CN103841966A - 治疗精神分裂症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新型的脂肪酸衍生物。本发明还提供一种有效量的脂肪酸衍生物用于治疗哺乳动物患者精神分裂症的用途。

Description

治疗精神分裂症的方法
技术领域
本发明涉及一种治疗精神分裂症的方法。
发明背景
精神分裂症是一种有史以来影响人们的慢性的、严重的并可致残的脑部疾病。大约有1%的美国人患有此症。
患有此症的病人可能会听到其他人听不到的声音。他们可能认为别人会阅读他们的思想，控制他们的思维，或者密谋伤害他们。这可使得患有此病的人感到恐怖，并且使得他们感到孤僻或非常地焦虑。
精神分裂症病人在他们讲话时可能是一种无意识状态。他们可能会坐几个小时而不动或不说话。精神分裂症病人有时似乎非常正常，直至他们谈论他们真正的想法的时候。
家庭和社会也受到精神分裂症的影响。很多精神分裂症病人很难胜任工作或照料他们自己，这使得他们依靠其他人的帮助。
治疗能帮助减轻很多精神分裂症的症状，但是大多数患有此病的病人在他们的一生中都在应对症状。然而，许多精神分裂症病人可在他们的社区中进行有益的和有意义的生活。研究人员正在开发更有效的药物并运用新的研究工具以了解精神分裂的病因。在未来的几年里，这项工作可帮助预防和更好地治疗该疾病。
精神分裂症的症状分为三大类：阳性症状，阴性症状和认知症状。阳性症状是在正常人中看不到的精神病行为。阳性症状病人经常与现实“脱钩(lose touch)”。这些症状可时隐时现。有时候它们是很严重的，而有时又很难觉察到，这取决于个体是否正接受治疗。他们包括幻觉、妄想、思维障碍和运动障碍。阴性症状与正常情绪和行为的扰乱有关。这些症状很难诊断为该疾病的一部分，并可能会被误诊为抑郁症或其它病症。这些症状包括“情感贫乏”(一个人面部表情不动或者是他或她谈话的声音很沉闷单调)、日常生活中缺少快乐、缺乏开始和持续计划的活动的能力，以及少言寡语，甚至当被迫交流的时候。认知症状是很微妙的。像阴性症状一样，认知症状可能难以被诊断为该病症的一部分。通常仅仅在做其它检查的时候才会被发现。认知症状包括很差的“执行功能”(理解信息和运用信息做决定的能力)、很难专注或集中注意力以及带有“工作记忆”问题(学习后立即运用信息的能力)。
由于尚不知道精神分裂症的病因，因此治疗主要是针对消除该疾病的症状。治疗包括抗精神病药物和各种心理疗法(Schizophrenia, NIH Publication No. 09-3517, revised 2009, National Institute of Mental Health)，但是目前尚未确定令人满意的治疗。
脂肪酸衍生物是有机羧酸类的成员，其包含于人或其它哺乳动物的组织或器官之中，并显现广泛的生理活性。自然界中发现的某些脂肪酸衍生物一般具有式(A)中所示的前列腺酸的骨架：
Figure 2012800490264100002DEST_PATH_IMAGE001
另一方面，某些合成的前列腺素(PG)类似物具有修饰的骨架。根据五元环部分的结构，将主要的PGs分类为PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs和PGJs，并且根据碳链部分的不饱和键的数目和位置进一步分为以下三类：
下标(Subscript) 1：13,14-不饱和-15-OH
下标2：5,6-和13,14-二不饱和-15-OH
下标3：5,6-、13,14-和17,18-三不饱和-15-OH
另外，根据9-位羟基的构型，进一步将PGFs分类为α型(所述羟基具有α-构型)和β型(所述羟基具有β-构型)。
已知PGs具有多种药理和生理活性，例如血管舒张、诱发炎症、血小板聚集、刺激子宫肌肉、刺激肠肌肉、抗溃疡作用等。
Prostones，其在前列腺酸骨架的15位上具有氧代基团(15-酮型)并在13和14位之间具有一个单键和在15位具有氧代基团(13,14-二氢-15-酮型)，是脂肪酸衍生物，其被认为是在所述主要PGs的新陈代谢期间通过酶促作用自然产生的物质，并具有某些治疗作用。Prostones已在USP公布号5,073,569，5,534,547，5,225,439，5,166,174，5,428,062，5,380,709，5,886,034，6,265,440，5,106,869，5,221,763，5,591,887，5,770,759及5,739,161中公开，这些参考文献的内容全文结合到本发明中作为参考。
然而，目前还不清楚脂肪酸衍生物是如何作用于精神分裂症的。
发明公开
本发明涉及一种在哺乳动物患者中治疗精神分裂症的方法，其包含给予有此需要的患者有效量的式(I)代表的脂肪酸衍生物：
Figure 854931DEST_PATH_IMAGE002
其中L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中所述五元环可具有至少一个双键；
A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
Figure 2012800490264100002DEST_PATH_IMAGE003
,
Figure 772071DEST_PATH_IMAGE004
或单键，
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不能同时是羟基和低级烷氧基；Z1和Z2是氧、氮或硫；R6和R7是任选取代的低级烷基，其任选连接在一起形成低级亚烷基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃基，其未被取代或者被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代，并且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃基，其未被取代或者被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基，并且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
本发明还涉及一种如上所述的式(I)代表的脂肪酸衍生物。
发明详述
本文所用的脂肪酸的命名基于上式(A)中代表的前列腺酸的编号系统。
式(A)显示一个C-20脂肪酸衍生物的基本骨架，但本发明并不限定于具有相同碳原子数的那些。在式(A)中，构成所述脂肪酸衍生物的基本骨架的碳原子编号起始于羧酸(编号为1)，而α-链中的碳原子朝向所述五元环从2–7编号，环中的那些为8 - 12，和ω-链中的碳原子为13 - 20。当α-链中的碳原子数减少时，则从2位开始按顺序删除编号；而当α-链中的碳原子增加时，则化合物的命名按照在2位上具有各自取代基代替羧基(C-1)的取代化合物进行。类似地，当ω-链中的碳原子减少时，则从20位开始按顺序删除编号；而当ω-链中的碳原子增加时，则将21位或以后的碳原子命名为20位上的取代基。除另有说明，所述化合物的立体化学与以上式(A)的相同。
一般地，PGD、PGE和PGF各自代表在9和/或11位上具有羟基的脂肪酸衍生物，但是在本说明书中它们还包括在9和/或11位上具有不是羟基的取代基的那些。这些化合物被称为9-脱氧-9-取代的-脂肪酸衍生物或11-脱氧-11-取代的-脂肪酸衍生物。将具有氢代替羟基的脂肪酸衍生物简单命名为9-或11-脱氧-脂肪酸衍生物。
如上所述，脂肪酸衍生物的命名基于前列腺酸骨架。在化合物具有与初级PG类似的部分结构的情况下，可使用缩写“PG”。因此，其中α-链延长2个碳原子的脂肪酸衍生物，即在α-链中具有9个碳原子，被命名为2-脱羧基-2-(2-羧基乙基)-PG化合物。类似地，将在α-链中具有11个碳原子的脂肪酸衍生物命名为2-脱羧基-2-(4-羧基丁基)-PG化合物。另外，其中ω-链延长2个碳原子的脂肪酸衍生物，即在ω-链中具有10个碳原子，被命名为20-乙基-PG化合物。但是，这些化合物也可根据IUPAC命名法命名。
包括以上所述的脂肪酸衍生物的取代化合物或衍生物的类似物的实例包括：其中α链末端的羧基被酯化的脂肪酸衍生物；其中α链延长的脂肪酸衍生物、其生理学上可接受的盐、在2和3位之间具有一个双键或者5和6位之间具有一个三键的脂肪酸衍生物；在3、5、6、16、17、18、19和/或20位的碳原子上具有取代基的脂肪酸衍生物；和在9和/或11位上具有低级烷基或羟基(低级)烷基代替羟基的脂肪酸衍生物。
根据本发明，3、17、18和/或19位的碳原子上的优选取代基包括具有1-4个碳原子的烷基，特别是甲基和乙基。16位的碳原子上的优选取代基包括低级烷基(如甲基和乙基)、羟基、卤原子(如氯和氟)和芳氧基(如三氟甲基苯氧基)。17位的碳原子上的优选取代基包括低级烷基(如甲基和乙基)、羟基、卤原子(如氯和氟)和芳氧基(如三氟甲基苯氧基)。20位的碳原子上的优选取代基包括饱和或不饱和的低级烷基如C1-4烷基，低级烷氧基如C1-4烷氧基，和低级烷氧基烷基如C1-4烷氧基-C1-4烷基。5位的碳原子上的优选取代基包括卤原子，如氯和氟。6位的碳原子上的优选取代基包括形成羰基的氧代基团。9和/或11位的碳原子上具有羟基、低级烷基或羟基(低级)烷基取代基的PGs的立体化学可以是α、β或其混合物。
另外，以上所述的类似物或衍生物可具有一种比初始PGs所具有的更短的ω链，并且在该缩短的ω-链的末端具有取代基，如烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯氧基和苯基。
一种本发明中所用的脂肪酸衍生物由式(I)代表：
Figure 2012800490264100002DEST_PATH_IMAGE005
其中L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中所述五元环可具有至少一个双键；
A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
Figure 489492DEST_PATH_IMAGE006
,
Figure 806072DEST_PATH_IMAGE004
或单键，
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不能同时是羟基和低级烷氧基；Z1和Z2是氧、氮或硫；R6和R7是任选取代的低级烷基，其任选连接在一起形成低级亚烷基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃基，其未被取代或者被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代，并且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃基，其未被取代或者被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基，并且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
一种本发明中所用的优选化合物由式(II)代表：
Figure 2012800490264100002DEST_PATH_IMAGE007
其中L和M是氢原子、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中所述五元环可具有至少一个双键；
A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
,
Figure 646170DEST_PATH_IMAGE004
或单键，
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不能同时是羟基和低级烷氧基；Z1和Z2是氧、氮或硫；R6和R7是任选取代的低级烷基，其任选连接在一起形成低级亚烷基；
X1和X2是氢、低级烷基或卤素；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃基，其未被取代或者被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代，并且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；
R2是单键或低级亚烷基；和
R3是低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基，并且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
本发明还涉及一种新的7-[2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚-2-烯酸化合物或其官能衍生物。
所述化合物可以作为立体异构体的混合物存在，或者所述化合物可以作为单一立体异构体存在。
在一实施方案中，本发明提供7-[2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚-2-烯酸或其醚、酯、酰胺、互变异构体、对映体或药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供(E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚-2-烯酸或其醚、酯、酰胺、互变异构体或药学上可接受的盐。
在上式中，R1和Ra定义中的术语“不饱和”意指包括至少一或多个双键和/或三键，它们单独地、分别地或连续地存在于主链和/或侧链的碳原子之间。根据通常的命名法则，两个连续位置之间的不饱和键由指示两个位置的较低编号代表，而两个末端位置之间的不饱和键由指示两个位置的编号代表。术语“低级或中级脂族烃”指直链或支链的烃基，其具有1-14个碳原子(对于侧链，优选1-3个碳原子)，并优选1-10，特别是1-8个碳原子。
术语“卤原子”涵盖氟、氯、溴和碘。
贯穿于本说明书中的术语“低级”意欲包括具有1-6个碳原子的基团，除非另有说明。
术语“低级烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链的饱和的烃基，并包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“低级亚烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链的二价饱和的烃基，并包括例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基、亚叔丁基、亚戊基和亚己基。
术语“低级烷氧基”指低级烷基-O-，其中低级烷基定义同上。
术语“羟基(低级)烷基”指被至少一个羟基取代的如上定义的低级烷基，如羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和1-甲基-1-羟基乙基。
术语“低级烷酰氧基”指由式RCO-O-代表的基团，其中RCO-是通过如上定义的低级烷基的氧化形成的酰基，如乙酰基。
术语“环(低级)烷基”指通过如上定义的但包含三个或三个以上的碳原子的低级烷基的环化而形成的环基，并包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环(低级)烷氧基”指环(低级)烷基-O-，其中环(低级)烷基定义同上。
术语“芳基”可包括未取代的或取代的芳烃环(优选单环基团)，例如苯基、甲苯基、二甲苯基。所述取代基的实例为卤原子和卤代(低级)烷基，其中卤原子和低级烷基定义同上。
术语“芳氧基”指式ArO-代表的基团，其中Ar是如上定义的芳基。
术语“杂环基”可包括1-3元环，优选单环杂环基，其为5-14，优选5-10元环，并具有任选取代的碳原子和1-4，优选1-3个1或2种类型的选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。所述杂环基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基和苯并噻嗪基。这种情况下的取代基的实例包括卤素和卤素取代的低级烷基，其中卤原子和低级烷基如上所述。
术语“杂环-氧基”指式HcO-代表的基团，其中Hc是如上定义的杂环基。
术语A的“官能衍生物”包括盐(优选药学上可接受的盐)、醚、酯和酰胺。
适合的“药学上可接受的盐”包括常规使用的无毒性盐，例如无机碱的盐，如碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、铵盐；或有机碱的盐，例如胺盐(如甲胺盐、二甲胺盐、环己胺盐、苄胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)乙烷盐、一甲基-一乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐)、碱性氨基酸盐(如精氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基铵盐等。这些盐可通过常规方法制备，例如由对应的酸和碱或通过盐交换制备。
醚的实例包括烷基醚，例如低级烷基醚，如甲醚、乙醚、丙醚、异丙基醚、丁基醚、异丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-环丙基乙醚；和中级或高级烷基醚，如辛基醚、二乙基己基醚、十二烷基醚和十六烷基醚；不饱和醚，如油烯基醚和亚麻酸醚(linolenyl ether)；低级链烯基醚，如乙烯醚和烯丙基醚；低级炔基醚，如乙炔基醚和丙炔基醚；羟基(低级)烷基醚，如羟乙醚和羟异丙基醚；低级烷氧基(低级)烷基醚，如甲氧基甲醚和1-甲氧基乙醚；任选取代的芳基醚，如苯基醚、甲苯基醚、叔丁基苯基醚、水杨基醚、3,4-二甲氧基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚；和芳基(低级)烷基醚，如苄基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的实例包括脂肪族酯，例如低级烷基酯，如甲酯、乙酯、丙酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、戊基酯和1-环丙基乙酯；低级链烯基酯，如乙烯酯和烯丙基酯；低级炔基酯，如乙炔基酯和丙炔基酯；羟基(低级)烷基酯，如羟乙酯；低级烷氧基(低级)烷基酯，如甲氧基甲酯和1-甲氧基乙酯；和任选取代的芳基酯，如，例如苯基酯、甲苯基酯、叔丁基苯基酯、水杨基酯、3,4-二甲氧基苯基酯和苯甲酰氨基苯基酯；和芳基(低级)烷基酯，如苄基酯、三苯甲基酯和二苯甲基酯。
A的酰胺指式-CONR’R’’代表的基团，其中R’和R’’是氢、低级烷基、芳基、烷基-或芳基-磺酰基、低级链烯基和低级炔基，并包括例如低级烷基酰胺，如甲酰胺、乙酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺，如苯胺和酰基甲苯胺(toluidide)；和烷基-或芳基-磺酰胺，如甲磺酰胺、乙磺酰胺和甲苯基磺酰胺。
L和M的优选实例包括氢、羟基和氧代，且特别是L和M都是羟基，或者L是氧代和M是氢或羟基。
A的优选实例是-COOH、其药学上可接受的盐、酯或酰胺。
X1和X2的优选实例是两者都是氢或卤原子，更优选氟原子，所谓的16,16-二氟代类型。
优选的R1是包含1-10个碳原子，更优选6-10个碳原子的烃基。另外，所述脂族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
R1的实例包括例如下列基团：
Figure 913203DEST_PATH_IMAGE008
Figure 534939DEST_PATH_IMAGE009
优选的Ra是包含1-10个碳原子，更优选1-8个碳原子的烃。Ra可具有一或二个带有一个碳原子的侧链。另外，所述脂族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
在本发明的实施方案中，式(I)或(II)的代表性化合物包括式(I)化合物，其中Ra被卤素取代和/或Z是C=O；
式(II)化合物，其中X1和X2其中之一被卤素取代和/或Z是C=O；
式(II)化合物，其中L是=O或-OH，M是H或OH，A是COOH或其官能衍生物，B是-CH2-CH2-，Z是C=O，X1是卤素(例如X1是Cl、Br、I或F)或氢，X2是卤素(例如X2是Cl、Br、I或F)或氢，R1是饱和或不饱和的二价直链C6脂族烃基，R2是单键，和R3是直链或支链低级烷基(例如C4-6烷基)，其任选被氧、氮或硫取代；
式(II)化合物，其中L是=O，M是OH，A是COOH或其官能衍生物，B是-CH2-CH2-，Z是C=O，X1是卤素(例如X1是Cl、Br、I或F)或氢，X2是卤素(例如X2是Cl、Br、I或F)或氢，R1是饱和或不饱和的二价直链C6脂族烃基，R2是单键，和R3是任选被氧、氮或硫取代的直链或支链低级烷基；
式(II)化合物，其中L是=O，M是OH，A是COOH或其官能衍生物，B是-CH2-CH2-，Z是C=O，X1和X2是卤原子(例如X1和X2是Cl、Br、I或F)，R1是饱和或不饱和的二价直链C6脂族烃基，R2是单键，和R3是直链或支链低级烷基(例如C4烷基或C5烷基)；
式(II)化合物，其中L是=O，M是OH，A是COOH或其官能衍生物，B是-CH2-CH2-，Z是C=O，X1和X2是氟原子，R1是饱和或不饱和的二价直链C6脂族烃基，R2是单键，和R3是直链或支链低级烷基(例如C4烷基或C5烷基)；
式(II)化合物，其中L是=O，M是H或OH，A是COOH或其官能衍生物，B是-CH2-CH2-，Z是C=O，X1和X2是卤原子(例如X1和X2是Cl、Br、I或F)，R1是饱和或不饱和的二价直链C6脂族烃基，R2是单键，和R3是-CH2-CH2-CH2-CH3或-CH2-CH(CH3)-CH2-CH3；7-[2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚酸；
7-[3,5二羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基]庚-5-烯酸异丙酯；
7-[2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚-2-烯酸；
及其醚、酯、酰胺、互变异构体、对映体或药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明所用的代表性化合物包括(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊二烯并[b]吡喃-5-基]庚酸(鲁比前列酮(lubiprostone))，(-)-7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-二氟-3-甲基戊基]-2-羟基-6-氧代八氢环戊二烯并[b]吡喃-5-基]庚酸(考前列酮(cobiprostone))，(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基]庚-5-烯酸(+)-异丙基酯(异丙基乌诺前列酮)，(-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚酸，(E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚-2-烯酸、其互变异构体和其官能衍生物。
上式(I)和(II)中的环和α-和/或ω链的构型可以与初始的PGs的相同或不同。但是，本发明还包括具有初始类型构型的化合物和非初始类型构型的化合物的混合物。
在本发明中，13和14之间是二氢及15位是酮基(=O)的脂肪酸衍生物，可以通过11位上的羟基和15位上的酮基之间形成半缩醛，而处于酮基-半缩醛平衡中。
例如，已揭示当X1和X2两者都是卤原子，特别是氟原子时，所述化合物包含互变异构体双环化合物。
如果存在以上这样的互变异构体，两种互变异构体的比例随该分子的其余结构或存在的所述取代基的种类而变化。有时一种异构体可能比另一种异构体占优势存在。但是，应清楚的是本发明包括两种异构体。
另外，本发明所用的脂肪酸衍生物包括双环化合物及其类似物或衍生物。
所述双环化合物由式(III)代表：
Figure 203818DEST_PATH_IMAGE010
其中A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
X1’和X2’是氢、低级烷基或卤素；
Y是
Figure 2012800490264100002DEST_PATH_IMAGE011
其中R4’和R5’是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4’和R5’不能同时是羟基和低级烷氧基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃基，其未被取代或者被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代，并且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
R2’是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃基，其未被取代或者被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基，并且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
R3’是氢、低级烷基、环(低级)烷基、芳基或杂环基。
此外，虽然本发明所用的化合物可由基于酮型的化学式或名称代表，而不管是否存在异构体，但应注意的是这样的结构或名称并不意味着排除所述半缩醛型化合物。
在本发明中，任何异构体，如各个互变异构体、其混合物、或光学异构体、其混合物、外消旋混合物和其它立体异构体，都可用于相同的目的。
本发明中使用的某些化合物可通过以下美国专利中公开的方法制备，USP Nos.5,073,569，5,166,174，5,221,763，5,212,324，5,739,161和6,242,485 (这些引用的参考文献均结合到本发明中作为参考)。
所述哺乳动物患者可以是任何哺乳动物患者，包括人。所述化合物可全身或局部应用。一般地，所述化合物可通过以下途径给药，口服给药、鼻内给药、吸入给药、静脉注射(包括输注)、皮下注射、直肠内给药、阴道内给药、经皮给药。
给药剂量可根据动物的种类、年龄、体重、要治疗的症状、所要求的治疗效果、给药途径、治疗的期限等而变化。满意的效果可通过以每日0.00001-500mg/kg，更优选0.0001-100mg/kg的量，每日全身给药1-4次或者连续给药获得。
可优选将所述化合物配制成以常规方式适于给药的药用组合物。所述组合物可以是适用于口服给药、鼻内给药、吸入给药、注射或输注的制剂，以及可以是外用药物、栓剂或阴道药栓。
本发明的组合物还可含有生理学上可接受的添加剂。所述添加剂可包括与本发明化合物一起使用的成分，如赋形剂、稀释剂、填充剂、溶剂、润滑剂、辅助剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、成胶囊剂、软膏基质、栓剂基质、喷射剂(aerozoling agent)、乳化剂、分散剂、助悬剂、增稠剂、张度剂、缓冲剂、安慰剂、防腐剂、抗氧剂、矫味剂、调味剂、着色剂、功能性物质，如环糊精和生物降解聚合物、稳定剂。所述添加剂对于本领域是熟知的，并可选自于一般药学参考书中所述的那些。
本发明组合物中以上定义的化合物的量可依据组合物的配方而变化，且一般可以为0.000001-10.0%，更优选为0.00001-5.0%，最优选为0.0001-1%。
口服固体组合物的实例包括片剂、锭剂、舌下片、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂等。所述固体组合物可通过将一或多种活性成分与至少一种惰性稀释剂混合制备。所述组合物还可包含除惰性稀释剂以外的添加剂，例如润滑剂、崩解剂和稳定剂。如果必要，可将片剂和丸剂用肠膜或胃肠膜包衣。可将它们覆盖二或多层。还可将它们吸附于缓释材料中或者微囊中。另外，可将所述组合物用易于分解的材料(如明胶)制成胶囊剂。还可将它们溶解于适当的溶剂，如脂肪酸或其一、二或三甘油酯中，以制成软胶囊。舌下片可用于需快速起效特性的药物。
口服液体组合物的实例包括乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂等。所述组合物还可包含一种常规使用的惰性稀释剂，例如纯化水和乙醇。所述组合物可包含除惰性稀释剂以外的添加剂，如辅助剂，例如湿润剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、香味剂和防腐剂。
本发明的组合物可以是喷雾组合物形式，其包含一或多种活性成分并可根据已知的方法制备。
鼻内制剂的实例可以是水性或油性溶液、混悬液或乳液，其包含一或多种活性成分。对于通过吸入给药的活性成分，本发明的组合物可以是混悬液、溶液或乳液的形式，其可提供气雾剂或适于干粉吸入的粉末形式。吸入给药的组合物还可包含常规使用的抛射剂。
本发明的非肠道给药的注射剂组合物的实例包括无菌水性或非水性溶液、混悬液和乳液。水性溶液剂和混悬剂的稀释剂可以包括例如注射用蒸馏水、生理盐水和林格氏溶液。
溶液剂和混悬剂的非水性稀释剂可包括例如丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)、醇(如乙醇)和聚山梨醇酯。所述组合物还可包含添加剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂等。它们可通过过滤除菌，例如通过滞菌滤器，与灭菌剂混合，或者通过其它或放射性同位素辐照灭菌。注射剂组合物还可以作为无菌粉末组合物提供，以便在使用前溶解于无菌溶剂中。
本发明的外用药物包括皮肤学和耳鼻喉科学领域中所用的所有外用制剂，其包括软膏剂、霜剂、洗剂和喷雾剂。
本发明的另一种剂型是栓剂和阴道药栓，其可通过将活性成分混入在体温中软化的常规基质(如可可脂)中制备，并且可使用具有适当软化温度的非离子型表面活性剂来改善可吸收性。
根据本发明，本发明的脂肪酸衍生物可用于治疗精神分裂症。
本文所用术语“治疗”或“处理”包括预防性和治疗性治疗，和任何控制的方法，如预防、照料、缓解病症、减轻病症、阻止疾病进展等。
本发明的药用组合物可包含一种单一的活性成分或者两种或更多种活性成分的组合，只要它们不违反本发明的目标即可。
在多种活性成分组合中，考虑到它们的治疗作用和安全性，其各自的含量可适当地增减。
本文所用术语“组合”指将二种或更多种活性成分以单一实体或剂量的形式同时给予患者，或者将两者以单独的实体同时或者以非具体时限连续给予患者，其中这种给药提供在体内两种成分的治疗有效水平，优选同时给药。
在一实施方案中，本发明的脂肪酸衍生物抑制前脉冲抑制作用的下降，所述前脉冲抑制作用是感觉运动门控，即一种注意力前意识调节剂器的估量。
本发明将通过下列实施例详尽地加以描述，但是所述实施例并不意味着限定本发明的范围。
实施例1
化合物A和B对精神分裂症模型(大鼠中PCP-破坏的PPI响应)的作用
方法
使用雄性Wistar大鼠(n = 135) (200-300 g)。将动物在标准温度(22 ± 1℃)和光控制环境(灯照时间7 am - 8 pm)中饲养，自由进食食物和水。给动物皮下注射1.5 mg/kg的苯环己哌啶(PCP)进行处理，15分钟后检测前脉冲抑制(PPI)。PPI之前15分钟静脉给予化合物A ((-)-7-[(1R,2R)- 2-(4,4-二氟-3-氧代)-5-氧代环戊基]庚酸)，化合物B ((Z)-7-[(1R,2R,3R, 5S)-3,5-二羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基]庚-5-烯酸(+)-异丙基酯)和对应的介质，这意味着各化合物或介质在注射PCP之前立刻给予。
PPI测试在标准惊吓箱(startle chambers) (SR-LAB惊吓反应系统，San Diego Instruments, USA)中进行。PPI测试之前，使动物习惯于触摸(handling)。在PPI测试日，将动物置于该惊吓箱中并使之习惯300 s的时间。习惯期之后，大鼠接受12次惊吓试验，12次非刺激试验和12次前脉冲/惊吓试验的试验(3 x12次试验)。惊吓试验由单一110 dB白噪音爆发持续20 ms组成。PPI试验由跟随惊吓刺激(110 dB, 20 ms白噪音)后100 ms的一前脉冲(带有60 dB强度的20 ms白噪音爆发)组成。在非刺激试验中，没有惊吓噪音。在惊吓刺激开始后100 ms期间，测定惊吓箱中大鼠产生的运动。测定基础惊吓振幅作为12次惊吓试验的平均振幅。%PPI的计算根据公式100−100%×(PP/P110)进行，其中PP为12次前脉冲抑制试验的平均值(即各个前脉冲强度)，和P110是基础惊吓振幅。将动物用PCP皮下注射处理，然后在PPI 15 min之后测定。
结果
化合物A和B改善PCP-破坏的PPI响应。
[表1]
Figure 400444DEST_PATH_IMAGE012
以上结果表明本发明化合物可用于治疗精神分裂症。
实施例2
化合物B和C对大鼠中PCP-破坏的PPI响应的作用
方法
使用雄性Wistar大鼠(n = 135) (200-300 g)。将动物饲养在标准温度(22 ± 1℃)和光控制环境(灯照时间7 am - 8 pm)中，自由进食食物和水。给动物皮下注射1.5 mg/kg的苯环己哌啶(PCP)，15分钟后检测前脉冲抑制(PPI)。PPI之前45分钟口服给予化合物B ((Z)-7-[(1R,2R,3R, 5S)-3,5-二羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基]庚-5-烯酸(+)-异丙基酯)和化合物C ((E)-7- [(1R,2R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚-2-烯酸)和对应的介质，这意味着各化合物或介质在注射PCP之前30分钟给予。
PPI测试在标准惊吓箱(SR-LAB惊吓反应系统，San Diego Instruments, USA)中进行。PPI测试之前，使动物习惯于触摸。在PPI测试日，将动物置于该惊吓箱中并使之习惯300 s的时间。习惯期之后，大鼠接受12次惊吓试验，12次非刺激试验和12次前脉冲/惊吓试验的试验(3 x12次试验)。惊吓试验由单一110 dB白噪音爆发持续20 ms组成。PPI试验由跟随惊吓刺激(110 dB, 20 ms白噪音)后100 ms的一前脉冲(带有60 dB强度的20 ms白噪音爆发)组成。在非刺激试验中，没有惊吓噪音。在惊吓刺激开始后100 ms期间，测定惊吓箱中大鼠产生的运动。测定基础惊吓振幅作为12次惊吓试验的平均振幅。%PPI的计算根据公式100−100%×(PP/P110)进行，其中PP为12次前脉冲抑制试验的平均值(即各个前脉冲强度)，和P110是基础惊吓振幅。将动物用PCP皮下注射处理，然后在PPI 15 min之后测定。
结果
化合物B和C改善PCP-破坏的PPI响应。
[表2]
Figure DEST_PATH_IMAGE013
(E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚-2-烯酸的合成实例
Figure 341724DEST_PATH_IMAGE014
Figure 78736DEST_PATH_IMAGE016
化合物[2]
在室温、氩气气氛下，向(3aR,4S,5R,6aS)-(-)-六氢-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮} (0.95 mmol/mL)的无水THF (142 mL)溶液中，加入正四丁基氟化胺的THF溶液(1.0 M)。将反应混合物室温下搅拌18小时，然后蒸发。残留物经快速色谱纯化(Fuji Silysia硅胶BW-300SP, 60:40-100:0 EtOAc/己烷)，得到收率94.6%的化合物[2]。
化合物[3]
在-78℃、氩气气氛下，向草酰氯(0.26 mol)的无水CH2Cl2 (250 ml)溶液中，加入无水DMSO 36.28 ml (0.511mol)。将反应混合物于-78℃下搅拌10 min。向混合物中加入化合物[2] (0.128 mol)的无水CH2Cl2 (100 mL)溶液，并在-78℃下搅拌1h，接着加入无水三乙胺(89ml)。将反应混合物温热至室温，倒入aqNH4Cl (500 ml)中，用CH2Cl2提取。然后将有机层用aqNH4Cl和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗品醛无需进一步纯化而用于下一步骤中。
在0℃、氩气气氛下，向3,3-二氟-2-氧代-己基-二甲基磷酸酯(0.192mol)的无水THF (100 ml)溶液中，加入叔丁醇钾(1.0M在THF中)。将反应混合物搅拌并温热至室温30 min，向该反应混合物中加入无水氯化锌(0.192mol)，在室温下搅拌3h。然后将反应物与以上醛的无水THF (100 ml)溶液混合，在45℃下搅拌18 h。将混合液倒入aqNH4Cl (400 ml)，用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机层用1N-HCl、aqNaHCO3和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗品残留物经快速色谱纯化(Fuji Silysia硅胶BW-300SP, 30:70-60:40 EtOAc/己烷)，得到收率76.3 %的化合物[3]。
化合物[4]
向化合物[3] (0.0959mol)的乙酸乙酯溶液中，加入5%Pd/C 3.70 g (10wt%)。在室温、H2气氛下，将混合物搅拌20 h。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤，浓缩以得到产物。将相同的反应重复2次，浓缩滤液，得到收率97.4%的化合物[4]。
化合物[5]
在-40℃、氩气气氛下，向化合物[4] (0.0934mol)的无水甲醇溶液中，加入固体NaBH4 (0.0467mol)。将反应混合物于-30℃/ -40℃下搅拌30 min。向反应液中加入乙酸(5.6ml)，倒入水中，用乙酸乙酯提取3次。然后将合并的有机层用aqNaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到收率99.8%化合物[5]。
化合物[6]
在0℃、氩气气氛下，向醇[5] (0.0932mol)的无水CH2Cl2 (255 ml)溶液中，滴加入无水吡啶(0.373mol)和乙酰氯(0.186mol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5 h，然后倒入水中。将混合物用CH2Cl2提取。将有机层用1N-HCl、aqNaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗品残留物经快速色谱纯化(Fuji Silysia硅胶BW-300SP, 30:70-45:65 EtOAc/己烷)，得到收率96.3 %的化合物[6]。
化合物[7]
在室温、氩气气氛下，向化合物[6] (88.8mmol)的无水甲醇(307 ml)溶液中，加入固体的对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS (8.88mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌5 h。将混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯提取。将有机层用aqNaHCO3和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗残留物经快速色谱纯化(Fuji Silysia硅胶BW-300SP)，采用己烷和乙酸乙酯(50:50-70:30 EtOAc/己烷)，得到收率98.6 %的化合物[7]。
化合物[8]
在室温、氩气气氛下，向搅拌的化合物[7] (88.4mmol)的无水二氯乙烷(246 ml)溶液中，加入固体硫代羰基二咪唑(0.133mol)。将反应混合物在60 ℃下搅拌2 h。浓缩混合物。粗品残留物经快速色谱纯化(Fuji Silysia硅胶BW-300SP, 60:40-70:30 EtOAc/己烷)，得到收率98.4 %的化合物[8]。
Figure DEST_PATH_IMAGE019
化合物[9]
在100℃、氩气气氛下，向三丁基氢化锡(0.113mol)和AIBN (偶氮二异丁腈) (4.35mmol)的无水甲苯(200 ml)的混合液中，加入化合物[8] (87.0mmol)的无水甲苯溶液(300 ml)，将反应物在100℃下搅拌30 min。向反应混合液中加入三丁基氢化锡15.0 ml (0.0558mol)，再在100 ℃下搅拌30 min。将混合物浓缩，用己烷(350ml)稀释，用乙腈提取。浓缩乙腈层，粗品残留物经快速色谱纯化(Fuji Silysia硅胶BW-300SP 30:70-40:60 EtOAc/己烷)，得到收率96.3 %的化合物[9]。
Figure 655135DEST_PATH_IMAGE020
化合物[11]
在-78℃、氩气气氛下，向搅拌的化合物[9] (0.0837mol)的无水甲苯(195 ml)溶液中，加入二异丁基氢化铝(DIBAL, 1.5M在甲苯中) (0.293mol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30 min。向混合液中加入甲醇(195 ml )，温热至室温。然后，向反应物中加入酒石酸钾钠水溶液(500 ml )，并于室温下搅拌1 h。将混合物用乙醚提取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品化合物[10]。
在-0℃、氩气气氛下，向2-(1,3-二氧六环-2-基)-乙基三苯基溴化鏻(0.243mol)的无水THF (450 ml)混悬液中，加入固体叔丁醇钾 (0.243mol)。将混悬液在室温下搅拌40 min。
将化合物[10]的无水THF (80 ml)溶液加入到所述混悬液中，然后在室温下搅拌2 h。将混合物倒入冰/H2O中，用乙酸乙酯提取。将有机层用H2O和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗品残留物经快速色谱纯化(Fuji Silysia硅胶BW-300SP 40:60-60:40 EtOAc/己烷)，从化合物[9]以90.7 %的收率得到化合物[11]。
化合物[12]
在0℃、氩气气氛下，向化合物[11] (0.0759mol)的无水CH2Cl2 (350 ml)溶液中，滴加入无水吡啶(0.607mol)和乙酰氯(0.304mol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5 h ，然后倒入水中。将混合物用CH2Cl2提取。将有机层用1N-HCl、aqNaHCO3和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗品残留物经快速色谱纯化(Fuji Silysia硅胶BW-300SP, 20:800-30:70)，得到收率87.2%的化合物[12]。
Figure DEST_PATH_IMAGE021
化合物[13]
向化合物[12] (0.0661mol)的乙酸乙酯(310 ml)溶液中加入5%Pd/C 3.14 g (10wt%)。在室温、H2气氛下，将反应混合物搅拌16 h。将混合物用硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，过滤有机层，浓缩滤液，以99.6%的收率得到化合物[13]。
化合物[14]
在0℃下，向化合物[13] (0.0658mol)的乙醇(165 ml)溶液中加入2N-aq NaOH (0.329mol)。将反应混合物于室温下搅拌17 h。将混合物用2N-aq HCl中和，然后用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗品残留物经快速色谱纯化(Fuji Silysia硅胶BW-300SP, 50:50/60:40)，得到收率89.6%的化合物[14]。
Figure 896760DEST_PATH_IMAGE022
化合物[16]
在70℃下，用15 min，向搅拌的化合物[14] (0.0590mol)的冰醋酸(232 ml)溶液中加入蒸馏水。将反应混合物在70℃下搅拌45 min。浓缩混合物。粗品残留物经快速色谱纯化(Fuji Silysia硅胶BW-300SP, 50:50-60:40 EtOAc/己烷)，得到化合物[15]。
在0℃、氩气气氛下，向叔丁基二苯基硅烷基二乙基膦酰基乙酸酯(0.0767mol)的无水THF (77 ml)溶液中，加入二(三甲基甲硅烷基)氨化锂 (1.0M在THF中) (0.0767mol)。将反应混合物室温下搅拌1 h。在-40 ℃下，加入化合物[15] 22.50g的无水THF (70 ml)溶液，然后将反应混合物在0℃下搅拌17 h。将混合物用乙酸(0.153mol)酸化，倒入H2O中。将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用H2O、aqNaHCO3和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗品残留物经快速色谱纯化(Fuji Silysia硅胶BW-300SP, 30:70-35:65)，从化合物[14]以67.3%的收率得到化合物[16]。
Figure DEST_PATH_IMAGE023
化合物[17]
向化合物[16] (0.0625mol)的甲苯(577 ml)溶液中，加入溴化钾(0.125mol)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO, 0.0125mol)和3%- aq NaHCO3 (0.125mol)，然后冷却至0℃。加入约0.9M次氯酸钠水溶液，将混合物在0℃下搅拌45 min。加入硫代硫酸钠水溶液(400 ml)，用乙醚提取。将有机层用1N-HCl (200ml)、aqNaHCO3 (400ml)和盐水(400ml)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗品残留物经快速色谱纯化(Fuji Silysia硅胶BW-300SP, 10:90-20:80)，得到收率93.1%的化合物[17]。
化合物[18]
(E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚-2-烯酸
(7-[(1R,2R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]-庚-2(E)-烯酸)
在0℃下，向化合物[17] (0.0582mol)的乙腈(356 ml)溶液中，加入46%氟化氢水溶液(0.582mol)。将反应混合物在0℃下搅拌1 h。向反应混合物中加入水(300ml)和盐水(200ml)，然后用乙醚提取。将有机层用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗品残留物经快速色谱纯化(Fuji Silysia硅胶FL-60D, 0:100, 10:90, 20:80, 30:70-35:65 EtOAc/己烷)，得到收率90.7 % 的化合物[18]。
Figure 109567DEST_PATH_IMAGE024
IR (纯品) 2959，2934, 1740, 1697, 1649, 1285, 1213, 1165, 1028, 984, 914 cm-1。

Claims (25)

1.一种在哺乳动物患者中治疗精神分裂症的药用组合物，其包含一种有效量的式(I)代表的脂肪酸衍生物：
Figure 2012800490264100001DEST_PATH_IMAGE001
其中L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中所述五元环可具有至少一个双键；
A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
Figure 370175DEST_PATH_IMAGE002
,
Figure 2012800490264100001DEST_PATH_IMAGE003
或单键，
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不能同时是羟基和低级烷氧基；Z1和Z2是氧、氮或硫；R6和R7是任选取代的低级烷基，其任选连接在一起形成低级亚烷基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃基，其未被取代或者被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代，并且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃基，其未被取代或者被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基，并且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
2.权利要求1所述的药用组合物，其中Z是C＝O。
3.权利要求1所述的药用组合物，其中B是-CH2-CH2-。
4.权利要求1所述的药用组合物，其中B是-CH2-CH2-和Z是C＝O。
5.权利要求1所述的药用组合物，其中L是羟基或氧代，M是氢或羟基，N是氢，B是-CH2-CH2-和Z是C＝O。
6.权利要求1所述的药用组合物，其中所述脂肪酸衍生物是 (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚酸，(+)-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯或者 (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚-2-烯酸。
7.一种7-[2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚-2-烯酸化合物或其官能衍生物。
8.一种式(I)代表的脂肪酸衍生物在有此需要的哺乳动物患者中治疗精神分裂症的用途：
Figure 287315DEST_PATH_IMAGE004
其中L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中所述五元环可具有至少一个双键；
A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
,或单键，
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不能同时是羟基和低级烷氧基；Z1和Z2是氧、氮或硫；R6和R7是任选取代的低级烷基，其任选连接在一起形成低级亚烷基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃基，其未被取代或者被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代，并且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃基，其未被取代或者被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基，并且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
9.权利要求8所述的用途，其中Z是C＝O。
10.权利要求8所述的用途，其中B是-CH2-CH2-。
11.权利要求8所述的用途，其中B是-CH2-CH2-和Z是C＝O。
12.权利要求8所述的用途，其中L是羟基或氧代，M是氢或羟基，N是氢，B是-CH2-CH2-和Z是C＝O。
13.权利要求8所述的用途，其中所述脂肪酸衍生物是 (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚酸，(+)-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯或者 (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚-2-烯酸。
14.一种式(I)代表的脂肪酸衍生物在制备用于在有此需要的哺乳动物患者中治疗精神分裂症的药物中的用途：
Figure 586895DEST_PATH_IMAGE004
其中L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中所述五元环可具有至少一个双键；
A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
Figure 653465DEST_PATH_IMAGE005
,
Figure 849829DEST_PATH_IMAGE003
或单键，
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不能同时是羟基和低级烷氧基；Z1和Z2是氧、氮或硫；R6和R7是任选取代的低级烷基，其任选连接在一起形成低级亚烷基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃基，其未被取代或者被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代，并且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃基，其未被取代或者被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基，并且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
15.权利要求14所述的用途，其中Z是C＝O。
16.权利要求14所述的用途，其中B是-CH2-CH2-。
17.权利要求14所述的用途，其中B是-CH2-CH2-和Z是C＝O。
18.权利要求14所述的用途，其中L是羟基或氧代，M是氢或羟基，N是氢，B是-CH2-CH2-和Z是C＝O。
19.权利要求14所述的用途，其中所述脂肪酸衍生物是 (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚酸，(+)-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯或者 (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚-2-烯酸。
20.一种在哺乳动物患者中治疗精神分裂症的方法，其包含给予有此需要的患者有效量的式(I)代表的脂肪酸衍生物：
其中L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代，其中所述五元环可具有至少一个双键；
A是-CH3或-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z是
Figure 315762DEST_PATH_IMAGE005
,
Figure 860007DEST_PATH_IMAGE003
或单键，
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不能同时是羟基和低级烷氧基；Z1和Z2是氧、氮或硫；R6和R7是任选取代的低级烷基，其任选连接在一起形成低级亚烷基；
R1是饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃基，其未被取代或者被卤素、低级烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基取代，并且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；和
Ra是饱和或不饱和的低级或中级脂族烃基，其未被取代或者被卤素、氧代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基取代；低级烷氧基；低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基，并且该脂族烃中的至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
21.权利要求20所述的方法，其中Z是C＝O。
22.权利要求20所述的方法，其中B是-CH2-CH2-。
23.权利要求20所述的方法，其中B是-CH2-CH2-和Z是C＝O。
24.权利要求20所述的方法，其中L是羟基或氧代，M是氢或羟基，N是氢，B是-CH2-CH2-和Z是C＝O。
25.权利要求20所述的方法，其中所述脂肪酸衍生物是 (-)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚酸，(+)-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-(3-氧代癸基)环戊基]庚-5-烯酸异丙基酯或者 (E)-7-[(1R,2R)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚-2-烯酸。
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