JPH06157307A - 溶液製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ＦＫ５０６として知られる化合物もしくはそ
の塩、医薬として許容される界面活性剤であるポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体およ
び非水溶媒とからなる溶液製剤。 【効果】 免疫抑制剤として有用な上記化合物をポリオ
キシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体と
共に非水溶媒に溶解することによって、臨床適用の際に
種々の水系溶媒で希釈しても結晶化せず、かつ、保存安
定性も良好な毒性の少ない溶液製剤として提供できる。
この結果、広範囲な薬剤投与形態が可能になった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は優れた免疫抑制作用を
有するものとして知られる後記一般式（Ｉ）で示される
化合物の溶液製剤に関するものであり、詳細には非水溶
媒中での保存安定性が良好であると共に、使用に際して
生理食塩液，ブドウ糖注射液，水，ジュース等で希釈し
たときに結晶等の析出を生じず、従って静脈注射もしく
は経口投与を始めとする種々の投与形態に適合すること
のできる医薬用溶液製剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】下記一般式（Ｉ）

【０００３】

【化３】

【０００４】（式中、「Ｒ¹およびＲ²」、「Ｒ³および
Ｒ⁴」、「Ｒ⁵およびＲ⁶」の隣接するそれぞれの対は、
各々独立して、ａ）２つの隣接する水素原子を表わす
か、もしくは、ｂ）結合している炭素原子との間でもう
一つの結合を形成しており、それに加え、Ｒ²はアルキ
ル基であってもよく、Ｒ⁷は水素原子、ヒドロキシ基、
保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を
表わすか、またはＲ¹と共になってオキソ基を表わして
いてもよく、Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して、水素原子、ヒド
ロキシ基を、Ｒ¹⁰は水素原子、アルキル基、１以上のヒ
ドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル
基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニ
ル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基
を、Ｘはオキソ基、（水素原子，ヒドロキシ基の対）、
（水素原子，水素原子の対）、または式−ＣＨ₂Ｏ−で
表わされる基を、Ｙはオキソ基、（水素原子，ヒドロキ
シ基の対）、（水素原子，水素原子の対）、または式＝
Ｎ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²もしくは＝Ｎ−ＯＲ¹³で表わされる基
を、Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して水素原子、アルキル基、
アリール基、またはトシル基を、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ
¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²²およびＲ²³は独立して水素
原子またはアルキル基を、Ｒ²⁰およびＲ²¹は独立してオ
キソ基、または各々独立して（Ｒ^20a，水素原子の
対）、および（Ｒ^21a，水素原子の対）であってもよ
く、Ｒ^20aおよびＲ^21aは独立してヒドロキシ基、アルキ
ルオキシ基、もしくは、式−ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣ
Ｈ₃で表わされる基、またはＲ^21aは保護されたヒドロキ
シ基を表わし、さらにＲ^20aおよびＲ^21aは共になってエ
ポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよく、ｎは
１、２または３を表わす。上記の意味に加え、さらに
Ｙ、Ｒ¹⁰およびＲ²³はそれらが結合している炭素原子と
一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環
からなる窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を含有す
る複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、
アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によ
って置換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジ
ル基および式−ＣＨ₂Ｓｅ（Ｃ₆Ｈ₅）で表わされる基か
ら選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい）
で示される化合物は免疫抑制作用を有する物質として公
知であり（特開昭61−148181号公報、ヨーロッパ特許公
開第0323042 号参照）、臓器移植を始めとする各種医療
分野における利用が期待されている。

【０００５】化合物（Ｉ）または医薬として許容される
その塩［以下「化合物（Ｉ）」の表現で代表する］を医
薬として利用するに当たっては、これを粉末形態、懸濁
形態、溶液形態のいずれかで製剤化することが必要とな
る。本発明者らは、界面活性剤と非水溶媒との組み合わ
せによって化合物（Ｉ）を安定性良く溶液製剤化するこ
とに成功し、既に出願した（特願平３−６１１４６）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】この発明は、上記先願
に例示された各種界面活性剤以外の安定性や安全性に優
れた界面活性剤を見出し、例えば静脈内投与で代表され
る安定な澄明水溶液形態を必要とする分野に適用するこ
とのできる薬剤形態を形成し得る様な毒性の少ない溶液
製剤の提供を目的とするものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】この発明の構成は、上記
化合物（Ｉ）からなる活性成分および医薬として許容さ
れる界面活性剤であるポリオキシエチレン−ポリオキシ
プロピレンブロック重合体を非水溶媒に溶解させたこと
を要旨とするものである。まず一般式（Ｉ）において使
用されている各定義及びその具体例、並びにその好まし
い実施態様を以下詳細に説明する。

【０００８】上記一般式（Ｉ）で使用されている記号の
説明並びに後記説明において使用される「低級」なる用
語は、特に指示しない限り、炭素原子数が１〜６個であ
ることを意味する。

【０００９】「アルキル基」の好ましい例としては、直
鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、たと
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等
の低級アルキル基が挙げられる。

【００１０】「アルケニル基」の好ましい例としては、
１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭
化水素残基が挙げられ、たとえばビニル、プロペニル、
ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル
等の、低級アルケニル基が挙げられる。「アリール基」
の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、
クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。

【００１１】「保護されたヒドロキシ基」における好適
な保護基としては、たとえばメチルチオメチル、エチル
チオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメ
チル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキ
シルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような
１−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに
好ましいものとしてＣ₁〜Ｃ₄アルキルチオメチル基、最
も好ましいものとしてメチルチオメチル基；たとえばト
リメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリ
ル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチル
シリル等のトリ（低級）アルキルシリル、たとえばメチ
ル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プ
ロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニル
シリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等のような
トリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ
₁〜Ｃ₄）アルキルシリル基およびＣ₁〜Ｃ₄アルキルジフ
ェニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチル
−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニルシ
リル基；カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸か
ら誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳
香族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；
等が挙げられる。

【００１２】脂肪族アシル基としては、たとえばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カ
ルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カル
ボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
い低級アルカノイル基、たとえばシクロプロピルオキシ
アセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘ
プチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メン
チルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メ
ンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイ
ル等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上
有していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）ア
ルカノイル基、カンファースルホニル基、たとえばカル
ボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモ
イル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブ
チルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、
カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低
級）アルキルカルバモイル基、またはたとえばトリメチ
ルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリ
メチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイ
ル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカル
バモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボ
ニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキ
シカルボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）ア
ルキルシリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）ア
ルキルカルバモイル基等の保護されたカルボキシ（低
級）アルキルカルバモイル基等のようなカルボキシもし
くは保護されたカルボキシのような適当な置換基を１個
以上有する低級アルキルカルバモイル基等が挙げられ
る。

【００１３】芳香族アシル基としては、たとえばベンゾ
イル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベ
ンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等
の、ニトロのような適当な置換基を１個以上有していて
もよいアロイル基、たとえばベンゼンスルホニル、トル
エンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスル
ホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼン
スルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼ
ンスルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１
個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げ
られる。

【００１４】芳香族基で置換された脂肪族アシル基とし
ては、たとえばフェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−
メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−ト
リフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフ
ルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル
等の、低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキル
のような適当な置換基を１個以上有していてもよいアル
（低級）アルカノイル基等が挙げられる。

【００１５】上記アシル基中、さらに好ましいアシル基
としては、カルボキシを有していてもよいＣ₁〜Ｃ₄アル
カノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキ
ルを２個有するシクロ（Ｃ₅〜Ｃ₆）アルキルオキシ（Ｃ
₁〜Ｃ₄）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カ
ルボキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルバモイル基、トリ
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルシリル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシカ
ルボニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルカルバモイル基、ニトロ
基を１個または２個有していてもよいベンゾイル基、ハ
ロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコ
キシとトリハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルを有するフェニル
（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイル基が挙げられ、それらのう
ち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシ
プロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファース
ルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベ
ンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフ
ルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルが
挙げられる。

【００１６】「５員もしくは６員環からなる窒素原子、
硫黄原子もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ま
しい例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル基等
が挙げられる。

【００１７】化合物（Ｉ）の医薬として許容される塩と
しては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩であ
り、たとえばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩、たとえばトリエチル
アミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミ
ン塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。

【００１８】化合物（Ｉ）において、コンホーマーある
いは不斉炭素原子および二重結合に起因する光学異性体
および幾何異性体のような１対以上の立体異性体が存在
することがあり、そのようなコンホーマーあるいは異性
体もこの発明の範囲に包含される。

【００１９】

【作用】本発明者らは、種々の界面活性剤について非水
溶媒と組み合わせ、化合物（Ｉ）の溶解性を調べた。そ
の結果、界面活性剤としてポリオキシエチレン−ポリオ
キシプロピレンブロック重合体を用いることによって、
化合物（Ｉ）の安定な溶液化が可能になり、毒性を軽減
できることを見出した。尚試験用化合物として前記一般
式（Ｉ）において Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁸、Ｒ²³＝水素 Ｒ⁷、Ｒ⁹＝ヒドロキシ基 Ｒ¹⁰＝アリル
基 Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²²＝メチル基 Ｒ²⁰＝Ｒ^20a、Ｈ（Ｒ^20a＝メトキシ基） Ｒ²¹＝Ｒ^21a、Ｈ（Ｒ^21a＝ヒドロキシ基） Ｘ、Ｙ＝酸素 ｎ＝２ Ｒ³、Ｒ⁴＝結合している炭素原子との間のもう一つの結
合 Ｒ⁵、Ｒ⁶＝結合している炭素原子との間のもう一つの結
合 であり、且つ遊離状態の化合物を選んだ。この化合物は
下記式で表され、特に優れた免疫抑制物質として期待さ
れるものであり、以下の説明においてはＦＫ５０６と称
す。

【００２０】

【化４】

【００２１】本発明において界面活性剤として用いられ
るポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック
重合体は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン
グリコールとも言うことができる非イオン系界面活性剤
である。上記ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ンブロック重合体としては、例えば「プルロニックＰ−
１０３、プルロニックＦ−１０８、プルロニックＦ−６
８」などの商標名でＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔａ社か
ら製造販売されている。

【００２２】また本発明に使用される非水溶媒の種類は
格別限定されるものではなく、化合物（Ｉ）の有効量を
溶解し、臨床の場で使用しうる非水溶媒であれば、単独
でも２種以上を混合して用いてもどちらでもよいが、溶
解性、粘性等の観点から、特にエタノール，プロピレン
グリコール，グリセリン，ポリエチレングリコール（特
にＰＥＧ４００，ＰＥＧ３００，ＰＥＧ２００）もしく
はそれらから選択された２種以上による混合液が好まし
く、特にエタノールが好ましい。

【００２３】化合物（Ｉ）の濃度は、非水溶媒と界面活
性剤の種類及び濃度、更には配合比率等を考慮し、生理
食塩液等による希釈時の安定性、貯蔵・安定性等の総合
的観点に基づいて定めるが、通常、0.1 〜５０mg／ml程
度が、そしてより好ましくは１〜２０mg／ml程度が推奨
される。

【００２４】ＦＫ５０６を始めとする化合物（Ｉ）は、
過飽和溶液中からの結晶析出の緩徐性を示すため、界面
活性剤の使用量は少なくて済み、種々検討したところに
よれば、化合物（Ｉ）１mgに対して１〜１００mg、より
好ましくは５〜６０mgのポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレン重合体が共存すれば、通常の臨床応用に際
して希釈時に結晶析出を招くことがないことを確認し
た。さらにこの発明の溶液製剤は、必要に応じ、安定
剤，鎮痛剤等の適当な他の薬剤を含有していてもよい。

【００２５】本発明の溶液製剤は、保存安定性が良好で
あると共に、臨床適用に際して生理食塩液で希釈したと
きの結晶析出が起こらず、毒性も少なく生体への適用性
に優れているので、静脈注射剤、点眼剤、点鼻薬、腸内
投与剤、経皮投与剤、更には局所投与剤等として広範囲
な適用方法に対応することができ、必要ならばシロップ
剤等の経口投与剤として利用することもできる。

【００２６】

【実施例】実施例 界面活性剤として、ポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレンブロック重合体の１つであるプルロニックＦ−
６８（BASF Wyandotta社製造、商標）を、非水溶媒とし
てエタノールを用い、表１に示す配合比率でＦＫ５０６
の溶液製剤を作成し、更に生理食塩水による希釈時の溶
液性状の変化（結晶析出の観られない日数）を調べた。
結果を表１に併記した。

【００２７】

【表１】

【００２８】この発明の他の実施例として処方例を挙げ
る。処方例において、ＦＫ５０６と界面活性剤成分およ
び非水溶媒は常法に従って溶解混合した。処方例１

【００２９】

【発明の効果】この発明によって化合物（Ｉ）を保存安
定性の良好な毒性の少ない非水溶媒系溶液製剤として提
供することが可能となり、しかもこの製剤は臨床適用に
際して生理食塩液，ブドウ糖注射液あるいは水，ジュー
ス，ミルク等で希釈しても結晶析出といった不都合を招
くことがない。また、他の界面活性剤を用いた場合に比
べ、血圧降下、ヒスタミン放出等の毒性を軽減すること
ができる。従って静脈投与及び経口投与を始めとして広
範囲な薬剤投与形態に対応することが可能となり、免疫
抑制剤として有用なＦＫ５０６を代表とする化合物
（Ｉ）の医薬としての利用に大きく貢献し得ることとな
った。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、「Ｒ¹およびＲ²」、「Ｒ³およびＲ⁴」、「Ｒ⁵
   およびＲ⁶」の隣接するそれぞれの対は、各々独立し
   て、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは、 ｂ）結合している炭素原子との間でもう一つの結合を形
   成しており、 それに加え、Ｒ²はアルキル基であってもよく、 Ｒ⁷は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ
   基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ¹
   と共になってオキソ基を表わしていてもよく、Ｒ⁸およ
   びＲ⁹は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、 Ｒ¹⁰は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基に
   よって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上の
   ヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、または
   オキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子，ヒドロキシ基の対）、（水
   素原子，水素原子の対）、または式−ＣＨ₂Ｏ−で表わ
   される基を、 Ｙはオキソ基、（水素原子，ヒドロキシ基の対）、（水
   素原子，水素原子の対）、または式＝Ｎ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²も
   しくは＝Ｎ−ＯＲ¹³で表わされる基を、 Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して水素原子、アルキル基、アリ
   ール基、またはトシル基を、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²²およ
   びＲ²³は独立して水素原子またはアルキル基を、 Ｒ²⁰およびＲ²¹は独立してオキソ基、または各々独立し
   て（Ｒ^20a，水素原子の対）、および（Ｒ^21a，水素原子
   の対）であってもよく、Ｒ^20aおよびＲ^21aは独立してヒ
   ドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式−ＯＣＨ
   ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃で表わされる基、またはＲ^21aは
   保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにＲ^20aおよび
   Ｒ^21aは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わし
   ていてもよく、 ｎは１、２または３を表わす。上記の意味に加え、さら
   にＹ、Ｒ¹⁰およびＲ²³はそれらが結合している炭素原子
   と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員
   環からなる窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を含有
   する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基
   は、アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基
   によって置換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベ
   ンジル基および式−ＣＨ₂Ｓｅ（Ｃ₆Ｈ₅）で表わされる
   基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよ
   い）で示される化合物もしくは医薬として許容されるそ
   の塩、医薬として許容されるポリオキシエチレン−ポリ
   オキシプロピレンブロック重合体および医薬として許容
   される非水溶媒とからなる溶液製剤。
2. 【請求項２】 化合物（Ｉ）もしくは医薬として許容さ
   れるその塩、および医薬として許容されるポリオキシエ
   チレン−ポリオキシプロピレンブロック重合体の重量比
   が１：１から１：１００である請求項１記載の溶液製
   剤。
3. 【請求項３】 医薬として許容される非水溶媒がエタノ
   ールである請求項１もしくは２記載の溶液製剤。
4. 【請求項４】 化合物（Ｉ）が、下記式である 【化２】 請求項１〜３のいずれかに記載の溶液製剤。