CN1249687A - 用于降低眼高压的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

一种改进的眼用组合物,内含前列腺素活性剂,该组合物尤其可用于降低与青光眼有关的眼内压力。利用所公开的组合物,提高了IOP降低效果和防腐效果,降低了添加剂浓度,该组合物包括一种前列腺素活性剂(例如异丙基乌诺前列酮,它是一种F型前列腺素的代谢物),以及所选择的非离子型表面活性剂、防腐剂和非离子型张度添加剂。

Description

用于降低眼高压的组合物和方法
技术领域
本发明从广义上来说，涉及眼科技术。更具体地说，本发明涉及眼睛或眼部组织的治疗，以降低过高的眼内压力，例如与青光眼有关的眼内压力过高。
相关领域的说明
前列腺素作为药物的用途是本领域所已知的。例如，美国专利Nos.5106869和5221763公开了13，14-二氢-15-酮基PGF(F型前列腺素)的用途，它在升高血压的同时，不会象很多PGF那样明显具有暂时抑制血压的作用。
前列腺素活性剂治疗某些眼疾的用途也是本领域所已知的。这里所用的术语“前列腺素活性剂”指前列腺素、它的代谢物、它的衍生物、它的盐、前列腺素的前体药物和它们的混合物。例如，美国专利Nos.5001153、5151444、5166178和5212200公开了13，14-二氢-15-酮基前列腺素代谢物的用途，它在降低眼压的同时，不会象前列腺素通常那样会导致瞬间眼低压反应。这些专利讨论了一种洗眼剂(即洗眼药水)，其中可以包括水作为稀释剂、BAK或NaCl作为等渗剂、硼酸盐或磷酸盐缓冲剂、EDTA作为稳定剂和聚山梨醇酯表面活性剂。
而且，于1993年5月4日颁给Ryuji Ueno的美国专利No.5208256教导了一种治疗眼低压的方法，该方法是将13，14-二氢-15-酮基-20-低级烷基前列腺素或其盐或酯结合聚氧乙烯脱水山梨糖醇不饱和的高级脂肪酸单酯，经眼部给药。后者优选的例子包括肉豆蔻脑酸、棕榈烯酸、油酸、二十碳-9-烯酸、和亚油酸。聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯作为聚山梨醇酯80也是已知的，特别是下列名称的商品：SORLATE、CRILLET、TWEEN 80、MONITAN和OLOTHORB。
关于眼用表面活性剂，CREMOPHOR已被用作滴眼剂的表面活性剂(见日本专利07316060，1994年12月16日申请)。CREMOPHOR是一种乙氧基化的氢化蓖麻油，也被称为聚氧乙烯硬化蓖麻油。不过，CREMOPHOR与前列腺素在眼释放系统中的用途尚未被公开或建议出来。
尽管前列腺素活性剂、尤其是13，14-二氢-15-酮基前列腺素代谢物有利于降低眼内压力，这些药物的功效仍然需要提高。另外，含有表面活性剂的眼用前列腺素组合物的防腐作用也需要提高，同时还要保持良好的功效和良好的眼耐受性。进一步地，眼用前列腺素组合物的有效期也需要延长。还有，减少制备中的难题也总是所需要的。而且，人们需要这样一种含有前列腺素的眼用组合物，它在制备中的复杂性最小，并在功效、防腐作用、眼耐受性和长有效期之间取得平衡。
发明概述
本发明的一个目的是提高含有前列腺素的眼用组合物的功效。
本发明的另一个目的是提高含有前列腺素的眼用组合物的防腐作用。
本发明另有一个目的是延长含有前列腺素的眼用组合物的有效期。
本发明还有一个目的是降低含有前列腺素的眼用组合物在制备中的复杂性。
本发明的进一步目的是制备含有前列腺素的眼用组合物，该组合物在功效、防腐作用、眼耐受性和有效期之间具有所需的平衡。
通过该含有前列腺素的眼用组合物的不同实施方式、使用方法和制备方法，可以达到本发明的这些和其他目的及优点。本发明的一种实施方式是一种眼用组合物，其中包括前列腺素、非离子型表面活性剂(例如CREMOPHOR)和防腐剂(例如苯扎氯铵)。另一种实施方式是一种眼用组合物，其中包括前列腺素、表面活性剂、非离子型张度调节剂(例如甘露糖醇)和防腐剂。另有一种实施方式是一种眼用组合物，其中包括前列腺素、表面活性剂、强防腐剂(例如BAK)和防腐增强剂(例如EDTA)。本发明还有一种实施方式涉及加入一种缓冲剂，以延长产品的有效期，降低制备的复杂性。
优选实施方式的说明
本发明的不同实施方式为特别适用于降低眼内压力的前列腺素组合物提供了大量改进。该组合物尤其可用于治疗与青光眼有关的眼内压力过高。因此，该组合物的全部组分在使用浓度和应用条件下优选为眼科上可接受的。这里所用的“眼科上可接受的”组分指这样一种组分，它在所要使用的浓度下，经过所要使用的时间，不会导致任何可感知的眼部损伤或引起眼部不适。
I、本发明的示范性实施方式
本发明包括了若干实施方式，其中一部分概述如下，以有助于读者的理解。本发明的一组实施方式是眼用组合物，该组合物可用于降低眼内压力，尤其是与青光眼有关的眼内压力。该眼用组合物包括一定量的前列腺素活性剂，选自由前列腺素、它的代谢物、它的盐、它的衍生物或它们的组合所组成的组，其对治疗眼内压力过高是有效的。另一组实施方式是通过将上述眼用组合物局部用药，来降低眼内压力和治疗青光眼的方法。不过，本领域的普通技术人员在不背离本发明精神和范围的条件下，可以变换这些实施方式的某些构成要素。
本发明的一种实施方式是组合物，它含有低浓度的强防腐剂，因此对眼产生较少刺激作用。已经意外地发现，某些非离子型张度调节剂的使用提高了含前列腺素活性剂组合物中强防腐剂的防腐作用。这使降低组合物中强防腐剂的浓度成为可行。另外，可以加入螯合剂，以进一步提高防腐作用和降低所需强防腐剂的浓度。因此，本发明的一种实施方式是这样的组合物，它包括：(1)一种前列腺素活性剂(例如异丙基乌诺前列酮)，(2)一种强防腐剂(例如苯扎氯铵)，和(3)一种非离子型张度增强剂(例如一种单糖，如甘露糖醇)，比起仅包括一种强防腐剂的组合物来，它有效地提高了防腐作用。
特别是需要彻底根除铜绿假单孢菌。尽管苯扎氯铵(BAK)可以杀死几乎全部的假单孢菌，不过仍会残留一些耐受BAK的假单孢菌。随着时间的推移，耐受BAK的假单孢菌可繁殖到其浓度无法接受的程度。因此，优选包括一种防腐增强剂，以消除耐受BAK的假单孢菌。
优选该防腐增强剂或第二种防腐剂是一种可被充分忍受的组分，其作用机制是不同于BAK的。强防腐剂(例如BAK)将大大加重生物负担。与使用异常高浓度的BAK相比，使用第二种可被充分忍受的防腐剂或增强剂可确保完全杀死产生污染的微生物，还可减少对眼部的刺激作用。这一点是通过选择一种可被充分忍受的添加剂来实现的，其作用机制是不同于强防腐剂的。
一类优选的防腐增强剂是螯合剂，例如钙螯合剂。优选的钙螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)。已知EDTA有助于根除BAK耐受的假单孢菌，同时基本上不改变眼部的适应性或前列腺素的功效。另外，EDTA同时还起到一种缓冲剂的作用，这也是它的优点。
因此在一种优选的实施方式中，该组合物包括(1)一种前列腺素活性剂，(2)一种强防腐剂，(3)一种非离子型张度增强剂，(4)一种螯合剂(例如依地酸钠)。这些组合物的有利之处尤其在于其防腐作用比起仅含有一种强防腐剂的组合物来提高了。这就使降低所需强防腐剂的浓度、进而减少眼部刺激作用成为可行。
本发明的另一种实施方式是含有前列腺素活性剂的组合物，有利的是该组合物具有较低的总表面活性剂浓度。一般来说，使加入到眼科制剂中的该浓度最小正是所需要的，这是为了使与添加剂有关的潜在的眼部刺激作用最小。不过，为了增溶前列腺素活性剂，一般需要一种表面活性剂。现已意外地发现，两种或多种非离子型表面活性剂的组合、而不是单一一种表面活性剂，能够降低达到给定前列腺素活性剂溶解度水平所需的表面活性剂总浓度。因此，本发明的这种实施方式所涉及的组合物包括(1)一种前列腺素活性剂，(2)第一种非离子型表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)，(3)第二种非离子型表面活性剂(例如一种BRIJ(布里杰)表面活性剂)，和(4)一种眼科学上可接受的载体。本发明的这种实施方式所提供的优点在于减少了眼部刺激作用，减少了原料(表面活性剂)的需求。
本发明还有另一种实施方式，涉及在达到前列腺素活性剂溶解度中所遇到的困难。为了增溶该活性剂，向制剂中加入一种非离子型表面活性剂，优选为聚山梨醇酯80。因此，为了保持溶液中的前列腺素，使前列腺素浓度升高至本文所述的优选范围需要表面活性剂浓度也相应地升高。不过，聚山梨醇酯80表面活性剂使常用的眼科防腐剂苯扎氯铵(BAK)失活。于是增加表面活性剂会降低防腐作用。总而言之，通过升高活性剂浓度而实现治疗功效的提高，需要升高聚山梨醇酯80的浓度，从而降低了防腐作用。因此，既要提高所述制剂的防腐作用、又要提高其功效是难以实现的。
不过，现已意外地发现，在表面活性剂的存在下，使用非离子型张度调节剂相当可观地提高了防腐剂的作用。于是为了减少上述防腐剂失活问题，优选的组合物包括(1)一种前列腺素活性剂，(2)一种强防腐剂(例如BAK)，(3)一种非离子型表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)，该表面活性剂增加了前列腺素活性剂的溶解度，但是降低了强防腐剂的防腐作用，(4)一种防腐增强剂(例如甘露糖醇或EDTA)，它提高了强防腐剂的作用，和(5)一种眼科学上可接受的载体。于是在该制剂中，通过优化活性剂、表面活性剂、非离子型张度调节剂和防腐剂的浓度，功效和防腐作用可以同时得以提高，并且保持了溶液形状。
相形之下，某些现有技术中的前列腺素制剂使用了诸如氯化钠等盐类，以调节张度至眼科学上可接受的水平(例如约0.8至1.0mg/mlNaCl当量)。不过，离子张度调节剂降低了有关前列腺素的活性剂的溶解度。因此，本发明中使用非离子型张度调节剂(例如甘露糖醇)的另一个优点是提高了活性剂盐的溶解度。
本发明还有另一种实施方式，是一种被缓冲的前列腺素组合物，该组合物提高了制备效率，延长了保存期限，改进了患者舒适性。已知对用来直接滴注入眼的滴眼剂来说，接近中性的pH是患者感到舒适所优选的。另外，在制备过程中，pH的调节是困难的，因为在用户的配药容器中溶液的体积是非常小的。而且，活性前列腺素随时间推移而发生的分解增加了制剂的酸度，酸度增加又导致前列腺素分解速率增加。因此该实施方式是充分被缓冲的前列腺素组合物，经过从制备到大约一年的保存期限、优选为2年保存期限的时期，该组合物仍保持pH为大约4.5至大约8.0(优选为大约5至7.5，更优选为大约6至7.5)。优选的眼科学上可接受的缓冲剂包括EDTA、硼酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐和磷酸盐。
按照本文所公开的若干优选的本发明实施方式，一种优选的组合物包括：
(a)约0.06至约0.24重量百分比的异丙基乌诺前列酮；
(b)约0.3至约2重量百分比的两种非离子型表面活性剂，选自由CREMOPHOR RH、BRIJ 97、BRIJ 98、CREMOPHOR EL、聚山梨醇酯80及其混合物组成的组；
(c)约0.01至约0.20重量百分比的苯扎氯铵；
(d)约0.01至约0.1重量百分比的EDTA；
(e)约0.10至约10.0重量百分比的甘露糖醇；
(f)约0.01至约0.05摩尔的一种眼科学上可接受的缓冲剂；
(g)一种眼科学上可接受的载体；
其中将pH调为约4.5至约8.0。
II、组合物的组分
A、活性剂
按照本发明，有用的活性剂可以选自由前列腺素、它的代谢物、它的衍生物、它的盐、前列腺素前体药物和它们的混合物组成的组，本文称之为“前列腺素活性剂”或仅称“活性剂”。因此，活性剂并不受其具体活性形式所限，也就是无论是其游离酸还是其盐的形式。并且，前列腺素活性剂的活性在于当被用在需要降低眼内压力(IOP)的患者眼部环境时，该活性剂可引起眼内压力的降低。
本文所用的前列腺素指一组脂肪酸，包括一个前列腺烷酸骨架，并表现出不同的生理学活性。前列腺素是在人和动物的组织和器官中发现的，并且可以合成制备。优选的前列腺素是可用于眼科学疾病的治疗的，尤其是降低眼内压力的前列腺素。
已发现可用于降低眼内压力的一组前列腺素公开在美国专利Nos.4599353、5296504、5422368和5578618中。这些专利结合在此作为可用于降低眼内压力的前列腺素活性剂的教导和例子的参考。
一组特别优选的活性剂是某些前列腺素代谢物。优选的可用于眼科学用途的前列腺素代谢物更充分地公开在美国专利Nos.5106869、5221763、5208256、5001153、5151444、5166178和5212200中，它们均结合在此作为参考。
本发明的前列腺素可以是前列腺素盐，或者是具有一个酯化羧基的前列腺素。适用的前列腺素盐是眼科学上可接受的盐，包括但不限于诸如钠或钾等碱金属的盐；诸如钙或镁等碱土金属的盐；氨的盐、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、哌啶、一乙醇胺、二乙醇胺、一甲基一乙醇胺、氨基三丁醇、赖氨酸和四烃基氨；等等，和它们的混合物。适用的前列腺素酯是眼科学上可接受的酯，包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、2-乙基己基、可以含有一个不饱和键的直链或支链烷基酯。适用的酯包括具有一个诸如环丙基、环戊基或环己基等脂环基团的酯；含有一个诸如苄基或苯基等芳基的酯(其中该芳基可以含有一个或多个取代基)；羟基烷基或烷氧基烷基酯，例如羟乙基、羟基异丙基、多羟基异丙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基或甲氧基异丙基的酯；烷基甲硅烷基酯(例如三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基酯)；和四氢吡喃基酯。
一组优选的前列腺素包括13，14-二氢-15-酮基-PG，正如本文所用，指的是13，14-位的碳原子是不饱和的、且15位的碳原子构成一个羰基的前列腺素。它们是在人和动物代谢物中发现的。优选的13，14-二氢-15-酮基-PG例子包括但不限于13，14-二氢-15-酮基-PGA1S；13，14-二氢-15-酮基-PGA2S；13，14-二氢-15-酮基-PGA3S；13，14-二氢-15-酮基-PGB1S；13，14-二氢-15-酮基-PGB2S；13，14-二氢-15-酮基-PGB3S；13，14-二氢-15-酮基-PGC1S；13，14-二氢-15-酮基-PGC2S；13，14-二氢-15-酮基-PGC3S；13，14-二氢-15-酮基-PGD1S；13，14-二氢-15-酮基-PGD2S；13，14-二氢-15-酮基-PGD3S；13，14-二氢-15-酮基-PGE1S；13，14-二氢-15-酮基-PGE2S；13，14-二氢-15-酮基-PGE3S；13，14-二氢-15-酮基-PGF1S；13，14-二氢-15-酮基-PGF2S；13，14-二氢-15-酮基-PGF3S；13，14-二氢-15-酮基-PGJ1S；13，14-二氢-15-酮基-PGJ2S；和13，14-二氢-15-酮基-PGJ3S。
更优选的是13，14-二氢-15-酮基-20-低级烷基前列腺素，公开在美国专利No.5208256中，结合在此作为参考。特别优选的前列腺素是异丙基乌诺前列酮或13，14-二氢-15-酮基-20-乙基PGF2α异丙酯。以下给出异丙基乌诺前列酮的结构，美国专利5212200中概述了它的一种制备方法，结合在此作为参考。
Figure A9880301900151
优选的前列腺素浓度是将从本质上降低具有过高眼内压力(IOP)的眼睛IOP的量，尤其是青光眼患者的眼睛。无疑，所需浓度取决于多种因素，包括在其他组分的存在下前列腺素的功效、药物的体积用量和用药的频率与持续时间。
已经确定，活性剂浓度在约0.001至约0.30重量百分比的范围内，比高于或低于该范围的浓度更有效地降低眼内压力。特别地，约0.06至约0.24重量百分比的活性剂浓度是优选的，而约0.10至约0.20的浓度是更优选的。不过在任意具体的应用中，优选浓度取决于多种因素，例如其他成分的浓度和化学性质以及释放方法和条件。而且相当令人意外的是，进一步升高活性剂的浓度至超过这些优选范围，实际上可能导致降低眼内压力的作用小于优选范围内的浓度。
B、表面活性剂
本文所用的表面活性剂指的是提高诸如活性物或药物等物质在溶剂中的溶解度的表面活性剂。本文所用的非离子型表面活性剂指的是具有不易电离的基团的表面活性剂。
美国专利No.5208256公开了聚山梨醇酯80作为表面活性剂，在含有前列腺素的眼用组合物中的用途。聚山梨醇酯80提高了异丙基乌诺前列酮的溶解度，从而能够以溶液方式使用更高浓度的异丙基乌诺前列酮。
不过已发现，尽管升高聚山梨醇酯80浓度使升高溶液中前列腺素浓度成为可行，然而防腐作用随着聚山梨醇酯80浓度升高而降低。而且，已知含有前列腺素的眼科制剂需要功效(例如通过升高前列腺素浓度)和防腐作用都提高。因此已经确认，使用更多的聚山梨醇酯80具有降低防腐作用的缺点，而少用聚山梨醇酯80的缺点是减少了溶液中的前列腺素，从而降低了功效。
本发明的一种实施方式通过使用两种或多种非离子型表面活性剂的组合，提供了这些问题的解决方案。已发现某些非离子型表面活性剂的组合在不降低防腐作用的同时，可提高前列腺素活性剂溶解度，其作用是与单用相同浓度的聚山梨醇酯80是一样的。
一组优选的非离子型表面活性剂是比单用聚山梨醇酯80表现出更好的眼科可接受性的那些，和/或不降低防腐作用或比单用相同浓度的聚山梨醇酯80较少降低防腐作用的那些。
第一和第二非离子型表面活性剂可以选自一组非离子型表面活性剂，包括但不限于聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，如聚山梨醇酯20、60和80；聚氧乙烯烷基醚，如Brij’s(例如来自ICISurfactants，Wilmington，Delaware的BRIJ 97或BRIJ 98)、Cremophors(例如Cremophor RH或Cremophor EL)、Volpo(例如来自Croda，Inc.，Parsippany，新泽西的VOLPO 10和VOLPO20)和它们的等价物。优选的一组包括聚氧乙烯20油酸酯(例如聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯10油烯基醚(例如Brij 97)和聚氧乙烯20油烯基醚(例如Brij 98)。
特别优选的表面活性剂组合是一种聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(尤其是聚山梨醇酯80)与一种聚氧乙烯烷基醚(尤其是BRIJ97或BRIJ 98)的组合。
因此，至少两种表面活性剂的一起使用产生了意外的协同效果，即，达到所需前列腺素活性剂溶解度所需的表面活性剂总浓度小于各表面活性剂所需浓度。另外，某些表面活性剂组合实际上提高了防腐作用。具体来说，聚山梨醇酯80与BRIJ表面活性剂的组合相对单用相同浓度的聚山梨醇酯80来说，提高了BAK防腐作用。而且，这种表面活性剂组合也提高了制剂的乳化稳定性。
所用表面活性剂的总浓度在很大程度上取决于特定表面活性剂或表面活性剂组合的增溶特征，和该表面活性剂所要增溶的特定前列腺素活性剂的浓度和化学性质。一般来说，总表面活性剂浓度范围可以是约0.1至5重量百分比。优选的表面活性剂浓度是约0.3至2.0重量百分比。更优选的表面活性剂浓度为约0.5至1.5重量百分比。
C、防腐剂和防腐增强剂
本文所用的“防腐剂”指的是一种添加剂，它抑制微生物生长并杀死微生物，暴露在环境中的眼用溶液即是被该微生物偶然地污染的。防腐剂可以选自各种熟知的防腐剂，包括疏水性或不带电的防腐剂、阴离子型防腐剂和阳离子型防腐剂。本文所用的“防腐增强剂”指的是一种添加剂，它提高防腐剂的防腐作用或被防腐制剂的防腐作用，但是一般是不单独用来对眼科制剂进行防腐的。
1、强防腐剂
阳离子型防腐剂包括但不限于硫酸多粘菌素B、季铵化合物、聚(季铵)化合物、对羟基苯甲酸酯、某些酚和取代的醇、苯扎氯铵、苯佐氯铵、氯化鲸蜡基吡啶鎓、苄索氯铵、溴棕三甲铵、氯己定、聚(环六亚甲基双胍)、和它们的混合物。聚(季铵)化合物包括BUSAN77、ONAMER M、MIRAPOL A15、IONENES A、POLYQUATERNIUM 11、POLYQUATERNIUM 7、BRADOSOL和POLYQUAT D-17-1742。眼科学领域优选的防腐剂是苯扎氯铵。
阴离子型防腐剂包括但不限于1-辛烷磺酸(一钠盐)；9-十八碳烯酸(磺化的)；环丙沙星；十二烷基二苯基氧二磺酸；十二烷基苯磺酸的铵盐、钾盐或钠盐；脂肪酸或妥尔油的钠盐；萘磺酸；磺化油酸的钠盐；有机汞化物，例如硫汞撒(乙汞硫代水杨酸钠)、硫汞苯磺钠(对乙汞硫代苯磺酸钠)。
疏水性或非离子型防腐剂包括但不限于2，3-二氯-1，4-萘醌；3-甲基-4-氯酚(PREVENTOL CMK)；8-羟基喹啉及其衍生物；苯甲醇；双(羟苯基)烷；双酚；氯丁醇；对氯间二甲酚；二氯芬[2，2’-亚甲基-双(4-氯酚)](PANACIDE)；对溴酚和对氯酚的邻烷基衍生物；羟喹啉；邻氯酚和邻溴酚的对烷基衍生物；五氯苯基月桂酸酯(MYSTOX LPL)；酚衍生物，例如2-苯基苯酚、2-苄基-4-氯酚、2-环戊基-4-氯酚、4-叔戊基苯酚、4-叔丁基苯酚、和4-及6-氯-2-戊基苯酚；苯氧基脂肪酸聚酯(PREVENTOL B2)；苯氧基乙醇；和苯乙醇。
在一种实施方式中，溶液中防腐剂的含量足以杀死可能在使用阶段偶然进入释药容器中的微生物。所需浓度将取决于多种因素，包括防腐剂的强度、释药器使用的条件和释药时间长度，溶液将起到一定作用。一般来说，所含强防腐剂的浓度可以是约0.00005至约0.2重量百分比，更优选的浓度为约0.005至约0.2重量百分比，进而更优选的强防腐剂浓度为约0.01至约0.015重量百分比。
2、防腐增强剂
可以向制剂中加入增强防腐作用的眼科学上可接受的试剂，这样做是有利的。按照本发明，有用的防腐增强剂例子包括但不限于螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)、它的衍生物、它的盐和它们的混合物。
防腐增强剂是要克服任何强防腐剂所没有克服的残留的微生物负担。例如，尽管BAK杀死几乎全部的假单孢菌，仍然可能残留一些耐受的一种或多种菌株，并随时间的推移而繁殖起来。于是需要加入一种防腐增强剂，如EDTA，以杀死残留的BAK耐受的假单孢菌。据信，EDTA通过与Ca+离子螯合，破坏假单孢菌。因此，一类优选的弱防腐剂是螯合剂，尤其是钙螯合剂。
特别优选使用EDTA，部分是因为EDTA抑制BAK耐受的假单孢菌生长。不过除了它的防腐增强功能以外，还发现EDTA具有其他优点。EDTA能够用来对制剂起到缓冲作用，以达到所需的pH。而且，EDTA对前列腺素活性剂还具有稳定作用，从而抑制其降解，延长了保存期限。
优选的防腐增强剂浓度将取决于多种因素，例如在选定浓度时强防腐剂的功效和防腐增强剂的防腐增强作用。防腐增强剂的浓度应当是足够高的，以灭活危及患者的假单孢菌，但是该浓度也应当是足够低的，以从实际上避免引起任何眼部不适。
如果使用了一种螯合剂、如EDTA的话，其浓度优选为约0.01至约0.1重量百分比。更优选的浓度是约0.03％至约0.07％。
另一种已确认相当意外地增强含有前列腺素活性剂的制剂的防腐作用的添加剂是甘露糖醇。使用甘露糖醇调节溶液张度以改善眼的适应性是已知的，例如调节至几乎为等渗的状态。不过，意外地发现它在含有前列腺素活性剂的制剂中具有防腐增强作用。一般来说，据信其他非离子型张度调节剂、尤其是其他单糖，可以起到同样功能。
于是使用一种或多种防腐增强剂能够带来至少两个优点。首先，减少了达到给定防腐作用水平所需的强防腐剂的量，而后者对某些患者可能产生刺激作用。其次，通过选择防腐增强剂可以使它们在除了提高制剂的防腐作用以外发挥其他功能。
3、弱防腐剂
向容器中可以另外加入一种弱防腐剂。该弱防腐剂在使用浓度下，应当不足以有效地对溶液所接触的靶组织产生刺激作用。按照本发明，有用的弱防腐剂例子包括但不限于过氧化物，例如过氧化氢；过氧化物生成物，例如碱性过硼酸盐或过硼酸钠、硼酸与硼酸钠的组合；过氧化脲；碳酸过氧化钠；过硫酸钠；过磷酸钠；和聚(乙烯吡咯烷酮)过氧化氢。优选的弱防腐剂是一种过硼酸盐，例如过硼酸钠。
如果使用了一种过氧化物或过氧化物生成物的话，该过氧化物浓度应当小于0.1重量百分比，优选为约0.004至0.05重量百分比，更优选为约0.001至0.02重量百分比。
D、缓冲剂和pH
加入缓冲剂至少产生两个优点。首先，缓冲剂有助于保持制剂的pH在眼科学上可接受的水平，可直接滴注入眼。其次，在制备过程初期加入缓冲剂降低了在制备过程中控制pH的复杂性。
可以使用各种眼科学上可接受的缓冲剂。例如，硼酸盐缓冲剂、如硼酸与硼酸钠的组合，磷酸盐缓冲剂，柠檬酸盐，乳酸盐，它们的等价物和它们的混合物。
如前文所述，作为一种优选的弱防腐剂，EDTA也具有缓冲功能。于是使用EDTA是有利的，它起到至少两个功能，即调节并保持pH，和充当防腐增强剂。应当引起注意的是，EDTA可以进一步充当活性剂的稳定剂，也就是说，它抑制活性剂的降解(例如，通过与可能催化降解的金属离子螯合，或充当抗氧化剂)。
E、张度调节剂
可以向眼用组合物中加入张度调节剂，以改善眼的适应性，也就是将张度调节至接近于泪液的水平。可以使用多种张度调节剂。有用的眼科张度调节剂包括但不限于氯化钠、甘露糖醇、苯扎氯铵、phedrine chloride、氯化普鲁卡因、氯霉素、柠檬酸钠、它们的混合物或诸如此类。
不过，为了增加非离子的前列腺素的溶解度，非离子型张度调节剂是优选的。有用的非离子型张度调节剂例子包括甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)和它们的混合物。优选的非离子型张度调节剂是甘露糖醇。
除了意外的防腐增强作用以外，某些非离子型张度调节剂还可在含有前列腺素活性剂的眼科制剂中发挥另外的功能。例如，现已意外地发现，甘露糖醇提高了异丙基乌诺前列酮的溶解度，后者是一种优选的活性剂。
因此，使用适当的非离子型张度调节剂能够(1)减少对强防腐剂的需要，后者可能对眼产生刺激作用，(2)降低溶液中溶解度增强剂的浓度和/或减少溶液中为达到选定活性浓度所需活性剂的量，和(3)调节张度至眼科学上可接受的水平。
一般是通过加入足够的张度调节剂、使所得制剂基本上是等渗的来确定张度调节剂的浓度，等渗的目的在于提高患者的舒适程度。等渗溶液可以表示为，其浓度相当于大约0.9mg/ml氯化钠的去离子水溶液。本文所用的“基本上是等渗的”指的是制剂具有约0.8至1.0mg/ml NaCl当量。
为了实现基本上等渗的溶液，应当向制剂中加入约0.1至10重量百分比的非离子型张度调节剂。更优选地，制剂包括约1至7重量百分比的非离子型张度调节剂。进一步更优选地，制剂包括约3至5重量百分比的非离子型张度调节剂。
F、眼科学上可接受的载体
优选用于本发明的溶剂是水，例如以蒸馏水或生理盐水的形式。不过，本发明并不限于特定溶剂或稀释剂，只要该溶剂在使用条件下必须是眼科学上适用的即可。其他用于制备不含水混悬液的稀释剂例子包括但不限于食用油、液体石蜡、矿物油、丙二醇、p-辛基十二烷醇、它们的混合物等等。
G、其他眼科活性剂
本文所述的可用于治疗眼性高血压的前列腺素制剂不含附加的活性剂，不过附加的活性剂也可以是所需要的，也在本发明的范围内。例如，该制剂可以包括常用的胆碱能眼高压试剂，如毛果芸香碱或卡巴胆碱；抗胆碱酯酶，如癸二胺苯酯、D.F.P.(异氟磷)或乙膦硫胆碱；缩瞳剂，如水杨酸毒扁豆碱或盐酸毛果芸香碱；和抗炎剂，如双氯芬酸、青霉素、磺胺、氯霉素、可的松或氯苯吡胺。
列出上述活性剂是为了读者进一步理解本发明的各种实施方式。上面列出的用于加入该制剂中的活性剂不是详尽的，本发明也不仅限于此。
III、组合物的使用方法
本发明的眼用组合物可以通过多种技术用在眼部组织和眼分泌液中。例如，眼用组合物的溶液或悬液可以以小滴、喷雾或雾化形式直接滴注眼中。另一种方法是，含有眼用组合物的具有一种药库的药物释放装置(例如聚合网络)可以插入眼腔内(例如在眼睑下)，并放置一定时间。组合物也可以透皮用药，包括通过电转移的方法，优选用在眼睛附近的皮肤上。皮下注射或眼内注射也可以是可用的释放途径。
不过，目前所优选的方法是将眼用组合物通过滴加的方式用在眼分泌液中。每天滴加量和用药次数尤其因组合物功效、患者忍受程度和疾病的相关状态而异。
因此，本发明的一种实施方式是降低眼高压的方法，该方法涉及将眼用组合物对眼分泌液或眼部组织给药，该组合物包括一种前列腺素活性剂，选自由前列腺素、它的代谢物、它的衍生物、它的盐和它们的混合物组成的组；一种眼科防腐剂；一种非离子型张度调节剂；和一种眼科学上可接受的载体。所含非离子型张度调节剂的浓度优选既足以调节组合物的张度，也足以提高防腐作用。当对需要降低眼内压力的患者给药时，组合物可有效降低眼内压力。
本发明的另一种实施方式是降低眼高压的方法，该方法包括将眼用组合物对眼分泌液或眼部组织给药，该组合物包括一种前列腺素活性剂；第一种非离子型表面活性剂；第二种非离子型表面活性剂；和一种眼科学上可接受的载体。总表面活性剂浓度低于增溶前列腺素活性剂所需任意一种单独的表面活性剂浓度。
还有另一种实施方式是降低眼高压的方法，该方法包括将眼用组合物对眼分泌液或眼部组织给药，该组合物包括一种前列腺素活性剂；一种强防腐剂；一种非离子型表面活性剂，该表面活性剂增加了前列腺素活性剂的溶解度，但是降低了强防腐剂的防腐作用；一种防腐增强剂，该增强剂提高了强防腐剂的防腐作用；和一种眼科学上可接受的载体。
前文公开内容将使本领域的普通技术人员能够实施本发明。为了使读者能够更好地理解本发明的具体实施方式和优点，提出下列实施例供参考。不过，本发明并不限于实施例中阐述的各种实施方式；实施例仅供读者增进对本发明的理解。
                     实施例1
按照下列步骤制备0.12％异丙基乌诺前列酮眼用制剂。将约0.517克聚山梨醇酯80和约0.221克Brij-97溶于约70克蒸馏水，制得表面活性剂溶液。向该表面活性剂溶液中加入约0.132克异丙基乌诺前列酮(上野精细化学品，日本大阪(Ueno Fine Chemicals，Osaka，Japan))并搅拌过夜。向该异丙基乌诺前列酮溶液中加入约1.034克的约1.06重量百分比苯扎氯铵(BAK)溶液、约11.0克的0.01摩尔磷酸盐缓冲液和约0.011克乙二胺四乙酸(EDTA)，混合直至溶解。向所得溶液中加入蒸馏水，使重量达到最终所需重量(110克)的90％。向该溶液中加入约5.153克甘露糖醇，搅拌直至溶解。最后，加入蒸馏水，使溶液的最终重量为110克。
所得溶液具有下列组成，以重量计：
0.12％异丙基乌诺前列酮，
0.47％聚山梨醇酯80，
0.20％Brij 97，
0.011％BAK，
0.01％EDTA，和
4.7％甘露糖醇。
观察到该溶液是透明的。因此，总重量百分比为0.67％的表面活性剂完全增溶了异丙基乌诺前列酮。
将约30微升制剂滴注入兔眼内，并将此时间记为t＝0。在滴注后的t＝0、30、60、120、180、240、300和360分钟后测量眼内压力(IOP)。用肺活量法测量IOP。表I为IOP结果，以所研究样本的平均值表示，并以相对于t＝0压力的百分比表示。
                     实施例2
基本上按照实施例1的步骤制备异丙基乌诺前列酮眼科制剂，所不同的是制剂包括：0.18％异丙基乌诺前列酮、0.70％聚山梨醇酯80和0.30％Brij 97，以重量百分比计。而且，不需要磷酸盐缓冲液，但是用NaOH调节pH。如实施例1，异丙基乌诺前列酮完全被增溶了。
基本上按照实施例1所述步骤测试了该制剂的IOP降低作用。表I为眼内压力结果，以相对于t＝0压力的百分比表示。
                    实施例3
基本上按照实施例1的步骤制备异丙基乌诺前列酮眼科制剂，所不同的是制剂包括：0.24％异丙基乌诺前列酮、0.95％聚山梨醇酯80和0.42％Brij 97，以重量百分比计。如实施例1，异丙基乌诺前列酮完全被增溶了。
基本上按照实施例1所述步骤测试了该制剂的IOP降低作用。表I为眼内压力结果，以相对于t＝0压力的百分比表示。
对由实施例1-3所生成的数据进行检查后显示，0.18％异丙基乌诺前列酮比0.12％或0.24％异丙基乌诺前列酮制剂更有效。因此，优选的异丙基乌诺前列酮浓度范围为约0.12％至约0.24％。进而更优选的异丙基乌诺前列酮浓度范围是0.18％左右。
                                           表I
                            IOP，以相对于最初IOP的百分比表示
 滴注后时间         实施例10.12％异丙基乌诺前列酮          实施例20.18％异丙基乌诺前列酮           实施例30.24％异丙基乌诺前列酮
   0          100           100            100
   30          105           110            111
   60          99           99            110
   120          88           67            82
   180          93           56            80
   240          108           67            84
   300          109           79            83
   360          110           86            92
                     实施例4
基本上按照实施例1的步骤制备异丙基乌诺前列酮眼科制剂，但改变了组分的相对浓度。所得制剂为，以重量百分比计：
0.12％异丙基乌诺前列酮，
0.47％聚山梨醇酯80，
0.20％Brij 97，
0.010％BAK，
0.01％EDTA，和
4.4％甘露糖醇。
于是总表面活性剂浓度为0.67％。如实施例1，异丙基乌诺前列酮完全被增溶了。对比结果列在表II中。
                     实施例5
基本上按照实施例2的步骤制备异丙基乌诺前列酮眼科制剂，但改变了组分的相对浓度，包括用Volpo 10代替Brij 97。所得制剂为，以重量百分比计：
0.12％异丙基乌诺前列酮，
0.47％聚山梨醇酯80，
0.20％Volpo 10，
0.013％BAK，
0.05％EDTA，和
4.3％甘露糖醇。
于是总表面活性剂浓度为0.67％。如实施例1，异丙基乌诺前列酮完全被增溶了。对比结果列在表II中。
                      实施例6
按照下列步骤制备0.12％异丙基乌诺前列酮眼科制剂。将约6克氯化钠和约0.2克苯扎氯铵溶于约一升蒸馏水。将约0.12克异丙基乌诺前列酮和约一克聚山梨醇酯80混入BAK溶液中。所得制剂包括，以重量百分比计：
0.12％异丙基乌诺前列酮，
1.0％聚山梨醇酯80，
0.020％BAK，
0.6％氯化钠。
于是总表面活性剂浓度为1.0％。异丙基乌诺前列酮被增溶了，也就是说溶液呈透明。对比结果列在表II中。
                     实施例7
基本上按照实施例6制备0.12％异丙基乌诺前列酮眼科制剂，所不同的是聚山梨醇酯80的用量减少了。所得制剂包括：
0.12％异丙基乌诺前列酮，
0.85％聚山梨醇酯80，
0.020％BAK，
0.6％氯化钠。
于是总表面活性剂浓度为0.85％。异丙基乌诺前列酮被增溶了，也就是说溶液呈透明。对比结果列在表II中。
                      实施例8
基本上按照实施例7制备0.12％异丙基乌诺前列酮眼科制剂，所不同的是聚山梨醇酯80的用量减少了。所得制剂包括：
0.12％异丙基乌诺前列酮，
0.80％聚山梨醇酯80，
0.020％BAK，
0.6％氯化钠。
于是总表面活性剂浓度为0.80％。异丙基乌诺前列酮没有被完全增溶，也就是说溶液呈浑浊。对比结果列在表II中。
异丙基乌诺前列酮没有被完全增溶，也就是说观察到相分离现象。对比结果列在表II中。
                       表II
  实施例1  实施例4  实施例5  实施例6  实施例7   实施例8
 ％异丙基乌诺前列酮    0.12    0.12    0.12    0.12    0.12     0.12
   ％聚山梨醇酯80    0.47    0.47    0.47    1.0    0.85     0.80
     ％Brij 97    0.20    0.20     --     --     --      --
    ％Volpo 10     --     --    0.20     --     --      --
   总％表面活性剂    0.67    0.67    0.67    1.0    0.85     0.80
       溶解度    完全    完全    完全    完全    完全  不完全，浑浊制剂
实施例1和4-8同表II都显示，聚山梨醇酯80与Brij 97或Volpo 10的组合对异丙基乌诺前列酮的增溶效果好于单用聚山梨醇酯80。在实施例8中，单用聚山梨醇酯80的0.80％总表面活性剂制剂没有充分增溶活性剂，而组合表面活性剂的0.67％总表面活性剂制剂使活性剂完全溶解。因此，在含有前列腺素活性剂的制剂中使用两种或多种表面活性剂而不是一种表面活性剂，可以达到更低的总表面活性剂浓度。
                     实施例9
按照下列步骤制备含有0.12％异丙基乌诺前列酮的约100克眼科制剂。向烧杯中加入约0.12克异丙基乌诺前列酮和约1.0克聚山梨醇酯80，然后加入约90克蒸馏水。混合物搅拌直至溶解。向所得溶液中加入约1.2克的约1％BAK溶液和约0.05克EDTA。加入约3.3克甘露糖醇，混合直至溶解。
所得制剂含有：
0.12％异丙基乌诺前列酮，
1.0％聚山梨醇酯80，
0.012％BAK，
0.05％EDTA，和
3.3％甘露糖醇。
按照标准的美国药典和欧洲药典标准“A”和“B”，对该制剂进行防腐作用测试。制剂通过了全部三项测试。结果总结在表III中。
                     实施例10
除了用氯化钠代替甘露糖醇作为张度调节剂以外，基本上按照实施例9所述步骤制备制剂。该制剂具有下列组成：
0.12％异丙基乌诺前列酮，
1.0％聚山梨醇酯80，
0.012％BAK，
0.05％EDTA，和
0.6％氯化钠。
该制剂没有通过欧洲药典标准“A”和“B”的防腐作用测试，不过通过了USP测试。结果总结在表III中。
                    实施例11
除了用氯化钠代替甘露糖醇作为张度调节剂并使用额外的BAK与EDTA以外，基本上按照实施例9所述步骤制备制剂。该制剂具有下列组成：
0.12％异丙基乌诺前列酮，
1.0％聚山梨醇酯80，
0.013％BAK，
0.10％EDTA，和
0.6％氯化钠。
该制剂没有通过欧洲药典标准“A”和“B”的防腐作用测试，不过通过了USP测试。结果总结在表III中。
                    实施例12
与实施例9相比，除了使用额外的BAK与EDTA以外，基本上按照实施例9所述步骤制备制剂。该制剂具有下列组成：
0.12％异丙基乌诺前列酮，
1.0％聚山梨醇酯80，
0.013％BAK，
0.10％EDTA，和
3.3％甘露糖醇
该制剂通过了欧洲药典标准“A”和“B”测试以及USP测试。结果总结在表III中。
                     实施例13
与实施例12相比，除了用氯化钠代替甘露糖醇并使用额外的BAK以外，基本上按照实施例12所述步骤制备制剂。该制剂具有下列组成：
0.12％异丙基乌诺前列酮，
1.0％聚山梨醇酯80，
0.014％BAK，
0.10％EDTA，和
0.6％氯化钠。
该制剂没有通过欧洲药典标准“A”和“B”的防腐作用测试，不过通过了USP测试。结果总结在表III中。
                    实施例14
与实施例13相比，除了使用额外的BAK以外，基本上按照实施例13所述步骤制备制剂。该制剂具有下列组成：
0.12％异丙基乌诺前列酮，
1.0％聚山梨醇酯80，
0.015％BAK，
0.10％EDTA，和
0.6％氯化钠。
该制剂没有通过欧洲药典标准“A”(EPA)和“B”(EPB)的防腐作用测试，不过通过了美国药典(USP)测试。结果总结在表III中。
                      表III
 实施例9  实施例10  实施例11   实施例12   实施例13   实施例14
 ％异丙基乌诺前列酮    0.12    0.12    0.12     0.12     0.12     0.12
 ％聚山梨醇酯80    1.0    1.0    1.0     1.0     1.0     1.0
   ％BAK    0.012    0.012    0.013     0.013     0.014     0.015
   ％EDTA    0.05    0.05    0.10     0.10     0.10     0.10
 ％甘露糖醇    3.3    --    --     3.3      --      --
  ％氯化钠    --    0.6    0.6     --     0.6     0.6
    EPA    通过   未通过   未通过    通过    未通过    未通过
    EPB    通过   未通过   未通过    通过    未通过    未通过
    USP    通过    通过    通过    通过     通过     通过
实施例9-14和表III说明，与离子型张度调节剂氯化钠相比，非离子型张度调节剂甘露糖醇增强了防腐作用。
为了使读者能够在不进行过分的实验过程的条件下实施本发明，根据某些优选的实施方式对本发明进行了详细描述。不过，本领域的普通技术人员不难承认，在不背离本发明范围和精神的条件下，很多组分和参数是可以在一定程度上改变或修改的。而且，提供名称、标题、定义或诸如此类的目的在于增进读者对本文的理解，不应被视为对本发明范围的限制。因此，本发明的知识产权是仅由下列权利要求及其合理的外延与等价所定义的。

Claims (33)

1.一种组合物，含有：
(a)一种前列腺素活性剂，选自由前列腺素、它的代谢物、它的衍生物、它的盐和它们的混合物组成的组；
(b)一种眼科防腐剂；
(c)一种非离子型张度调节剂，其中所述的非离子型张度调节剂的浓度足以：
(i)调节组合物的张度和
(ii)增强防腐作用；和
(d)一种眼科学上可接受的载体。
2.权利要求1的组合物，进一步含有一种螯合剂。
3.权利要求2的组合物，其中所述的螯合剂是乙二胺四乙酸或其盐。
4.权利要求2的组合物，含有0.1至10重量百分比的非离子型张度调节剂和0.01至0.10重量百分比的螯合剂。
5.权利要求1的组合物，其中所述的活性剂是13，14-二氢-15-酮基-20-乙基PGF2α异丙酯。
6.权利要求1的组合物，含有0.001至0.30重量百分比的活性剂。
7.权利要求6的组合物，含有0.06至0.24重量百分比的活性剂。
8.权利要求7的组合物，含有0.10至0.20重量百分比的活性剂。
9.权利要求1的组合物，进一步含有一种非离子型表面活性剂。
10.权利要求9的组合物，含有约0.1至5.0重量百分比的非离子型表面活性剂，选自由聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚和其混合物组成的组。
11.权利要求9的组合物，其中该非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯80，其浓度为约0.3至2.0重量百分比。
12.权利要求1的组合物，含有约0.001至约0.05重量百分比的眼科防腐剂，选自由下列防腐剂组成的组：硫酸多粘菌素B；季铵化合物；聚(季铵)化合物；对羟基苯甲酸酯；某些酚和取代的醇；苯扎氯铵；苯佐氯铵；氯化鲸蜡基吡啶鎓；苄索氯铵；溴棕三甲基铵；氯己定；聚(环六亚甲基双胍)；1-辛烷磺酸(一钠盐)；9-十八碳烯酸(磺化的)；环丙沙星；十二烷基二苯氧二磺酸；十二烷基苯磺酸的铵盐、钾盐或钠盐；脂肪酸或妥尔油的钠盐；萘磺酸；磺化油酸的钠盐；有机汞化物，例如硫汞撒、硫汞苯磺钠；2，3-二氯-1，4-萘醌；3-甲基-4-氯酚；8-羟基喹啉；苯甲醇；双(羟苯基)烷；双酚；氯丁醇；对氯间二甲酚；二氯芬[2，2’-亚甲基-双(4-氯酚)]；对溴酚和对氯酚的邻烷基衍生物；羟喹啉；邻氯酚和邻溴酚的对烷基衍生物；五氯苯基月桂酸酯；酚衍生物，例如2-苯基苯酚、2-苄基-4-氯酚、2-环戊基-4-氯酚、4-叔戊基苯酚、4-叔丁基苯酚、和4-及6-氯-2-戊基苯酚；苯氧基脂肪酸聚酯；苯氧基乙醇；苯乙醇；它们的衍生物和混合物。
13.权利要求1的组合物，进一步含有一种弱防腐剂，选自由过氧化物、过氧化物生成物及其混合物组成的组。
14.权利要求1的组合物，进一步含有一种眼科学上可接受的缓冲剂，选自由EDTA、硼酸盐和磷酸盐组成的组，其中所述的缓冲剂的含量足以使组合物的pH在长达一年的保存期内保持在5.5至8.5。
15.权利要求1的组合物，含有约0.1至10重量百分比的眼科学上可接受的非离子型张度调节剂，选自由甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)及其混合物组成的组。
16.权利要求9的组合物，含有：
(a)约0.001至0.30重量百分比的13，14-二氢-15-酮基-20-乙基PGF2α异丙酯，作为有效的眼降压剂；
(b)约0.1至5.0重量百分比的非离子型表面活性剂，选自由聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚及其混合物组成的组；
(c)约0.005至约0.2重量百分比的眼科防腐剂；和
(d)一种眼科学上可接受的载体。
17.权利要求1的组合物，含有：
(a)约0.06至约0.24重量百分比的13，14-二氢-15-酮基-20-乙基PGF2α异丙酯，作为有效的眼降压剂；
(b)约0.1至约5.0重量百分比的非离子型表面活性剂，选自由聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚及其混合物组成的组；
(c)约0.01至约0.015重量百分比的苯扎氯铵；
(d)约0.01至约0.10重量百分比的EDTA或其盐；
(e)约3至5重量百分比的眼科学上可接受的非离子型张度调节剂，选自由甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)及其混合物组成的组；
(f)一种眼科学上可接受的载体；
其中所述的组合物具有约4.5至约8.0的pH。
18.一种组合物，含有：
(1)一种前列腺素活性剂；
(2)第一种非离子型表面活性剂；和
(3)第二种非离子型表面活性剂；和
(4)一种眼科学上可接受的载体，
其中总表面活性剂浓度低于增溶前列腺素活性剂所需任意一种单独的非离子表面活性剂浓度。
19.权利要求18的组合物，其中所述的非离子型表面活性剂选自由聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚及其混合物组成的组。
20.权利要求19的组合物，其中所述的第一种非离子型表面活性剂是一种聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，所述的第二种非离子型表面活性剂是一种聚氧乙烯烷基醚。
21.权利要求20的组合物，其中所述的第一种非离子型表面活性剂是一种聚山梨醇酯化合物，所述的第二种非离子型表面活性剂是Brij化合物。
22.权利要求21的组合物，其中该组合物中总非离子型表面活性剂浓度为约0.3至2.0重量百分比。
23.一种组合物，含有：
(1)一种前列腺素活性剂；
(2)一种强防腐剂；
(3)一种非离子型表面活性剂，该表面活性剂增加前列腺素活性剂的溶解度，但是降低强防腐剂的防腐作用；
(4)一种防腐增强剂，该增强剂提高强防腐剂的防腐作用；和
(5)一种眼科学上可接受的载体。
24.权利要求23的组合物，其中所述的防腐增强剂选自由甘露糖醇、乙二胺四乙酸、它的盐和它们的混合物组成的组。
25.权利要求24的组合物，其中所述的防腐增强剂是甘露糖醇。
26.权利要求24的组合物，其中所述的防腐增强剂是乙二胺四乙酸。
27.权利要求24的组合物，其中所述的防腐增强剂是乙二胺四乙酸与甘露糖醇的混合物。
28.一种降低眼高压的方法，该方法包括将一种眼用组合物对眼分泌液或眼部组织给药，该组合物含有：
(a)一种前列腺素活性剂，选自由前列腺素、它的代谢物、它的衍生物、它的盐和它们的混合物组成的组；
(b)一种眼科防腐剂；
(c)一种非离子型张度调节剂，其中所述的非离子型张度调节剂的浓度足以：
    (i)调节组合物的张度和
    (ii)增强防腐作用；和
(d)一种眼科学上可接受的载体，
其中所述的组合物当对需要降低眼内压力的患者给药时，有效地降低眼内压力。
29.一种降低眼高压的方法，该方法包括将一种眼用组合物对眼分泌液或眼部组织给药，该组合物含有：
(1)一种前列腺素活性剂；
(2)第一种非离子型表面活性剂；和
(3)第二种非离子型表面活性剂；和
(4)一种眼科学上可接受的载体，
其中总表面活性剂浓度低于增溶前列腺素活性剂所需任意一种单独的非离子表面活性剂浓度。
30.一种降低眼高压的方法，该方法包括将一种眼用组合物对眼分泌液或眼部组织给药，该组合物含有：
(1)一种前列腺素活性剂；
(2)一种强防腐剂；
(3)一种非离子型表面活性剂，该表面活性剂增加前列腺素活性剂的溶解度，但是降低强防腐剂的防腐作用；
(4)一种防腐增强剂，该增强剂提高强防腐剂的防腐作用；和
(5)一种眼科学上可接受的载体。
31.一种眼用组合物，含有：
(a)约0.06至约0.24重量百分比的前列腺素活性剂，选自由前列腺素、它的代谢物、它的衍生物、它的盐和它们的混合物组成的组；
(b)一种眼科防腐剂；
(c)一种非离子型张度调节剂；
(d)一种非离子型表面活性剂；和
(e)一种眼科学上可接受的载体。
32.根据任意一项前述权利要求的组合物，该组合物用于治疗眼高压。
33.根据任意一项前述权利要求的组合物的用途，用于制备治疗眼高压的眼用组合物。
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