CN1075634A

CN1075634A - 含碳酸酐酶抑制剂和前列腺素或其衍生物的眼用组合物

Info

Publication number: CN1075634A
Application number: CN 93101801
Authority: CN
Inventors: J·J·波尔温
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1992-02-13
Filing date: 1993-02-12
Publication date: 1993-09-01
Also published as: IL104648A0

Abstract

局部用碳酸酐酶抑制剂和前列腺素或前列腺素衍生物的结合物特别适用于局部治疗眼高血压。

Description

本发明涉及包含具有下式结构的局部用碳酸酐酶抑制剂或其眼科学上可接受的盐和前列腺素或前列腺列素衍生物或其眼科学上可接受的盐的新眼用组合物：

式中A、Z、R¹和X如下文所述。

本发明还涉及新的眼用组合物局部治疗眼高血压或青光眼的应用。

青光眼是一种眼内压高到妨碍眼的正常功能的退化性眼疾病。结果，引起视神经乳头损伤，导致了不可逆的视觉丧失。如果不治疗的话，青光眼最终导致失明。现在大多数眼科大夫认为，眼高血压，即不伴随视神经乳头损伤或特征性青光眼视野缺陷的升高的眼内压疾病，仅代表青光眼发作的最早期阶段。

先前用于治疗青光眼的许多药物证明不是完全令人满意的。早先用毛果云香碱治疗青光眼的方法虽然可以使用，但由于产生了不希望的局部作用，使得该药物作为第一线药物不能令人满意。更近一些，临床医生注意到，许多β-肾上腺素能拮抗剂可有效地降低眼内压。虽然这些药剂中有许多药剂，包括噻吗心安，可有效地用于此目的，但这种治疗对有些病人是无效的或不是足够有效的。这些药剂中有许多药剂还具有其他特性，例如，膜稳定活性，使用增大的剂量，这种作用更加明显，使得它们对慢性眼用不能接受。

虽然毛果云香碱和β-肾上腺素能拮抗剂能降低眼内压，但这些药物中没有一种是通过抑制碳酸酐酶来起作用，这样，它们不具有降低碳酸酐酶对水状液形成的贡献的优点。

被称为碳酸酐酶抑制剂的药剂通过抑制碳酸酐酶阻断或妨碍流入途径，这样就降低了碳酸酐酶对水状液形成的贡献。这样的碳酸酐酶抑制剂现在用来通过全身途径治疗眼内压，因此他们具有明显的整体抑制碳酸酐酶的缺点。这样一种总的基本酶系的破坏仅在引入惊恐的升高的眼内压的急性发作期间或当无任何其它有效药物时才是正当的。

几年来，已认识到，需要把碳酸酐酶抑制剂的目标仅描准所希望的眼目标组织。由于碳酸酐酶抑制剂对于改变基本生理过程具有很大影响，所以需避免全身给药来最大限度地减小（如果不是全部消除的活）抑制碳酸酐酶引起的那些副作用如代谢酸中毒、呕吐、麻木、麻刺感、一般性不适等。在下列文献中公开了局部有效的碳酸酐酶抑制剂：US4，386，098;4，416，890;4，426，388;4，668，697;4，863，922和PCT公开WO 91/15486。到目前为止，没有任何局部有效的碳酸酐酶抑制剂一般可用于临床。

前列腺素，或PG，是一类在人和大多数其它哺乳动物组织或器官中所含的有机羧酸的成员，具有宽范围的生理活性。天然存在的PG具有共同结构特征，即下式Ⅰ所表示的前列腺烷酸骨架：

一些合成类似物具有稍微修改了的骨架。主要的PG基于五元环部分的结构特征分类为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI和PGJ，还基于在链部分存在或不存在不饱和度和氧化度作为：

下标1 13，14-不饱和-15-OH

下标2 5，6-和13，14-二不饱和-15-OH

下标3 5，6-，13，14-和17，18-三不饱和-15-OH

此外，PGF还根据9位的羟基构型细分为α或β。

前列腺素和前列腺素衍生物已知能降低眼内压。Bito的US 4，883，819描述了降低眼内压的PGA、PGB和PGC的用途和合成。Goh等人的US 4，824，857描述了降低眼内压的PGD₂及其衍生物，包括其中C-10被氮替代了的那些衍生物的用途和合成。Ueno等人的US 5，001，153描述了降低眼内压的13，14-二氢-15-酮前列腺素和前列腺素衍生物的应用和合成。PCT公开WO 91/19490描述了PGF-1-脱羧-1-醇作为眼用降压药的应用。US 4，599，353描述了eicosanoids和eicosanoid衍生物（包括前列腺素和前列腺素抑制剂）降低眼内压的应用。

前列腺素和前列腺素衍生物通过增加眼色素层巩膜流出降低眼内压。对于F型和A型PG都如此，因此，认为B、C、D、E和J型前列腺素也是如此。用前列腺素衍生物降低眼内压的一个问题是这些化合物常常诱发初始眼内压升高。

因为碳酸酐酶抑制剂降低眼内压而不伴随有主要PG所显示的暂时性眼高血压，所以可以结合使用碳酸酐酶抑制剂和前列腺素衍生物来治疗希望降低眼内压的疾病，例如，青光眼、眼高血压和其他伴随着眼内压升高的疾病。

因此，当将减少水状液形成的碳酸酐酶抑制剂和增加水状液流出的前列腺素和前列腺素衍生物结合时，其效果是可以把眼内压降低到比其中任何一个单独使用时所得的都低。

目前正在研究中的碳酸酐酶抑制剂的活性在给药后6-8小时都减弱了，这意味着，作为单一药剂，这些碳酸酐酶抑制剂每天必须服用至少三次，以维持所希望的眼内压降低。本发明的结合物在整个12小时内能维持所希望的眼内压降低。由于这种增加的持续作用，本文所公开的结合物当每天只服用两次时便有效。预期每天服用两次比每天服用三次病人容易接受。

本文所公开的结合物无论是以一种溶液把各药物共服还是通过先服用碳酸酐酶抑制剂或前列腺素衍生物接着再服用另一种的溶液的方式完成的结合治疗都是有效的。优选使用含有两种药物的单一溶液。

现在有许多病人将从其中使用一种或两种药物的最小剂量的结合物得到益处，所以最大限度地减小了以较高剂量临床使用时可能将更加明显的一种或两种药物的副作用的发生。

本发明的新的眼用组合物包含治疗有效量的局部用碳酸酐酶抑制剂和前列腺素或前列腺素衍生物。新组合物的局部用碳酸酶抑制剂具有下式结构或其眼科学上可接受的盐：

式中A为碳或氮;

Z为-NHR或-OR;

R为直链或支链的C_1-6烷基，优选C_2-4烷基如乙基、丙基或异丁基;

R¹为（a）氢，

（b）C_1-3烷基，优选甲基、乙基或正丙基，或

（c）C_1-4烷氧基-C_1-4烷基，优选甲氧基丙基;及

X为-S（O）₂-或-C（O）-。

Z和R¹所连的碳原子可能是手性的。当按照绝对构型如（R，S）或（S，S）命名时，第一次字母代表Z所连的碳原子的手性，第二个字母代表当A是碳时A的手性。因此，本发明的碳酸酐酶抑制剂可以作为非对映异构体混合物或单一对映体或外消旋体使用。

本发明范围内“前列腺素或前列腺素衍生物”一词是指可用于降低眼内压的天然存在的那些前列腺素或前列腺素衍生物，具体讲是A、B、C、D、E、F和J类前列腺素，以及合成修饰的前列腺素如15-酮（在15位氧代基代替了OH基）13，14-二氢（在13和14位之间单键代替了双键），及其酯类。F类前列腺素，特别是PGF_2α衍生物已知对于降低的眼内压特别有效。

尽管式Ⅰ给出了具有20个碳原子的基本骨架，但是用于本发明的前列腺素化合物不限于具有同样数目碳原子的那些。式（Ⅰ）中碳原子在α-链上从与羧酸碳原子相邻的α碳开始朝着五元环编号为2-7，羧酸碳原子编号为1，在环上从α-链所连的碳原子开始编号为8-12，而在ω-链上从与环相连的碳原子开始编号为13-20。当α-链上碳原子的数目减少时，从2位开始依次删除编号，而当α-链中碳原子的数目增加时，化合物命名为具有代替C-1羧基的1位取代基的取代的衍生物。类似地，当ω-链中碳原子数目减少时，从20位开始依次删除编号，而当ω-链中碳原子数目增加时，化合物命名为具有20位各取代基的取代的衍生物。这样，在ω-链中具有10个碳原子的13，14-二氢-15-酮-PG化合物为13，14-二氢-15-酮-20-乙基-PG。化合物的立体化学与上述式（Ⅰ）的相同，除非另有说明。

“前列腺素衍生物”一词也包括C-1羧基的酯类，如C_1-5烷基酯。

通常，PGD、PGE、PGF和PGI在9位和/或11位碳原子上具有羟基，但在本说明书中“前列腺素或前列腺素衍生物”一词包括在9和/或11位上具有羟基以外的基团的PG。这样的PG称为9-去羟基-9-取代的-PG化合物或11-去羟基-11-取代的-PG化合物。

11-单酯衍生物以及11，15-，9，15-和9，11-二酸衍生物如PGF₂2的11，15-二异丙基酯，以及19-羟基衍生物也包括在本发明范围内。

本发明的新的眼用制剂包含约0.05-5%（w/w）的碳酸酐酶抑制剂，通常约0.5-3%（w/w），和约0.005-2.0%（w/w）的前列腺素或前列腺素衍生物，优选约0.1-1%（w/w），每天给药1-2次。

本发明的新方法包括每天每只眼睛局部眼用约0.025-5mg，优选约0.25-3mg的碳酸酐酶抑制剂，并伴随着、在此之前或预先每只眼睛每天用约0.005-2mg，优选约0.1-1.0mg的前列腺素或前列腺素衍生物。

使用本发明制剂的合适的对象包括灵长目、人和其他动物，特别是人和家养动物如猫和狗。

对于局部眼用，本发明的新制剂可以采用溶液、凝胶、软膏、悬浮液或固体植入剂形式，配制成包含治疗有效量的每种化合物或其某些约数量的单位剂量。

对于本发明的新制剂来说，典型的眼科学上或接受的载体有，例如，水、水和与水可混溶的溶剂如低级链烷醇或芳烷醇的混合物、植物油、聚亚烷基二醇、石油基冻、乙基纤维素、油酸乙酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、肉豆蔻酸异丙基酯和其他常用的可接受的载体。所述药物制剂也可以含有无毒的辅助物质，如乳化剂、防腐剂、润湿剂、增稠剂等，例如聚乙二醇200、300、400和600，碳蜡1，000、1，500、4，000、6，000和10，000，抗菌组分如季铵化合物，已知具有冷灭菌性质并且使用时无侵害性的苯基汞盐，硫汞撒，氯化苯甲烃铵，羟苯甲酸甲酯和丙酯，benzyldodecinium bromide，苄醇，苯乙醇，缓冲组分如氯化钠，硼酸钠、乙酸钠、或葡糖酸盐缓冲剂，以及其他常规组分如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、磺基琥珀酸二辛酯钠、单硫代甘油、硫代山梨醇、乙二胺四乙酸等。此外，可以使用合适的眼用媒介物作为此目的载体介质，包括常规的磷酸盐缓冲媒介物体系、等渗硼酸媒介物、等渗氯化钠媒介物、等渗硼酸钠媒介物等。

所述制剂也可以以0.1%-2%（重量）浓度包括一种胶如gellan gum，以便使水状滴眼凝胶与眼睛接触，从而提供US 4，861，760中所述的固态眼用植入剂的优点。

所述的药物制剂也可以为固体植入剂形式，例如如US 4，256，108、4，160，452和4，265，874中所述的那样分散后药物保持基本完整的固体植入剂形式;或为易受生物侵蚀的植入剂，该植入剂或者可溶于泪液中，或者如US 4，287，175或EPO公开0，077，261中所述的那样崩解。

下述眼用制剂实施例是说明性的，而不是限制本发明。

实施例1

溶液组合物 Ⅰ Ⅱ Ⅲ

(S,S)-(-)-5,6-二氢-4-乙

氨基-6-甲基-4H-噻吩并[

(2,3b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-

二氧化物单盐酸盐(碳酸酐酶抑制剂) 22.26g 22.26g 1.113g

13,14-二氢-15-酮-20-乙基-

PGF_2α异丙酯(前列腺素衍生物) 10.0g 1.0g 1.0g

柠檬酸钠二水合物 2.940g 2.940g 2.940g

氯化苯甲烃铵 0.075g 0.075g 0.075g

羟乙基纤维素 5.00g 5.00g 5.00g

氢氧化钠(适量) pH=6.0 pH=6.0 pH=6.0

甘露糖醇 16.00g 21.00g 35.90g

注射用水(适量加至) 1000g 1000g 1000g

将活性化合物、磷酸盐缓冲剂、氯化苯甲烃铵和吐温80加入并且悬浮或溶于水中。将组合物的pH值调至5.5-6.0并稀释至所需体积。将组合物滤过无菌滤器进行灭菌。

实施例2-12

按照实施例1的步骤，用下述化合物代替所述的碳酸酐酶抑制剂来制备溶液：

化合物实施例号

（S，S）-（-）-5，6-二氢-4-乙氨基- 2

6-甲基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物（S，S）-（-）-5，6-二氢-4-丙氨基- 3

6-甲氧丙基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物单盐酸盐

反式-5，6-二氢-4-丙氨基-6-甲氧丙基-4H-噻吩并 4

〔2，3b〕噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物

（S）-（+）-5，6-二氢-4-异丁氨基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃 5

-2-磺酰胺-7，7-二氧化物单盐酸;

3，4-二氢-4-甲氧基-2-甲基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2- 6

噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物

3，4-二氢-4-乙氨基-2-甲基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2- 7

噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物盐酸盐

3，4-二氢-2-甲基-4-（2-甲基）丙氨基-2H-噻吩并〔3，2-e〕 8

-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物盐酸盐

R-（+）-3，4-二氢-4-乙氨基-2-甲基-2H-噻吩并 9

〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物盐酸盐

R-（+）-3，4-二氢-4-乙氨基-2-（2-甲氧基）乙基-2H-噻吩并 10

〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物盐酸盐

R-（+）-3，4-二氢-2-（2-甲氧基）乙基-4-丙氨基-2H-噻吩并 11

〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物盐酸盐

（S，S）-（-）-5，6-二氢-4-乙氨基-6-丙基-4H-噻吩并〔2，3b〕 12

噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物

实施例13-24

按照实施例1的方法步骤，用下列化合物代替所述的前列腺素衍生物制备溶液：

化合物实施例号

PGF_2α-1-异丙酯 13

PGA₂14

13，14-二氢-15-酮-PGE₂甲酯 15

16，16-二甲基PGD₂16

PGD₂甲酯 17

PGF_1α乙酯 18

15-酮-PGF_2α19

PGF_2α三甲醇氨基甲烷盐 20

PGD₂21

PGB₁22

PGB₂23

PGA₁24

实施例25

溶液组合物 Ⅰ Ⅱ

5,6-二氢-4-乙氨基-6-甲基-4H-

噻唑并[2,3b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-

二氧化物单盐酸盐(碳酸酐酶抑制剂) 2.0mg 0.2mg

13,14-二氢-15-酮-20-乙基-PGF_2α异丙

酯三甲基苯酚-1-乙酸酯 0.1mg 1.0mg

Gelrite^TMgellan gum 6.0mg 6.0mg

磷酸二氢钠二水合物用量应足以使最终pH

磷酸氢二钠十二水合物至5.5-6.0

Benzyldodecinium bromide 0.10mg 0.10mg

吐温80 0.2mg 0.2mg

注射用水(适量加至) 1.0ml 1.0ml

将活性化合物、Gelrite^TMgellan gum、磷酸盐缓冲剂、benzyld-odecinium bromide和吐温80加入并悬浮或溶于水中。将组合物的pH值调至5.5-6.0并稀释至所需体积。将组合物通过电离辐射进行灭菌。

实施例26-36

化合物实施例号

（S，S）-（-）-5，6-二氢-4-乙氨基- 26

6-甲基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物

（S，S）-（-）-5，6-二氢-4-丙氨基- 27

6-甲氧丙基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃-2-磺酰胺-7，7-

二氧化物单盐酸盐

反式-5，6-二氢-4-丙氨基-6-甲氧丙基-4H-噻吩并 28

〔2，3b〕噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物

（S）-（+）-5，6-二氢-4-异丁氨基-4H-噻吩并〔2，3b〕噻喃 29

-2-磺酰胺-7，7-二氧化物单盐酸;

3，4-二氢-4-甲氧基-2-甲基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2- 30

噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物

3，4-二氢-4-乙氨基-2-甲基-2H-噻吩并〔3，2-e〕-1，2- 31

噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物盐酸盐

3，4-二氢-2-甲基-4-（2-甲基）丙氨基-2H-噻吩并〔3，2-e〕 32

-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物盐酸盐

R-（+）-3，4-二氢-4-乙氨基-2-甲基-2H-噻吩并 33

〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物盐酸盐

R-（+）-3，4-二氢-4-乙氨基-2-（2-甲氧基）乙基-2H-噻吩并 34

〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物盐酸盐

R-（+）-3，4-二氢-2-（2-甲氧基）乙基-4-丙氨基-2H-噻吩并 35

〔3，2-e〕-1，2-噻嗪-6-磺酰胺-1，1-二氧化物盐酸盐

（S，S）-（-）-5，6-二氢-4-乙氨基-6-丙基-4H-噻吩并〔2，3b〕 36

噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物

实施例37-48

化合物实施例号

PGF_2α-1-异丙酯 37

PGA₂38

13，14-二氢-15-酮-PGE₂甲酯 39

16，16-二甲基PGD₂40

PGD₂甲酯 41

PGF_1α乙酯 42

15-酮-PGF_2α43

PGF_2α三甲醇氨基甲烷盐 44

PGD₂45

PGB₁46

PGB₂47

PGA₁48

Claims

1、用于治疗需要此治疗的患者的眼高血压的眼用制剂，其中包括眼科学上可接受的载体、0.05-5%(W/W)的碳酸酐酶抑制剂或其眼科学上可接受的盐和0.005-2%(W/W)前列腺素或前列腺素衍生物或其眼科学上可接受的盐。

2、权利要求1的眼用制剂，其中碳酸酐酶抑制剂具有下式结构、各非对映异构体、各对映体或其混合物，或其眼科学上可接受的盐，

式中A为碳或氮;

Z为-NHR或-OR;

R为直链或支链的C_1-6烷基;

Rⁱ为（a）氢，

（b）C_1-3烷基，或

（c）C_1-4烷氧基-C_1-4烷基，及

X为-S（O）₂-或-C（O）-。

3、权利要求2的眼用制剂，其中前列腺素或前列腺素衍生物为A、D、E或F类，或其眼科学上可接受的盐。

4、权利要求3的眼用制剂，其中前列腺素是前列腺素1-C_1-6酯衍生物。

5、权利要求4的眼用制剂，其中前列腺素是13、14-二氢-15-酮-20-乙基-PGF_2α异丙酯。

6、权利要求3的制剂，其中：

A为碳或氮;

Z为NHR;

R为a）-CH₂CH₃，

b）-CH₂CH₂CH₃，或

c）-CH₂CH（CH₃）₂;

R¹为a）氢，

b）-CH₃，

c）-CH₂CH₂CH₃，或

d）-CH₂CH₂CH₂OCH₃;及

X为-S（O）₂-。

7、权利要求6的制剂，其中A为碳，及

a）R为-CH₂CH₃，R¹为-CH₃，或

b）R为-CH₂CH₂CH₃，R¹为-CH₂CH₂CH₂OCH₃，或

c）R为-CH₂CH₃，R¹为-CH₂CH₂CH₃，或

d）R为-CH₂CH（CH₃）₂，R¹为氢。

8、权利要求2的制剂，其中碳酸酐酶抑制剂的浓度为0.5%-3%，前列腺素或前列腺素衍生物的浓度为0.1%-1.0%。

9、权利要求8的制剂，其中A为碳;Z为-NHR;X为-S（O）₂-;以及

a）R为-CH₂CH₃，R¹为-CH₃，或

b）R为-CH₂CH₂CH₃，R¹为-CH₂CH₂CH₂OCH₃，或

d）R为-CH₂CH（CH₃）₂，R¹为氢。