JPH03128320A - 水性外用液剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、下記化学構造式（Ｉ）で示されるトリシク
ロ化合物またはその医薬として許容される塩の水性外用
液剤、さらに詳しくは、該トリシクロ化合物と水溶性可
溶化剤を含有することを特徴とする水性外用液剤に関す
るものであり、医療の分野で使用される。

（式中、Ｒ１およびＲ２、Ｒ３およびＲ４、Ｒ５および
Ｒ６の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）　２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは ｂ〉結合している炭素原子との間でもう一つの結合を形
成しているが、 それに加え、Ｒ２はアルキル基であってもよく、Ｒ７は
水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、も
しくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ１と共に
なってオキソ基を表わしていてもよく、 Ｒ８およびＲ９は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を
、 ＲＩＯは水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基
によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上
のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、また
（よオキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）または式−ＣＨ２０−で表わされる基を
、 Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または弐Ｎ　　ＮＲ１１Ｒ１２もしく
はＮ−０Ｒ１３で表わされる基を、Ｒ１１およびＲ１２
は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはト
シル基を、 Ｒ１３、Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６、ＲＬ７、Ｒ１８Ｒ１９Ｒ
およびＲ２３は独立して水素原子またはアル２ キル基を、 ０ ＲおよびＲ２１は、独立してオキソ基、または各々独立
して（Ｒ、水素原子）および（Ｒ２１、０ ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ａ水素原子）であってもよく、Ｒ２０および
Ｒ２１はａ　　　　　　　　　　　　ａ 独立してヒドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、
式０ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ３で表わされる基、ま
たはＲ２１は保護されたヒドロキシ基を表わし、さらに
Ｒ２０およびＲ２１は共になってエボキａ　　　　　　
　　　　　ａ シト環中の酸１ｇ原子を表わしていてもよく、ｎは１．
２または３を表わす。

上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ１０およびＲ２３はそ
れらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしく
は不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄
原子もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしてい
てもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ
基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル
基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−ＣＨ２Ｓ
ｅ（Ｃ６Ｈ５）で表わされる基から選ばれる１以上の基
によって置換されていてもよい） ［従来技術、および発明が解決しようとする課題］本発
明で使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）およびその医薬
として許容される塩は、優れた免疫抑制作用および抗菌
作用等の薬理作用を有し、臓器あるいは組織の移植に対
する拒絶反応、移植片対宿主反応、種々の自己免疫疾患
、および感染症等の治療および予防に有用であることが
知られている（特開昭６１−１４８１８１号、ヨーロッ
パ特許公開第０３２３０４２号）。

とりわけ、下記構造式で示されるＦＫ５０６物質は、ス
トレプトミセス（Ｓｔｒｅ　ｔｏｍ　ｃｅｓ）属、特に
ストレプトミセス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅ　ｔｏｍ
　ｃｅｓｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ、９９９３　
（微工研条寄第９２７号）により産生される物質であり
、その極めて優れた免疫抑制作用は、眼科領域における
疾病の治療および予防にも有用であることが明らかとな
っている。

化学名：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２
−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニ ル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２
７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザト
リシクロ［２２，３，１，０”９コ才クタコス−１８−
エン−２、３，１０，１６−テトラオン 本発明のトリシクロ化合物（Ｉ）を眼科領域で使用する
場合、経口や筋注、静圧等で体内投与すると、全身性の
副作用の発現が懸念される。従って、このような副作用
の発現を少なくし、かつ少量の投Ｌｙ、量で所期の目的
を達することができる製剤として眼科領域では局所投与
用の点眼剤が好ましい。

しかしながら、本発明のトリシクロ化合物（Ｉ）は、有
機溶媒や油脂類にはよく溶けるが水に極めて難溶のため
、該化合物を眼科領域で用いるには、一般の難溶性薬物
と同様に、油性点眼剤にするか、あるいは眼軟膏剤等に
調製するしかなかった。

ところが、該化合物の油性点眼剤や眼軟膏剤は、トリシ
クロ化合物（Ｉ）の眼内移行性が極めて悪いという欠点
に加え、一過性の視力障害や不快感を伴なうため、実用
的な点眼剤とは言いがたい。

従って、トリシクロ化合物（Ｉ）の眼科領域への適用に
際しては、同化合物の眼内移行性が改善され、かつ前記
のような欠点が改善された点眼剤の開発が強く望まれて
いた。

［課題を解決するための手段］ 本発明の発明者等はｍ意研究の結果、トリシクロ化合物
＜１）に水溶性可溶化剤を加えて調製される水性外用液
剤が、極めて低濃度の薬物含有量でも薬効発現に十分な
体内への移行、特に眼内移行性を示ずうλ１、前記の油
性点眼剤や眼軟膏剤のような視力障害や不快感を与えず
、かつ通常の水性点眼剤のように涙とともに速やかに限
外に消失し、眼内移行性が低いということもないことを
見い出し、本発明を完成した。

本発明は、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬とし
て許容される塩と水溶性可溶化剤を含有することを特徴
とする水性外用液剤である。

本発明の記載において、この発明の範囲内に包含される
種々の定義の好ましい例および説明を以下詳細に説明す
る。

「低級、とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個を
有する基を意味するものとする。

「アルキル基」の好ましい例としては、直鎖もしくは分
枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、たとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキル
基が挙げられる。

「アルケニル基、の好ましい例としては、１個の二重結
合を含有するｉＩ！鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残
基が挙げられ、たとえばビニル、プロペニル、ブテニル
、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級
アルケニル基が挙げられる。

「アリール基、の好ましい例としては、フェニル、トリ
ル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げ
られる。

１保護されたヒドロキシ基、における好適な保護基とし
ては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プ
ロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチ
オメチル、インブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル
等の低級アルキルチオメチル基のような１−（低級アル
キルチオ）（低級）アルキル基、さらに好ましいものと
して０１〜Ｃ４アルキルチオメチル基、最も好ましいも
のとしてメチルチオメチル基： 例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチ
ルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級
ブチルシリル等のトす（低級）アルキルシリル、例えば
メチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル
、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェ
ニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等のよ
うなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ
（０１〜Ｃ４）アルキルシリル基および０１〜Ｃ４アル
キルジフエニルシリル基、最も好ましいものとして第三
級ブチル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフ
ェニルシリル基；カルボン酸、スルホン酸およびカルバ
ミン酸から誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基
および芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなア
シル基； 等が挙げられる。

脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、イ
ンバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシア
セチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル サノイル等の、カルボキシのような適当な置換基を１個
以上有していてもよい低級アルカノイル基、例えばシク
ロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピ
オニル、シクロへブチルオキシブチリル、メンチルオキ
シアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオ
キシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチル
オキシヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な
置換基を１個以上有していてもよいシクロ（低級）アル
コキシ（低級）アルカノイル基、カンファースルホニル
基、例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシ
エチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル ルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カ
ルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）
アルキルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリ
ルメトキシカルボニルエチルカルバモイル ニルグロビル力ルバモイル、トリエチルシリルエトキシ
力ルポニルブロビル力ルバモイル、第三級ブチルジメチ
ルシリルエトキシ力ルポニルブロビル力ルハモイル、ト
リメチルシリルブロボキシ力ルポニルブチノ１，カルバ
モイル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）アル
フキジカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基等の
保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基
等のようなカルボキシもしくは保護されたカルボキシの
ような適当な置換基を１（１１以上有する低級アルキル
カルバモイル基等が挙げられる。

芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイ
ル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニ
トロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのよう
な適当な置換基を１個以上有していてもよいアロイル基
、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キ
シレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベ
ンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモ
ベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、
ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有シていても
よいアレーンスルホニル基等が挙げられる。

芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブ
チリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−
フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチ
ル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−
２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等の、低級アル
コキシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適当な
置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルカ
ノイル基等が挙げられる。

上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、カ
ルボキシを有していてもよいＣｌ−Ｃ４アルカノイル基
、シクロアルキル部分に（０１〜Ｃ　）アルキルを２個
有するシクロ（Ｃ５〜Ｃ６）アルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ
４）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カルボ
キシ（Ｃ１〜Ｃ４〉アルキルカルバモイル アルキルシリル（Ｃｌ−Ｃ４）アルコキシカルボニル（
０１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル基、ニトロ基を１個
または２個有していてもよいペンソイル基、ハロゲンを
有スるベンゼンスルホニル基、Ｃ　−Ｃ　アルコキシと
トリハロ（Ｃｌ〜４ Ｃ　　）フルキルヲ有スるフェニル（０１〜Ｃ４）アル
カノイル基が挙げられ、それらのうち、最も好ましいも
のとしては、アセチル、カルボキシプロピオニル、メン
チルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイ
ル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベ
ンゼンスルホニルおよび２−トリフルオロメチル−２−
メトキン−２−フェニルアセチルが挙げられる。

ｒ５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原Ｔもし
くは酸素原子を含有する複素環基、の好ましい例として
は、ビイロリル基、テトラヒドロフリル基等が挙げられ
る。

化合物（Ｉ＞の医薬として許容される塩としては、無毒
の、医薬として許容される慣用の塩であり、例えばすト
リウム塩、カリウム塩等のアルカノ金属塩、例えばカル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機また
は有機塩基との塩が挙げられる。

化合物（Ｉ）において、フンホーマーあるいは不斉炭素
原子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異
性体のような１対以上の立体異性体が存在することがあ
り、そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの発明
の範囲に包含される。

水溶性可溶化剤としては、トリシクロ化合物（１）を可
溶化し、かつ増粘作用を有するか、もしくはトリシクロ
化合物（Ｉ）の吸収促進作用を有する水溶性の可溶化剤
が好ましい。

増粘作用を有する水溶性可溶化剤４よ、例えば結膜嚢内
滞留時間を延長させ、薬物の眼内移行を高めることがで
きるものであり、このような水溶性可溶化剤の好ましい
例としては例えば、水溶性セルロースポリマー（例えば
、メチルセルロース、エチルセルロ−ス リウム ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース等）、ポリビニルアル］−ルまたはポリビニ
ルピロリドン等が挙げられ、より好ましくは水溶性セル
ロースポリマーであり、もっとも好ましくはヒドロキシ
プロピルメチルセルロースである。

また、トリシクロ化合物（１）の吸収促進作用を有する
水溶性可溶化剤の好ましい例としては、水溶性グリ］−
ル、さらに、好ましくは低分子の水溶性グリ］−ル（例
えば、エデレングリ］−ル、ジエチレングリ］−ル、ト
リエチレングリ］−ル、プロピレングリ］−ル等）が挙
げられ、もっとも好ましくはプロピレングリフールであ
る。

なお、増粘作用を有する水溶性可溶化剤と吸収促進作用
を有する水溶性可溶化剤とは、それぞれ単独で用いても
よく、あるいは併用して用いてもよい。

本発明の水性外用液剤中のトリシクロ化合物（Ｉ）の含
有濃度は特に限定されず、水溶性可溶化剤の種類等によ
り適宜選択されるが、好ましくは０、００１〜ｉｆｆ量
％、より好ましくは０．００５〜０．５重量％である。

また、本発明の水溶性可溶化剤の含有濃度は、その水溶
性可溶化剤の種類によっても異なるが、通常０，０１〜
２０重量％、より好ましくは０．１〜１０重量％である
。

さらに本発明の水性外用液剤は、製造法、トリシクロ化
合物（Ｉ）の含有濃度または水溶性可溶化剤の種類、も
しくは６有濃度によっては懸濁液となっている場合があ
るが、そのような！Ｑ濁液は徐放性及び安定性等の点か
ら点眼剤としてより好ましい．またそのような懸濁液の
場合、水溶性可溶化剤は分散剤としての作用を有する場
合もある。

この発明の水性外用液剤には、さらに所望により等張化
剤（例えば塩化ナトリウムなど）、緩衝剤（例えばホウ
酸、リン酸−水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム
など）、保存剤（例えば塩化ペンザルフニウム、塩化ベ
ンゼトニウム、クロロブタノールなど）、増粘剤（例え
ば乳糖、マンニトール、マルトース等の糖類、例えばヒ
アルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム等のヒア
ルロン酸もしくはその塩、例えばフンドロイチン硫酸等
のムコ多ｗ類、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシ
ビニルポリマー、架橋ポリアクリル酸塩など）のような
液剤、特に点眼剤に通常用いられる添加剤を加えてもよ
い。

本発明の水性外用液剤は、トリシクロ化合物（Ｎを水溶
性可溶化剤で溶解後に、またはトリシクロ化合物（１）
をエタノール等の可溶化有機溶媒に溶解し、さらに水溶
性可溶化剤を加え、その後溶媒を除去した後に、上記の
等張化剤、緩衝剤、保存剤、増粘剤などを適宜添加し、
水（例えば生理食塩水もしくは、精製水等）を加えるこ
とにより製造することができる。

また、本発明の水性外用液剤が懸濁性外用液剤である場
合は水（たとえば、生理食塩水もしくは精製水等）に水
溶性可溶化剤、さらに等張化剤、緩衝剤、保存剤、増粘
剤などを必要に応じ適宜添加した後、トリシクロ化合物
（Ｉ）を添加することにより製造することができる。水
溶性可溶化剤とトリシクロ化合物の好ましい重量比は０
．０１：１ないし１００：１であり、より好ましくは０
．１：１ないし５０：１、さらにより好ましくは０．５
：１ないし５：１である。

［効果コ この発明の効果を試験例により説明する。

教隻息旦１ 点眼剤（１）・・・実施例４で得られた点眼側対　照　
　・・０．０１％ＦＫ５０６物質の油性点眼剤（ＦＫ５
０６物質に、オリーブ油を加 えて攪拌、溶解することにより調 製） Ｌ秩１羞 ８〜１０周令の雄性ＳＤラット（体重２７５〜４ｏｓｇ
）の両眼に、上記の試験点眼剤を１０４ずつ、５分間隔
で各５回点眼し、１時間後に、ラットを脱血致死させ、
両眼をそれぞれ摘出した。摘出した両眼の角膜および水
晶体におけるＦＫ５０６物質濃度を公知の酵素免疫測定
法（たとえば、特開平１−９２６５９号に記載の間核法
）を用いて、測定した。

結果を表１および２に示す、尚、実験ｇ果はＭｅａｎ　
ｔｈＳＥＭで表わした。

呂１む４里 表に角膜におけるＦＫ５０６物質の濃度※・・・・検出
不可（検出限界値：　２０ｎｇ／　ｇ　）表２：水晶体
におけるＦＫ５０６物質の濃度※・・・・検出不可（検
出限界値：６ｎｇ／ｇ）以上の結果から本発明の外用液
剤は、水性外用液剤としての特徴に加え、極めて優れた
ＦＫ５０６物質の体内への移行性、特に眼内への移行性
を示しうる、外用液剤であることが明らかである。従っ
て本発明の水性外用液剤は、特に眼科領域における自己
免疫疾患などの種々の疾患、例えば春季角結膜炎、ベー
テエット病等のぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス角膜炎、
円錐角膜炎、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼性天庖唐
、モーア潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害（Ｇｒａｖｅ
ｓ’　ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）および角膜移植
後の拒絶反応等の治療および予防に有用である。

上記、水性外用液剤の投与量は、患者の年令、および症
状によっても異なるが、各症状に対する有効量を適宜選
択して投与できる。

［実施例］ 以下、この発明を実施例により説明する。

東星忽ユ 氷晶１００１１１Ｑ中 ＦＫ５０６物質　　　　　　　　　　　　　　　０．０
１　ｇヒドロキシプロピル メチルセルロース２９０６　　　　１．００　ｇ生理食
塩水　　　　　　　　　　　　適量ＦＫ５０６物質を適
量のエタノールに溶解した後、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース２９０６を加え攪拌する。エタノールを減
圧下除去した後、得られる残渣に生理食塩水を、全量が
１００ｍＱとなるように適量加え撹拌、溶解して点眼剤
を調製した。

衷韮逍１ 氷晶１００絨中 ＦＫ５０６物質　　　　　　　　　　　　　　０．０１
　ｇプロピレングリ］−ル　　　　　　　５．００１１
１１生理食塩水　　　　　　　　　　　　適量ＦＫ５０
６物質をプロピレングリフールに撹拌下溶解した後に、
生理食塩水を、全量が１００ｍ１＋となるように適量加
えて攪拌し、点眼剤を調製した。

見星忽１ 氷晶１００ｍ１ｌ中 ＦＫ５０６物質　　　　　　　　　　　　　　０．０１
　ｇヒドロキシプロピル メチルセルロース２９０６　　　　１．００　ｇプロピ
レングリ］−ル　　　　　　　５．０ＯＩＩＬＱ生理食
塩水　　　　　　　　　　　　適量ＦＫ５０６物質を適
量のエタノールに溶解した後、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース２９０６を加え攪拌する。エタノールを減
圧下除去した後、得られる残渣にプロピレングリフール
及び適量の生理食塩水を加え（全量１００１１１ｆｌ　
）、攪拌、溶解して点眼剤を調製した。

衷臭里１ 氷晶１００ｄ中 ＦＫ５０６物質　　　　　　　　　　　　　１１００ｒ
ｎヒドロキンプロピル メチルセルロース２９０６　　　３５０　　ｍｇノン酸
−水素ナトリウム　　　　　１８．４ｍｇ２１ン酸二水
素ナトリウム　　　　１５４７　　ｍｇノ　ン酸　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．
３２ｍｇ塩化ナトリウム　　　　　　　　　２８８　　
ｍｇ塩化ベンザルコニウム　　　　　　２０　　■蒸留
水　　　　　　　　　　　　　適量ノン酸−水素ナトリ
ウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸および蒸留水を
用いｐＨ４，５のリン酸緩衝液（ｔｏｏｍｃ　）を調整
し、その９５ｍＱに塩化ナトノウム、塩化ベンザルコニ
ウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６を
溶解した後、ＦＫ５０６を加え充分に攪拌した後、さら
に先のリン［１衝液を加えて全体量を１００ｍＱとする
ことにより水性懸濁性点眼剤を調整した。

Ｘ夏亘亙 本島１００ｍＱ中 ＦＫ５０６物質　　　　　　　　　　　　　１００　　
＋ｎｇメチルセルロース　　　　　　　　１１０１Ｔ１
リン酸−水素ナトリウム　　　　　１８．４ｍｇノン酸
二水素ナトリウム　　　　１５４７　　ｍｇ）　ン酸　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．３２＋ｎｇ塩化ナトリウム　　　　　　　　　２
８８　　＋ｔ＠塩化ベンザルコニウム　　　　　　２０
１Ｔ１ｇ蒸留水　　　　　　　　　　　　　適量実施例
４と同様にして水性懸濁性点眼剤を調整した。

及簾豊１ 本島ｔｏｏｍＱ中 ＦＫ５０６　　　　　　　　　　　　　ｔｏｏ　　ｆｆ
１ｇポリビニルアル］−ル　　　　　１４００　　■ノ
ン酸−水素ナトリウム　　　　　１８．４ｍ＠ノン酸二
水素ナトリウム　　　　１５４７　　ｍｇリン酸　　　
　　　　　　　　　　　０．３２ｍｇ塩化ナトリウム　
　　　　　　　　２８８　　＋ｎｇ塩化ベンザルコニウ
ム　　　　　　２０　　ｍｇ蒸留水　　　　　　　　　
　　　　適量実施例４と同様にして水性懸濁性点眼剤を
調整した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４、Ｒ
   ＾５およびＲ＾６の隣接するそれぞれの対は、各々独立
   ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を
   形成しているが、 それに加え、Ｒ＾２はアルキル基であってもよく、Ｒ＾
   ７は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基
   、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ＾１
   と共になってオキソ基を表わしていてもよく、 Ｒ＾８およびＲ＾９は独立して、水素原子、ヒドロキシ
   基を、 Ｒ＾１＾０は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキ
   シ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１
   以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、
   またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
   子、水素原子）または式−ＣＨ＿２Ｏ−で表わされる基
   を、 Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
   子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２
   もしくはＮ−ＯＲ＾１＾３で表わされる基を、Ｒ＾１＾
   １およびＲ＾１＾２は独立して水素原子、アルキル基、
   アリール基またはトシル基を、 Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾４、Ｒ＾１＾５、Ｒ＾１＾６、Ｒ
   ＾１＾７、Ｒ＾１＾８、Ｒ＾１＾９、Ｒ＾２＾２、およ
   びＲ＾２＾３は独立して水素原子またはアルキル基を、 Ｒ＾２＾０およびＲ＾２＾１は、独立してオキソ基、ま
   たは各々独立して（Ｒ＾２＾０＿ａ、水素原子）および
   （Ｒ＾２＾１＿ａ、水素原子）であってもよく、Ｒ＾２
   ＾０＿ａおよびＲ＾２＾１＿ａは独立してヒドロキシ基
   、アルキルオキシ基、もしくは、式ＯＣＨ＿２ＯＣＨ＿
   ２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３で表わされる基、またはＲ＾２＾
   １＿ａは保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにＲ＾
   ２＾０＿ａおよびＲ＾２＾１＿ａは共になってエポキシ
   ド環中の酸素原子を表わしていてもよく、ｎは１、２ま
   たは３を表わす。 上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ＾１＾０およびＲ＾２
   ＾３はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽
   和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原
   子、硫黄原子もしくは酸素原子を含有する複素環基を表
   わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒ
   ドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換された
   アルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−
   ＣＨ＿２Ｓｅ（Ｃ＿６Ｈ＿５）で表わされる基から選ば
   れる１以上の基によって置換されていてもよい） で示されるトリシクロ化合物またはその医薬として許容
   される塩と水溶性可溶化剤を含有することを特徴とする
   水性外用液剤。 ２、水性点眼剤である請求項第１項記載の水性外用液剤
   。 ３、水性懸濁性点眼剤である請求項第２項記載の水性点
   眼剤。 ４、水溶性可溶化剤が、水溶性セルロースポリマーであ
   る請求項第３項記載の水性懸濁性点眼剤。 ５、水溶性セルロースポリマーが、ヒドロキシプロピル
   メチルセルロースである請求項第４項記載の水性懸濁性
   点眼剤。 ６、トリシクロ化合物が１７−アリル−１，１４−ジヒ
   ドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
   シシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５
   −ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル
   −１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２，
   ３，１．０＾４＾．＾９］オクタコス−１８−エン−２
   ，３，１０，１６−テトラオンである請求項第５項記載
   の水性懸濁性点眼剤。