-トリ不飽和-15-OH。
　さらに、PGF類は９位のヒドロキシ基の配置によってαタイプ（ヒドロキシ基がα配置である）およびβタイプ（ヒドロキシ基がβ配置である）に分類される。
　また、幾つかの15-ケト-PG類（すなわち、ヒドロキシ基の代わりに15位にオキソ基を持つPG類）および13,14-ジヒドロ-15-ケト-PG類（すなわち、13と14位との間が単結合である）は、天然のPGのインビボ代謝中に酵素の作用によって自然に生成する物質として知られており、ある治療効果を示す。例えば、15-ケト-プロスタグランジン化合物は、眼の高血圧および緑内障の処置に有用であることが知られている(米国特許番号第5,001,153号および第5,151,444号、これらの引用文献は出典明示により本明細書に組み込まれる)。
　１５－ケト－プロスタグランジン化合物であるウノプロストン０．１２％及び０．１５％点眼液は既に緑内障・高眼圧症治療薬として国内外４５か国で承認されており（日本ではレスキュラ（登録商標）０．１２％点眼液が１９９４年に販売）、緑内障に対する眼圧降下剤として過去１５年以上、国内外で広く臨床使用されている。動物モデルにおいて、ウノプロストンが網膜光障害から網膜障害を保護したという報告がある。０．１５％ウノプロストン点眼液による網膜色素変性に対する第２相臨床試験（３群比較）では、用量依存性に網膜中心部の網膜感度の改善が示された。プラセボ群、低用量群は１回１滴点眼、高用量群は１回２滴点眼。安全性面では、一過性の点眼時眼刺激がほぼ半数の症例で認められたが、重篤な副作用は認められなかったと報告されている（非特許文献１０）。
米国特許第5,001,153号明細書 米国特許第5,151,444号明細書 特開2012-524025号公報
Potter JW, et al. J Am Optom Assoc. 1981, 52, 503-508 Sunness JS, et al. Ophthalmology. 1999,106, 1768-1779 Schatz H, McDonald HR. Ophthalmology. 1989,96, 1541-1551 McBain VA, et al. Retina. 2011,31, 1043-1052 Smith W, et al. Ophthalmology. 2001, 108, 697-704 Sunness Js, et al. Ophthalmology. 2007,114, 271-277. Holz FG, FAM-Study Group. Am J Ophthalmol. 2007, 143, 463-72 Schmitz-Valckenberg S, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011,52, 7640-7646 Juan E. Grunwald et al., Ophthalmol. 2014; 121:150-161 Yamamoto S. et al., Ophthalmol Ther (2012) 1:5
　本願は、ヒトを含むほ乳類における加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮の治療方法ならびに当該治療のための医薬を提供することを目的とする。
　本発明は、１５－ケトプロスタグランジン化合物を含有する、加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮を処置するための医薬組成物を提供する。
　本発明は、対象に有効量の１５－ケトプロスタグランジン化合物を投与することを含む、加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮を処置する方法を提供する。
　本発明はさらに、１５－ケトプロスタグランジン化合物の加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮を処置するための医薬品の製造のための使用を提供する。
　本発明の医薬組成物により、ＡＭＤに伴うＧＡを有効に処置することが可能である。また、本発明の医薬組成物により、ＡＭＤに伴うＧＡが原因となる視力の低下の抑制が可能である。
Ｕ群の一患者の治療開始前の眼底写真 Ｕ群の一患者の眼底自発蛍光像 Ｕ群の一患者の光干渉断層計所見 Ｕ群の一患者の眼底自発蛍光像ならびにＧＡの経時変化 Ｐ群の一患者の治療開始前の眼底写真 Ｐ群の一患者の眼底自発蛍光像 Ｐ群の一患者の光干渉断層計所見 Ｐ群の一患者の眼底自発蛍光像ならびにＧＡの経時変化 ＧＡ面積の時点ごとの推移を示すグラフ ＧＡ面積の拡大率を示すグラフ ｌｏｇＭＡＲ視力の推移を示すグラフ 投与開始５４週目におけるＧＡ面積の変化量と滲出型ＡＭＤの各病型との関係を示すグラフ
　本明細書および請求の範囲において、「15-ケト-プロスタグランジン化合物」(以後、「15-ケト-PG化合物」という)は、５員環の各配置、二重結合の数、置換基の存在または非存在、またはαまたはω鎖中のその他の修飾に関係なく、プロスタン酸骨格の15-位置でヒドロキシ基の代わりにオキソ基を有する化合物の任意の誘導体または類似体(置換誘導体を含む)を包含し得る。
　本明細書および請求の範囲において用いる15-ケト-PG化合物の命名は、上記式（A）に示したプロスタン酸の番号付け系に基づく。
　式（A）は、C-20炭素原子の基本骨格を示すが、本発明における15-ケト-PG化合物は同じ炭素原子数を持つものに限定されない。式（A）において、PG化合物の基本骨格を構成する炭素原子の番号は、カルボン酸から始まり（1と番号付け）、5員環に向かって2～7をα鎖上の炭素原子に、8～12を5員環の炭素原子に、13～20をω鎖上の炭素原子に付している。炭素原子数がα鎖上で減少する場合、2位から順次番号を抹消し；α鎖上で炭素原子数が増加する場合、2位にカルボキシ基（C-1）に代わる各置換基を有する置換化合物として化合物を命名する。同様に、ω鎖上で炭素原子数が減少する場合、20位から番号を順次抹消し；ω鎖上で炭素原子数が増加する場合、20位を超える炭素原子は置換基として命名する。化合物の立体配置は、特に断りのない限り、上記式（A）と同じである。
　一般に、PGD、PGEおよびPGFなる用語はそれぞれ、9位および／または11位にヒドロキシ基を有するPG化合物を表すが、本明細書および特許請求の範囲では、9位および／または11位にヒドロキシ基以外の置換基を有するものも含む。かかる化合物は9-デヒドロキシ-9-置換-PG化合物または11-デヒドロキシ-11-置換-PG化合物と称する。ヒドロキシ基の代わりに水素を有するPG化合物は、単に9-または11-デオキシ-PG化合物と命名する。
　上述のように、15-ケト-プロスタグランジン化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいている。しかし、化合物がプロスタグランジンと類似の部分的構造を有する場合には、「PG」の略語を利用することがある。従って、α鎖の炭素原子が2個延長されたPG化合物、すなわち、α鎖の炭素原子数が9であるPG化合物は、2-デカルボキシ-2-(2-カルボキシエチル)-15-ケト-PG化合物と命名する。同様に、α鎖の炭素原子数が11であるPG化合物は、2-デカルボキシ-2-(4-カルボキシブチル)-15-ケト-PG化合物と命名する。また、ω鎖の炭素原子が2個延長されたPG化合物、すなわち、ω鎖の炭素原子数が10であるPG化合物は、15-ケト-20-エチル-PG化合物と命名する。なお、これらの化合物はIUPAC命名法に基づいて命名することも可能である。
　本発明において用いる15-ケト-PGは、15位にヒドロキシ基の代わりにオキソ基を有する限り、あらゆるPG誘導体または類似体を包含し得る。従って、例えば、13-14位に二重結合を有する15-ケト-PGタイプ1化合物、13-14および5-6位に2つの二重結合を有する15-ケト-PGタイプ2 化合物、5-6、13-14および17-18位に3つの二重結合を有する15-ケト-PGタイプ3化合物、13-14位の二重結合が単結合である13,14-ジヒドロ-15-ケト-PG化合物が挙げられる。
　本発明において用いる化合物の代表的な例には、15-ケト-PGタイプ1、15-ケト-PGタイプ2、15-ケト-PGタイプ3、13,14-ジヒドロ-15-ケト-PGタイプ1、13,14-ジヒドロ-15-ケト-PGタイプ2、13,14-ジヒドロ-15-ケト-PGタイプ3ならびにその誘導体または類似体が挙げられる。
　類似体（置換誘導体を含む）または誘導体の例は、α鎖末端のカルボキシ基がエステル化された15-ケト-PG化合物；α鎖が延長された化合物；それらの生理学的に許容される塩；2-3位に二重結合を、または5-6位に三重結合を有する化合物、3、5、6、16、17、18、19および／または20位に置換基を有する化合物；9位および／または11位にヒドロキシ基の代わりに低級アルキルまたはヒドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物などである。
　本発明によると、3、17、18および／または19位の好ましい置換基には、1-4個の炭素原子を有するアルキル、特にメチルおよびエチルなどがある。16位の好ましい置換基には、低級アルキル、例えばメチルおよびエチル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素、およびアリールオキシ、例えばトリフルオロメチルフェノキシなどがある。17位の好ましい置換基には、低級アルキル、例えばメチルおよびエチル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素、アリールオキシ、例えばトリフルオロメチルフェノキシなどがある。20位の好ましい置換基には、飽和または不飽和の低級アルキル、例えばC1-4アルキル、低級アルコキシ、例えばC1-4アルコキシ、および低級アルコキシアルキル、例えばC1-4アルコキシ-C1-4アルキルなどがある。5位の好ましい置換基には、ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素などがある。6位の好ましい置換基には、カルボニル基を形成するオキソ基などがある。9位および11位にヒドロキシ、低級アルキルまたはヒドロキシ(低級)アルキル置換基を有するPG類の立体配置は、α、βまたはそれらの混合であり得る。
　さらに、上記の類似体は、天然のPG類よりもω鎖が短く、そのω鎖末端にアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、フェノキシまたはフェニル基を有する化合物であってもよい。
　特に好ましい化合物には、13-14位に単結合を有する13,14-ジヒドロ-15-ケト-PG化合物；ω-鎖が伸張した化合物が挙げられる。
　本発明において用いる好ましい化合物は、式(I)により示される:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、またはオキソであり、ここで該5員環は少なくとも１つの二重結合を有してもよく；
　Aは、-CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
　Bは、-CH2-CH2-、-CH=CH-または-C≡C-であり；
　R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低または中級の脂肪族炭化水素基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は所望により酸素、窒素または硫黄により置換されており；そして
　Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低または中級の脂肪族炭化水素基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基である］。
　上記化合物のうち特に好ましい化合物の群は、式(II)により表される:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、LおよびMは水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、5員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
　Aは、-CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
　Bは、-CH2-CH2-、-CH=CH-または-C≡C-であり；
　X1およびX2は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり；
　R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低または中級の脂肪族炭化水素基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は所望により酸素、窒素または硫黄により置換されており；
　R2は、単結合または低級アルキレンであり；そして
　R3は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基である］。
　上式において、R1およびRaについての定義における「不飽和」なる用語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間に孤立して、分離してまたは連続して存在する、少なくとも１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を含むことを意図している。通常の命名法に従って、２つの連続した位置の間の不飽和結合は、２つの位置の低い数を表示することによって表され、２つの遠位の間の不飽和結合は、その両方の位置を表示することによって表される。
　「低または中級の脂肪族炭化水素」なる用語は、1～14個の炭素原子（側鎖においては、1～3個の炭素原子が好ましい）、好ましくは1～10、特に1～8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
　「ハロゲン原子」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
　「低級」なる用語は、本明細書を通して、特に断りのない限り、1～6個の炭素原子を有する基を含むことを意図する。
　「低級アルキル」なる用語は、1～6個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
　「低級アルキレン」なる用語は、1～6個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の、二価の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、t-ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。
　「低級アルコキシ」なる用語は、低級アルキル-O-の基を意味し、ここで低級アルキルは上記に定義されるとおりである。
　「ヒドロキシ(低級)アルキル」なる用語は、少なくとも１つのヒドロキシ基、例えばヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチルおよび1-メチル-1-ヒドロキシエチルにより置換されている、上記に定義される低級アルキルを意味する。
　「低級アルカノイルオキシ」なる用語は、式RCO-O-により表される基を意味し、ここでRCO-は、上記に定義される低級アルキル基の酸化により形成されるアシル基、例えばアセチルである。
　「シクロ(低級)アルキル」なる用語は、上記に定義されるが、3以上の炭素原子を含有する、低級アルキル基の環化により形成される環状基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
　「シクロ(低級)アルキルオキシ」なる用語は、シクロ(低級)アルキル-O-の基を意味し、ここでシクロ(低級)アルキルは上記に定義されるとおりである。
　「アリール」なる用語は、非置換または置換芳香族炭化水素環（好ましくは単環式の基）、例えば、フェニル、トリル、キシリルを含み得る。置換基の例は、ハロゲン原子およびハロ(低級)アルキルであり、ここでハロゲン原子および低級アルキルは上記に定義される通りである。
　「アリールオキシ」なる用語は、式ArO-により表される基を意味し、ここでArは上記に定義されるアリールである。
　「複素環基」なる用語は、所望により置換された炭素原子、および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1種または2種のヘテロ原子を1～4、好ましくは1～3個有する、5～14、好ましくは5～10員環の、単環式から三環式の、好ましくは単環式の複素環基を含み得る。複素環基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、２－ピロリニル、ピロリジニル、２－イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２－ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、インドリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾチアゾリル、フェノチアジニルを含む。この場合、置換基の例は、ハロゲン、およびハロゲン置換低級アルキル基を含み、ここでハロゲン原子および低級アルキル基は上記の通りである。
　「複素環オキシ基」なる用語は、式HcO-により表される基を意味し、ここでHcは上記に記載の複素環基である。
　Aの「官能性誘導体」なる用語は、塩（好ましくは医薬上許容される塩）、エーテル、エステルおよびアミドを含む。
　好適な「医薬上許容される塩」は、慣用される非毒性塩、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩等の無機塩基との塩；または、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル－モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等の有機塩基との塩を含む。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によって、または塩交換によって調製し得る。
　エーテルの例には、アルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ－ブチルエーテル、ペンチルエーテルおよび１－シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル；およびオクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、およびセチルエーテル等の中または高級アルキルエーテル；オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル；エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテル等のヒドロキシ(低級)アルキルエーテル；メトキシメチルエーテル、１－メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエーテル；フェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ－ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４－ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル；およびベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルなどがある。
　エステルの例には、脂肪族エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ－ブチルエステル、ペンチルエステル、１－シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル；ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；ヒドロキシエチルエステル等のヒドロキシ(低級)アルキルエステル；メトキシメチルエステル、１－メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエステル；および、例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ－ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４－ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル；およびベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール(低級)アルキルエステルなどがある。
　Aのアミドは、式-CONR'R''で表される基を意味し、ここでR'およびR''はそれぞれ水素、低級アルキル、アリール、アルキルもしくはアリールスルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミドおよびジエチルアミド等の低級アルキルアミド；アニリドおよびトルイジド等のアリールアミド；メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等を含む。
　好ましいLおよびMの例には、双方がヒドロキシである組合せの、PGFタイプと称される5員環構造；Lがヒドロキシであり、Mがオキソである組合せの、PGEタイプと称される5員環構造、ならびにLがオキソであり、Mが水素である組合せの、11-デオキシ-PGタイプと称される5員環構造を有するものである。
　好ましいAの例は、-COOH、その医薬上許容される塩、エステルまたはアミドである。
　好ましいBの例は、13,14-ジヒドロタイプと称される構造を提供する-CH2-CH2-である。
　好ましいX1およびX2の例は、水素またはハロゲンであり、好ましくはそれらの少なくとも１つがハロゲンであり、より好ましくは、両方がハロゲン原子、特にフッ素原子であって、これは16,16-ジフルオロタイプと称される構造を提供する。
　好ましいR1は、1～10個の炭素原子、好ましくは6～10個の炭素原子を含有する炭化水素である。さらに、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は、所望により酸素、窒素または硫黄により置換される。
　R1の例には、例えば、以下の基が含まれる：
　-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
　-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、
　-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
　-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-、
　-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、
　-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-、
　-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-、
　-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
　-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-、
　-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
　-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-、
　-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、
　-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、
　-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
　-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
　-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
　-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、および
　-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
　好ましいRaは、1～10個の炭素原子、より好ましくは1～8個の炭素原子を含有する炭化水素である。Raは1個の炭素原子を有する1または2の側鎖を有し得る。
　上記の式（I）および（II）において環およびαおよび／またはω鎖の立体配置は、天然のPG類の立体配置と同じかまたは異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然タイプの立体配置を有する化合物および非天然タイプの立体配置の化合物の混合物も含む。
　本発明の代表的な化合物の例は、13,14-ジヒドロ-15-ケト-20-エチルPGF化合物、およびその誘導体または類似体である。本発明の最も好ましい化合物の例は、13,14-ジヒドロ-15-ケト-20-エチルF2αイソプロピルエステル(以後、「イソプロピルウノプロストン」とも示す)である。
　本発明において、13および14位の間にジヒドロを有し、15位にケト（=O）を有するPG化合物は、11位のヒドロキシと15位のケトの間にヘミアセタールが形成されることにより、ケト-ヘミアセタール平衡の状態にある場合がある。
　例えば、X1およびX2の両方がハロゲン原子、特にフッ素原子である場合は、その化合物は互変異性体として二環式化合物を含むことが確認されている。
　かかる上記の互変異性体が存在する場合、両互変異性体の比率は分子の残りの構造または存在する置換基の種類により変動する。場合により、一方の異性体が他方と比較して圧倒的に存在することもある。しかし、本発明は両方の異性体を含むと解されたい。
　さらに、本発明において用いられる15-ケト-PG化合物は、二環式化合物およびその類似体または誘導体を含む。
　二環式化合物は、式（III）により表される：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Aは、-CH3、または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
　X1'およびX2'は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり；
　Yは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 であり、
　ここで、R4'およびR5'は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4'およびR5'が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく、
　R1は、非置換、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低または中級の脂肪族炭化水素基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は所望により酸素、窒素または硫黄により置換されており；
　R2'は、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基により置換された、飽和または不飽和の低または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり；
　R3'は水素、低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリールまたは複素環基である］。
　さらに、本発明において用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわらずケト型に基づく式または名称により表し得るが、かかる構造または名称はヘミアセタール型の化合物を除外することを意図するものではないことに留意されたい。
　本発明においては、いずれかの異性体、例えば、個々の互変異性体、それらの混合物、または光学異性体、それらの混合物、ラセミ混合物、および他の立体異性体を、同じ目的に用いることが可能である。
　本発明において用いられるいくつかの化合物は、米国特許第5,073,569号、第5,166,174、第5,221,763号、第5,212,324号、第5,739,161号および第6,242,485号明細書（これらの引用文献は参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている方法により調製され得る。
　本発明は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）に伴う地図状萎縮（ＧＡ）の処置のための医薬組成物ならびにＡＭＤに伴うＧＡを処置する方法を提供する。本発明において対象となるのはヒトを含むほ乳類である。
　本明細書において用いる「処置」なる用語は、例えば、予防、治療、症状の軽減、症状の減弱、進行の阻害などのあらゆる疾患または症状の管理手段をいう。
　本願明細書ならびに請求の範囲において、ＡＭＤは特に断らない限りドライ型、滲出型を問わずＡＭＤ全般を含む。
　「ＡＭＤに伴うＧＡ」とは、ＡＭＤを患っている患者に認められるＧＡ、ならびにＡＭＤの治療後に認められるＧＡを含む。例えば滲出型ＡＭＤの治療により滲出性病変が消失した後に認められるＧＡもＡＭＤに伴うＧＡに含まれる。
　本発明の医薬組成物によって処置され得る対象には、ＧＡと診断されている対象およびＧＡの発症が予測される対象が含まれる。ＧＡの発症が予測される対象に対しては、ＡＭＤの通常の治療と並行して本発明の医薬組成物による処置を行ってもよい。例えば、滲出型ＡＭＤの治療においてＧＡ所見の有無を問わずＩＶＲまたはＰＤＴ等の通常の治療と並行して本発明の医薬組成物の投与を行ってよい。あるいは、滲出型ＡＭＤの治療により滲出性病変が消滅した後、ＧＡ所見の有無を問わず本発明の医薬組成物の投与を行ってよい。
　本発明において医薬組成物は、全身または局所適用することが出来る。通常、化合物は、経口投与、静脈内注射 (点滴を含む)、眼局所投与(例えば、眼周囲 (例えば、テノン下)、結膜下、眼球内、硝子体内、前房内、網膜下、上脈絡膜下、および眼球後投与)等によって投与することが出来る。
　投与量は、動物の系統、年齢、体重、処置すべき症状、所望の治療効果、投与経路、処置期間等に応じて変化し得る。１日に0.00001～500mg/kg、より好ましくは0.0001～100mg/kg量を、１日に1～4回全身投与または連続投与することにより、満足のいく効果が得られうる。
　本化合物は、従来法により投与に適した医薬組成物として製剤化するのが好ましい。その組成物は、経口投与、眼局所投与、注射またはかん流に適したもの、ならびに外用薬であり得る。
　本発明の組成物は生理学的に許容し得る添加剤をさらに含んでいてもよい。そのような添加剤には本発明の化合物と併用される成分を含み、例えば、賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、潤滑剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、カプセル化剤、軟膏基剤、坐薬用基剤、エアゾール剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、抗酸化剤、矯味剤、芳香剤、着色剤、機能性物質（例えばシクロデキストリン、生体内分解高分子等）、安定剤等が挙げられる。これらの添加剤は当該技術分野で周知であり、製剤学に関する一般書籍に記載されているものから適宜選択すればよい。
　本発明の組成物における上記に規定の化合物の量は、組成物の処方に応じて変化させてよく、一般に0.000001～10.0％、より好ましくは0.00001～5.0％、最も好ましくは0.0001-1％であり得る。
　経口投与のための固体組成物の例には、錠剤、トローチ剤、舌下錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤等がある。固体組成物は１以上の活性成分と少なくとも１つの不活性希釈剤を混合して調製してもよい。その組成物に、不活性希釈剤以外の添加剤、例えば、潤滑剤、崩壊剤および安定剤をさらに含ませてもよい。錠剤および丸剤は、所望により、腸溶性または胃腸溶性フィルムによって被覆してもよい。
　それらは２以上の層によって被覆してもよい。それらは徐放性物質に吸収させても、またはマイクロカプセル化してもよい。さらに、本組成物は、ゼラチン等の易分解性物質を用いてカプセル化してもよい。それらは、脂肪酸またはそのモノ、ジもしくはトリグリセリド等の適切な溶媒にさらに溶解させて軟カプセルとしてもよい。即効性が必要な場合は舌下錠を用いてもよい。
　経口投与のための液体組成物の例としては、乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤等が挙げられる。そのような組成物は、常套的に用いられる不活性希釈剤、例えば精製水またはエチルアルコールをさらに含んでもよい。この組成物は、不活性希釈剤以外の添加剤、例えば湿潤剤や懸濁剤といった補助剤、甘味剤、香味剤、芳香剤および保存剤等を含んでいてもよい。
　本発明の組成物は、１以上の活性成分を含有する噴霧用組成物の形態であってもよく、これは既知の方法にしたがって調製することが出来る。
　非経口投与のための本発明の注射用組成物の例としては、滅菌した水性もしくは非水性溶液剤、懸濁剤および乳剤等が挙げられる。
　水溶液または懸濁液のための希釈剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が挙げられる。
　溶液剤および懸濁剤のための非水性希釈剤には、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（オリーブ油等）、アルコール（エタノール等）およびポリソルベート等があり得る。この組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の添加剤をさらに含んでもよい。それらは、例えば細菌保留フィルターを通して濾過することによって、滅菌剤を配合することによって、またはガスもしくは放射性同位体照射滅菌によって滅菌してもよい。
　注射用組成物は、使用前に注射用の滅菌溶媒に溶解させる滅菌粉末組成物として提供することもできる。
　本化合物は、眼用組成物、例えば、点眼液または眼軟膏として調製されてもよい。剤形は、眼科分野に用いられる眼局所投与のための全ての眼用製剤を含み得る。
　点眼液は、活性成分を滅菌水溶液、例えば、生理食塩水および緩衝液に溶解することによって調製されてもよい。点眼液は、使用前に溶解される粉末組成物として、または使用前に溶解される粉末組成物を組合せることにより提供され得る。眼軟膏は、活性成分を基剤に混合することにより調製される。製剤は常套の方法に従って調製される。
　浸透圧調節剤には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、ホウ酸、ホウ砂、水酸化ナトリウム、塩酸、マンニトール、イソソルビトール、プロピレングリコール、グルコースおよびグリセリンが挙げられるが、眼科分野において通常用いられる限り、それらに限定するものではない。
　さらに、眼科分野において通常用いられる添加剤を、所望により本発明の組成物に添加してもよい。かかる添加剤としては、例えば、緩衝剤(例えば、ホウ酸、リン酸一水素ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム)、保存剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびクロロブタノール)、増粘剤(例えば、糖類、例えば、ラクトースおよびマンニトール、マルトース; 例えば、ヒアルロン酸またはその塩、例えば、ヒアルロン酸ナトリウムおよびヒアルロン酸カリウム；例えば、ムコ多糖、例えば、コンドロイチン硫酸；例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマーおよび架橋ポリアクリル酸)が挙げられ、これらはいずれも引用により本明細書に含まれる。
　本発明の組成物を眼軟膏として調製する際に、上記添加剤の他に、組成物は通常用いられる眼軟膏基剤を含んでいてもよい。かかる眼軟膏基剤としては、これらに限定されないが、油性基剤、例えば、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレン、セレン50、プラスチベース、マクロゴールまたはそれらの組合せ;界面活性剤により乳化された油性相と水性相を有する乳濁基剤;および水溶性基剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
　本発明に従って、好ましい実施形態は、眼用組成物が、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まないことを包含する。本明細書において用いられる「該眼用組成物は、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない」なる語とは、該組成物が塩化ベンザルコニウムを含有しないか、または該組成物が可能な限り少ない塩化ベンザルコニウムを含有することを意味する。本発明における「実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない眼用組成物」は、塩化ベンザルコニウムを、0.01%以下、好ましくは0.005%以下、より好ましくは0.003%以下の濃度で含有してもよい。
　本発明の点眼液は、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムを含まない滅菌単位用量型(1日型または単回単位用量型)製剤として製剤してもよい。
　さらに、眼用組成物には、眼の後部まで持続的に活性化合物を提供するために、徐放性の剤形、例えば、ゲル製剤、リポソーム製剤、脂質マイクロエマルジョン製剤、ミクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤およびインプラント製剤が挙げられる。
　本発明において使用される点眼液の活性成分の濃度および投与回数は、例えば、使用される化合物、対象の種類(例えば、動物またはヒト)、年令、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与方法、投与用量および処置期間等により変化する。従って、好適な濃度および投与回数を所望により選択できる。本発明の一形態であるイソプロピルウノプロストンの例を挙げると、0.01～1.0%、好ましくは0.05～0.5%、より好ましくは0.12～0.36％、例えば0.12%、0.15%、0.18%または0.3%のイソプロピルウノプロストンを含有する製剤を、通常、１回の投与に１～3滴、成人に1～10回/日投与することができる。
　本発明の医薬組成物は、単一の活性成分または2以上の活性成分の組合せを含むものでもよい。複数の活性成分の組合せにおいて、それぞれの含有量は、その治療効果および安全性を考慮して適宜増減するとよい。
　さらに、本発明の製剤は、本発明の目的に反しない限り他の薬理学的に有効な成分を好適に含んでいてもよい。
　本発明のさらなる詳細は、実施例を参照してすすめるが、本発明を限定することを意図するものではない。
　滲出型ＡＭＤ治療後にＧＡが認められた患者を対象とした臨床試験を行った。
　概要
　滲出型ＡＭＤの治療後６か月以上再発をみとめずＧＡを有する４８眼を対象とした前向き無作為プラセボ対照試験を行った。対象眼に０．１５％イソプロピルウノプロストンを１日３回、1回に２滴点眼し、ＧＡ面積、ＧＡ変化量ならびにＧＡ拡大率、ｌｏｇＭＡＲ視力の変化を治験開始前、４、８、１２、２４、３６、５４週目に測定した。対照群にはプラセボとしてイソプロピルウノプロストン点眼液のビヒクルを１日３回点眼した。
１　被験者
　下記２要件を満たす患者を対象とした：
　滲出型ＡＭＤに罹患、下記の治療により滲出性病変が消失した後、６か月以上経過しても再発をみとめない。
　眼底自発蛍光所見より地図状萎縮が確認される。
　１）年齢：５０歳から８５歳（平均７４．７±８．１歳）
　２）性別：男性３０眼、女性１８眼
　試験は５２眼で開始したが４眼は脱落し、残りの４８眼（各群２４眼）にて検討した。
　３）滲出型ＡＭＤの病型
　典型ＡＭＤ(ｔ－ＡＭＤ)２９眼
　ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）１０眼
　網膜血管腫状増殖（ＲＡＰ）９眼
　４）治療歴
　被験者は滲出型ＡＭＤの治療として下記いずれか、または両方の組み合わせによる治療を受けた。
　ラニビズマブ硝子体内注射（ＩＶＲ）：ルセンティス（登録商標）硝子体内注射液２．３ｍｇ／０．２３ｍｌの硝子体内注射
　光線力学的療法（ＰＤＴ）
　５）被験者への説明ならびに同意
　治験施設における治験審査委員会の承認を受けた同意説明文書を患者に渡し、文書および口頭による十分な説明を行った上で、文書による同意を受けた。
２　試験薬
　一般名：イソプロピル ウノプロストン（isopropyl unoprostone）
　含量：１ｍＬ中に１．５ｍｇ
　製造元：株式会社アールテック・ウエノ
３　試験のデザイン
　前向き無作為プラセボ対照試験
　治験開始前後での比較。試験群とプラセボ群との比較。
　群分け：交互法
４　試験薬の用法・用量、投与期間・投与量
　試験薬またはプラセボ（ビヒクル）を試験対象眼に１回につき５分間隔で２滴点眼投与
　１日３回、朝昼夕、点眼
　投与期間：５４週間
　以下試験薬群は「Ｕ群」と、プラセボ群は「Ｐ群」とする。
　滲出型ＡＭＤが再発した患者に対しては、試験薬またはプラセボ点眼を続行しつつ通常の滲出型ＡＭＤ治療、すなわちＩＶＲを実施し、治験から脱落させなかった。
５　評価
　治験開始前、４、８、１２、２４、３６、５４週目に下記を評価した
１）ＧＡ面積
　眼底自発蛍光BluePeakTMブルーレーザを用いた共焦点走査型レーザ検眼鏡(cSLO)にて撮影した。自発蛍光が障害されて低蛍光を示す部位をＧＡの範囲と判断した。具体的には撮影したデジタル画像をハイデルベルグエンジニアリング社（ドイツ）のRegionFinderソフトウェア（バージョン２．４）にて補正、解析してＧＡ範囲を特定し、その面積を得た。眼底自発蛍光画像の撮影ならびにその解析方法およびＧＡ面積の決定方法は撮影機器ならびにソフトウエアのマニュアルに従った。
　各測定時におけるＧＡ面積、治験開始前と比較した変化量ならびに治験開始前と比較した拡大率を求めた。
２）視力
　通常の視力検査を行い、logMar換算してlogMar視力を求めた。
３）その他
　細隙灯顕微鏡検査を含む他覚的検査、眼圧測定、眼底検査、ＭＡＩＡ微小視野検査（中心１０－２）、光干渉断層計（ＯＣＴ）検査を併せて行った（結果表示せず）。
　代表的な患者の例を示す。
　Ｕ群：７４歳男性、左眼、ｔ－ＡＭＤ、治療歴ＰＴＤ３回、ＩＶＲ１０回（図１）
　患者の治療開始前の眼底写真（図１－Ａ）、眼底自発蛍光像（図１－Ｂ）ならびに光干渉断層計所見（図１－Ｃ）を示す。図２に治療開始前（baseline）、２４週および５４週の眼底自発蛍光像と、この眼底自発蛍光像のRegionFinderによる処理によりＧＡ部分を確定した画像を示す。ＧＡ部分はべた塗りしている。５４週目におけるＧＡ拡大率は１１８％であった。
　Ｐ群：７９歳女性、左眼、ｔ－ＡＭＤ、治療歴ＰＴＤ１回、ＩＶＲ１８回（図３）
　患者の治療開始前の眼底写真（図３－Ａ）、眼底自発蛍光像（図３－Ｂ）ならびに光干渉断層計所見（図３－Ｃ）を示す。図４に治療開始前（baseline）、２４週および５４週の眼底自発蛍光像と、この眼底自発蛍光像のRegionFinderによる処理によりＧＡ部分を確定した画像を示す（図４）。ＧＡ部分はべた塗りしている。５４週目におけるＧＡ拡大率は１３８％であった。
　結果を表１ならびに図５～８にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　治験開始前、ＧＡ面積はＵ群、Ｐ群ともに平均約２．７ｍｍ２（Ｕ群２．７１±２．０３ｍｍ２、Ｐ群 ２．６５±２．６０ｍｍ２）であった。ＧＡ面積は測定期間を通して両群間に統計学的には有意差が認められなかった。一方、ＧＡ面積の変化量は４週目でｐ＜０．０５、８～５４週ではｐ＜０．００１（ｔ－ｔｅｓｔ）の危険率で統計学に有意な差が両群間に認められた。５４週目のＧＡ変化量はＵ群、Ｐ群それぞれ平均０．４４±０．３９ｍｍ２、２．０１±１．３４ｍｍ２であった（図５）。ＧＡ拡大率も同様に４週目でｐ＜０．０５、８～５４週ではｐ＜０．００１（ｔ－ｔｅｓｔ）の危険率で統計学に有意な差が認められた。５４週目のＧＡ拡大率はそれぞれ１．２±０．２倍（１２０．８±１５．０％）、２．１±１．０倍（２１０．８±９５．７％）であった（図６）。
　この結果より、イソプロピルウノプロストンの点眼によって、ＧＡの拡大抑制が可能であることがわかった。
　ＬｏｇＭＡＲ視力（LogMAR Visual Acuity）の経時変化を図７に示した。治療開始前の視力はＵ群で０．３９±０．３９、Ｐ群で０．４２±０．３６であった。４週目（weeks）はそれぞれ、０．３３±０．３４、０．３８±０．３３（ｐ＝０．６２，ｔ－ｔｅｓｔ）、５４週目０．３７±０．３４、０．４９±０．３９（ｐ＝０．２７，ｔ－ｔｅｓｔ）で、統計学的な有意差はつかないもののＵ群のlogMAR視力は経過とともに改善する傾向が認められた。
　滲出型ＡＭＤ治療後にＧＡを認めた患者において、イソプロピルウノプロストンの点眼によりＧＡ変化量の統計学的に有意な抑制が確認された。

Claims (17)

  1. １５－ケトプロスタグランジン化合物を含有する、加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮を処置するための医薬組成物。
  2. １５－ケト－プロスタグランジン化合物が、以下一般式（Ｉ）により示される化合物である、請求項１に記載した組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはオキソであり、ここで該５員環は、少なくとも１つの二重結合を有してもよく；
    　Ａは、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
    　Ｂは、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－または－Ｃ≡Ｃ－であり；
    　Ｒ１は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低または中級の脂肪族炭化水素基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は所望により酸素、窒素または硫黄により置換されており；そして
    　Ｒａは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低または中級の脂肪族炭化水素基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基である］。
  3. １５－ケト－プロスタグランジン化合物が、１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－プロスタグランジン化合物である、請求項１に記載した組成物。
  4. １５－ケト－プロスタグランジン化合物が、１５－ケト－２０－低級アルキル－プロスタグランジン化合物である、請求項１に記載した組成物。
  5. １５－ケト－プロスタグランジン化合物が、１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－２０－低級アルキル－プロスタグランジン化合物である、請求項１に記載した組成物。
  6. １５－ケト－プロスタグランジン化合物が、１５－ケト－２０－エチル－プロスタグランジンＦ化合物である、請求項１に記載した組成物。
  7. １５－ケト－プロスタグランジン化合物が、１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－２０－エチル－プロスタグランジンＦ化合物である、請求項１に記載した組成物。
  8. １５－ケト－プロスタグランジン化合物が、１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－２０－エチル－プロスタグランジンＦ２α化合物である、請求項１に記載した組成物。
  9. １５－ケト－プロスタグランジン化合物が、１３，１４－ジヒドロ－１５－ケト－２０－エチル－プロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステルである、請求項１に記載した組成物。
  10. 加齢黄斑変性が、滲出型黄斑変性である、請求項１～９何れかに記載の組成物。
  11. 滲出型黄斑変性の治療により滲出性病変が消失した対象における地図状萎縮を処置するためのものである、請求項１０に記載の組成物。
  12. 加齢黄斑変性が、ドライ型黄斑変性である、請求項１～９何れかに記載の組成物。
  13. 局所投与のための組成物として製剤される、請求項１～１２のいずれかに記載の組成物。
  14. 眼局所投与のための眼科用組成物である、請求項１３に記載した組成物。
  15. 点眼液として製剤される、請求項１４に記載した組成物。
  16. 保存剤を含まない滅菌単位用量型点眼液として製剤される、請求項１５に記載した組成物。
  17. 眼用組成物が、塩化ベンザルコニウムを実質的に含まない、請求項１４または１５に記載した組成物。
PCT/JP2015/054842 2014-02-21 2015-02-20 加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮の処置のための医薬組成物 WO2015125933A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016504195A JPWO2015125933A1 (ja) 2014-02-21 2015-02-20 加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮の処置のための医薬組成物
EP15752724.3A EP3108887A1 (en) 2014-02-21 2015-02-20 Pharmaceutical composition for treating geographic atrophy associated with age-related macular degeneration
US15/241,818 US20170042908A1 (en) 2014-02-21 2016-08-19 Method for treating geographic atrophy associated with age-related macular degeneration

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014-032238 2014-02-21
JP2014032238 2014-02-21
JP2014185501 2014-09-11
JP2014-185501 2014-09-11

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US15/241,818 Continuation-In-Part US20170042908A1 (en) 2014-02-21 2016-08-19 Method for treating geographic atrophy associated with age-related macular degeneration

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015125933A1 true WO2015125933A1 (ja) 2015-08-27

Family

ID=53878431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2015/054842 WO2015125933A1 (ja) 2014-02-21 2015-02-20 加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮の処置のための医薬組成物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20170042908A1 (ja)
EP (1) EP3108887A1 (ja)
JP (1) JPWO2015125933A1 (ja)
TW (1) TW201545748A (ja)
WO (1) WO2015125933A1 (ja)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012524025A (ja) * 2009-04-15 2012-10-11 スキャンポ・アーゲー 黄斑変性を処置するための方法および組成物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012524025A (ja) * 2009-04-15 2012-10-11 スキャンポ・アーゲー 黄斑変性を処置するための方法および組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol. 359, 27 August 2008 (2008-08-27), pages 1456 - 1463, XP002584685 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW201545748A (zh) 2015-12-16
US20170042908A1 (en) 2017-02-16
EP3108887A1 (en) 2016-12-28
JPWO2015125933A1 (ja) 2017-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6084942B2 (ja) 水性組成物
JP5686819B2 (ja) 黄斑浮腫を処置するための医薬組成物
JP2012197308A (ja) 眼科用組成物
JP2015205915A (ja) 黄斑変性を処置するための方法および組成物
JP2014510709A (ja) 眼科用水性組成物
US8889735B2 (en) Method for treating asthenopia
US20120087864A1 (en) Method for diagnosing and/or evaluating retinal disease
TWI403324B (zh) 醫藥組成物
WO2015125933A1 (ja) 加齢黄斑変性に伴う地図状萎縮の処置のための医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15752724

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016504195

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015752724

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2015752724

Country of ref document: EP