KR0163035B1 - 외용 수성 액체 조성물 - Google Patents

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KR0163035B1 KR1019900010004A KR900010004A KR0163035B1 KR 0163035 B1 KR0163035 B1 KR 0163035B1 KR 1019900010004 A KR1019900010004 A KR 1019900010004A KR 900010004 A KR900010004 A KR 900010004A KR 0163035 B1 KR0163035 B1 KR 0163035B1
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사치요 다니모토
히로미쓰 요시다
다케히사 하타
소토오 아사쿠라
야스토 고야마
요우헤이 기요타
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후지사와 도모키치로
후지사와야쿠힝코교가부시키가이샤
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Abstract

내용없음.

Description

외부용 수성 액체 조성물
본 발명은 하기 일반식(I)의 트리사이클로 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 외부용 수성 액체 조성물에 관한 것이다. 특히 , 본 발명은 이러한 트리사이클로 화합물과 수용성 가용화제를 함유함을 특징으로 하는 외부용 수성 액체 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 의학적 치료에 사용된다.
Figure kpo00001
상기식에서, 각각의 인접한 치환제의 쌍인 [R1및 R2], [R3및 R4] 및 [R5및 R6]은 독립적으로
a) 두 개의 인접한 수소원자를 나타내거나,
b) 이들이 결합된 인접한 탄소원자 사이에 두 번째 결합을 형성하고 , R2는 알킬 그룹을 나타낼 수 있으며,
R7은 H, OH, 보호된 하이드록시 또는 O-알킬올 나타내거나, R1과 함께 =0를 나타낼 수 있고, R8및 R9는 독립적으로 H 또는 OH를 나타내며, R10은 H, 알킬, 하나 이상의 하이드록실 그룹에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 하나 이상의 하이드록실 그룹에 의해 치환된 알케닐 또는 =0에 의해 치환된 알킬을 나타내고, X는 O, (H, OH), (H, H) 또는 -CH2O-를 나타내며, Y는 0, (H, OH), (H, H), 일반식 N-R11R12또는 N-OR13의 그룹(여기서, R11및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 토실을 나타내고 , R13은 H 또는 알킬을 나타낸다)을 나타내고, R14, R15, R17, R18, R19, R22및 R23은 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내며, R20및 R21은 독립적으로 O를 나타내거나, 독립적으로 각각 일반식 (R20 a, H) 및 (R21 a, H)의 그룹(여기서, R20 a및 R21 a는 독립적으로 OH, O-알킬 또는 OCH2OCH2CH2OCH3를 나타내거나, R21 a는 보호된 하이드록시이고, R20 a및 R21 a는 함께 에톡사이드환의 산소원자를 나타낼 수 있다.)을 나타낼 수 있고, n은 1, 2 또는 3 이며, Y, R10및 R23은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 포화되거나 불포화될 수 있고 알킬, 하이드록시, 하나 이상의 하이드록실 그룹에 의해 치환된 알킬, O-알킬, 벤질 및 -CH2Se(C6H5)로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 N-, S- 또는 O-함유 헤테로 사이클릭 환을 나타낼 수 있다.
본 발명에서 사용하는 트리사이클로 화합물(I) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 면역억제성, 항균성 및 기타 약리학적 활성은 현저하며 기관 또는 조직이식에 대한 내성, 이식편대숙주질환(Graft-versus-host diseases), 각종 자동면역질환 및 전염질환의 치료 및 예방에 유용한 것으로 공지되어 있다[참조: 일본국 공개특허공보 제 61-148181/1986호 및 유럽 특허공보 제 0323042호].
특히, 하기 구조식으로 나타내어지고 FK-506 생성 미생물인 스트렙토마이세스(Streptomyces)속, 특히 스트렙토마이세스 츄쿠바엔시스(Streptomyces tsukuba ensis) No. 9993(FERM-BP 927)을 발효시켜 제조한 FK-506의 면역억제 활성은 현저한 것으로 밝혀졌고 그 자체로 안과분야에서도 질병의 치료 및 예방에 유용하다.
Figure kpo00002
[화합물명 : 17-알릴-1, 14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23, 25-디메톡시-13, 19, 21, 27-테트라메틸-11, 28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.2.1.O4,9] 올타코스-18-엔-2, 3, 10, 16-테트라온]
본 발명의 트리사이클로 화합물(I)을 안과학의 경우에 임상적으로 사용하는 데에 있어서, 경구, 정맥내, 근육내 또는 기타 전신 경로로의 투여는 전신 부작용을 유발시킨다. 따라서 , 안과학 분야에서 보다 작은 용량으로 기대 효능을 확실히 나타내고 부작용을 감소시키는 국소적용용 점안제가 바람직하다.
그러나 , 본 발명의 트리사이클로 화합물(I)은 유기 용매와 오일성 비히클에 잘 용해되는 반면에 매우 약간만 물에 용해된다.
따라서 , 일반식(I)의 화합물을 안과분야에 사용할 수 있도록 , 일반식(I)의 화합물이 아닌 오일성 안약 용액 또는 안연고로 대신할 여지가 없는데, 이는 일반적으로 기타 불용성 약물을 사용하는 경우에 사실이 아니기 때문이다.
그러나 , 트리사이클로 화합물(I)의 매우 불량한 안내 침투는 물론, 오일성 안약 용액 또는 안연고와 같이 일시적으로 시력을 감소시키고 불쾌감을 유발한다.
따라서 , 이러한 제제는 임상적용에 바람직한 만큼 유용하지 않다.
트리사이클로 화합물(I)의 안과학적 적용과 관련하여 , 안내 이동 역학이 개선되고 상기에서 언급한 단점이 제거된 안약 제제의 개발이 상당히 요구되었다.
본 발명의 발명자는 본 기술을 열심히 연구하여 트리사이클로 화합물(I)에 수용성 가용화제를 가하여 생성할 수 있는 수성 액체 조성물은 적은 용량 수준에서도 체내, 특히 안내로 확실하게 화합물(I)이 유효하게 이동하며 상기에서 언급한 시력감소 및 불쾌감을 유발시키지 않고 눈물과 함께 급속히 씻기는 통상적인 수성 점안제와 같이 안내 이동이 적지 않음을 밝혀냈다. 본 발명은 상기 발견을 기본으로 하여 착상하고 개선시켰다.
본 발명은 트리사이클로 화합물(I) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 수용성 가용화제를 함유함을 특징으로 하는 외부용 수성 액체 조성물에 관한 것이다.
화합물(I)의 정의의 특정예와 본 발명의 바람직한 실시양태는 하기에 상세히 기술한다.
본원에서 사용되는 저급이란 용어는 달리 언급하지 않는 한, 탄소원자의 수가 1 내지 6 임을 의미한다.
적합한 알킬은 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 잔기를 의미하며 저급 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실) 등이 포함될 수 있다.
적합한 알케닐은 이중결합이 1개 있는 직쇄 또는 측쇄 불포화 지방족 탄화수시 잔기를 의미하며 저급 알케닐(예: 비닐, 프로페닐, 부테닐, 메틸프로페닐, 편테닐, 헥세닐) 등이 포함될 수 있다.
적합한 아릴에는 페닐, 톨릴, 크실릴, 쿠메닐, 메시틸, 나프틸 등이 포함될 수 있다.
보호된 하이드록실 그룹에서 보호그룹의 적합한 예에는 다음이 포함될 수 있다 : 1-(저급 알킬티오)(저급)알킬 그룹, 예를 들면, 저급 알킬티오메틸 그룹(예: 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 이소프로필티오메틸, 부틸티오메틸, 이소부틸티오메틸, 헥실티오메틸 등), 보다 바람직하게는 C1-C4알킬티오메틸 그룹, 가장 바람직하게는 메틸티오메틸; 삼치환된 실릴 그룹, 예를 들면, 트리(저급)-알킬실릴 그룹(예: 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴, 3급-부틸-디메틸실릴, 트리-3급-부틸실릴 등); 저급 알킬-디아릴실릴 그룹(예: 메틸디페닐실릴, 에틸디페닐실릴, 프로필디페닐실릴, 3급-부틸디페닐실릴 등), 보다 바람직하게는 트리(C1-C4) 알킬실릴 및 (C1-C4) 알킬디페닐실릴 그룹 및 가장 바람직하게는 3급-부틸디메틸실릴 및 3급-부틸디페닐실릴; 아실 그룹, 예를 들면, 지방족 아실 그룹, 방향족 아실 그룹, 및 방향족 그룹에 의해 치환된 지방족 아실 그룹이고 이들은 카복실산, 설폰산 또는 카밤산으로부터 유도된다.
지방족 아실 그룹에는 카복시 그룹과 같은 하나 이상의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 저급 알카노일 그룹(예: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 카복시아세틸, 카복시프로피오닐, 카복시부티릴, 카복시헥사노일 등); 저급 알킬과 같은 하나 이상의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 사이클로(저급) 알콕시(저급)알카노일 그룹(예: 사이클로프로필옥시아세틸, 사이클로부틸옥시프로피오닐, 사이클로헵틸옥시부티릴, 멘틸옥시아세틸, 멘틸옥시프로피오닐, 멘틸옥시부티릴, 멘틸옥시펜타노일, 멘틸옥시헥사노일 등); 캄포르설포닐; 카복시 또는 보호된 카복시와 같은 하나 이상의 적합한 치환체에 의해 치환된 저급 알킬카바모일 그룹, 예를 들면, 카복시(저급)알킬카바모일 그룹(예: 카복시메틸카바모일, 카복시에틸카바모일, 카복시프로필카바모일, 카복시부틸카바모일, 카복시펜틸카바모일, 카복시헥실카바모일 등), 보호된 카복시(저급)알킬카바모일 그룹, 예를 들면, 트리(저급)알킬실릴(저급)알콕시카보닐(저급)알킬카바모일 그룹(예: 트리메틸실릴메톡시카보닐 에틸카바모일, 트리메틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 트리에틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 3급-부틸 디메틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 트리메틸실릴프 프로폭시카바보닐부틸카바모일 등) 등이 포함될 수 있다.
방향족 아실 그룹에는 니트로와 같은 하나 이상의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 아로일 그룹(예: 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 나프토일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 니트로나프토일 등), 할로겐과 같은 하나 이상의 적합한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 아렌설포닐 그룹(예: 벤젠설포닐, 톨루엔설포닐, 크실렌설포닐, 나프탈렌설프닐, 플루오로벤젠설포닐, 클로로벤젠설포닐, 브로모벤젠설포닐, 요오도벤젠설포닐 등)등이 포함될 수 있다.
방향족 그룹-치환된 지방족 아실 그룹에는 저급알콕시 및 트리할로(저급)알킬과 같은 하나 이상의 적합한 치환체(들)에 의해 임의로 치환될 수 있는 아르(저급)알카노일 그룹(예: 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐부티릴, 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸, 2-에틸-2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시-2-페닐아세틸 등) 등이 포함될 수 있다.
상기에서 언급한 아실 그룹 중에서, 보다 바람직한 아실 그룹은 카복시에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C4알카노일 그룹, 사이클로알킬 잔기에 (C1-C4)알킬 그룹이 두 개 있는 사이클로(C5-C6) 알킬옥시(C1-C4)알카노일 그룹, 캄포르설포닐, 카복시(C1-C4) 알킬카바모일 그룹, 트리(C1-C4) 알킬실릴(C1-C4) 알콕시카보닐(C1-C4)알킬 카바모일 그룹, 니트로 그룹을 1 또는 2개 포함할 수 있는 벤조일, 할로겐-치환된 벤젠설포닐 그룹, 및 C1-C4알콕시 및 트리할로(C1-C4)알킬 그룹을 포함하는 페닐(C1-C4)알카노일 그룹이다. 이러한 그룹 중에서 아세틸, 카복시프로피오닐, 멘틸옥시아세틸, 캄포르설포닐, 벤조일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 요오도벤젠설포닐 및 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸이 가장 바람직하다.
적합한 5 또는 6원 N-, S- 또는 O-함유 헤테로 사이클릭환에는 피롤릴, 테트라하이드로푸릴 등이 포함될 수 있다.
화합물(I)의 약제학적으로 허용되는 염은 비독성염이며 이는 무기 또는 유기 염기와의 상응하는 염, 예를 들면, 알칼리 금속염(예: 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토금속염(예: 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염 및 아민염(예: 트리에틸아민염, N-벤질-N-메틸아민염) 등일 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 비대칭 탄소원자 또는 이중결합에 기인하여 이형태체(Conformer)또는 한쌍 이상의 입체이성체(예: 광학 및 기하이성체)로 존재할 수 있다. 또한 , 이러한 이형태체와 이성체는 본 발명의 범위 이내에 포함된다.
수용성 가용화제는 바람직하게는 트리사이클로 화합물(i)에 가용화 효과와 용액에 중점효과를 둘다를 제공하거나, 트리사이클로 화합물(i)의 흡수촉진효과를 제공하는 수용성 화합물이다.
증점효과를 제공하는 수용성 가용화제는 결막낭내에서 체류시간을 연장시키고 , 따라서 활성 화합물의 안내 침투에 도움이 된다. 이러한 종류의 수용성 가용화제의 바람직한 예에는 수용성 셀룰로오즈 중합체(예: 메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈나트륨, 하이드록시에틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 등), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함된다. 이러한 가용화제 중에서, 수용성 셀룰로오즈 중합체가 보다 바람직하고 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈는 가장 바람직하다.
트리사이클로 화합물(I)의 흡수촉진효과를 제공하는 수용성 가용화제의 바람직한 예에는 수용성 글리콜, 특히 저분자량 수용성 글리콜(예: 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등)이 포함된다. 이러한 종류의 가장 바람직한 가용화제는 프로필렌 글리콜이다.
증점효과와 흡수촉진효과를 제공하는 수용성 가용화제는 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 수성 액체 조성물중의 트리사이클로 화합물(I)의 농도는 중요하지 않으나, 예를 들면, 수용성 가용화제의 종류에 따라 선택할 수 있다. 그러나 , 바람직하게는 0.001 내지 1중량%의 범위이고, 보다 바람직하게는 0.005 내지 0.5중량%의 범위이다.
본 발명의 조성물중의 수용성 가용화제의 농도는 수용성 가용화제의 종류에 좌우되나, 일반적으로 0.01 내지 20중량%이고 바람직하게는 0.1내지 10중량%이다.
또한 , 목적 조성물을 제조하는 방법, 트리사이클로 화합물(I)의 농도 및/또는 수용성 가용화제의 종류 또는 농도에 따라, 본 발명의 수성 액체 조성물은 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액의 경우에 수용성 가용화제는 분산제 역할을 할 수 있다. 이러한 현탁액은 점안제로서 서방성과 안정성의 잇점을 기대할 수 있다.
필요한 경우, 본 발명의 수성 액체 조성물에 액체 제제, 특히 점안제에 통상적으로 사용되는 각종 첨가제를 혼입시킬 수 있다 : 등장성 제제(예: 염화나트륨 등); 완충제(예: 붕산, 이나트륨 수소-인산염, 인산이수소나트륨 등); 방부제(예: 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄, 클로로부탄올 등); 증점제[예: 당(예: 락토오즈, 만니톨, 말토오즈 등), 히알루론산 또는 이의 염(예: 히알루론산나트륨, 히알루론산칼륨), 무코다당류(예: 콘드로이틴황산, 폴리아크릴산나트륨, 카복시비닐 중합체, 교차 결합된 폴리아크릴레이트염 등)].
본 발명의 외부용 수성 액체 조성물은 트리사이클로 화합물(I)을 수용성 가용화제로 가용화하거나, 대체방법으로서 트리사이클로 화합물(I)을 용해시킬 수 있는 유기용매(예: 에탄올)에 이를 용해시키고 수용성 가용화제를 가하고 용매를 제거하는 단계, 첨가제(예: 등장성 제제, 완충제, 방부제, 증점제 등)를 필요한 경우에 적당한 양을 가하는 단계 및 물(예: 생리식염수 또는 증류수 등)을 가하는 단계로 제조할 수 있다.
본 발명의 수성 액체 조성물이 현탁액인 경우, 이는 물(예: 생리식염수 또는 증류수 등)에 수용성 가용화제를 도입하고 , 필요한 경우, 생성된 용액에 첨가제(예: 등장성 제제, 완충제, 방부제, 증점제 등)를 가하는 단계 및 생성된 용액에 트리사이클로 화합물(I)을 가하는 단계로 제조할 수 있다. 수용성 가용화제/트리사이클로 화합물(I)의 적합한 중량비는 0.01: 1 내지 100: 1, 바람직하게는 0.01:1 내지 50:1, 보다 바람직하게는 0.5:1 내지 5:1이다.
본 발명의 효과는 하기에서 다음으로 기술된다.
[시험샘플]
점안제(1) … 실시예 4에 따라 제조한 점안제
대조점안제 … FK506의 오일성 점안제(0.01%)
(FK506에 올리브 오일을 가하고 이를 교반하면서 용해시켜 제조)
[시험방법]
8 내지 10주된 SD 래트 숫컷(체중: 275 내지 405g)을 사용하여 각각의 시험 점안제 10μ 분취액을 양쪽 눈에 5분 간격으로 5회 주입한다. 1시간 후 래트를 치사시키고 양쪽눈을 떼어낸다. 각각의 분리된 눈의 각막과 수정체에서 FK506의 농도를 통상적인 효소면역 분석방법으로 측정한다[참조: 일본국 공개특허공보 제 92659/1989호에 기술된 직접 방법].
결과는 표 1 및 2에 기재한다. 데이터는 모두 평균치 ±SEM으로 나타낸다.
[시험결과]
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기의 결과로부터 본 발명의 수성 액체 조성물은 외부용 수성 제제의 바람직한 특성이 있을 뿐만 아니라 체조직, 특히 안조직으로의 침투효능이 높은 것이 명백하다. 따라서 , 본 발명의 수성 액체 조성물은 눈의 각종 질환, 예를 들면, 자동면역질환 등[예: 춘계결막염, 베체트 증후군(Behcet's disease)과 관련된 포도막염, 각막염, 포진성 각막염, 원추각막, 각막상피성 이영양증, 백반, 눈 천포창, 모어궤양, 공막염, 그레이브스(Graves') 눈병] 및 각막 이식에 대한 거부의 치료 및 예방에 특히 유용하다.
상기에서 언급한 수성 액체 조성물의 용량은 환자의 연령 및 상태에 따라 변하는 한편, 유효 용량은 개별 상태 또는 경우에 대신 선택할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하는 것이다.
[실시예 1]
조성물 100ml중에
FK506 0.01g
하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 2906 1.00g
생리식염수 적당량
FK506을 에탄올 적당량에 용해시킨 다음, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 2906을 가한다.
교반한 후, 에탄올을 감압하에 제거하고 잔류물을 충분한 양의 생리식염수로 희석시켜 100ml로 만든다.
혼합물을 교반하고 , 고체를 용해시켜 점안제를 생성시킨다.
[실시예 2]
조성물 100ml중에
FK506 0.01g
프로필렌 글리콜 5.00ml
생리식염수 적당량
교반하면서 FK506을 프로필렌 글리콜에 용해 시키고 , 용액을 충분한 양의 생리식염수로 희석시켜 100ml로 만든다. 혼합물을 교반하여 점안제를 생성시킨다.
[실시예 3]
조성물 100ml중에
FK506 0.01g
하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 2906 1.00g
프로필렌 글리콜 5.00ml
생리식염수 적당량
FK506을 에탄올 적당량에 용해시킨 다음,
하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 2906을 가한다.
교반한 후, 에탄올을 감압하여 제거하고 잔류물을 프로필렌 글리콜과 충분한 양의 생리식염수로 희석시켜 100ml로 만든다. 혼합물을 잘 교반하여 점안제를 생성시킨다.
[실시예 4]
조성물 100ml중에
FK506 100mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 2906 350mg
인산수소이나트륨 18.4mg
인산이수소나트륨 1547mg
인산 0.32mg
염화나트륨 288mg
염화벤즈알코늄 20mg
증류수 적당량
인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 인산 및 증류수를 사용하여 인산염 완충액(pH 4.5) 100ml를 제조한다. 이러한 인산염 완충액 95ml에 염화나트륨, 염화벤즈알코늄 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 2906을 용해시킨 후, FK506을 생성된 용액에 가한다.
충분하게 교반한 후, 생성된 현탁액을 인산염 완충액 적당량으로 희석시켜 100ml로 만든다. 현탁액을 잘 교반하여 수성 현탁액 점안제를 생성시킨다.
[실시예 5]
조성물 100ml중에
FK506 100mg
메틸셀룰로오즈 10mg
인산수소이나트륨 18.4mg
인산이수소나트륨 1547mg
인산염 0.32mg
염화나트륨 288mg
염화벤즈알코늄 20mg
증류수 적당량
수성 현탁액 점안제를 실시예 4에서와 유사한 방법에 따라 제조한다.
[실시예 6]
조성물 100ml중에
FK506 100mg
폴리비닐 알콜 1400mg
인산수소이나트륨 18.4mg
인산이수소나트륨 1547mg
인산염 0.32mg
염화나트륨 288mg
염화벤즈알코늄 20mg
증류수 적당량
수성 현탁액 점안제를 실시예 4에서와 유사한 방법에 따라 제조한다.

Claims (7)

  1. 일반식 (I)의 트리사이클로 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 수용성 셀룰로오스 중합체, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈 및 수용성 글리콜로 구성된 그룹중에서 선택된 수용성이 가용화제로 함유함을 특징으로 하는 외용 수성 액체 조성물.
    Figure kpo00005
    상기식에서, 각각의 인접한 치환체의 쌍인 [R1및 R2], [R3및 R4], 및 [R5및 R6]은 독립적으로
    a) 두 개의 인접한 수소원자를 나타내거나,
    b) 이들이 결합된 인접한 탄소원자 사이에 두 번째 결합을 형성하고 ,
    또한 R2는 알킬 그룹을 나타낼 수도 있으며, R7은 H, OH, 보호된 하이드록시 또는 O-알킬을 나타내거나, R1과 함께 =O를 나타낼 수 있고, R8및 R9는 독립적으로 H 또는 OH를 나타내고, R10은 H, 알킬, 하나 이상의 하이드록실 그룹에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 하나 이상의 하이드록실 그룹에 의해 치환된 알케닐, 또는 =0에 의해 치환된 알킬을 나타내고, X는 0, (H, OH), (H, H) 또는 -CH2O-를 나타내며, Y는 0, (H, OH), (H, H), 일반식 N-NR11R12또는 N-OR13의 그룹(여기서, R11및 R12는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 토실을 나타내고 , R13은 H 또는 알킬을 나타낸다)을 나타내고 , R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22및 R23은 각각 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내며, R20및 R21은 각각 독립적으로 0을 나타내거나, 독립적으로 각각 일반식(R20 a, H) 및 (R21 a, H)의 그룹(여기서, R20 a및 R21 a는 각각 독립적으로 OH, O-알킬 또는 OCH2OCH2CH2OCH3를 나타내거나, R21 a는 보호된 하이드록시이고, R20 a및 R21 a는 함께 에폭사이드 환의 산소원자를 나타낼 수도 있다)을 나타낼 수 있고, n은 1 또는 2이며, Y, R10및 R23은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 알킬, 하이드록시, 하나 이상의 하이드록실 그룹에 의해 치환된 알킬, 0-알킬, 벤질 및 -CH2Se(C6H5)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 포화되거나 불포화될 수 있는 5- 또는 6-원 N-, S- 또는 O-함유 헤테로사이클릭 환을 나타낼 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 수성 점안제의 수성 액체 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 수성 현탁 점안제인 수성 액체 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 수용성 가용화제가 수용성 셀룰로오즈 중합체인 수성 액체 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 수용성 셀룰로오즈 중합체가 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈인 수성 액체 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 수용성 가용화제가 폴리비닐 알콜인 수성 액체 조성물.
  7. 제4항, 5항 또는 8항에 있어서, 트리사이클로 화합물이 17-알릴-1, 14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23, 25
    -디메톡시-13, 19, 21, 27-테트라메틸-11, 28-디옥사-4-아자트리사이클로[22.3.1.04,9]옥타코스-18-엔-2, 3, 10, 16-테트라온인 수성 액체 조성물.
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