MX2008011709A - Composicion acuosa. - Google Patents

Abstract

Se describe una composición acuosa que comprende un compuesto de 15-ceto-prostaglandina como un ingrediente activo, y que contiene un derivado de aceite d ricino de polioxietileno; la solubilidad del compuesto de 15-ceto-PG en agua puede mejorarse por la adición del derivado de aceite de ricino de polioxietileno; la composición acuosa contiene además de preferencia un agente tensoactivo catiónico del tipo de amonio cuaternario como un conservador; la composición muestra un efecto antibacteriano potente sobre la contaminación de la flora normal que ocurre en los ojos, tal como Staphylococcus aureus, y es útil como una composición oftálmica tal como una gota ocular.

Description

COMPOSICION ACUOSA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una composición acuosa para administración tópica, especialmente, para uso oftálmico, que comprende compuesto de 15-ceto-prostaglandina terapéuticamente efectivo como ingrediente activo.

TECNICA ANTECEDENTE Las prostaglandinas (en lo sucesivo, referidas como PG(s)) son miembros de la clase de ácidos carboxilicos orgánicos, los cuales están contenidos en tejidos u órganos del humano y otros mamíferos, y exhiben una amplia gama de actividades fisiológicas. Las PGs encontradas en la naturaleza (PGs primarias) tienen, como una propiedad estructural general de las mismas, un esqueleto de ácido prostanoico como se muestra en la fórmula (A): Por otra parte, algunos análogos sintéticos de PG tienen esqueletos modificados. Las PGs primarias se clasifican en PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs y PGJs, sobre la base de la propiedad estructural de la porción de anillo de cinco miembros, y se clasifican además en los tres siguientes tipos por el número y la posición del enlace insaturado en la porción de cadena de carbonos: Tipo 1 (subscrito 1 ): 13, 14-insaturado-15-OH Tipo 2 (subscrito 2): 5,6- y 13,14-diinsaturado-15-OH Tipo 3 (subscrito 3): 5,6-, 13, 4- y 17,18-triinsaturado- 5-OH. Además, las PGFs se clasifican sobre la base de la configuración del grupo hidroxi en la posición 9, en tipo a (en donde el grupo hidroxi es de la configuración a) y tipo ß (en donde el grupo hidroxi es de la configuración ß). Además, algunas 15-ceto-PGs (PGs que tienen un grupo oxo en la posición 15 en lugar del grupo hidroxi) y 15-ceto-PGs 13, 4-dihidro (que tienen un enlace sencillo entre las posiciones 13 y 14), han sido conocidas como sustancias producidas en forma natural por acciones enzimáticas durante el metabolismo de las PGs primarias, y algunas tienen efecto terapéutico. Se han descrito 15-ceto-PGs en los documentos USP Nos. 5,073,569, 5,534,547, 5,225,439, 5,166,1 74, 5,428,062, 5,380,709, 5,886,034, 6,265,440, 5,106,869, 5,221 ,763, 5,591 ,887, 5,770,759 y 5,739,161 , cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia. Por ejemplo, compuestos de 15-ceto-prostaglandina han sido conocidos como útiles para el tratamiento de glaucoma; véase los documentos USP Nos. 5,001 , 153 y 5,151 ,144, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia. La composición farmacéutica para administración oftálmica tópica, tal como una composición para el tratamiento de glaucoma, en general, es de preferencia una formulación acuosa tal como solución oftálmica o gotas oculares. Sin embargo, en general, los compuestos de prostaglandina son menos solubles en agua y, por lo tanto, se necesita un agente de disolución tal como un agente tensoactivo para una formulación acuosa que comprende el compuesto de PG. El derivado de aceite de ricino de polioxietileno, el cual es uno de los agentes tensoactivos no iónicos, ha sido bien conocido como un agente de disolución. Se ha conocido una solución oftálmica acuosa que comprende un compuesto de PG que tiene grupo hidroxi en la posición 15 y un derivado de aceite de ricino de polioxietileno. Mediante la adición del derivado de aceite de ricino de polioxietileno a la composición, se mejora la estabilidad en anaquel del compuesto de 15-hidroxi-PG (véase los documentos USP Nos. 5,849,792 y 6,01 1 ,062). Se ha conocido una solución oftálmica que comprende un derivado de difluoro PGF2a que tiene dos átomos de flúor en la posición 5 en lugar del grupo hidroxi y un derivado de aceite de ricino de polioxietileno. Se describe también que por la adición del derivado de aceite de ricino de polioxietileno a la composición, puede suprimirse la adsorción del derivado de difluoro PGF2a a los contenedores hechos de resina (véase el documento WO02/22131 ).

Sin embargo, no se ha conocido composición alguna que comprenda un compuesto de 15-ceto-PG, es decir, un compuesto de PG que tenga un grupo oxo en lugar del grupo hidroxi en la posición 1 5 y un derivado de aceite de ricino de polioxietileno. Además, la técnica no conoce el efecto del derivado de aceite de ricino de polioxietileno cuando se usa como un agente de disolución. Por otra parte, agentes tensoactivos catiónicos del tipo de amonio cuaternario tales como cloruro de bezalconio y cloruro de bencetonio, se han usado como conservadores en formulaciones farmacéuticas. En caso de que un ingrediente activo para una formulación acuosa sea insoluble en agua, se añade usualmente un agente de disolución a la formulación acuosa. Por consiguiente, es importante diseñar la formulación de fármaco para confirmar cómo el agente de disolución afecta la propiedad del agente de conservación contenido en la formulación acuosa. Una prueba de eficacia de conservación antimicrobiana es provista por la farmacopea japonesa. De acuerdo con el protocolo, se inoculan especies especificadas de microorganismos a la composición que se va a poner a prueba, y se observa el curso de tiempo del crecimiento de los microorganismos respectivos para evaluar la propiedad de conservación de la composición. Staphylococcus aureus es una bacteria indígena en los ojos, especialmente en la conjuntiva de la túnica y el margen del párpado, y se incluye en las especies especificadas para la prueba de eficacia de conservación antimicrobiana. La contaminación de gotas oculares por microorganismos puede ocurrir tras la administración de las mismas por medio del saco conjuntival, es decir, la boquilla del contenedor de las gotas oculares que entra en contacto con la conjuntiva o el margen del párpado. Por consiguiente, Staphylococcus aureus tiene la posibilidad más alta de contaminar la solución oftálmica entre las especies especificadas para la prueba de eficacia de conservación antimicrobiana y, por lo tanto, es la cepa más importante para evaluar la propiedad de conservación de una solución oftálmica. En una composición acuosa que comprende un compuesto de 15-ceto-PG como un ingrediente activo, no se ha estudiado bien el efecto de un agente de disolución contenido en la composición sobre las propiedades antimicrobianas de un agente tensoactivo catiónico del tipo de amonio cuaternario tal como cloruro de benzalconio, especialmente sobre las propiedades antimicrobianas contra Staphylococcus aureus. Nada se ha sabido acerca del efecto de un derivado de aceite de ricino sobre las propiedades antimicrobianas cuando se añade como un agente de disolución a la composición acuosa.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Problemas que se resolverán mediante la invención Un objetivo de la presente invención es proveer una composición acuosa para administración tópica, especialmente para administración tópica al ojo, que comprende un compuesto de 15-ceto-prostaglandina como un ingrediente activo.

Medios para resolver los problemas Por consiguiente, la presente invención provee una composición acuosa que comprende un compuesto de 15-ceto-prostaglandina, caracterizado porque la composición comprende un derivado de aceite de ricino de polioxietileno. De preferencia, la composición de la invención puede comprender además un agente tensoactivo catiónico del tipo de amonio cuaternario.

Efectos de la invención En una composición acuosa que comprende un compuesto de 5-ceto-PG como un ingrediente activo, mediante el uso de un derivado de aceite de ricino de polioxietileno que es un agente tensoactivo no iónico en lugar de polisorbato, otro agente tensoactivo no iónico que se usa convencionalmente como un agente de disolución en composiciones acuosas, se mejora la solubilidad del compuesto de 5-ceto-prostaglandina en agua. La composición acuosa de la presente invención que comprende además un agente tensoactivo catiónico del tipo de amonio cuaternario, exhibirá propiedad conservadora antimicrobiana excelente contra Staphylococcus aureus que es la especie más importante entre las especies especificadas en la prueba de eficacia de conservación antimicrobiana y, por lo tanto, es útil para una composición oftálmica acuosa.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La nomenclatura de los compuestos de 15-ceto-PG usados en la presente, se basa en el sistema de numeración de ácido prostanoico representado en la fórmula (A) anterior. La fórmula (A) muestra un esqueleto básico del compuesto de C-20 PG, pero la presente invención no se limita a aquellos que tienen el mismo número de átomos de carbono. En la fórmula (A), la numeración de los átomos de carbono que constituyen el esqueleto básico de los compuestos de PG comienza en el ácido carboxilico (numerado como 1 ), y los átomos de carbono en la cadena a se enumeran como de 2 a 7 hacia el anillo de cinco miembros, aquellos en el anillo son de 8 a 12, y aquellos en la cadena ? son de 13 a 20. Cuando el número de átomos de carbono disminuye en la cadena a, el número es eliminado en el orden que parte de la posición 2; y cuando el número de átomos de carbono se incrementa en la cadena a, los compuestos se nombran como compuestos de sustitución que tienen sustituyentes respectivos en la posición 2, en lugar del grupo carboxi (C-1 ). Asimismo, cuando el número de átomos de carbono disminuye en la cadena ?, el número es eliminado en el orden que parte de la posición 20; y cuando el número de átomos de carbono se incrementa en la cadena ?, los compuestos se nombran como compuestos de sustitución que tienen sustituyentes respectivos en la posición 20. La estereoquímica de los compuestos es la misma que la de la fórmula (A) anterior, a menos que se especifique de otra manera. En general, cada uno de PGD, PGE y PGF representa un compuesto de PG que tiene grupos hidroxi en las posiciones 9 y/u 1 1 , pero en la presente especificación, incluyen también aquellos que tienen sustituyentes diferentes de los grupos hidroxi en las posiciones 9 y/u 1 1 . Dichos compuestos son referidos como compuestos de 9-dehidroxi-9-sustituido-PG o compuestos de 1 1 -dehidroxi-1 1 -sustituido-PG. Un compuesto de PG que tenga hidrógeno en lugar del grupo hidroxi, es nombrado simplemente como compuesto de 9- u 1 1 -dehidroxi. Como se indicó anteriormente, la nomenclatura de los compuestos de PG se basa en el esqueleto de ácido prostanoico. Sin embargo, en caso de que el compuesto tenga una construcción parcial similar como una prostaglandina, puede usarse la abreviatura de "PG". De esta manera, un compuesto de PG cuya cadena a sea extendida por dos átomos de carbono, es decir, teniendo 9 átomos de carbono en la cadena a, es nombrado como compuesto de 2-decarboxi-2-(2-carboxietil)-PG. Asimismo, un compuesto de PG que tenga 1 1 átomos de carbono en la cadena a es nombrado como compuesto de 2-decarbox¡-2-(4-carboxibutil)-PG. Además, compuesto de PG cuya cadena ? sea extendida por dos átomos de carbono, es decir, teniendo 10 átomos de carbono en la cadena ?, es nombrado como compuesto de 20-etil-PG. Sin embargo, estos compuestos pueden ser nombrados también de acuerdo con las nomenclaturas de la IUPAC. El compuesto de 15-ceto-PG usado en la presente invención puede ser cualquier derivado de una PG en cuanto a que tiene un grupo oxo en la posición 1 5 en lugar del grupo hidroxi, y puede incluir además un compuesto que tiene un doble enlace entre las posiciones 13 y 14 (compuesto 1 del tipo de 15-ceto-PG), dos dobles enlaces entre las posiciones 13 y 14 y las posiciones 5 y 6 (compuesto 2 del tipo de 15-ceto-PG), y tres dobles enlaces entre las posiciones 5 y 6, las posiciones 13 y 14 y las posiciones 17 y 18 (compuesto 3 del tipo de 15-ceto-PG), y un derivado de los mismos, en donde el enlace entre las posiciones 13 y 14 es enlace sencillo, en lugar del doble enlace (compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-PG). Ejemplos de los análogos que incluyen compuestos de sustitución o derivados del compuesto de 15-ceto-PG, incluyen un compuesto de PG cuyo grupo carboxi en el extremo de la cadena alfa está esterificado; sales fisiológicamente aceptables de los mismos; un derivado insaturado que tiene un doble enlace entre las posiciones 2 y 3 o un triple enlace entre las posiciones 5 y 6; compuestos de PG que tienen sustituyentes en los átomos de carbono en las posiciones 3, 5, 6, 16, 1 7, 18, 19 y/o 20; y compuestos de PG que tienen alquilo inferior o un grupo hidroxialquilo inferior en la posición 9 y/u 1 1 en lugar del grupo hidroxi. De conformidad con la presente invención, sustituyentes preferidos en el átomo de carbono en las posiciones 3, 7, 8 y/o 19, incluyen alquilo que tenga de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente metilo y etilo. Sustituyentes preferidos en el átomo de carbono en la posición 16 incluyen alquilo infenor, tal como metilo y etilo, hidroxi, átomos de halógeno tales como cloro y flúor, y ariloxi tal como trifluorometilfenoxi. Sustituyentes preferidos en el átomo de carbono en la posición 17 incluyen átomo de halógeno tal como cloro y flúor. Sustituyentes preferidos en el átomo de carbono en la posición 20 incluyen alquilo inferior saturado o insaturado, tal como alquilo de C-|.4, alcoxi inferior tal como alcoxi de Ci-4 y alcoxialquilo inferior tal como alcoxi de Ci--(-alquilo de Ci-4. Sustituyentes preferidos en el átomo de carbono en la posición 5 incluyen átomos de halógeno tales como cloro y flúor. Sustituyentes preferidos en el átomo de carbono en la posición 6 incluyen un grupo oxo que forme un grupo carbonilo. La estereoquímica de PGs que tengan sustituyente hidroxi, alquilo inferior o hidroxialquilo inferior en el átomo de carbono en las posiciones 9 y 1 1 , puede ser a, ß, o una mezcla de las mismas. Además, los derivados descritos anteriormente pueden tener una cadena ? más corta que la de las PGs primarias y un sustituyente tal como alcoxi, ciclohexilo, ciclohexiloxi, fenoxi y fenilo en el extremo de la cadena ? truncada.

Compuestos especialmente preferidos incluyen un compuesto de 13, 14-dihidro-15-ceto-PG que tenga un enlace sencillo entre las posiciones 13 y 14; un compuesto de 15-ceto-20-alquilo inferior PG que tenga un alquilo inferior, especialmente etilo, en el átomo de carbono en la posición 20; un compuesto de 15-ceto-PGF que tenga grupos hidroxi en las posiciones 9 y 1 1 del anillo de cinco miembros; un compuesto de 15-ceto-PGE que tenga grupo oxo en la posición 9 y grupo hidroxi en la posición 1 1 del anillo de cinco miembros; un compuesto de 1 1 -dehidroxi-15-ceto-PGE que tenga grupo oxo en la posición 9 y átomo de hidrógeno en la posición 1 del anillo de cinco miembros; y un compuesto de 15-ceto-18,19,20-trinol-17-fenil-PG que tenga cadena ? más corta que el compuesto de PG primario por tres (3) átomos de carbono y grupo fenilo en el extremo de la cadena ?. Un compuesto de prostaglandina preferido usado en la presente invención, es representado por la fórmula (I): en donde L, M y N son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior u oxo, y el anillo de cinco miembros puede tener por lo menos un doble enlace; A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH, o un derivado funcional de los mismos; B es -CH2-CH2-, -CH=CH- o -C=C-; RT es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio bivalente insaturado, que es no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo inferior, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterociclico, y por lo menos un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático es opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre; y Ra es un grupo hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado, el cual es no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, grupo heterociclico o grupo heterociclico-oxi; alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arilo; ariloxi; grupo heterociclico; o grupo heterocíclico-ox¡. Un compuesto de prostaglandina más preferido usado en la presente invención, es representado por la fórmula ( I I ): en donde L y M son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcanoiloxi inferior u oxo, y el anillo de cinco miembros puede tener por lo menos un doble enlace; A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH, o un derivado funcional de los mismos; B es -CH2-CH2-, -CH=CH- o -C=C-; Xi y X2 son hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; R-i es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado, el cual es no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo inferior, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y por lo menos un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático es opcionalmente sustituido por oxigeno, nitrógeno o azufre; R2 es un enlace sencillo o alquileno inferior; y R3 es alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ahloxi, grupo heterocíclico o grupo heterociclico-oxi. En la fórmula anterior, se pretende que el término "insaturado" en las definiciones para R1 y Ra incluya por lo menos uno o más dobles enlaces y/o triples enlaces que estén aisladamente, separadamente o gradualmente presentes entre átomos de carbono de las cadenas principal y/o laterales. De acuerdo con la nomenclatura usual, un enlace insaturado entre dos posiciones graduales se representa denotando el número inferior de las dos posiciones, y un enlace insaturado entre dos posiciones distales se representa denotando ambas posiciones.

El término "hidrocarburo alifático inferior o medio", se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 14 átomos de carbono (para una cadena lateral, se prefieren de 1 a 3 átomos de carbono), y de preferencia de 1 a 10, especialmente de 6 a 10 átomos de carbono para R-? , y de 1 a 10, especialmente de 1 a 8 átomos de carbono para Ra. El término "átomo de halógeno" abarca flúor, cloro, bromo y yodo. Se pretende que el término "inferior" a lo largo de la especificación incluya un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se especifique de otra manera. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. El término "alquileno inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado bivalente de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, t-butileno, pentileno y hexileno. El término "alcoxi inferior" se refiere a un grupo de alquilo inferior-O-, en donde alquilo inferior es como se definió anteriormente. El término "hidroxialquilo inferior" se refiere a un alquilo inferior como se definió anteriormente, el cual es sustituido con por menos un grupo hidroxi, tal como hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-h¡droxiet¡lo y 1 -met¡l-1 -hidroxietilo. El término "alcanoiloxi inferior" se refiere a un grupo representado por la fórmula RCO-O-, en donde RCO- es un grupo acilo formado por oxidación de un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente, tal como acetilo. El término "cicloalquilo inferior" se refiere a un grupo cíclico formado por ciclización de un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente, pero contiene tres o más átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquiloxi inferior" se refiere al grupo de cicloalquilo inferior-O-, en donde el cicloalquilo inferior es como se definió anteriormente. El término "arilo" puede incluir anillos de hidrocarburo aromáticos no sustituidos o sustituidos (de preferencia grupos monocíclicos), por ejemplo, fenilo, tolilo o xililo. Ejemplos de los sustituyentes son átomo de halógeno, y haloalquilo inferior, en donde el átomo de halógeno y el alquilo inferior son como se definieron anteriormente. El término "ariloxi" se refiere a un grupo representado por la fórmula ArO-, en donde Ar es arilo como se definió anteriormente. El término "grupo heterocíclico" puede incluir grupo heterocíclico mono- a tri-cíclico, de preferencia heterocíclico monociclico, que es un anillo de 5 a 14, de preferencia de 5 a 10 miembros que tiene átomo de carbono opcionalmente sustituido, y de 1 a 4, de preferencia de 1 a 3 de 1 ó 2 tipos de heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre. Ejemplos del grupo heterocíclico incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 2-pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinílo, piperidino, piperazinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, purinilo, quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, bencimidazolilo, bencimidazolinilo, benzotiazolilo y fenotiazinilo. Ejemplos del sustituyente en este caso incluyen halógeno y grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, en donde el átomo de halógeno y el grupo alquilo inferior son como se describieron anteriormente. El término "grupo heterocíclico-oxi" significa un grupo representado por la fórmula HcO-, en donde He es un grupo heterocíclico como se describió anteriormente. El término "derivado funcional" de A incluye sales, de preferencia sales, éteres, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables. "Sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas incluyen sales formadas con bases no tóxicas usadas comúnmente en el campo farmacéutico, por ejemplo, una sal con una base inorgánica, tal como una sal de metal alcalino (tal como sal de sodio y sal de potasio), una sal de metal alcalinotérreo (tal como sal de calcio y sal de magnesio), una sal de amonio; o una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal de amina tal como sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de ciclohexilamina, sal de bencilamina, sal de piperidina, sal de etilendiamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris(hidrox¡metilamino)etano, sal de monometil monoetanolamina, sal de procaína y sal de cafeína, una sal de aminoácido básico (tal como sal de arginina y sal de lisina), sal de tetraalquilamonio, y similares. Estas sales pueden prepararse mediante un procedimiento convencional, por ejemplo, a partir del ácido y base correspondiente, o por intercambio de sales. Ejemplos de los éteres incluyen éteres de alquilo, por ejemplo, éteres de alquilo inferior, tales como éter de metilo, éter de etilo, éter de propilo, éter de isopropilo, éter de butilo, éter de isobutilo, éter de sec-butilo, éter de t-butilo, éter de pentilo y éter de 1 -ciclopropiletilo; éteres de alquilo medio o superior, tales como éter de octilo, éter de dietilhexilo, éter de laurilo y éter de cetilo; éteres insaturados tales como éter de oleilo y éter de linolenilo; éteres de alquenilo inferior, tales como éter de vinilo y éter de alilo; éteres de alquinilo inferior, tales como de éter de etinilo y éter de propinilo; éteres de hidroxialquilo inferior, tales como éter de hidroxietilo y éter de hidroxiisopropilo; éteres de alcoxi inferior-alquilo inferior, tales como éter de metoximetilo y éter de 1 -metoxietilo; éteres de arilo opcionalmente sustituido, tales como éter de fenilo, éter de tosilo, éter de t-butilfenilo, éter de salicilo, éter de 3,4-dimetoxifenilo y éter de benzamidofenilo; y éteres de arilalquilo inferior, tales como éter de bencilo, éter de tritilo y éter de benzhidrilo. Ejemplos de los ésteres incluyen ésteres alifáticos, por ejemplo, esteres de alquilo inferior, tales como éster de metilo, éster de etilo, éster de propilo, éster de isopropilo, éster de butilo, éster de isobutilo, éster de sec-butilo, éster de t-butilo, éster de pentilo y éster de 1 -ciclopropiletilo; ésteres de alquenilo inferior, tales como éster de vinilo y éster de alilo; ésteres de alquinilo inferior, tales como éster de etinilo y éster de propinilo; ésteres de hidroxialquilo inferior, tal como éster de hidroxietilo; y ésteres de alcoxi inferior-alquilo inferior, tales como éster de metoximetilo y éster de 1 -metoxietilo, y ésteres de arilo opcionalmente sustituido tales como, por ejemplo, éster de fenilo, éster de tolilo, éster de t-butilfenilo, éster de salicilo, éster de 3,4-dimetoxifenilo y éster de benzamidofenilo; y ésteres de arilalquilo inferior, tales como éster de bencilo, éster de tritilo y éster de benzhidrilo. La amida de A significa un grupo representado por la fórmula -CONR'R", en donde cada uno de R' y R" es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, alquil- o aril-sulfonilo, alquenilo inferior y alquinilo inferior e incluye, por ejemplo, alquilamidas inferiores tales como metilamida, etilamida, dimetilamida y dietilamida, arilamidas tales como anilida y toluidida; y alquil- o aril-sulfonilamidas tales como metilsulfonilamida, etilsulfonilamida y tolilsulfonilamida. Ejemplos preferidos de L y M son una combinación en donde ambos son hidroxi, que provee una estructura de anillo de 5 miembros del denominado tipo PGF; una combinación en donde L es hidroxi y M es oxo, que provee una estructura de anillo de 5 miembros del denominado tipo PGE; y una combinación en donde L es oxo y M es hidrógeno, que provee una estructura de anillo de 5 miembros del denominado tipo 11-dehidroxi-PG. Un ejemplo preferido de A es -COOH, y sus sales, esteres o amidas farmacéuticamente aceptables. Un ejemplo preferido de B es -CH2-CH2-, que provee un compuesto que tiene una estructura denominada como prostaglandina de tipo 13,14-dihidro. Un ejemplo preferido de y X2 son hidrógeno o halógeno, más preferiblemente, ambos son halógeno, especialmente átomos de flúor, que proveen un compuesto que tiene una estructura denominada como prostaglandina tipo 16,16-difluoro. El Ri preferido es un residuo de hidrocarburo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 6 a 10 átomos de carbono. Además, por lo menos un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático es opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre. Ejemplos de incluyen, por ejemplo, los siguientes grupos: -CH7 -CH?-CH2 -CH2 -CH2-CH2-, -CH2 -CH=CH-CH2 -CH2 ~CH2 - , -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH=CH- , -CH2 - C=C-CH?-CH2 -CH2 -CH? -CH2 -CH2 -CH2 -CH ( CH3 ) -CH2 - , -CH2"CH2-CH2 -CH?-OCH2 -CH2-CH=CH-CH2-0-CH7 -, -CH2-C=C-CR2 -OCH2-, -CH2 -CH2 -CH2 ~CH2 ~CH2 -CH2 -CH? - , -CH, -CH=CH-CH2 -C¾ -CH, -CH¿ - , -CH2 -CH2 -CH2 -CHa -CH2 -CH=CH- , -C¾~C^C-CT½ -CH2-C¾ -CH2 - , -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH (CH3 ) -CH2 - , -CH2 -CH2 -CH2 -CJiz -CH2 -CH2 -CH2 -CHZ - , -CH¾ -CH=CH-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH? -, -CH2 -CH2 -CH2 -CH? -CH2 -CH2 -CH=CH- , -CH2 -C = C-CH2 -CHZ -CH2 -CH2 -CH-, - -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH { CK3 )y~CH2 - , El Ra preferido es un hidrocarburo que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, y muy preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono. La configuración del anillo y las cadenas a y/o ? en las fórmulas (I) y (II) anteriores, puede ser igual o diferente de aquella de las PGs primarias. Sin embargo, la presente invención incluye también una mezcla de un compuesto que tenga una configuración de tipo primario y un compuesto de una configuración no de tipo primario. Ejemplos típicos de los compuestos usados en la presente invención son compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF, compuesto de 1 3, 14-dihidro-15-ceto-16, 16-difluoro-PGE, compuesto de 1 1 -dehidroxi-13, 14-dihidro-1 5-ceto- 6,16-difluoro PGE, compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-18,19,20-t noM 7-fenil PGF, y un derivado o análogo de los mismos. En la presente invención, el compuesto de 15-ceto-PG puede estar en el equilibrio de ceto-acetal por formación de un hemiacetal entre hidroxi en la posición 1 1 y ceto en la posición 15. Por ejemplo, se ha revelado que cuando ?t y X2 son átomos de halógeno, especialmente átomos de flúor, el compuesto contiene un isómero tautómero, compuesto bicíclico. Si están presentes dichos isómeros tautómeros como se indicó anteriormente, la proporción de ambos isómeros tautómeros varía con la estructura del resto de la molécula o el tipo del sustituyente presente. A veces, un isómero puede estar presente predominantemente en comparación con el otro. El compuesto de 15-ceto-PG de la presente invención incluye ambos isómeros. Además, los compuestos de 15-ceto-PG usados en la invención incluyen el compuesto bicíclico y análogos o derivados del mismo. El compuesto bicíclico es representado por la fórmula (III): en donde A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH, o un derivado funcional de los mismos; ?-G y X2' son hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; Y es en donde R4' y R5' son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o hidroxialquilo inferior, en donde R4' y R5' no son hidroxi y alcoxi inferior al mismo tiempo. R1 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio bivalente saturado o insaturado, que es no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo inferior, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, por lo menos un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático es opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre; y R2' es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado, el cual es no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi; alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arilo; ariloxi; grupo heterocíclico; o grupo heterocíclico-oxi; y R3' es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo o grupo heterocíclico. Además, mientras que los compuestos usados en la invención pueden ser representados por una fórmula o nombre con base en el compuesto tipo ceto sin considerar la presencia o ausencia de los isómeros, se notará que no se pretende que dicha estructura o nombre excluya el compuesto tipo acetal. En la presente invención, cualquiera de los isómeros tales como los isómeros tautómeros individuales, la mezcla de los mismos, o isómeros ópticos, la mezcla de los mismos, una mezcla racémica, y otros isómeros estéricos, puede usarse con el mismo propósito. Algunos de los compuestos usados en la presente invención pueden prepararse mediante el método descrito en los documentos USP Nos. 5,073,569, 5, 166, 174, 5,221 ,763, 5,212,324, 5,739, 161 y 6,242,485, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia. Se ha sabido que el compuesto de 13, 14-dihidro-15-ceto-prostaglandina que tiene la fórmula como se muestra más adelante (tautómero I) puede estar en equilibrio con su isómero tautómero (tautómero II) (véase los documentos USP 5,166, 174, USP 5,225,439, USP 5,284,858, USP 5,380,709, USP 5,428,062 y US 5,886,034, el contenido de estas referencias siendo incorporado en la presente como referencia). Tautómero I Tautómero II H El compuesto de 15-ceto-PG descrito anteriormente es útil para fabricar productos farmacéuticos para varios usos, y es especialmente útil para el tratamiento de síntomas en el área oftálmica, tales como glaucoma e hipertensión ocular.

El término "tratamiento" o "tratar" usado en la presente se refiere a cualquier medio de control de una condición, que incluye prevención, cura, alivio de la condición, e interrupción o alivio del desarrollo de la condición. En la composición acuosa de la presente invención, el compuesto de 1 5-ceto-PG, el ingrediente activo, puede ser cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. La concentración del compuesto de 15-ceto-PG en la composición acuosa puede variar, dependiendo del compuesto específico siendo usado, la especie, edad y peso corporal del sujeto que se va a tratar, la condición que se va a tratar, el efecto terapéutico deseado, la cantidad de administración y el período de tratamiento, y la técnica puede determinar una concentración adecuada. Típicamente, la dosis del compuesto de 15-ceto-PG que provee efecto suficiente por administración sistémica de acuerdo con dosis dividida en una a cuatro fracciones por día o bajo condición sostenida, puede ser de 0.00001 -100 mg/kg por día. De conformidad con la presente invención, el término "composición acuosa" se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que es solución acuosa clara, y puede usarse como gota oftálmica, gota nasal, gota ótica, inhalante, rocío, producto administrable oral o producto inyectable (intravenoso, intraarterial, subcutáneo, intramuscular, intraperitoneal e intraocular). La concentración del compuesto de 15-ceto-PG en la composición acuosa puede ser en general de aproximadamente 0.0001 a 10% en p/v, de preferencia de aproximadamente 0.0001 a 5% en p/v, y más preferiblemente de aproximadamente 0.001 a 1 % en p/v, con base en el volumen total de la composición. El derivado de aceite de ricino de polioxietileno usado en la presente invención, es un compuesto obtenido por polimerización de adición de aceite de ricino o aceite de ricino hidrogenado y óxido de etileno, por ejemplo, aceite de ricino de polioxietileno 35 (número promedio de oxietileno: aproximadamente 35), aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 40 (número promedio de oxietileno: aproximadamente 40) y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 60 (número promedio de oxietileno: aproximadamente 60). La cantidad del derivado de aceite de ricino de polioxietileno en la composición acuosa de la invención, puede ser de aproximadamente 0.005 a 20% en p/v, y de preferencia de aproximadamente 0.01 a 10% en p/v, con base en el volumen total de la composición. Ejemplos del agente tensoactivo catiónico del tipo de amonio cuaternario usado en la invención, pueden incluir cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio, y se usa de preferencia cloruro de benzalconio. La cantidad del agente tensoactivo catiónico del tipo de amonio cuaternario en la composición acuosa de la invención, puede ser de aproximadamente 0.001 a 0.05% en p/v, de preferencia de aproximadamente 0.001 a 0.02% en p/v, con base en el volumen total de la composición. La composición acuosa de la presente invención puede comprender sólo el ingrediente activo, o una combinación de dos o más ingredientes activos. En caso de que dos o más ingredientes activos estén contenidos en la composición, la cantidad de cada ingrediente puede determinarse en vista del efecto y la seguridad del ingrediente. Además, la composición acuosa de la presente invención puede comprender además cualquier otro ingrediente activo, en tanto no actúe en forma adversa para el propósito de la presente invención. La composición acuosa de la presente invención puede comprender además aditivos que se añaden generalmente a composiciones acuosas convencionales, por ejemplo, agente isotónico tal como cloruro de sodio, polioles tales como glicerina y manitol, agente de estabilización tal como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), reguladores de pH tales como ácido bórico, ácido fosfórico, ácido acético y sales de los mismos, además del ingrediente activo, el derivado de aceite de ricino de polioxietileno (agente de disolución) y el agente tensoactivo catiónico del tipo de amonio cuaternario. En la composición acuosa de la presente invención, la adición de un derivado de aceite de ricino de polioxietileno como un agente de disolución mejora la solubilidad del compuesto de 15-ceto-PG en agua y, por lo tanto, puede disminuirse la cantidad del agente de disolución en la composición. Además, en una composición acuosa que comprenda un compuesto de 15-ceto-PG como un ingrediente activo, la adición de un derivado de aceite de ricino de polioxietileno en combinación con un agente tensoactivo catiónico del tipo de amonio cuaternario tal como cloruro de benzalconio, mejora el efecto antimicrobiano del agente tensoactivo catiónico del tipo de amonio cuaternario. La composición acuosa de la presente invención exhibe excelente propiedad conservadora antimicrobiana contra Staphylococcus aureus, que es un contaminante potencial de composiciones acuosas oftálmicas tales como gotas oculares. La presente invención se explicará en más detalle por medio de los siguientes ejemplos, los cuales sólo se ilustran por medio de ejemplo, y nunca se pretende que limiten el alcance de la presente invención.

EJEMPLO 1 Se obtuvo la solución de prueba 1 , disolviendo los ingredientes en una cantidad mostrada a continuación (% en p/v) en agua purificada y esterilizada por esterilización en filtro. Se usó isopropil unoprostona, es decir, 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2a. Isopropilunoprostona, 0.12% Aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 40, 0.5% Cloruro de sodio, 0.6% Cloruro de benzalconio (BAC), 0.01 %. La solución de prueba obtenida de esta manera se llenó en un contenedor esterilizado bajo condición estérica, y se inoculó Staphylococcus aureus al contenedor y se mezcló uniformemente. El contenedor se mantuvo a 20 a 25°C, y el conteo de células viables se determinó a 6 y 24 horas después de la inoculación. La determinación del conteo de células viables se llevó a cabo por medio de la prueba de difusión en placa de agar. Se calculó el logaritmo del valor de reducción del número de células del número de las células inoculadas con el tiempo. El resultado se muestra en el cuadro 1 .

EJEMPLO 2 La solución de prueba 2 que contenía los ingredientes mostrados a continuación se obtuvo de la misma manera como el ejemplo 1 , salvo que la cantidad de cloruro de benzalconio se ajustó a 0.015% en p/v. Isopropilunoprostona, 0.12% Aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 40, 0.5% Cloruro de sodio, 0.6% Cloruro de benzalconio, 0.15%. La eficacia de conservación antimicrobiana de la solución de prueba se determinó de acuerdo con la misma manera como el ejemplo 1 . El resultado se muestra en el cuadro 1 .

EJEMPLO 3 La solución de prueba 3 que contenía los ingredientes mostrados a continuación se obtuvo de la misma manera como el ejemplo 1 , salvo que la cantidad de cloruro de benzalconio se ajustó a 0.02% en p/v.

Isopropilunoprostona, 0.12% Aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 40, 0.5% Cloruro de sodio, 0.6% Cloruro de benzalconio, 0.02%. La eficacia de conservación antimicrobiana de la solución de prueba se determinó de acuerdo con la misma manera como el ejemplo 1 . El resultado se muestra en el cuadro 1 .

EJEMPLO 4 La solución de prueba 4 que contenía los ingredientes mostrados a continuación se obtuvo de la misma manera como el ejemplo 1 , salvo que se usó 0.5% en p/v de aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 60. Isopropilunoprostona, 0.12% Aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 60, 0.5% Cloruro de sodio, 0.6% Cloruro de benzalconio, 0.01 %. La eficacia de conservación antimicrobiana de la solución de prueba se determinó de acuerdo con la misma manera como el ejemplo 1 . El resultado se muestra en el cuadro 1 .

EJEMPLO 5 La solución de prueba 5 que contenía los ingredientes mostrados a continuación se obtuvo de la misma manera como el ejemplo 2, salvo que se usó 0.5% en p/v de aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 60. Isopropilunoprostona, 0.12% Aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 60, 0.5% Cloruro de sodio, 0.6% Cloruro de benzalconio, 0.015%. La eficacia de conservación antimicrobiana de la solución de prueba se determinó de acuerdo con la misma manera como el ejemplo 1 . El resultado se muestra en el cuadro 1 .

EJEMPLO 6 La solución de prueba 6 que contenia los ingredientes mostrados a continuación se obtuvo de la misma manera como el ejemplo 3, salvo que se usó 0.5% en p/v de aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 60. Isopropilunoprostona, 0.12% Aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 60, 0.5% Cloruro de sodio, 0.6% Cloruro de benzalconio, 0.02%.

La eficacia de conservación antimicrobiana de la solución de prueba se determinó de acuerdo con la misma manera como el ejemplo 1 . El resultado se muestra en el cuadro 1 .

EJEMPLO COMPARATIVO 1 La solución de prueba 7 que contenía los ingredientes mostrados a continuación se obtuvo de la misma manera como el ejemplo 1 , salvo que se usó 1 % en p/v de polisorbato 80. Isopropilunoprostona, 0.12% Polisorbato 80, 1 % Cloruro de sodio, 0.6% Cloruro de benzalconio, 0.01 %. La eficacia de conservación antimicrobiana de la solución de prueba se determinó de acuerdo con la misma manera como el ejemplo 1 . El resultado se muestra en el cuadro 1 .

EJEMPLO COMPARATIVO 2 La solución de prueba 8 que contenía los ingredientes mostrados a continuación se obtuvo de la misma manera como el ejemplo 2, salvo que se usó 1 % en p/v de polisorbato 80. Isopropilunoprostona, 0.12% Polisorbato 80, 1 % Cloruro de sodio, 0.6% Cloruro de benzalconio, 0.015%. La eficacia de conservación antimicrobiana de la solución de prueba se determinó de acuerdo con la misma manera como el ejemplo 1 . El resultado se muestra en el cuadro 1 .

EJEMPLO COMPARATIVO 3 La solución de prueba 7 que contenía los ingredientes mostrados a continuación se obtuvo de la misma manera como el ejemplo 3, salvo que se usó 1 % en p/v de polisorbato 80. Isopropilunoprostona, 0.12% Polisorbato 80, 1 % Cloruro de sodio, 0.6% Cloruro de benzalconio, 0.02%. La eficacia de conservación antimicrobiana de la solución de prueba se determinó de acuerdo con la misma manera como el ejemplo 1 . El resultado se muestra en el cuadro 1 .

CUADRO 1 Eficacia de conservación de la solución ND: menor que el limite de detección (<10 cfu/mL, >4 LRV) LRV: Logaritmo del valor de reducción De acuerdo con los resultados anteriores, el uso de aceite de ricino hidrogenado de polietileno como un agente de disolución en una formulación acuosa puede reducir la cantidad del agente de disolución en la fórmula que el uso de polisorbato 80, otro agente tensoactivo no iónico, como el agente de disolución. Además, las formulaciones que comprenden aceite de ricino hidrogenado de polietileno exhibieron excelente eficacia de conservación, es decir, el número de células viables después de 6 horas fue menor que el límite de detección, sin tener en cuenta la cantidad de benzalconio en la formulación.

EJEMPLO 7 Se obtuvo la solución de prueba 10 disolviendo los ingredientes en una cantidad mostrada a continuación (% en p/v), en agua purificada. Compuesto A (15-ceto-18,19,20-trinol-fenil-PGF2a) Compuesto A, 0.2% Aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, 0.5% Manitol, 4.6% EDTA, 0.1 % Trometamina, 0.12% Acido bórico, 0.3% Cloruro de benzalconio, 0.015%. La mezcla se agitó durante la noche y se centrifugó, para dar sobrenadante claro e incoloro. La concentración de compuesto A en el sobrenadante se midió por medio de cromatografía de líquidos. La concentración se determinó como sigue (método de CLAR). Exactamente, se obtuvieron 0.3 mL del sobrenadante de la solución de prueba 10, y se añadieron con exactamente 0.6 mL de la solución estándar interna, y entonces se añadieron con acetonitrilo (grado CLAR), para dar exactamente 3 mL de solución de muestra. Aproximadamente 0.01 g del estándar de referencia del compuesto A se pesaron con precisión, y se añadieron con acetonitrilo (grado CLAR), para dar exactamente 50 mL de solución. Exactamente, se obtuvieron 2.5 mi de la solución, y se añadieron con exactamente 1 mL de la solución estándar interna, y entonces se añadió con acetonitrilo (grado CLAR), para dar exactamente 5 mL de solución de referencia. Entonces, 20 µ? de la solución de muestra y de referencia se cargaron respectivamente en la columna, y se analizaron bajo la condición mostrada a continuación. La concentración de compuesto A se calculó mediante el método estándar interno. Condición de análisis por CLAR: Detector: absorciómetro de luz ultravioleta (a 210 nm) Columna: columna de acero inoxidable de aproximadamente 6 mm de diámetro interno X aproximadamente 15 cm de longitud, empacada con gel de sílice tratado con octadecilsilano para CLAR (5 pm). Temperatura de la columna: 40°C Fase móvil: mezcla de acetonitrilo (grado CLAR) y agua destilada (grado CLAR).

EJEMPLO 8 La solución de prueba 1 1 que contenía los ingredientes mostrados a continuación se obtuvo de la misma manera como el ejemplo 7, salvo que la cantidad de aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno se ajustó a 1 .0% en p/v. Compuesto A, 0.2% Aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, 1 .0% Manitol, 4.6% EDTA, 0.1 % Trometamina, 0.12% Acido bórico, 0.3% Cloruro de benzalconio, 0.015%. La concentración de compuesto A en esta solución se determinó de acuerdo con la misma manera como el ejemplo 7.

EJEMPLO COMPARATIVO 4 La solución de prueba 12 que contenía los ingredientes mostrados a continuación se obtuvo de la misma manera como el ejemplo 7, salvo que se usó polisorbato 80, 0.5% en p/v. Compuesto A, 0.3% Polisorbato 80, 0.5% Cloruro de sodio, 0.77% EDTA, 0.1 % Cloruro de benzalconio, 0.02%. La concentración de compuesto A en esta solución se determinó de acuerdo con la misma manera como el ejemplo 7.

EJEMPLO COMPARATIVO 5 La solución de prueba 13 que contenía los ingredientes mostrados a continuación se obtuvo de la misma manera como el ejemplo 7, salvo que se usó polisorbato 80, 1 .0% en p/v. Compuesto A, 0.3% Polisorbato 80, 1 .0% Cloruro de sodio, 0.77% EDTA, 0.1 % Cloruro de benzalconio, 0.02%. La concentración de compuesto A en esta solución se determinó de acuerdo con la misma manera como el ejemplo 7. Los resultados se muestran en el cuadro 2 siguiente.

CUADRO 2 Concentración de compuesto A en soluciones de prueba De acuerdo con los resultados anteriores, la solubilidad de la 15-ceto-PG en agua fue mayor en una formulación que comprendía aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, un agente tensoactivo no iónico, que en una formulación que comprende polisorbato 80, otro agente tensoactivo no iónico.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 . - Una composición acuosa que comprende un compuesto de 15-ceto-prostaglandina, caracterizada porque la composición comprende un derivado de aceite de ricino de polioxietileno. 2. - La composición acuosa de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de la fórmula (I): en donde L, M y N son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior u oxo, y el anillo de cinco miembros puede tener por lo menos un doble enlace; A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH, o un derivado funcional de los mismos; B es -CH2-CH2-, -CH=CH- o -C=C-; R-i es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio bivalente insaturado, que es no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo inferior, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y por lo menos un átomo de carbono en el hidrocarburo alifático es opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre; y Ra es un grupo hidrocarburo alifático inferior o medio saturado o insaturado, el cual es no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterociclico-oxi; alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arilo; ariloxi; grupo heterocíclico; o grupo heterocíclico-oxi. 3. - La composición acuosa de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de 5-ceto-prostaglandina es un compuesto de 15-ceto-20-alquil-prostaglandina. 4. - La composición acuosa de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el compuesto de 15-ceto-20-alquil-prostaglandina es un compuesto de 15-ceto-20-etil-prostaglandina. 5. - La composición acuosa de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 15-ceto-16, 16-dihalógeno-prostaglandina. 6. - La composición acuosa de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el compuesto de 15-ceto-16, 16-dihalógeno-prostaglandina es un compuesto de 15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina. 7.- La composición acuosa de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 15-ceto-prostaglandina E o un compuesto de 15-ceto-prostaglandina F. 8. - La composición acuosa de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el compuesto de 15-ceto-prostaglandina F es un compuesto de 15-ceto-20-etil-prostaglandina F2a. 9. - La composición acuosa de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el compuesto de 15-ceto-prostaglandina E es un compuesto de 15-ceto-prostaglandina Ei . 10. - La composición acuosa de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el compuesto de 15-ceto-prostaglandina E es un compuesto de 1 1 -dehidroxi-15-ceto-prostaglandina E. 1 1 .- La composición acuosa de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandina. 12. - La composición acuosa de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de 13,14-dihidro-15-ceto-prostaglandina es éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-prostaglandina F2a- 13. - La composición acuosa de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el derivado de aceite de ricino de polioxietileno es aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 40 o aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno 60. 14. - La composición acuosa de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un agente tensoactivo del tipo de amonio cuaternario. 15. - La composición acuosa de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el agente tensoactivo catiónico del tipo de amonio cuaternario es cloruro de benzalconio o cloruro de bencetonio. 16. - La composición acuosa de conformidad con la reivindicación 1 ó 14, caracterizada además porque es para administración tópica. 7. - La composición acuosa de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque es para administración ocular tópica.