CN105330578A - 一种用于治疗黄斑水肿的化合物及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗黄斑水肿的化合物及其药物组合物，所述化合物如式(I)所示

Description

一种用于治疗黄斑水肿的化合物及其药物组合物

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种用于治疗黄斑水肿的化合物及其药物组合物。

背景技术

黄斑水肿是以眼睛黄斑液体累积为特征的眼部病症。当视网膜中的血管渗漏液体，使黄斑中液体累积时出现该病症。所述液体含有水、脂肪等并导致黄斑肿胀和增厚。根据水肿的程度，患者呈现出主观症状，例如视力丧失、视物变形症(物体看起来是扭曲的)和视物显小症(物体看起来比实际小)。引起黄斑水肿的病症或疾病多种多样。已知有糖尿病性黄斑水肿和非糖尿病性黄斑水肿。黄斑是视网膜上负责视野的约中间15度的小区域，并且对控制视力起到重要作用。一旦发生黄斑水肿，患者的视力将在该病症的发展中遭到破坏。如果不对该病症进行治疗，黄斑水肿可能由于产生黄斑的不可逆改变而导致永久性视力丧失。另外，还暗示黄斑水肿可能加速视网膜病的发展。

黄斑水肿的已知治疗方法包括对症治疗，例如激光凝固和玻璃体外科手术，以及药物治疗，例如向眼内直接注射类固醇，比如结膜下注射。然而，要精确针对黄斑进行激光辐射并不容易，并且可能引起炎症，所述炎症导致水肿的进一步发展。玻璃体外科手术给患者带来严重的身体和经济上的负担。另外，该治疗不能抑制黄斑水肿的复发。直接眼部注射类固醇给患者带来严重的身体和经济上的负担，并可能伴有诸如眼内压升高的副作用。

脂肪酸衍生物是存在于人和其它哺乳动物的组织或器官中并且显示出广泛生理活性的有机羧酸类的成员。一些在自然中发现的脂肪酸衍生物具有作为其一般结构特征的如式(A)所示的前列腺烷酸骨架：

另一方面，一些合成的前列腺素(PG)类似物具有修饰的骨架。基于五元环部分的结构特性，基本的PG类分为PGA类、PGB类、PGC类、PGD类、PGE类、PGF类、PGG类、PGH类、PGI类和PGJ类，并且根据碳链部分中不饱和键的数目和位置可以进一步分为以下三种类型。

一型(下标为1)：13,14-不饱和-15-OH；

二型(下标为2)：5,6-和13,14-双不饱和-15-OH；

三型(下标为3)：5,6-、13,14-和17,18-三不饱和-15-OH。

进一步地，基于第9位羟基的构型，PGF类分为α型(其中羟基为α-构型)和β型(其中羟基为β-构型)。

已知在前列腺烷酸骨架(15-酮型)的第15位具有氧代基，以及在第13位和14位之间具有单键并且在第15位具有氧代基(13,14-二氢-15-酮型)的前列酮类(Prostones)是在基本的PG类代谢过程中通过酶促作用而天然产生的并且具有某些治疗作用的脂肪酸衍生物。前列酮类已被美国专利第5,073,569、5,534,547、5,225,439、5,166,174、5,428,062、5,380,709、5,886,034、6,265,440、5,106,869、5,221,763、5,591,887、5,770,759和5,739,161号所公开，这些参考文献的内容以参考的形式引入本文。

已知一些脂肪酸衍生物作为在眼科领域中(例如用于降低眼内压或治疗青光眼)使用的药物。例如，(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]-5-庚烯酸(+)-异丙酯(通用名：拉坦前列素)、(5Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-{(1E,3R)-3-羟基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-1-烯基}环戊基)庚-5-烯酸异丙酯(通用名：曲伏前列素)、(5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(1E,3S)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯-1-基]环戊基}-N-乙基庚-5-烯酰胺(通用名：比马前列素)和(5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯基]-3,5-二羟基环戊基}-5-庚烯酸1-甲基乙酯(通用名：他氟前列素)已经作为治疗青光眼和/或眼内高压的眼用溶液分别以适利达、速为坦、卢美根和的名字上市。

已知拉坦前列素是在前列腺烷酸骨架第15位上具有羟基的脂肪酸衍生物引起黄斑水肿的副作用，见适利达的药物说明书。

另一方面，也已知前列酮类可用于眼用领域，例如用于降低眼内压和治疗青光眼(美国专利5,001,153、5,151,444、5,166,178、5,194,429和5,236,907)、用于治疗白内障(美国专利5,212,324和5,686,487)、用于增加脉络膜血流量(参见美国专利5,221,690)、用于治疗视神经病症(参见美国专利5,773,471)，这些参考文件的内容以参考的形式引入本文。包含(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基]庚-5-烯酸(+)-异丙酯(通用名：乌诺前列酮异丙酯)的眼用溶液已经作为用于治疗青光眼和眼内高压的药物产品以的名字上市。

考虑到患者的负担，期望眼科疾病的治疗通过非侵入式给药，例如通过向眼睛滴入滴眼剂来实现。中国发明专利公布号CN102933217A公开了一种用于治疗黄斑水肿的药物组合物，可以以非侵入的方式有效地治疗黄斑水肿。然而，本领域仍然有对以非侵入的方式有效地治疗黄斑水肿的新开发药物的需要，以给不同患者的选择。

发明内容

本发明人经过大量试验和创造性劳动发现了一类脂肪酸衍生物可以通过非侵入的方式给药于需要的患者从而有效地治疗黄斑水肿，并完成了本发明。

因此，本发明的目的在于提供一种用于治疗黄斑水肿的化合物及其药物组合物，其可以以非侵入的方式给药于需要的患者。

本发明包括以下内容：

(1)式(I)所示的化合物或其盐，

其中，Ar表示芳基；

L选自氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或氧代；

A选自-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-COCH₂OH、-COOH、-COOCH₃或其盐、醚、酯或者酰胺；

B选自单键、-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-CH₂-、-CH₂-CH＝CH-、-C＝C-CH₂-或-CH₂-C＝C-；

R₁选自饱和的或不饱和的二价低级或中级脂肪族烃残基，所述脂肪烃残基是未取代的或是被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代的，并且脂肪族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫取代；

Ra选自饱和的或不饱和的低级或中级二价脂肪族烃残基，所述脂肪族烃残基是未取代的或是被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代的；低级烷氧基；低级烷酰基氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；或杂环氧基；

任选地，五元环具有至少一个双键。

(2)根据(1)所述的化合物，Ar表示苯基。

(3)根据(1)或(2)所述的化合物，L表示羟基。

(4)根据(1)至(3)任一项所述的化合物，L表示羟基。

(5)根据(1)至(4)任一项所述的化合物，B表示-CH₂-CH₂-。

(6)根据(1)至(5)任一项所述的化合物，A表示-CH(CH₃)₂。

(7)根据(1)至(6)任一项所述的化合物，Ra是含有6-10个C原子的烃。

(8)根据(1)至(7)任一项所述的化合物，Ra是含有7个C原子的烃。

(9)根据(1)至(8)任一项所述的化合物，R₁是-CH₂-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH₂-，并且Ra是含有7个C原子的烃。

(10)根据(1)所述的化合物，所述化合物具有式(II)所示的结构式，

其中，Ar、L、A、B、R₁的含义与权利要求1所定义的相同；

X₁和X₂选自氢、低级烷基或卤素；

R₂选自单键或低级亚烷基；并且

R₃选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。

(11)根据(1)至(10)任一项所述的化合物，所述化合物为(+)Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-3-羟基-5-苯基-2-(3-氧代癸基)环戊基]-5-庚烯酸异丙酯。

(12)一种药物组合物，包含(1)至(11)任一项所述的化合物作为活性成分，及药学上可接受在载体。

(13)根据(12)所述的药物组合物，所述药物组合物为溶液形式。

(14)根据(12)或(13)所述的药物组合物，所述药物组合物通过眼部给药。

(15)根据(12)至(14)任一项所述的药物组合物，所述药物组合物是通过眼部给药的液体制剂。

(16)如(1)至(11)任一项所述的化合物在制备用于治疗黄斑水肿的药物中的用途；

优选地，所述药物为药物组合物；

优选地，所述药物的施用对象是患有黄斑水肿的哺乳动物，优选人。

(17)一种治疗黄斑水肿的方法，包括向患有黄斑水肿的哺乳动物(优选人)，施用如(1)至(11)任一项所述的化合物或(12)至(15)任一项所述的药物组合物。

本发明的有益效果为：

本发明提供的式(I)所示的化合物或其盐，能够以非侵入的方式给药于需要的患者，治疗黄斑水肿，减轻了患者施用药物带来的痛苦感，并且本发明药物组合物副作用小，可以作为常规非处方药施用。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。本领域技术人员将会理解，以下实施例仅为本发明的优选实施例，以便于更好地理解本发明，因而不应视为限定本发明的范围。对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所用的实验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂厂商购买得到的。

本文所使用的脂肪酸衍生物的命名法是以上述式(A)所表示的前列腺烷酸的编号系统为基础的。

式(A)展示了C-20碳原子脂肪酸衍生物的碳原子基本骨架，但本发明不仅局限于具有相同数目的碳原子的那些。在式(A)中，构成前列腺烷酸基本骨架的碳原子的计数是从羧酸开始的(计为1)，向5元环的方向将α-链中的碳原子依次计为2到7，环中的那些为8到12，ω-链中的那些为13到20。当α-链中的碳原子数目减少时，计数从第2位开始依次删除；当α-链中的碳原子数目增加时，该化合物被命名为在2位(代替羧基(C-1))具有各自取代基的取代化合物。类似地，当ω-链中碳原子的数目减少时，计数从第20位开始依次删除；并且当ω-链中碳原子的数目增加时，位于第21位及其后的碳原子被命名为第20位上的取代基。如无另有说明，所述化合物的立体化学与上述式(A)相同。

一般来说，PGD、PGE和PGF中的每个表示在第9位和/或第11位具有羟基的脂肪酸衍生物，但在本说明书中它们也包括在第9位和/或第11位具有除了羟基以外的其它取代基的那些。这样的化合物指的是9-脱氧-9-取代的脂肪酸衍生物或11-脱氧-11取代的脂肪酸衍生物。在所述羟基的位置用氢代替的脂肪酸衍生物简单地命名为9-或11-脱氧脂肪酸衍生物。

如上所述，脂肪酸衍生物的命名法是以前列腺烷酸的骨架为基础的。当所述化合物具有与基本的PG相似的部分结构时，也可以使用“PG”的缩写。因此，α-链延长两个碳原子，也就是在α-链中具有9个碳原子的脂肪酸衍生物被命名为2-脱羧-2-(2-羧乙基)-PG化合物。类似地，α-链中具有11个碳原子的脂肪酸衍生物被命名为2-脱羧-2-(4-羧丁基)-PG化合物。进而，ω-链延长两个碳原子，也就是在ω-链中具有10个碳原子的脂肪酸衍生物被命名为20-乙基-PG化合物。然而，这些化合物也可以根据IUPAC命名法等进行命名。

包括上述脂肪酸衍生物的取代化合物或衍生物的类似物的实例包括α链末端羧基酯化的脂肪酸衍生物；α链延长的脂肪酸衍生物，其生理学上可接受的盐，在第2位和第3位之间具有双键或在第5位和第6位之间具有三键的脂肪酸衍生物；在第3、5、6、16、17、18、19和/或20位(多个位置)的碳原子(多个碳原子)上具有取代基(多个取代基)的脂肪酸衍生物；以及在第9和/或11位上以低级烷基或羟基(低级)烷基代替羟基的脂肪酸衍生物。

根据本发明，在第3、17、18和/或19位(多个位置)碳原子上的优选取代包括具有1-4个碳原子的烷基，特别是甲基和乙基。在第16位碳原子上的优选取代基包括诸如甲基和乙基的低级烷基、羟基、诸如氯和氟的卤素原子，以及诸如三氟甲基苯氧基的芳氧基。在第17位碳原子上的优选取代基包括诸如甲基和乙基的低级烷基、羟基、诸如氯和氟的卤素原子，以及诸如三氟甲基苯氧基的芳氧基。在第20位碳原子上的优选取代基包括饱和的或不饱和的低级烷基(例如C1-4烷基)、低级烷氧基(例如C1-4烷氧基)，以及低级烷氧基烷基(例如C1-4烷氧基C1-4烷基)。在第5位碳原子上的优选取代基包括诸如氯和氟的卤素原子。在第6位碳原子上的优选取代基包括形成羰基的氧代基。在第9位和第11位碳原子上具有羟基、低级烷基或羟基(低级)烷基取代基的PG类的立体化学可以是α、β或其混合物。

进而，上述类似物或衍生物的ω-链可以比基本的PG类的ω-链更短，并且在截短的ω-链末端具有诸如烷氧基、环烷基、环烷基氧基、苯氧基和苯基的取代基。

本申请中使用的脂肪酸衍生物由式(I)所表示：

其中，Ar表示芳基；

L选自氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或氧代；

A选自-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-COCH₂OH、-COOH、-COOCH₃或其盐、醚、酯或者酰胺；

B选自单键、-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-CH₂-、-CH₂-CH＝CH-、-C＝C-CH₂-或-CH₂-C＝C-；

R₁选自饱和的或不饱和的二价低级或中级脂肪族烃残基，所述脂肪烃残基是未取代的或是被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代的，并且脂肪族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫取代；

Ra选自饱和的或不饱和的低级或中级二价脂肪族烃残基，所述脂肪族烃残基是未取代的或是被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代的；低级烷氧基；低级烷酰基氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；或杂环氧基；

任选地，五元环具有至少一个双键。

本发明所使用的更优选的脂肪酸衍生物由式(II)所表示：

其中，Ar表示芳基；

L选自氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或氧代；

A选自-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-COCH₂OH、-COOH、-COOCH₃或其盐、醚、酯或者酰胺；

B选自单键、-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-CH₂-、-CH₂-CH＝CH-、-C＝C-CH₂-或-CH₂-C＝C-；

R₁选自饱和的或不饱和的二价低级或中级脂肪族烃残基，所述脂肪烃残基是未取代的或是被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代的，并且脂肪族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫取代；

X₁和X₂选自氢、低级烷基或卤素；

R₂选自单键或低级亚烷基；并且

R₃选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。

在上述式中，R1和Ra的定义中的术语“不饱和的”意图包括分离地、单独地或连续地存在于主链和/或侧链碳原子之间的至少一个或多个双键和/或三键。根据通常的命名法，在两个连续位置之间的不饱和键通过指定这两个位置中较低的数字来表示，并且两个末端位置间的不饱和键通过指定这两个位置来表示。

术语“低级或中级脂肪族烃”指具有1到14个碳原子(对于侧链，优选具有1到3个碳原子)，优选1到10个碳原子，特别是1到8个碳原子的直链或支链烃基。

术语“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘。

术语“低级”在整个说明书中如没有另行说明，意图包括具有1到6个碳原子的基团。

术语“低级烷基”指包含1到6个碳原子的直链或支链饱和烃基，并且包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。

术语“低级亚烷基”指包含1到6个碳原子的直链或支链二价饱和烃基，并且包括例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基和亚己基。

术语“低级烷氧基”指低级烷基-O-基团，其中低级烷基如上述定义。

术语“羟基(低级)烷基”指被至少一个羟基取代的如上所定义的低级烷基，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和1-甲基-1-羟乙基。

术语“低级烷酰基氧基”是指由式RCO-O-所表示的基团，其中RCO-是通过氧化上述定义的低级烷基形成的酰基，例如乙酰基。

术语“环(低级)烷基”指由上述定义的但包括3个或更多碳原子的低级烷基环化形成的环状基团，并且包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

术语“环(低级)烷氧基”指环(低级)烷基-O-基团，其中环(低级)烷基如上所定义。

术语“芳基”可以包括未取代的或取代的芳香族烃环(优选的单环基团)，例如苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的实例为卤素原子和卤代(低级)烷基，其中卤素原子和低级烷基如上述所定义。

术语“芳氧基”指由式ArO-表示的基团，其中Ar是如上述定义的芳基。

术语“杂环基”可以包括单环到三环，优选5-14元单环杂环基，优选具有任选取代的碳原子和1-4个，优选1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子中的一种或两种的5-10元环。杂环基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。此情况下取代基的实例包括卤素和卤素取代的低级烷基，其中卤素原子和低级烷基定义同上。

术语“杂环氧基”指由式HcO-所表示的基团，其中Hc是如上所述的杂环基。

术语“盐”(尤其是“药学上可接受的盐”)包括：碱金属(例如，钾、钠等)的盐；碱土金属(例如，钙、镁等)的盐；铵盐；四甲基铵盐；四丁基铵盐；药学上可接受的有机胺(例如，烷基胺(例如，甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺等)、杂环胺(例如，吡啶、甲基吡啶、哌啶等)、烷醇胺(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等)、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺、环戊基胺、苄基胺、二苄基胺、苯乙基胺、三(羟基甲基)甲基胺、N-甲基-D-葡糖胺等)的盐；碱性天然氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸等)的盐等。

醚的实例包括烷基醚，例如低级烷基醚，诸如甲醚、乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、异丁醚、叔丁醚、戊醚、和1-环丙乙醚；以及中级或更高级的烷基醚，诸如辛醚、二乙基己醚、十二烷基醚和十六烷基醚；不饱和醚，诸如油醚和亚麻醚；低级烯基醚，诸如乙烯醚、烯丙醚；低级炔基醚，诸如乙炔醚和丙炔醚；羟基(低级)烷基醚，诸如羟乙基醚和羟异丙基醚；低级烷氧基(低级)烷基醚，诸如甲氧基甲醚和1-甲氧基乙醚；任选取代的芳基醚，诸如苯醚、甲苯磺酰醚、叔丁基苯醚、水杨酰醚(salicylether)、3,4-二甲氧基苯醚和苯甲酰氨基苯醚；以及芳基(低级)烷基醚，诸如苄醚、三苯甲醚和二苯甲醚。

酯的实例包括脂肪族酯，例如，低级烷基酯，诸如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯和1-环丙乙酯；低级烯基酯，诸如乙烯酯和烯丙酯；低级炔基酯，诸如乙炔酯和丙炔酯；羟基(低级)烷基酯，诸如羟乙酯；低级烷氧基(低级)烷基酯，诸如甲氧基甲酯和1-甲氧基乙酯；以及任选取代的芳基酯，诸如，例如，苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、水杨酸酯、3,4-二甲氧基苯酯和苯甲酰氨基苯酯；以及芳基(低级)烷基酯，诸如苄酯、三苯甲酯和二苯甲酯。

A的酰胺指由式–CONR'R"所表示的基团，其中每个R'和R"是氢、低级烷基、芳基、烷基-或芳基-磺酰基、低级烯基和低级炔基，并且包括例如低级烷基酰胺，诸如甲酰胺、乙酰胺、二甲酰胺和二乙酰胺；芳基酰胺，诸如酰苯胺和N-某酰基甲苯胺(toluidide)；以及烷基-或芳基-磺酰基酰胺，诸如甲基磺酰基酰胺、乙基磺酰基酰胺和甲苯基磺酰基酰胺。

L选自氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或氧代。

B选自单键、-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-CH₂-、-CH₂-CH＝CH-、-C＝C-CH₂-或-CH₂-C＝C-。

R₁的实例包括例如如下基团：

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH＝CH-、

-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₂-、-CH₂-CH＝CH-CH₂-O-CH₂-、

-CH₂-C≡C-CH₂-O-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH＝CH-、-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH＝CH-、-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-和-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-。

优选的Ra为包含1-10个碳原子，更优选6-10个碳原子的烃。Ra可以具有一个或两个侧链，每条侧链具有一个碳原子。

上述式(I)和(II)中的环以及α-和/或ω链的构型可以与前列腺烷酸相同或不同。然而，本发明也包括具有基本型构型的化合物和具有非基本型构型的化合物的混合物。

例如，已经发现当X₁和X₂都为卤素原子，特别地都为氟原子时，所述化合物包含互变异构体、双环化合物。

如果存在上述互变异构体，两种互变异构体的比率随着所述分子其它部分的结构或存在的取代基种类而变化。有时，一种异构体相对于另一种互变异构体以占优势地存在。

本发明中的脂肪酸衍生物的典型实例是(+)Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-3-羟基-5-苯基-2-(3-氧代癸基)环戊基]-5-庚烯酸异丙酯及其衍生物或类似物。本发明中最佳的脂肪酸衍生物的实例是(+)Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-3-羟基-5-苯基-2-(3-氧代癸基)环戊基]-5-庚烯酸异丙酯。

在本发明中，任何异构体，例如单独的互变异构体，其混合物；或者光学异构体，其混合物；外消旋混合物；以及其它立体异构体均可以用于同样的目的。

本发明使用的某些化合物可以根据第5,073,569、5,166,174、5,221,763、5,212,324、5,739,161和6,242,485号美国专利所公开的方法制备。这些参考文件的内容以参考的方式纳入本文。

上述的脂肪酸衍生物用于治疗黄斑水肿。所述化合物可以通过非侵入的途径(例如眼局部给药(诸如滴入滴眼剂))给药于患者从而有效地治疗黄斑水肿。

本文使用的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指控制病症，包括预防、治愈、缓解所述病症，减轻所述病症和抑制进展的任何方法。

本发明要治疗的黄斑水肿是指黄斑中液体累积以及黄斑肿胀的病症，而不考虑其病因。可以通过光学相干断层成像(OCT)等观察视网膜的肿胀或水肿从而实现对黄斑水肿的诊断。

在本发明中使用的脂肪酸衍生物的浓度根据所使用的化合物、受试者种类、年龄、体重、待治疗的症状、所需的治疗效果、剂量、治疗持续时间等变化，并且可以选择适当的浓度。

根据本发明，脂肪酸衍生物可以全身给药或局部给药。通常，脂肪酸衍生物可以通过眼局部给药、口服给药、鼻内给药、口腔含化给药或吸入给药。根据本发明，脂肪酸衍生物可以优选配制成适于通过常规方法进行所需的给药以提供所述组合物的药物组合物的形式。药物组合物可以是适合于眼局部给药、口服给药、鼻内给药、吸入、静脉内给药(包括静脉滴注)、皮下给药和输注、直肠给药、阴道给药或经皮给药的那些。

本发明的药物组合物可以进一步含有生理上可接受的添加剂。添加剂的实例包括与本发明化合物一起使用的组分，如赋形剂、稀释剂、增充剂、溶剂、润滑剂、佐剂、粘合剂、崩解剂、涂层剂、包胶剂、软膏基质、栓剂基质、气溶胶、乳化剂、分散剂、助悬剂、增稠剂、等渗剂、缓冲剂、镇痛剂、防腐剂、抗氧化剂、调味剂、芳香剂、着色材料、功能性物质(例如，环糊精、可生物降解的聚合物等)、稳定剂等。这些添加剂是本技术领域普通技术人员所公知的，并且可以从一般药剂学参考书中所描述的那些进行选择。

本发明的药物组合物中上述定义的脂肪酸衍生物的量可以根据所述组合物的制剂而发生变化，并且通常可以是在0.001-10.0w/v％的范围内，更优选为0.001-5.0w/v％，并且最优选为0.01-1w/v％。

用于口服给药的固体组合物的实例包括片剂、含锭、舌下片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。所述固体组合物可以通过将一种或多种活性成分与至少一种惰性稀释剂混合来制备。所述组合物可以进一步包含除惰性稀释剂以外的添加剂，例如润滑剂、崩解剂和稳定剂。片剂和丸剂可以任选地涂覆有肠溶或胃溶性膜。可将它们涂覆两层或更多层。它们可以被吸收在持续释放的物质中或被包封在微囊中。此外，本发明组合物也可以使用易分解的物质如明胶进行包封。它们可以进一步溶解在适当的溶剂如脂肪酸中以得到软胶囊。在需要速效的情况下，可以使用舌下片剂。

用于口服给药的液体组合物的实例包括乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂等。所述组合物还可以进一步含有通常使用的惰性稀释剂，例如纯化水或乙醇。所述组合物可以含有除惰性稀释剂以外的添加剂，例如佐剂，如湿润剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂等。

本发明的药物组合物可以是含有一种或多种活性成分的喷雾组合物形式，其可以通过已知的方法来制备。

鼻内制剂的实例可以包括各自含有一种或多种活性成分的水或油溶液、混悬剂或乳剂。在通过吸入活性成分给药时，本发明的组合物可以是能够作为气溶胶提供的混悬剂、溶液或乳剂的形式，或者是适于干粉吸入的粉末的形式。通过吸入给药的组合物可以进一步包含通常使用的喷射剂。

用于本发明的胃肠外给药的注射组合物的实例可以包括灭菌的水性或非水性溶液、混悬剂、乳剂等。用于水性溶液剂或混悬剂的稀释剂的实例包括注射用蒸馏水、生理盐水、林格氏溶液等。

用于溶液剂和混悬剂的非水性稀释剂可以包括，例如丙二醇、聚乙二醇、植物油(橄榄油等)、醇(乙醇等)、聚山梨酯(polysorbate)等。所述组合物还可以进一步含有添加剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。所述组合物可以例如通过滤过保留细菌的过滤器、混入灭菌剂或者气体或放射性同位素辐射灭菌进行灭菌。用于注射的组合物可以作为灭菌粉末组合物提供，或可以在使用前溶解在用于注射的灭菌溶剂中。

本发明的外用药物包括任何在皮肤科和耳鼻喉科领域使用的外用制剂，并且其实例包括软膏、乳膏、洗剂、喷雾剂等。

本发明的药物组合物可以包括栓剂或阴道栓剂，并且这些可以通常通过将常用的基质(例如在体温下软化的可可豆脂)与活性成分混合来制备，也可以使用具有适当软化温度、适于改善吸收性的非离子表面活性剂。

在本发明中，脂肪酸衍生物可以优选配制成眼用组合物并局部给药于患者的眼睛。本发明所述眼用组合物包括在眼科领域中使用的用于眼局部给药的任何剂型，例如眼用溶液、滴眼剂和眼膏。所述眼用组合物可以按照相关技术领域中已知的常规方法制备。

所述眼用溶液或滴眼剂可以通过在溶剂如水性灭菌溶液(如盐水和缓冲溶液)中溶解活性成分来制备。眼用组合物也可以制备成包含活性成分的粉末组合物，其在使用时溶解。本发明的眼用溶液可以进一步包含已经在常规眼用溶液中使用的添加剂，例如缓冲液和等渗剂等。

等渗剂可以是眼科领域中常用的任意一种等渗剂。等渗剂的实例包括但不局限于，氯化钠、氯化钾、氯化钙、碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸镁、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐酸、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。等渗剂可以优选为糖醇(如甘露醇或山梨醇)和/或多元醇(如甘油或丙二醇)。

在本发明中，为了改善脂肪酸衍生物在溶剂中的溶解度，可以使用增溶剂如表面活性剂。本发明中所用的表面活性剂只要能达到其目的就没有限制，并优选为非离子型表面活性剂。所述非离子型表面活性剂的实例包括聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯类，如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨酯80)、聚氧乙烯去水山梨糖醇单硬脂酸酯(聚山梨酯60)、聚氧乙烯去水山梨糖醇单棕榈酸酯(聚山梨酯40)、聚氧乙烯去水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇三油酸酯和聚氧乙烯去水山梨糖醇三硬脂酸酯(聚山梨酯65)；聚氧乙烯硬化蓖麻油类，如聚氧乙烯硬化蓖麻油10、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油50和聚氧乙烯硬化蓖麻油60；聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类，如聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇[普朗尼克F68]和聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇[普朗尼克P123]；聚氧乙烯脂肪酸酯类，如聚氧乙烯40单硬脂酸酯；以及聚氧乙烯烷基醚类，如聚乙二醇10油醚(苄泽97)和聚乙二醇20油醚(苄泽98)。优选地，聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨酯80)、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚氧乙烯40单硬脂酸酯、聚乙二醇10油醚等是示例性的，并且这些非离子型表面活性剂可以单独使用，或可以将它们的两种或多种组合使用。

此外，在眼科领域的通常使用的添加剂可以任选地加入到本发明的组合物中。添加剂的实例包括缓冲剂(例如，硼酸、硼砂、磷酸氢钠和脱氢磷酸钠(sodiumdehydrogenphosphate)、依地酸钠、防腐剂(例如，苯扎氯铵、苄索氯铵和三氯叔丁醇等)、增稠剂(例如，多糖类，如透明质酸钠、硫酸软骨素、瓜尔胶、结冷胶、黄原胶和海藻酸钠；纤维素聚合物，如甲基纤维素、甲基乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；聚丙烯酸钠、羧基乙烯基聚合物和交联的聚丙烯酸。

眼膏通过将活性成分和软膏基质混合制备。眼膏基质的实例包括但不限于油性基质如凡士林、液体石蜡、聚乙烯、Selene50、液体石蜡和聚乙烯的复合软膏基质(Plastibase)、聚乙二醇或它们的组合；含有由表面活性剂乳化的油相和水相的乳液基质；以及水溶性基质，如羟丙基甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素和聚乙二醇。

本发明的组合物可以配制成不含防腐剂的无菌单位剂量。

在本发明中，在使用(+)Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-3-羟基-5-苯基-2-(3-氧代癸基)环戊基]-5-庚烯酸异丙酯的情况下，该化合物的浓度是0.12w/v％或更高，并且优选为0.15w/v％或更高。所述浓度的上限没有特别的限制，并可以被设定在大约10w/v％。

本发明所用的给药眼用组合物的方法根据所使用的化合物、对象的种类如动物或人类、年龄、体重、待治疗的症状、所需的治疗效果、治疗持续时间等而发生变化。在眼用溶液或滴眼剂的情况下，可以每日给药至少三滴或更多滴。对于给药时间，可能按给定的间隔时间给药(例如，每5小时)或连续给药。当每一次给药向一只眼睛滴入两滴或更多滴时，优选在前一滴滴入至少5分钟的时间间隔后给药一滴。优选的给药方案包括每日滴入至少四滴或更多滴。通过每一次给药滴入两滴或更多滴，每日给药两次或更多次能够实现所述给药方案。在该给药方案中，在滴入第一滴之后5分钟滴入第二滴。在滴数进一步增加的情况下，也可以每5分钟滴入一滴。每日给药的数目是约2至12次，每一次给药的滴数是2滴至约12滴。

本发明中使用的眼用组合物的一滴的体积可以至少为约20μL或更多，优选约30μL或更多，通常为约20到50μL，优选约30到40μL。在使用(+)Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-3-羟基-5-苯基-2-(3-氧代癸基)环戊基]-5-庚烯酸异丙酯的眼用溶液或滴眼剂(0.12w/v％)的情况下，约20μL的一滴包含约24μg的活性化合物。当每日滴入三滴时，每日活性化合物总剂量将会约为72μg，当每日滴入4滴时，每日总剂量将会约为96μg。在使用乌诺前列酮异丙酯的眼用溶液或滴眼剂(0.15w/v％)的情况下，约20μL的一滴包含约30μg的活性化合物。当每日滴入三滴时，每日活性化合物总剂量将会约为90μg，当每日滴入4滴时，每日总剂量将会约为140μg。当一滴的体积约为30μL时，每一滴中活性化合物的量约为45μg。当每日滴入三滴时，每日活性化合物总剂量将会约为135μg，当每日四滴时，每日总剂量将会约为180μg。

本文所用的术语“大约”，可以意味着加上或减去至多30％，优选至多20％，更优选至多10％的范围。

为了实现本发明的目的，所述眼用溶液或滴眼剂本身每日每只眼睛的给药剂量与基于以(+)Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-3-羟基-5-苯基-2-(3-氧代癸基)环戊基]-5-庚烯酸异丙酯为代表的脂肪酸衍生物对青光眼的应用的剂量相比也有增加。因此，为了解决由于防腐剂(如苯扎氯铵)引起的副作用的问题，本发明中优选眼用组合物基本上不含有苯扎氯铵。

本说明书中，术语“基本上不含苯扎氯铵的眼用组合物”意味着所述组合物不包含苯扎氯铵，或所述组合物包含给定浓度的或更少的苯扎氯铵。在本发明中，所述眼用组合物的苯扎氯铵浓度小于0.01w/v％，优选0.005w/v％或更少，并且更优选0.003w/v％或更少。此外，使用无防腐剂如苯扎氯铵的无菌单位剂量制剂(例如，日抛的或单剂量单位)是本发明优选的方式之一。

包含本发明脂肪酸衍生物的药物组合物可用于治疗黄斑水肿。

本发明将通过实施例的方式进行更详细的描述，但本发明并不局限于此。

制剂实施例1

将各个组分溶解于纯化水中以调整至下示的各个w/v％，并将溶液无菌过滤，然后填充到灭菌的低密度聚乙烯容器中，得到眼用溶液(一滴的体积：约35μL)。

制剂实施例2

通过吹气填充封闭系统(BlowFillSealsystem)使用通过将各个组分溶解在纯化水中以调整至下示的各个w/v％并无菌过滤制得的溶液获得无菌单位剂量(日抛型)的眼用溶液。

制剂实施例3

通过吹气填充封闭系统使用通过将各个组分溶解在纯化水中以调整至下示的各个w/v％并无菌过滤制得的溶液获得无菌单位剂量(单个单位剂量型)的眼用溶液。

测试实施例1

将制剂实施例1的眼用溶液给药于与轻度黄斑水肿并发症相关的视网膜色素变性的患者。

患者(女性，年龄51)第0周

视网膜色素变性(原发性)

并发症：轻度黄斑水肿(双眼)、白内障(双眼)

高曼(Goldman)视野测试：视网膜色素变性后期(双眼)。

所述眼用溶液每一次给药滴入两滴(间隔5分钟)，每日两次，24周。治疗前(0周)和治疗后(24周)，评估患者眼睛的黄斑。通过使用光学相干断层成像(OCT)确定水肿或囊肿的存在或不存在进行评估。结果示于表1。

表1OCT的检查结果(光学相干断层成像)

通过每次给药滴入两滴，每日两次，发现黄斑水肿得到改善。根据结果可知，本发明的组合物通过眼局部给药能够治疗黄斑水肿。

测试实施例2

脂肪酸衍生物在兔模型中抑制视网膜血管渗漏的效果。

动物：GD79B兔(有色素)。每组包含7只动物。

测试组合物：

1)含0.15w/v％(+)Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-3-羟基-5-苯基-2-(3-氧代癸基)环戊基]-5-庚烯酸异丙酯的制剂实施例1的组合物

2)4w/v％曲安奈德：康宁克通迟释型(Retard)(Bristol-MyersSquibbJapan,Tokyo,JP)(阳性对照)

3)(+)Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-3-羟基-5-苯基-2-(3-氧代癸基)环戊基]-5-庚烯酸异丙酯的媒介物(包含制剂实施例1中除了(+)Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-3-羟基-5-苯基-2-(3-氧代癸基)环戊基]-5-庚烯酸异丙酯以外的成分)(对照)。

制备视网膜血管渗漏模型动物。将重组人血管内皮细胞生长因子(rhVEGF)500ng(于50μl中)玻璃体内地注射到动物右眼中。注射rhVEGE后立即将50μl测试组合物1或2玻璃体内地注射到动物的右眼中。未对左眼进行治疗(既没有rhVEGE，也没有测试组合物)。

注射rhVEGE47小时后，将50mg/kg荧光素钠(10w/v％，在生理盐水溶液中)通过耳静脉注射到动物中。注射荧光素钠一(1)小时后，通过使用角膜分光光度计测量治疗眼和未治疗眼玻璃体中的荧光强度。根据测量值，计算反映渗漏的荧光强度的曲线下面积(AUC)和AUC的比率(治疗眼/未治疗眼，即右眼/左眼)。将(+)Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-3-羟基-5-苯基-2-(3-氧代癸基)环戊基]-5-庚烯酸异丙酯和曲安奈德给药组的AUC比率与对照组的AUC比率相比，得出对视网膜血管渗漏的抑制(％)。结果示于下表2。

在施用(+)Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-3-羟基-5-苯基-2-(3-氧代癸基)环戊基]-5-庚烯酸异丙酯测试组中，荧光素渗漏被抑制了65％。在曲安奈德组(阳性对照组)中，荧光素渗漏被抑制了84％。结果表明(+)Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-3-羟基-5-苯基-2-(3-氧代癸基)环戊基]-5-庚烯酸异丙酯能够抑制由于血-视网膜屏障降解(degradation)而导致的视网膜血管渗漏或血管高渗透性(vascularhypermeability)，因此对治疗黄斑水肿而言是有用的。

表2对hrVEGB诱导的视网膜血管渗漏的抑制

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细特征以及详细方法，但本发明并不局限于上述详细特征以及详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细特征以及详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明选用组分的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.式(I)所示的化合物或其盐，

其中，Ar表示芳基；

L选自氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰基氧基或氧代；

A选自-CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-COCH₂OH、-COOH、-COOCH₃或其盐、醚、酯或者酰胺；

B选自单键、-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-CH₂-、-CH₂-CH＝CH-、-C＝C-CH₂-或-CH₂-C＝C-；

R₁选自饱和的或不饱和的二价低级或中级脂肪族烃残基，所述脂肪烃残基是未取代的或是被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代的，并且脂肪族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫取代；

Ra选自饱和的或不饱和的低级或中级二价脂肪族烃残基，所述脂肪族烃残基是未取代的或是被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代的；低级烷氧基；低级烷酰基氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；或杂环氧基；

任选地，五元环具有至少一个双键。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar表示苯基。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，L表示羟基。

4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其特征在于，L表示羟基。

5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其特征在于，B表示-CH₂-CH₂-。

6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物，其特征在于，A表示-CH(CH₃)₂。

7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其特征在于，Ra是含有6-10个C原子的烃。

8.根据权利要求1至7任一项所述的化合物，其特征在于，Ra是含有7个C原子的烃。

9.根据权利要求1至8任一项所述的化合物，其特征在于，R₁是-CH₂-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH₂-，并且Ra是含有7个C原子的烃。

10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式(II)所示的结构式，

其中，Ar、L、A、B、R₁的含义与权利要求1所定义的相同；

X₁和X₂选自氢、低级烷基或卤素；

R₂选自单键或低级亚烷基；并且

R₃选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。