CN1063322C - 一种滴眼剂水液组合物的制备方法 - Google Patents

一种滴眼剂水液组合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1063322C
CN1063322C CN90103445A CN90103445A CN1063322C CN 1063322 C CN1063322 C CN 1063322C CN 90103445 A CN90103445 A CN 90103445A CN 90103445 A CN90103445 A CN 90103445A CN 1063322 C CN1063322 C CN 1063322C
Authority
CN
China
Prior art keywords
solubilizer
water
tricyclic compound
water solublity
aqueous liquid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN90103445A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1048496A (zh
Inventor
本坊敏保
谷本幸代
吉田裕光
秦武久
朝仓外雄
小山靖人
清田洋平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1048496A publication Critical patent/CN1048496A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1063322C publication Critical patent/CN1063322C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及外用水液制剂，该制剂含一三环化合物或其药物学上可接受的盐和一水溶性加溶剂，本发明也涉及外用水液制剂的制备方法。本发明的水液制剂可用于防治疾病，特别是眼科疾病。

Description

一种滴眼剂水液组合物的制备方法
本发明涉及含式(Ⅰ)的三环化合物的外用水液组合物或其药物学上可接受的盐，具体地说，本发明涉及外用水液组合物，其特征是它含有所说的三环化合物和一种水溶性加溶剂。本发明的组合物是作为医药用的。式(Ⅰ)的三环化合物如下：
式中每相邻的取代基对[R1和R2]、[R3和R4]、[R5和R6]分别代表：
a)两个相邻的氢原子；或
b)在其相连的碳原子之间形成第二个键
除上述定义外，R2可代表一烷基；
R7代表H、OH、被保护的羟基或O-烷基，或与R1一起代表=O；
R8和R9分别代表H或OH；
R10代表H、烷基、一个或多个羟基取代的烷基、链烯基、一个或多个羟基取代的链烯基或=O取代的烷基；
X代表O、(H、OH)、(H、H)或-CH2O-；
Y代表O、(H、OH)、(H、H)、N-NR11R12或N-OR13；
R11和R12分别代表H、烷基、芳基或甲苯磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分别代表H或烷基；
R20和R21分别代表O或分别代表(R20a，H)和(R21a，H)；R20a和R21a分别代表OH、O-烷基或OC2H2OCH2CH2OCH3或R21a为一保护羟基；
另外，R20a和R21a一起在含氧环中可代表一氧原子；
N为1、2或3；
除上述定义外，Y、R10和R23与它们连接的碳原子一起可代表一五元或六元的含N-、S-或O的杂环，该杂环可以是饱和的或不饱和的，还可以是被选自烷基、羟基、一个或多个羟基取代的烷基、O-烷基、苄基和-CH2Se(C6H5)的一个或多个基团取代。
本发明中所采用的三环化合物(Ⅰ)和其药物学上可接受的盐具有明显的免疫抑制、抗微生物和其他药理活性，在防治组织或器官移植排外性、移植物-宿主疾病、各种自动免疫疾病和传染性疾病的价值是已知的(日本专利公开No.61-148181/1986和欧洲专利公开No.0323042)。
特别是FK 506(化学结构如下)，是由Streptomyces(特别是Streptomyces tsukubaensis No.9993(FERM-BP 927))属产生FK 506的微生物经发酵而生产的，已被证明是有突出的免疫活性的，并在防治眼科疾病上也是有价值的。
Figure 9010344500071
[化学名：17-烯丙基-1，14-二氢-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮]
在眼科临床使用本发明的三环化合物(Ⅰ)时，在口服、肌内、静脉或其他全身性途经给药时会诱发全身性副反应，所以在眼科领域内局部使用滴眼剂将能保证在较小计量时有预期的效果并可减小副作用。
但是本发明的三环化合物(Ⅰ)是易溶于有机溶剂和油类赋形剂而极难溶于水的，因此，为了在眼科领域内可以使用化合物(Ⅰ)，只有象其他不溶性药物一样将化合物(Ⅰ)制成眼科油溶液或眼膏。
然而，尚且不谈三环化合物(Ⅰ)在眼内的渗透性，这种眼科油溶液或眼膏可以诱发暂时性的视力损害和不舒适。所以这些制剂在临床应用上并不象所希望的那样有用。
关于三环化合物(Ⅰ)的眼科应用，非常需要有改进的眼内转移动力学和没有上述缺点的眼科制剂。
本发明的发明人在有关技术上进行不艰苦的探索，发现了在三环化合物(Ⅰ)中加入水溶性加溶剂可以得到水液组合物，这样就可以保证三环化合物(Ⅰ)甚至是在低剂量时有效地转移至体内，特别是转移至眼内，而不会引起上述的视觉损害和不适，并且其在眼内的转移速度是不低的，不象通常的滴眼剂能迅速地被眼泪冲洗掉。本发明的构思和研究发展就是基于上述发现的。
本发明涉及外用的水液组合物，其特征在于该组合物含三环化合物(Ⅰ)或其药物学上可接受的盐和一水溶性加溶剂。
现将说明化合物(Ⅰ)的具体实施例和本发明的最佳优选方案详细叙述如下。
说明书中所使用的“低级”一词是包括1至6的任何碳原子数，除非另外指明。
适合的“烷基”指直链或支链饱和脂肪烃基团，可包括低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、己基等。
适合的“链烯基”指有一个双键的直接或支链不饱和脂肪烃基团，可包括低级链烯基如乙烯、丙烯、丁烯、甲基丙烯、戊烯、已烯等。
适合的“芳基”可包括苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、2，4，6-三甲苯基、萘基等。
“被保护的羟基”中保护基团的适合例子可包括：
1-低级烷硫基低级烷基如低级烷硫甲基(例如甲硫甲基、乙硫甲基、丙硫甲基、丙异硫甲基、丁硫甲基、异丁硫甲基、己硫甲基等)，比较好的是C1-C4烷硫甲基，最好的是甲硫甲基；
三取代甲硅烷基如三低级烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基等)；
低级烷基二芳基甲硅烷基(例如甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、丙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)，较好的是三(C1-C4)烷基甲硅烷基和C1-C4烷基二苯基甲硅烷基，最好的是叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；以及
酰基如脂酰基、芳酰基和芳基取代的脂酰基，该酰基衍生自羧酸、磺酸或氨基甲酸。
脂酰基可包括低级烷酰基，它们还可有一个或多个适合的取代物，如羧基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、羧乙酰基、羧丙酰基、羧丁酰基、羧己酰基等)、环状低级烷氧基低级烷酰基，它们还可含有一个或多个适合的取代物，如低级烷基(例如环丙氧基乙酰基、环丁氧基丙酰基、环庚氧基丁酰基、氧基戊酰基、氧基丙酰基、氧基丁酰基、氧基戊酰基、氧基己酰基等)、樟脑磺酰基、具有一个或多个适合取代物的低级烷基氨基甲酰基(适合的取代物如羧基或被保护的羧基)例如羧基低级烷基氨基甲酰基(例如羧甲基氨基甲酰基、羧乙基氨基甲酰基、羧丙基氨基甲酰基、羧丁基氨基甲酰基、羧戊基氨基甲酰基、羧己基氨基甲酰基等)、被保护的羧基低级烷基氨基甲酰基如三低级烷基甲硅烷基低级烷氧基羰基低级烷基氨基甲酰基(例如三甲基甲硅烷基甲氧羰乙基氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基乙氧羰丙基氨基甲酰基、三乙基甲硅烷乙氧羰丙基氨基甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧羰丙基氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基丙氧羰丁基氨基甲酰基等)、以及其他。
芳族酰基可包括可以有一个或多个如硝基的适合取代的芳酰基(例如苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯甲酰基、萘甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、硝基萘甲酰基等)、可以有一个或多个如囟素取代的芳基磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺酰基、萘磺酰基、氟苯磺酰基、氯苯磺酰基、溴苯磺酰基、碘苯磺酰基等)，以及其他。
芳基取代的脂族酰基可包括可有一个或多个如低级烷氧基和三囟代低级烷基取代的芳基低级烷酰基(例如苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基、2-三氯甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙酰基、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯乙酰基等)，以及其他。
在上述的酰基中，比较好的是可被羧基、环烷基上有两个(C1-C4)烷基的环(C5-C6)烷氧基(C1-C4)烷酰基、樟脑磺酰基、羧(C1-C4)烷基氨基甲酰基、三(C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨基甲酰基、有一个或两个硝基的苯甲酰基、囟素取代的苯磺酰基、有C1-C4烷氧基的苯基(C1-C4)烷酰基和三囟代(C1-C4)烷基。这些基团中最好的是乙酰基、羧丙酰基、氧基乙酰基、樟脑磺酰基、苯甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、碘代苯磺酰基和2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基。
适当的“五元或六元含N-、S-或O的杂环”可包括吡咯、四氢呋喃等。
化合物(Ⅰ)的药物学上可接受的盐是无毒性的盐,可为相应的与无机或有机碱形成的盐，如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)、铵盐和胺盐(例如三乙胺盐、N-苄基-N-甲胺盐等)。
化合物(Ⅰ)由于有不对称碳原子或双键可有Conformers(译注：围绕单键旋转形成的异构体)或一对或多对立体异构体，如光学和几何立体异构体。这些Conformers和异构体也在本发明的范围之内。
水溶性加溶剂最好是对三环化合物(Ⅰ)有加溶效应和对溶液有增稠效应的水溶性化合物，或是对三环化合物(Ⅰ)的吸收有促进效应的水溶性化合物。
有增稠效应的水溶性加溶剂能延长在结膜囊内的停留时间，因而有助于活性化合在眼内的渗透，这类水溶性加溶剂的优先选择的例子有水溶性纤维素聚合物(例如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮以及类似物。
在这些加溶剂中，水溶性纤维素聚合物是较优先选择的，羟丙基甲基纤维素是最优先选择的。
对三环化合物(Ⅰ)的吸收有促进效应的水溶性加溶剂包括水溶性二醇，特别是低分子量水溶性二醇(如乙二醇、二亚乙基二醇、三亚乙基二醇、亚丙基二醇等)。最好的这类加溶剂是亚丙基二醇。
有增稠效应的水溶性加溶剂和有吸收促进效应的水溶性加溶剂可以单独使用也可结合使用。
三环化合物(Ⅰ)在本发明水液组合物中的浓度不是关键性的，但可根据情况而选择，例如根据水溶性加溶剂的类型来选择。优先选择的浓度是0.001-1％(重量)的范围，较优选选择的是0.005-0.5％(重量)的范围。
水溶性加溶剂在本发明组合物中的浓度有赖于水溶性加溶剂的类型，但一般是0.01-20％(重量)，最好是0.1-10％(重量)。
再者，根据制备目的组合物的方法、三环化合物(Ⅰ)的浓度和/或种类或水溶性加溶剂的浓度，本发明的水液组合物可以是悬浮液。水溶性加溶剂在悬浮液中可以起分散剂的作用。这样的悬浮液作为滴眼剂可望有持续的松弛和稳定性。
需要时，在本发明的水液组合物中可加入各种在液体制剂中常用的、特别是在滴眼剂中常用的添加剂，如象等渗剂(例如氯化钠等)、缓冲剂(例如硼酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等)、防腐剂(例如氯化苄铵、氯化苄甲乙氧铵、氯代丁醇等)、增稠剂(例如糖-乳糖、甘露糖醇、麦芽糖等、透明质酸或其盐-透明质酸钠、透明质酸钾、粘多糖-软骨素硫酸、聚丙烯酸钠、羧基乙烯基聚合物、交联聚丙烯酸盐等)
本发明的外用水液组合物可由下述步骤制备：用所说的水溶性加溶剂使三环化合物(Ⅰ)溶解，或用能溶解三环化合物(Ⅰ)的有机溶剂如乙醇将三环化合物(Ⅰ)溶于一有机溶剂，加入所说的水溶性加溶剂并除去溶剂的步骤；按要求并以适合的量加入添加剂如等渗剂、缓冲剂、防腐剂的步骤和加入生理盐水或蒸馏水的步骤。
如果本发明的水液组合物是悬浮液，其制备可采用将水溶性加溶剂加入生理盐水或蒸馏水的步骤，需要时在所得到的溶液中加入如等渗剂、缓冲剂、防腐剂、增稠剂等；以及在所得到的溶液中加入三环化合物(Ⅰ)的步骤。水溶性加溶剂与三环化合物(Ⅰ)的适合的重量比可为0.01/1至100/1，优先选择的是0.1/1至50/1，较优选择的是0.5/1至5∶1。
效果
现将本发明的效果叙述如下：
试验样品
滴眼剂(Ⅰ)…
    按实例4的方法制备
对照剂…FK506油滴剂(0.01％)
    在FK 506中加入橄榄油，搅拌溶解。
试验方法
每次试验以10ml滴眼剂滴注入8-10周龄的雄性SD大鼠(体重275-405g)的双眼内，共滴5次，每次间隔5分钟，一小时后，将大鼠放血致死，剥离双眼。用常用的酶免疫分析法(例如日本专利公开No.1-92659/1989所述的间接法)测定FK 506在每个分离的双眼的角膜和晶状体内的浓度。
结果示于表1和2中，所有数据均以平均±SEM表示。
试验结果
    表1：FK 506在角膜中的浓度
                                     FK 506浓度(ng/g)
试样
                                     1小时后
滴眼剂(1)                            2218.8±470.1
对照                                 N.D.：
：…未检测到(检测极限：20ng/g)
表2：FK 506在晶状体内的浓度
                                     FK 506浓度(-ng/g)
试样
                                     1小时后
滴眼剂(1)                            2.8±0.7
对                                   N.D.：
：…未检测到(检测极限：6ng/g)
很明显，从上面的结果可看出，本发明的水液组合物不仅有所希望有的外用水剂特性，还能高效率地渗透入体内，特别是渗入眼组织。因此，本发明的水液组合物特别适合于防治各种眼疾，如自动免疫疾病等(例如春季结膜炎、贝切特氏眼色素层炎综合症、角膜炎、疱疹角膜炎、圆锥角膜、营养障碍上皮角膜、角膜白、眼天疱疮、莫伦氏溃疡、巩膜炎和格雷夫斯氏眼病)以及角膜移植排斥。
水液组合物的上述剂量随病人的年令和条件是有不同的，可对每一条件或病案来选择有效剂量。
下述的实例将进一步对本发明进行解释
实例1
100ml组合物中含
FK 506                            0.01g
羟丙基甲基纤维素2906              1.00g
生理盐水                          q.s.
将FK 506溶于适量当的乙醇，然后加入羟丙基甲基纤维素2906。搅拌后，减压除去乙醇，残渣用足够的生理盐水稀释至100ml，搅拌溶解固体，制成滴眼剂。
实例2
100ml组合物中含
FK 506               0.01g
亚丙基二醇           5.00g
生理食盐水           q.s.
将FK 506搅拌溶于亚丙基二醇，溶液用生理食盐水稀释至100ml，搅拌后制成滴眼剂。
实例3
100ml组合物中含
FK 506                       0.01g
羟丙基甲基纤维素2906         1.00g
亚丙基二醇                   5.00ml
生理食盐水                   q.s.
将FK 506溶于适量乙醇，接着加入羟丙基甲基纤维2906，搅拌后减压除去乙醇，残渣用亚丙基二醇稀释，加足量的生理食盐水制成100ml，搅拌混合物，制成滴眼剂。
实例4
FK 506                        100mg
羟丙基甲基纤维素2906          350mg
磷酸氢二钠                    18.4mg
磷酸二氢钠                    1547mg
磷酸                          0.32mg
氯化钠                        228mg
氯化苄烷铵                    20mg
蒸留水                        q.s.
以磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸和蒸馏水制成磷酸缓冲液(pH4.5，100ml)。将氯化钠、氯化苄烷铵和羟丙基甲基纤维素2906溶于所说的磷酸缓冲液(95ml)后，在所得到的溶液中加入FK 506。经充分搅拌后，用适量的磷酸缓冲液稀释所得到的悬浮液至100ml。彻底搅拌，制成滴眼剂。
实例5
100ml组合物中含
FK 506                   100mg
甲基纤维素               10mg
磷酸氢二钠               18.4mg
磷酸二氢钠               1547mg
磷酸                     0.32mg
氯化钠                   288mg
氯化苄烷铵               20mg
蒸馏水                   q.s.
按与实例4类似的方法制备水悬浮液滴眼剂
实例6
100m1组合物中含
FK 506                 100mg
聚乙烯醇               1400mg
磷酸氢二钠             13.4mg
磷酸二氢钠               1547mg
磷酸                     0.32mg
氯化钠                   288mg
氯化苄烷铵               20mg
蒸馏水                   q.s.
按与实例4类似的方法制成水悬浮液滴眼剂。

Claims (8)

1．一种滴眼剂水液组合物的制备方法，该组合物包括下式的三环化合物或其药物学上可接受的盐和一水溶性加溶剂，
其中R10是甲基，乙基或烯丙基，
n为整数1或2；
并且当n是1时，则R10是烯丙基；
水溶性加溶剂选自水溶性纤维素聚合物和聚乙烯醇；上述三环化合物(Ⅰ)和上述水溶性加溶剂的重量比为1∶0.01至1∶100；其特征在于：
(1)(ⅰ)将三环化合物(Ⅰ)溶于有机溶剂；(ⅱ)在所得的溶液中加一水溶性加溶剂；(ⅲ)除去其中的溶剂；(ⅳ)在其中加一种或多种添加剂，添加剂选自等渗剂，缓冲剂，防腐剂和增稠剂，以及(ⅴ)在所得到的混合物中加生理盐水或蒸馏水，或者
(2)(ⅰ)将水溶性加溶剂加入生理盐水或蒸馏水；(ⅱ)在其中加一种或多种添加剂，添加剂选自等渗剂，缓冲剂，防腐剂和增稠剂，以及(ⅲ)在所得到的溶液中加入三环化合物(Ⅰ)。
2．根据权利要求1所述的方法，其中三环化合物(Ⅰ)与水溶性加溶剂的重量比是1∶0.1至1∶50。
3．根据权利要求1或2所述的方法，其中三环化合物(Ⅰ)是如下所示化合物或其药物学上可接受的盐，
Figure 9010344500031
其中R10为乙基或烯丙基。
4．根据权利要求3所述的方法，其中三环化合物是17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
5．根据权利要求4所述的方法，其中水溶性加溶剂是聚乙烯醇。
6．根据权利要求4所述的方法，其中水溶性加溶剂是水溶性纤维素聚合物。
7．根据权利要求6所述的方法，其中水溶性纤维素聚合物是羟丙基甲基纤维素。
8．根据权利要求5，6或7所述的方法，其中滴眼剂水液组合物是水悬滴眼剂水液组合物。
CN90103445A 1989-07-05 1990-07-05 一种滴眼剂水液组合物的制备方法 Expired - Lifetime CN1063322C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP176637/89 1989-07-05
JP17663789 1989-07-05
JP176637/1989 1989-07-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1048496A CN1048496A (zh) 1991-01-16
CN1063322C true CN1063322C (zh) 2001-03-21

Family

ID=16017063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN90103445A Expired - Lifetime CN1063322C (zh) 1989-07-05 1990-07-05 一种滴眼剂水液组合物的制备方法

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5770607A (zh)
EP (1) EP0406791B1 (zh)
JP (1) JP2536248B2 (zh)
KR (1) KR0163035B1 (zh)
CN (1) CN1063322C (zh)
AT (1) ATE117897T1 (zh)
AU (1) AU635286B2 (zh)
CA (1) CA2020431C (zh)
DE (1) DE69016515T2 (zh)
DK (1) DK0406791T3 (zh)
ES (1) ES2066915T3 (zh)
GR (1) GR3014946T3 (zh)
HK (1) HK27097A (zh)
IE (1) IE66485B1 (zh)
IL (1) IL94971A (zh)
ZA (1) ZA905202B (zh)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2054983A1 (en) * 1990-11-08 1992-05-09 Sotoo Asakura Suspendible composition and process for preparing the same
EP0582690A1 (en) * 1991-04-11 1994-02-16 Pfizer Inc. Novel immunosuppressant agent from streptomyces braegensis
DE69231644T2 (de) * 1991-04-26 2001-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Verwendung von makrolid-verbindungen gegen augenerkrankungen
CA2071332A1 (en) * 1991-06-25 1992-12-26 Laszlo R. Treiber C-21 hydroxylated fk-506 antagonist
ZA924953B (en) * 1991-07-25 1993-04-28 Univ Louisville Res Found Method of treating ocular inflammation
WO1993008802A1 (en) * 1991-10-31 1993-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Liposome preparation containing tricyclic compound
CA2232378C (en) 1995-09-19 2009-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aerosol compositions
GB9601120D0 (en) * 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
TW426516B (en) 1996-12-06 2001-03-21 Fujisawa Pharmaceutical Co An oral pharmaceutical composition in solid dispersion containing water-insoluble tricyclic compounds
TW450810B (en) * 1997-02-20 2001-08-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Macrolides antibiotic pharmaceutical composition for preventing and treating skin diseases
WO1998043643A1 (fr) * 1997-04-01 1998-10-08 Toa Medicine Co., Ltd. Preparations d'une solution aqueuse d'acyclovir
JP3269827B2 (ja) * 1997-04-04 2002-04-02 ユニバーシティ・オブ・サザン・カリフォルニア 電気化学製造のための物品、方法、および装置
ATE464900T1 (de) 1998-03-26 2010-05-15 Astellas Pharma Inc Retardpräparat mit makroliden wie tacrolimus
US6864232B1 (en) 1998-12-24 2005-03-08 Sucampo Ag Agent for treating visual cell function disorder
US7063857B1 (en) 1999-04-30 2006-06-20 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
CZ20013769A3 (cs) * 1999-04-30 2002-03-13 Sucampo Ag Činidlo pro léčbu suchého oka
JP2001206850A (ja) * 2000-01-25 2001-07-31 Kuraray Co Ltd 眼組織再生誘導剤
US20030018044A1 (en) * 2000-02-18 2003-01-23 Peyman Gholam A. Treatment of ocular disease
US6489335B2 (en) 2000-02-18 2002-12-03 Gholam A. Peyman Treatment of ocular disease
GB0108498D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Novartis Ag Organic Compounds
AR033151A1 (es) * 2001-04-12 2003-12-03 Sucampo Pharmaceuticals Inc Agente para el tratamiento oftalmico topico de las enfermedades inflamatorias oculares
PE20030828A1 (es) * 2002-03-04 2003-11-04 Novartis Ag Composicion oftalmica que comprende ascomicina
MXPA05001575A (es) * 2002-08-09 2005-08-19 Sucampo Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de fk506 y su uso para el tratamiento de enfermedades alergicas.
US7354574B2 (en) * 2002-11-07 2008-04-08 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
WO2004062669A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-29 Sucampo Ag Use of a macrolide compound for treating dry eye
US7083802B2 (en) * 2003-07-31 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
US7087237B2 (en) * 2003-09-19 2006-08-08 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
US20050181018A1 (en) * 2003-09-19 2005-08-18 Peyman Gholam A. Ocular drug delivery
US7083803B2 (en) * 2003-09-19 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
US20070014760A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Peyman Gholam A Enhanced recovery following ocular surgery
WO2007011880A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Minu, L.L.C. Enhanced ocular neuroprotection/neurostimulation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8430455D0 (en) * 1984-12-03 1985-01-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr-900506 substance
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
JPS6317884A (ja) * 1986-05-30 1988-01-25 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd トリシクロ化合物
CH677448A5 (zh) * 1987-11-09 1991-05-31 Sandoz Ag
EP0356399A3 (en) * 1988-08-26 1991-03-20 Sandoz Ag Substituted 4-azatricyclo (22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0406791A3 (en) 1991-11-06
CA2020431A1 (en) 1991-01-06
IL94971A0 (en) 1991-06-10
HK27097A (en) 1997-03-06
ZA905202B (en) 1991-04-24
EP0406791B1 (en) 1995-02-01
IE66485B1 (en) 1996-01-10
AU635286B2 (en) 1993-03-18
DK0406791T3 (da) 1995-03-27
ATE117897T1 (de) 1995-02-15
DE69016515T2 (de) 1995-06-08
ES2066915T3 (es) 1995-03-16
US5770607A (en) 1998-06-23
JP2536248B2 (ja) 1996-09-18
IE902413A1 (en) 1991-06-19
AU5864290A (en) 1991-01-24
KR0163035B1 (ko) 1998-12-01
GR3014946T3 (en) 1995-05-31
IL94971A (en) 1995-12-08
KR910002454A (ko) 1991-02-25
EP0406791A2 (en) 1991-01-09
CN1048496A (zh) 1991-01-16
JPH03128320A (ja) 1991-05-31
CA2020431C (en) 2002-09-17
DE69016515D1 (de) 1995-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1063322C (zh) 一种滴眼剂水液组合物的制备方法
CN1069195C (zh) 混悬组合物的制备方法
CN1028961C (zh) 制备药用溶液的方法
CN1161117C (zh) 药物组合物
CN1190194C (zh) 用于治疗干眼的大环内酯化合物的应用
CN1093571A (zh) 药物用长效制剂
EP0581959A1 (en) Use of macrolide compounds for eye diseases
CN1069194C (zh) 药物组合物的制备方法
CN1503671A (zh) 用于眼部炎病局部眼科治疗的药剂
CN1259053A (zh) 药物组合物
EP0533930A1 (en) Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
RU2005117627A (ru) Офтальмологические композиции для лечения глазной гипертензии
CN1224420C (zh) 视细胞功能紊乱治疗剂
CN1133429C (zh) 大环内酯化合物用于治疗成人呼吸窘迫综合症的用途
CN1674868A (zh) 包含药物、软膏基质和增溶剂/分散剂的眼用软膏剂组合物
CN1039622C (zh) 大环内酯化合物的新用途
CN1101189C (zh) 含有1－甲基碳青霉烯衍生物作为活性成分的抗幽门螺杆菌组合物
CN1486181A (zh) 过氧化脂质降低剂组合物
US8501764B2 (en) Pharmaceutical formulation and process comprising a solid dispersion of macrolide (tacrolimus)
CN1118575A (zh) 旋光异构化抑制剂
US5643901A (en) Medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura
CN1109748A (zh) 用于静脉注射的雷怕霉素制剂
CN1075634A (zh) 含碳酸酐酶抑制剂和前列腺素或其衍生物的眼用组合物
RU2002117655A (ru) Способы получения фармацевтических композиций алкалоидов спорыньи с пролонгированным действием, характеризующихся улучшенной биодоступностью, и содержащие указанные алкалоиды композиции
CN1537003A (zh) 用于预防或治疗皮肤疾病的包含三环化合物的药用组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: ASTELLAS PHARMA INC.

Free format text: FORMER OWNER: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Effective date: 20060414

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20060414

Address after: Tokyo, Japan

Patentee after: Yamanouchi Pharma Co., Ltd.

Address before: Osaka, Japan

Patentee before: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.

C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20010321