JP3038920B2 - 脳虚血治療のためのマクロライドの用途 - Google Patents
脳虚血治療のためのマクロライドの用途Info
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、マクロライド化合物の新規な用途に関す
る。
る。
更に詳しくは、本発明は脳虚血性疾患の予防または治
療のための、マクロライド化合物の新規な用途に関す
る。
療のための、マクロライド化合物の新規な用途に関す
る。
従って、本発明は、脳虚血性疾患の予防または治療の
ためのマクロライド化合物の新規な用途を提供するもの
でらある。
ためのマクロライド化合物の新規な用途を提供するもの
でらある。
背景技術 本発明で使用されるマクロライド化合物は公知であ
り、例えばヨーロッパ特許出願公開第0184162号明細書
や国際出願公開WO89/05304号明細書に開示されている。
り、例えばヨーロッパ特許出願公開第0184162号明細書
や国際出願公開WO89/05304号明細書に開示されている。
これら公知のマクロライド化合物は、ストレプトミセ
ス ツクバエンシス（Streptomyces tsukubaensis）No.
9993（FERM BP−927）、或いはストレプトミセス ハ
イグロスコピカス サブスペシース ヤクシマエンシス
（Streptomyces hygroscopicus subsp.yakushimaensi
s）No.7238（FERM BP−928）のようなストレプトミセ
ス（Streptomyces）属に属する微生物から単離されたFR
−900506、FR−900520、FR−900523、およびFR−900525
等の発酵生成物や、これらの発酵生成物より調製される
関連化合物を含む。
ス ツクバエンシス（Streptomyces tsukubaensis）No.
9993（FERM BP−927）、或いはストレプトミセス ハ
イグロスコピカス サブスペシース ヤクシマエンシス
（Streptomyces hygroscopicus subsp.yakushimaensi
s）No.7238（FERM BP−928）のようなストレプトミセ
ス（Streptomyces）属に属する微生物から単離されたFR
−900506、FR−900520、FR−900523、およびFR−900525
等の発酵生成物や、これらの発酵生成物より調製される
関連化合物を含む。
これらのマクロライド化合物は、就中、移植に対する
拒絶反応、自己免疫疾患、および、例えば、アスペルギ
ルス属（Aspergillus）、フザリウム属（Fusarium）、
白癬菌属（Trichophyton）等によって引き起こされる感
染症の治療に用いられるとされてきた。
拒絶反応、自己免疫疾患、および、例えば、アスペルギ
ルス属（Aspergillus）、フザリウム属（Fusarium）、
白癬菌属（Trichophyton）等によって引き起こされる感
染症の治療に用いられるとされてきた。
発明の開示 本発明の発明者等は、驚くべきことに以下に述べるよ
うなマクロライド化合物が、神経防御作用を有し、脳虚
血性疾患、特に脳梗塞、の予防または治療に有用である
ことを見出した。
うなマクロライド化合物が、神経防御作用を有し、脳虚
血性疾患、特に脳梗塞、の予防または治療に有用である
ことを見出した。
本発明で使用されるマクロライド化合物は、次のよう
な一般式（Ｉ）により表される。
な一般式（Ｉ）により表される。
（式中、それぞれ隣位の置換基対〔R1およびR2〕、〔R3
およびR4〕、〔R5およびR6〕は、独立して ａ）隣位の２つの水素原子を表すか、或いは ｂ）それらが結合する隣位の炭素原子の間で、第二の結
合を形成し、 上記の定義に加えて、R2はアルキル基を表してもよ
く、 R7は、Ｈ、OH、保護された水酸基、またはＯ−アルキ
ルを示すか、或いはR1と共＝Ｏを表してもよく、 R8およびR9は、独立して、Ｈ、またはOHを表し、 R10は、Ｈ、アルキル、１つ又はそれ以上の水酸基で
置換されたアルキル、アルケニル、１つ又はそれ以上の
水酸基で置換されたアルケニル、または＝Ｏで置換され
たアルキルを表し、 Ｘは、Ｏ、（H,OH）、（H,H）、または−CH2O−を表
し、 Ｙは、Ｏ、（H,OH）、（H,H）、Ｎ−NR11R12、または
Ｎ−OR13を表し、 R11とR12は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ま
たはトシルを表し、 R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR23
は、独立して、Ｈ、またはアルキルを表し、 R20とR21は、独立して、Ｏを表すか、或いは、独立し
て（R20a,H）および（R21a,H）をそれぞれ示してもよ
く、R20aおよびR21aは、独立して、OH、Ｏ−アルキル、
またはOCH2OCH2CH2OCH3を表すか、或いはR21aは保護さ
れた水酸基であり、 加えて、R20aおよびR21aは一緒になって、エポキシ環
中の酸素原子を表してもよく、 ｎは１、２、または３であり、 上記の定義に加えて、Ｙ、R10およびR23は、それらが
結合している炭素原子と共に、５又は６員のN,Sまたは
Ｏを含む複素環を表してもよく、この環は飽和でも不飽
和でもよく、アルキル、水酸基、１つ又はそれ以上の水
酸基で置換されたアルキル、Ｏ−アルキル、ベンジル、
および−CH2Se（C6H5）より選ばれる１つ又はそれ以上
の基により置換されていてもよい。） 化合物（Ｉ）の定義の具体例、および本発明の好まし
い実施態様を以下に詳述する。
およびR4〕、〔R5およびR6〕は、独立して ａ）隣位の２つの水素原子を表すか、或いは ｂ）それらが結合する隣位の炭素原子の間で、第二の結
合を形成し、 上記の定義に加えて、R2はアルキル基を表してもよ
く、 R7は、Ｈ、OH、保護された水酸基、またはＯ−アルキ
ルを示すか、或いはR1と共＝Ｏを表してもよく、 R8およびR9は、独立して、Ｈ、またはOHを表し、 R10は、Ｈ、アルキル、１つ又はそれ以上の水酸基で
置換されたアルキル、アルケニル、１つ又はそれ以上の
水酸基で置換されたアルケニル、または＝Ｏで置換され
たアルキルを表し、 Ｘは、Ｏ、（H,OH）、（H,H）、または−CH2O−を表
し、 Ｙは、Ｏ、（H,OH）、（H,H）、Ｎ−NR11R12、または
Ｎ−OR13を表し、 R11とR12は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ま
たはトシルを表し、 R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR23
は、独立して、Ｈ、またはアルキルを表し、 R20とR21は、独立して、Ｏを表すか、或いは、独立し
て（R20a,H）および（R21a,H）をそれぞれ示してもよ
く、R20aおよびR21aは、独立して、OH、Ｏ−アルキル、
またはOCH2OCH2CH2OCH3を表すか、或いはR21aは保護さ
れた水酸基であり、 加えて、R20aおよびR21aは一緒になって、エポキシ環
中の酸素原子を表してもよく、 ｎは１、２、または３であり、 上記の定義に加えて、Ｙ、R10およびR23は、それらが
結合している炭素原子と共に、５又は６員のN,Sまたは
Ｏを含む複素環を表してもよく、この環は飽和でも不飽
和でもよく、アルキル、水酸基、１つ又はそれ以上の水
酸基で置換されたアルキル、Ｏ−アルキル、ベンジル、
および−CH2Se（C6H5）より選ばれる１つ又はそれ以上
の基により置換されていてもよい。） 化合物（Ｉ）の定義の具体例、および本発明の好まし
い実施態様を以下に詳述する。
本明細書で、使われる「低級」という用語は、ことわ
りのない限り、炭素数１〜６のものであることを意味す
る。
りのない限り、炭素数１〜６のものであることを意味す
る。
適切な「アルキル」は、直鎖又は分岐状の飽和脂肪族
炭化水素の残基を意味し、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシル等のような低級アルキルを含む。
炭化水素の残基を意味し、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシル等のような低級アルキルを含む。
適切な「アルケニル」は、一つの二重結合を有する直
鎖又は分岐状の不飽和脂肪族炭化水素の残基を意味し、
ビニル、プロペニル（例えば、アリル）、ブテニル、メ
チルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等のような低
級アルケニルを含む。
鎖又は分岐状の不飽和脂肪族炭化水素の残基を意味し、
ビニル、プロペニル（例えば、アリル）、ブテニル、メ
チルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等のような低
級アルケニルを含む。
適切な「アリール」は、フェニル、トリル、キシリ
ル、クメニル、メシチル、ナフチル等が含まれる。
ル、クメニル、メシチル、ナフチル等が含まれる。
「保護された水酸基」における保護基の適切な例は、
以下のようなものが挙げられる； 低級アルキルチオメチル基（例えば、メチルチオメチ
ル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロ
ピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメ
チル、ヘキシルチオメチル等）、より好ましくはC1−C4
アルキルチオメチル基、最も好ましくはメチルチオメチ
ルのような、１−（低級アルキルチオ）（低級）アルキ
ル基；トリ（低級）アルキルシリル基（例えば級、トリ
メチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、
第三級ブチルジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル
等）、低級アルキルジアリールシリル基（例えば、メチ
ルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピ
ルジフェニルシリル、第三級ブチルジフェニルシリル
等）、より好ましくはトリ（C1−C4）アルキルシリルお
よびC1−C4アルキルジフェニルシリル基、最も好ましく
は、第三級ブチルジメチルシリルおよび第三級ブチルジ
フェニルシリルのような、トリ置換シリル基；およびカ
ルボン酸、スルホン酸、またはカルバミン酸から誘導さ
れる、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、および芳香族
基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基であ
る。
以下のようなものが挙げられる； 低級アルキルチオメチル基（例えば、メチルチオメチ
ル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロ
ピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメ
チル、ヘキシルチオメチル等）、より好ましくはC1−C4
アルキルチオメチル基、最も好ましくはメチルチオメチ
ルのような、１−（低級アルキルチオ）（低級）アルキ
ル基；トリ（低級）アルキルシリル基（例えば級、トリ
メチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、
第三級ブチルジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル
等）、低級アルキルジアリールシリル基（例えば、メチ
ルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピ
ルジフェニルシリル、第三級ブチルジフェニルシリル
等）、より好ましくはトリ（C1−C4）アルキルシリルお
よびC1−C4アルキルジフェニルシリル基、最も好ましく
は、第三級ブチルジメチルシリルおよび第三級ブチルジ
フェニルシリルのような、トリ置換シリル基；およびカ
ルボン酸、スルホン酸、またはカルバミン酸から誘導さ
れる、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、および芳香族
基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基であ
る。
脂肪族アシル基には、カルボキシのような適切な置換
基を、任意に１つ又はそれ以上有していてもよい低級ア
ルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、
カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボ
キシヘキサノイル等）、低級アルキルのような適切な置
換基を、任意に１つ又はそれ以上有していてもよいシク
ロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノイル基（例え
ば、シクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキ
シプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メン
チルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メ
ンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、
メンチルオキシヘキサノイル等）、カンファースルホニ
ル、カルボキシまたは保護されたカルボキシのような適
切な置換基を、１つ又はそれ以上有する低級アルキルカ
ルバモイル基、例えばカルボキシ（低級）アルキルカル
バモイル基（例えば、カルボキシメチルカルバモイル、
カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカ
ルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキ
シペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモ
イル等）、トリ（低級）アルキルシリル（低級）アルコ
キシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基のよう
な保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル
基、（例えば、トリメチルシリルメトキシカルボニルエ
チルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニ
ルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカ
ルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチル
シリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリ
メチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイル
等）等が含まれる。
基を、任意に１つ又はそれ以上有していてもよい低級ア
ルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、
カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボ
キシヘキサノイル等）、低級アルキルのような適切な置
換基を、任意に１つ又はそれ以上有していてもよいシク
ロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノイル基（例え
ば、シクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキ
シプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メン
チルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メ
ンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、
メンチルオキシヘキサノイル等）、カンファースルホニ
ル、カルボキシまたは保護されたカルボキシのような適
切な置換基を、１つ又はそれ以上有する低級アルキルカ
ルバモイル基、例えばカルボキシ（低級）アルキルカル
バモイル基（例えば、カルボキシメチルカルバモイル、
カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカ
ルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキ
シペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモ
イル等）、トリ（低級）アルキルシリル（低級）アルコ
キシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基のよう
な保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル
基、（例えば、トリメチルシリルメトキシカルボニルエ
チルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニ
ルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカ
ルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチル
シリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリ
メチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイル
等）等が含まれる。
芳香族アシル基には、ニトロのような適切な置換基
を、任意に１つ又はそれ以上有していてもよいアロイル
基（例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナ
フトイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニ
トロナフトイル等）、ハロゲンのような適切な置換基
を、任意に１つ又はそれ以上有していてもよいアレーン
スルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエン
スルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニ
ル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスル
ホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンス
ルホニル等）等が含まれる。
を、任意に１つ又はそれ以上有していてもよいアロイル
基（例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナ
フトイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニ
トロナフトイル等）、ハロゲンのような適切な置換基
を、任意に１つ又はそれ以上有していてもよいアレーン
スルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエン
スルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニ
ル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスル
ホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンス
ルホニル等）等が含まれる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基には、低級アル
コキシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適切な
置換基を、任意に１つ又はそれ以上有していてもよいア
ル（低級）アルカノイル基（例えば、フェニルアセチ
ル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−ト
リフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチ
ル、２−エトキシ−２−トリフルオロメチル−２−フェ
ニルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキ
シ−２−フェニルアセチル等）等が含まれる。
コキシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適切な
置換基を、任意に１つ又はそれ以上有していてもよいア
ル（低級）アルカノイル基（例えば、フェニルアセチ
ル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−ト
リフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチ
ル、２−エトキシ−２−トリフルオロメチル−２−フェ
ニルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキ
シ−２−フェニルアセチル等）等が含まれる。
上述のアシル基の中で、より好ましいアシル基は、任
意にカルボキシで置換されていてもよいC1−C4アルカノ
イル基、シクロアルキル部位に２つの（C1−C4）アルキ
ル基を有するシクロ（C5−C6）アルキルオキシ（C1−
C4）アルカノイル基、カンファースルホニル、カルボキ
シ（C1−C4）アルキルカルバモイル基、トリ（C1−C4）
アルキルシリル（C1−C4）アルコキシカルボニル（C1−
C4）アルキルカルバモイル基、１つ又は２つのニトロ基
を有していてもよいベンゾイル、ハロゲン置換ベンゼン
スルホニル基、C1−C4アルコキシおよびトリハロ（C1−
C4）アルキル基を有するフェニル（C1−C4）アルカノイ
ル基である。これらの基のうち、最も好ましいのは、ア
セチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセ
チル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニ
ル、および２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２
−フェニルアセチルである。
意にカルボキシで置換されていてもよいC1−C4アルカノ
イル基、シクロアルキル部位に２つの（C1−C4）アルキ
ル基を有するシクロ（C5−C6）アルキルオキシ（C1−
C4）アルカノイル基、カンファースルホニル、カルボキ
シ（C1−C4）アルキルカルバモイル基、トリ（C1−C4）
アルキルシリル（C1−C4）アルコキシカルボニル（C1−
C4）アルキルカルバモイル基、１つ又は２つのニトロ基
を有していてもよいベンゾイル、ハロゲン置換ベンゼン
スルホニル基、C1−C4アルコキシおよびトリハロ（C1−
C4）アルキル基を有するフェニル（C1−C4）アルカノイ
ル基である。これらの基のうち、最も好ましいのは、ア
セチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセ
チル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニ
ル、および２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２
−フェニルアセチルである。
適切な「５又は６員のＮ、ＳまたはＯを含む複素環」
には、ピロリル、テトラヒドロフリル等が含まれる。
には、ピロリル、テトラヒドロフリル等が含まれる。
記号R1〜R10、R14〜R23、Ｘ、Ｙおよびｎの好ましい
具体例は以下の通りである。
具体例は以下の通りである。
R1およびR2は、それぞれ水素であるか、或いは結合し
て第二の結合を形成し、 R3およびR4は、結合して第二の結合を形成し、 R5およびR6は、結合して第二の結合を形成し、 R7は、水素、水酸基、メトキシのようなＯ−低級アル
キル、または保護された水酸基であり、 R8は、水素、または水酸基であり、 R9は、水酸基であり、 R10は、メチル、エチル、プロピル、アリル、または
２−オキソプロピルであり、 R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22は、それぞれメ
チルであり、R20は、オキソ、または（R20a,H）であ
り、ここで、R20aは水酸基、またはメトキシであり、 R21は、（R21a,H）であり、ここで、R21は水酸基、ま
たは保護された水酸基であり、 R23は、水素であり、 Ｘは、オキソ、（H,OH）、または（H,H）であり、 Ｙは、オキソであり、 ｎは、１または２である。
て第二の結合を形成し、 R3およびR4は、結合して第二の結合を形成し、 R5およびR6は、結合して第二の結合を形成し、 R7は、水素、水酸基、メトキシのようなＯ−低級アル
キル、または保護された水酸基であり、 R8は、水素、または水酸基であり、 R9は、水酸基であり、 R10は、メチル、エチル、プロピル、アリル、または
２−オキソプロピルであり、 R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22は、それぞれメ
チルであり、R20は、オキソ、または（R20a,H）であ
り、ここで、R20aは水酸基、またはメトキシであり、 R21は、（R21a,H）であり、ここで、R21は水酸基、ま
たは保護された水酸基であり、 R23は、水素であり、 Ｘは、オキソ、（H,OH）、または（H,H）であり、 Ｙは、オキソであり、 ｎは、１または２である。
化合物（Ｉ）の医薬上許容される塩は、無毒性の塩で
あり、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム
塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、およびアミ
ン塩（例えば、トリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミン塩等）等のような無機、または有機塩基
との対応する塩である。
あり、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム
塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、およびアミ
ン塩（例えば、トリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミン塩等）等のような無機、または有機塩基
との対応する塩である。
マクロライド化合物（Ｉ）に関して、１つ又はそれ以
上の配座異性体、或いは不斉炭素または二重結合による
光学および幾何異性体のような、１対又はそれ以上の立
体異性体が存在する。このような配座異性体および異性
体もまた、本発明の範囲に含まれる。
上の配座異性体、或いは不斉炭素または二重結合による
光学および幾何異性体のような、１対又はそれ以上の立
体異性体が存在する。このような配座異性体および異性
体もまた、本発明の範囲に含まれる。
特に最も興味のある化合物は、以下の式で表されるFR
−900506である。
−900506である。
化合物名： 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−
〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,1
9,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザト
リシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,1
0,16−テトラオン。
〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,1
9,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザト
リシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,1
0,16−テトラオン。
他の好ましい化合物を以下に挙げる。
1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−
23,25−ジメトキシ−13,19,17,21,27−ペンタメチル−1
1,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕
オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン、 12−〔２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘ
キシル）−１−メチルビニル〕−17−アリル−1,14−ジ
ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン、 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキ
シ−13,19,21,27−テトラメチル−12−〔２−〔４−
（3,5−ジニトロベンゾイルオキシ）−３−メトキシシ
クロヘキシル〕−１−メチルビニル〕−11,28−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオン、 17−アリル−12−〔２−〔４−〔（−）−２−トリフ
ルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセトキ
シ〕−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニ
ル〕−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,1
9,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザト
リシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,1
0,16−テトラオン、 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−
ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチ
ルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン、および 17−エチル−1,14,20−トリヒドロキシ−12−〔２−
（3,4−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビ
ニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.0
4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオンで
ある。
３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−
23,25−ジメトキシ−13,19,17,21,27−ペンタメチル−1
1,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕
オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン、 12−〔２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘ
キシル）−１−メチルビニル〕−17−アリル−1,14−ジ
ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン、 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキ
シ−13,19,21,27−テトラメチル−12−〔２−〔４−
（3,5−ジニトロベンゾイルオキシ）−３−メトキシシ
クロヘキシル〕−１−メチルビニル〕−11,28−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオン、 17−アリル−12−〔２−〔４−〔（−）−２−トリフ
ルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセトキ
シ〕−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニ
ル〕−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,1
9,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザト
リシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,1
0,16−テトラオン、 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−
ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチ
ルビニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラ
メチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.
1.04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン、および 17−エチル−1,14,20−トリヒドロキシ−12−〔２−
（3,4−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビ
ニル〕−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.0
4,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオンで
ある。
本発明のマクロライド化合物（Ｉ）は、純粋、或いは
純粋でない形態で、それ自体で、或いはその混合物とし
て、好ましくは医薬の賦形剤または担体との混合物とし
て投与することができる。
純粋でない形態で、それ自体で、或いはその混合物とし
て、好ましくは医薬の賦形剤または担体との混合物とし
て投与することができる。
本発明の医薬組成物は、例えば固形、半固形、または
液状の医薬製剤の形態で使用されることができ、この医
薬製剤は、外用（局所）、経腸、経口、静脈内、筋肉
内、または非経口的使用に適する有機、或いは無機の担
体または賦形剤との混合物中に、本発明のマクロライド
化合物を有効成分として含有するものである。有効成分
は、軟膏、クリーム、硬膏剤、錠剤、ペレット、カプセ
ル、坐剤、液剤（例えば、食塩水）、乳剤、懸濁剤（例
えば、オリーブ油）、およびその他の使用に適する剤形
とするための、通常の無毒性で医薬上許容される担体と
共に、製剤化することができる。使用することのできる
担体は、水、ろう、グルコース、ラクトース、アカシア
ゴム、ゼラチン、マンニトール、澱粉ペースト、トリケ
イ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチ
ン、パラフィン、コロイド状シリカ、馬鈴薯澱粉、尿
素、およびその他の製剤を調製する際に適する固形、半
固形、または液状の担体があり、さらに、安定化剤、増
粘剤、着色料、および香料を使用してもよい。有効成分
となる化合物は、疾病の進行、または病状に対し、所望
の効果を得るのに充分な有効量を医薬組成物に含有さ
る。
液状の医薬製剤の形態で使用されることができ、この医
薬製剤は、外用（局所）、経腸、経口、静脈内、筋肉
内、または非経口的使用に適する有機、或いは無機の担
体または賦形剤との混合物中に、本発明のマクロライド
化合物を有効成分として含有するものである。有効成分
は、軟膏、クリーム、硬膏剤、錠剤、ペレット、カプセ
ル、坐剤、液剤（例えば、食塩水）、乳剤、懸濁剤（例
えば、オリーブ油）、およびその他の使用に適する剤形
とするための、通常の無毒性で医薬上許容される担体と
共に、製剤化することができる。使用することのできる
担体は、水、ろう、グルコース、ラクトース、アカシア
ゴム、ゼラチン、マンニトール、澱粉ペースト、トリケ
イ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチ
ン、パラフィン、コロイド状シリカ、馬鈴薯澱粉、尿
素、およびその他の製剤を調製する際に適する固形、半
固形、または液状の担体があり、さらに、安定化剤、増
粘剤、着色料、および香料を使用してもよい。有効成分
となる化合物は、疾病の進行、または病状に対し、所望
の効果を得るのに充分な有効量を医薬組成物に含有さ
る。
本発明により治療を施すことができる哺乳動物には、
ウシ、ウマ等のような家畜、イヌ、ネコ、ラット等のよ
うな屋内にいる動物、およびヒトが含まれ、好ましく
は、ヒトである。
ウシ、ウマ等のような家畜、イヌ、ネコ、ラット等のよ
うな屋内にいる動物、およびヒトが含まれ、好ましく
は、ヒトである。
この組成物をヒトに適用するためには、経口投与、非
経口投与、経腸投与、静脈内投与、または筋肉内投与に
より適用することが好ましい。
経口投与、経腸投与、静脈内投与、または筋肉内投与に
より適用することが好ましい。
マクロライド化合物の治療上有効な用量は、治療すべ
き各患者の個々の年齢および状態により異なるが、全身
投与の場合、１日の用量は、約0.0001−1000mg、好まし
くは0.001−500mg、さらに好ましくは0.01−100mgの有
効成分が、一般的に疾病治療のために投与され、１回の
平均用量約0.001〜0.01mg、0.2−0.5mg、1mg、5mg、10m
g、50mg、100mg、250mg、および500mgが、一般的に投与
される。ヒトに長期に渡り投与する場合、約0.05−50mg
/kg/日の範囲内で、好ましくは0.1−10mg/kg/日、さら
に好ましくは0.1−0.3mg/kg/日である。
き各患者の個々の年齢および状態により異なるが、全身
投与の場合、１日の用量は、約0.0001−1000mg、好まし
くは0.001−500mg、さらに好ましくは0.01−100mgの有
効成分が、一般的に疾病治療のために投与され、１回の
平均用量約0.001〜0.01mg、0.2−0.5mg、1mg、5mg、10m
g、50mg、100mg、250mg、および500mgが、一般的に投与
される。ヒトに長期に渡り投与する場合、約0.05−50mg
/kg/日の範囲内で、好ましくは0.1−10mg/kg/日、さら
に好ましくは0.1−0.3mg/kg/日である。
さらに、ヨーロッパ特許出願公開第353678号明細書、
特願平２−74330号明細書、国際出願PCT/GB90/01262号
明細書、ヨーロッパ特許出願公開第413532号明細書、国
際出願PCT/JP91/00314号明細書、英国特許出願第901296
3.6、9014136.7、9014681.2、9014880.0、9014881.8、9
015098.8、9016115.9、および9016693.5号の各明細書、
ヨーロッパ特許出願公開第323865、349061、358508、36
4031、364032、378317、378320、378321、388153、3963
99、396400、399579、403242、428365、356399号の各明
細書、英国特許出願公開第2225576号明細書、ヨーロッ
パ特許出願公開第402931、427680、445975、455427、46
3690、464895、466365、478235、480623、509753、5150
71、520554、526934、530888、532089、および532088号
の各明細書、国際出願公開WO92/06992、WO92/20688、WO
93/04679、WO93/05059、およびWO93/04680号の各明細
書、米国特許第5149701号明細書、ドイツ特許出願公開
第4021404、4028664、4028665、4028666、4028667、402
8675、4028676、4028677、4028678、および4039587号の
各明細書等の特許出願に開示されている化合物もまた、
本明細書に示されている疾病に対し、有効であると考え
られている。
特願平２−74330号明細書、国際出願PCT/GB90/01262号
明細書、ヨーロッパ特許出願公開第413532号明細書、国
際出願PCT/JP91/00314号明細書、英国特許出願第901296
3.6、9014136.7、9014681.2、9014880.0、9014881.8、9
015098.8、9016115.9、および9016693.5号の各明細書、
ヨーロッパ特許出願公開第323865、349061、358508、36
4031、364032、378317、378320、378321、388153、3963
99、396400、399579、403242、428365、356399号の各明
細書、英国特許出願公開第2225576号明細書、ヨーロッ
パ特許出願公開第402931、427680、445975、455427、46
3690、464895、466365、478235、480623、509753、5150
71、520554、526934、530888、532089、および532088号
の各明細書、国際出願公開WO92/06992、WO92/20688、WO
93/04679、WO93/05059、およびWO93/04680号の各明細
書、米国特許第5149701号明細書、ドイツ特許出願公開
第4021404、4028664、4028665、4028666、4028667、402
8675、4028676、4028677、4028678、および4039587号の
各明細書等の特許出願に開示されている化合物もまた、
本明細書に示されている疾病に対し、有効であると考え
られている。
本発明の有用性を示すために、脳の冠状縫合切断部で
の神経病理学的損傷に対するマクロライド化合物（Ｉ）
の代表的な化合物の活性を以下に示す。
の神経病理学的損傷に対するマクロライド化合物（Ｉ）
の代表的な化合物の活性を以下に示す。
方法 （１）研究は、スプラーグ・ドーリー（Sprague−Dawle
y）雄性ラット（300−350g;チャールスリバー社）を用
いて行われた。動物は、FK506（10mg/kg）、或いは賦形
薬（トウイーン（Tween）−80を含有する50％エタノー
ル生理食塩水溶液；最終的な容量は1ml/kg）を腹腔内投
与する前に、ペントバルビタール（サジッタル（Sagitt
al）;60mg/kg i.p.）にて麻酔された。30分後、エンド
セリン−１（３μｌ中に60pmol）を、中大脳動脈に対
し、約0.5mm背側（ブレグマに対し、0.2mm前側で、且つ
5.2mm外側；および硬膜に対し、7.5mm下方）にある梨状
皮質中に挿入した31ゲージのカニューレを通して、１分
間かけて注入した。そのカニューレは、２−３分かけて
ゆっくりと引き抜かれる前に、更に５分間、その部位に
放置され、それから頭皮が縫合された。ラットは直腸内
に設置した温度計に付属の電気毛布（heating blanke
t）により、37−38℃に保たれた。手術の完了後、ラッ
トを飼育ケージに戻す前に、麻酔から充分に回復するま
で、37℃に保たれた恒温器に入れた。
y）雄性ラット（300−350g;チャールスリバー社）を用
いて行われた。動物は、FK506（10mg/kg）、或いは賦形
薬（トウイーン（Tween）−80を含有する50％エタノー
ル生理食塩水溶液；最終的な容量は1ml/kg）を腹腔内投
与する前に、ペントバルビタール（サジッタル（Sagitt
al）;60mg/kg i.p.）にて麻酔された。30分後、エンド
セリン−１（３μｌ中に60pmol）を、中大脳動脈に対
し、約0.5mm背側（ブレグマに対し、0.2mm前側で、且つ
5.2mm外側；および硬膜に対し、7.5mm下方）にある梨状
皮質中に挿入した31ゲージのカニューレを通して、１分
間かけて注入した。そのカニューレは、２−３分かけて
ゆっくりと引き抜かれる前に、更に５分間、その部位に
放置され、それから頭皮が縫合された。ラットは直腸内
に設置した温度計に付属の電気毛布（heating blanke
t）により、37−38℃に保たれた。手術の完了後、ラッ
トを飼育ケージに戻す前に、麻酔から充分に回復するま
で、37℃に保たれた恒温器に入れた。
注入をして３日後、ラットは、４％ホルムアルデヒド
−リン酸緩衝食塩水を用いて経心臓的に固定化をする前
に、メソヘキシトン（ブリータル（Brietal）;75mg/kg
i.p.）にて深く麻酔された。脳を無傷のまま切除し、
それから冠状縫合切断面で、クリオスタットにより20μ
ｍに切断した。続いてその脳の切片を、クレシルバイオ
レットにより染色した。切片を光学顕微鏡により検査
し、神経病理学的損傷の程度を、検査中処置群を知らさ
れていない観察者により梗塞容量を算定して評価した。
−リン酸緩衝食塩水を用いて経心臓的に固定化をする前
に、メソヘキシトン（ブリータル（Brietal）;75mg/kg
i.p.）にて深く麻酔された。脳を無傷のまま切除し、
それから冠状縫合切断面で、クリオスタットにより20μ
ｍに切断した。続いてその脳の切片を、クレシルバイオ
レットにより染色した。切片を光学顕微鏡により検査
し、神経病理学的損傷の程度を、検査中処置群を知らさ
れていない観察者により梗塞容量を算定して評価した。
ラットの中大脳動脈に対し、エンドセリン−１を血管
周囲に微量適用することに生じる虚血性損傷の容量に対
するFK506（10mg/kg）の効果： 示されたデータは処置群につき、ｎ匹の動物に対する平
均の梗塞容量（mm3）±s.e.m.を意味する。
周囲に微量適用することに生じる虚血性損傷の容量に対
するFK506（10mg/kg）の効果： 示されたデータは処置群につき、ｎ匹の動物に対する平
均の梗塞容量（mm3）±s.e.m.を意味する。
＊＊；多群間の比較には、ボンフェローニ統計（Bonf
erronni Statistic）を用いたスチューデントｔ検定（S
tudent's t−test）により検定した。ｐ≦0.01の場合を
有意差有りとした。
erronni Statistic）を用いたスチューデントｔ検定（S
tudent's t−test）により検定した。ｐ≦0.01の場合を
有意差有りとした。
FK506は、皮質の梗塞容量を58％減少させたが、線条
体の梗塞容量における効果は観察されなかった。半球全
体の虚血性損傷の容量は、FK506で処置した群において4
7％減少した。
体の梗塞容量における効果は観察されなかった。半球全
体の虚血性損傷の容量は、FK506で処置した群において4
7％減少した。
（２）動物は（280−300g、雄、スプラーグ・ドーリー
（Sprague−Dawley）ラット；チャールスリバー社、英
国）、右大腿部の静脈中にカニューレを挿入するため
に、一酸化二窒素と酸素中のハロタンの気体混合物（8
0:20 v/v中に１−２％）にて麻酔された。麻酔を続け
ながら、ラットを定位位置に置き、骨切除開頭術を行っ
た。エンドセリン−１（３μｌ中に120pmol）を、中大
脳動脈に対し、約0.5mm背側（ブレグマに対し、0.2mm前
側で、且つ5.2mm外側；および硬膜に対し、7.5mm下方）
にある梨状皮質中に挿入した29ゲージのカニューレを通
して、３分間かけて注入した。エンドセリン注入完了の
１分後、ラットにFK506（0.1,0.3,1.0mg/kg）、或いは
賦形薬（生理食塩水中の10％ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油 60（400mg/ml）／エタノール;1ml/kg）を静脈
注射した。そのカニューレは、ゆっくりと引き抜かれる
前に、更に５分間、その部位に放置され、頭皮が縫合さ
れた。ラットは直腸の温度計に付属のサーモスタットで
調節された電気毛布により37−38℃に保たれた。手術の
完了後、麻酔から充分に回復するまで、体温が37℃に保
たれるような恒温器にラットを入れた。注入をして３日
後、ラットはパラホルムアルデヒド（リン酸緩衝食塩水
中、４％）で経心臓的に固定化をする前に、ペントバル
ビタールにて深く麻酔された。脳を無傷のまま切除し、
クリオスタットで20μｍに分割し、クレシルバイオレッ
トで組織学的に染色する前に、少なくとも24時間、10％
のスクロースを含有する固定液に浸し、切片は処置群を
知らされていない観察者により、光学顕微鏡下で検査さ
れた。梗塞の程度は、拡大図上で予め決められた８つの
レベルで評価され、梗塞の容量はそれぞれの定位的な平
面における損傷の断面面積と各平面間の距離を積算する
ことにより計算される。皮質での虚血性脳損傷の容量
は、ビヒクル対照と比較して62％（0.1mg/kg）、58％
（0.3mg/kg）、65％（1.0mg/kg）減少した。
（Sprague−Dawley）ラット；チャールスリバー社、英
国）、右大腿部の静脈中にカニューレを挿入するため
に、一酸化二窒素と酸素中のハロタンの気体混合物（8
0:20 v/v中に１−２％）にて麻酔された。麻酔を続け
ながら、ラットを定位位置に置き、骨切除開頭術を行っ
た。エンドセリン−１（３μｌ中に120pmol）を、中大
脳動脈に対し、約0.5mm背側（ブレグマに対し、0.2mm前
側で、且つ5.2mm外側；および硬膜に対し、7.5mm下方）
にある梨状皮質中に挿入した29ゲージのカニューレを通
して、３分間かけて注入した。エンドセリン注入完了の
１分後、ラットにFK506（0.1,0.3,1.0mg/kg）、或いは
賦形薬（生理食塩水中の10％ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油 60（400mg/ml）／エタノール;1ml/kg）を静脈
注射した。そのカニューレは、ゆっくりと引き抜かれる
前に、更に５分間、その部位に放置され、頭皮が縫合さ
れた。ラットは直腸の温度計に付属のサーモスタットで
調節された電気毛布により37−38℃に保たれた。手術の
完了後、麻酔から充分に回復するまで、体温が37℃に保
たれるような恒温器にラットを入れた。注入をして３日
後、ラットはパラホルムアルデヒド（リン酸緩衝食塩水
中、４％）で経心臓的に固定化をする前に、ペントバル
ビタールにて深く麻酔された。脳を無傷のまま切除し、
クリオスタットで20μｍに分割し、クレシルバイオレッ
トで組織学的に染色する前に、少なくとも24時間、10％
のスクロースを含有する固定液に浸し、切片は処置群を
知らされていない観察者により、光学顕微鏡下で検査さ
れた。梗塞の程度は、拡大図上で予め決められた８つの
レベルで評価され、梗塞の容量はそれぞれの定位的な平
面における損傷の断面面積と各平面間の距離を積算する
ことにより計算される。皮質での虚血性脳損傷の容量
は、ビヒクル対照と比較して62％（0.1mg/kg）、58％
（0.3mg/kg）、65％（1.0mg/kg）減少した。
本発明を具体的に説明するために、以下に実施例を示
す。
す。
実施例１ FK506 1g ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（TC−5R） 1g ラクトース 2g クロスカルメロースナトリウム（Ac−Di−Sol） 1g FK506（1g）をエタノール（10ml）に溶解し、この溶
液にヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（TC−5
R）（1g）を加えて、懸濁液を調製した。この懸濁液に
ジクロロメタン（5ml）を加えて、均一な溶液を調製し
た。ラクトース（2g）、およびクロスカルメロースナト
リウム（商標名:Ac−Di−Sol、旭化成工業社製）をこの
溶液に均一に懸濁し、それから有機溶媒を蒸発させて除
去した。残留生成物を真空乾燥器により減圧下で10時間
乾燥し、コーヒーミルにより２分間粉砕し、この後、ふ
るい（32号ふるい）にかけ、FK506の固体分散組成物
（以下、SDFと称する）（5g）を得た。この組成物を通
常の方法によりカプセルに充填して、１カプセルにつき
FK506を1mg、または5mg含有するカプセル剤を得た。
液にヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（TC−5
R）（1g）を加えて、懸濁液を調製した。この懸濁液に
ジクロロメタン（5ml）を加えて、均一な溶液を調製し
た。ラクトース（2g）、およびクロスカルメロースナト
リウム（商標名:Ac−Di−Sol、旭化成工業社製）をこの
溶液に均一に懸濁し、それから有機溶媒を蒸発させて除
去した。残留生成物を真空乾燥器により減圧下で10時間
乾燥し、コーヒーミルにより２分間粉砕し、この後、ふ
るい（32号ふるい）にかけ、FK506の固体分散組成物
（以下、SDFと称する）（5g）を得た。この組成物を通
常の方法によりカプセルに充填して、１カプセルにつき
FK506を1mg、または5mg含有するカプセル剤を得た。
実施例２ FK506 10mg HCO−60（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60） 400mg エタノール 1mlまで 上述した成分を含有する溶液は、通常の方法により、
エタノール中にFK506およびHCO−60を溶解することによ
り調製される。この溶液は、適当な容量の生理食塩水で
希釈することで静脈注射により投与することができる。
エタノール中にFK506およびHCO−60を溶解することによ
り調製される。この溶液は、適当な容量の生理食塩水で
希釈することで静脈注射により投与することができる。
実施例３ FK506 2mg ポリソルベート 50mg プロピレングリコール 1mlまで 上記溶液は、実施例２と同様な方法で調製される。
本発明は、脳虚血性疾患、言い換えると、脳梗塞のよ
うな虚血により引き起こされる脳障害の予防または治療
のための有用な医薬を提供するものである。つまり、以
下に述べるような疾患、或いは損傷が起こった際に有用
である。即ち、頭部損傷、くも膜下出血或いは脳内出血
のような脳での出血、脳血栓症、脳塞栓症、心停止、脳
卒中、一過性脳虚血発作（TIA）、高血圧性脳疾患など
である。
うな虚血により引き起こされる脳障害の予防または治療
のための有用な医薬を提供するものである。つまり、以
下に述べるような疾患、或いは損傷が起こった際に有用
である。即ち、頭部損傷、くも膜下出血或いは脳内出血
のような脳での出血、脳血栓症、脳塞栓症、心停止、脳
卒中、一過性脳虚血発作（TIA）、高血圧性脳疾患など
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブッチャー、スティーブン ピー. イギリス国、イーエイチ８ ９ジェイゼ ッド．エディンバラ、ジョージ スクウ ェア １、ユニヴァーシティ オブ エ ディンバラ内 (72)発明者 シャーキィ、ジョン イギリス国、イーエイチ８ ９ジェイゼ ッド．エディンバラ、ジョージ スクウ ェア １、ユニヴァーシティ オブ エ ディンバラ内 (56)参考文献 ・Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ, Ｖｏｌ．54，Ｎｏ．４（1992）ｐ．583 −588 ・Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ, Ｖｏｌ．53，Ｎｏ．５（1992）ｐ．987 −991 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 498/18 A61K 31/439 A61K 31/407 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、それぞれ隣位の置換基対〔R1およびR2〕、〔R3
およびR4〕、〔R5およびR6〕は、独立して、 ａ）隣位の２つの水素原子を表すか、或いは ｂ）それらが結合する隣位の炭素原子の間で、第二の結
合を形成し、 上記の定義に加えて、R2はアルキル基を表してもよく、 R7は、Ｈ、OH、保護された水酸基、またはＯ−アルキル
を示すか、或いはR1と共に＝Ｏを表してもよく、 R8およびR9は、独立して、Ｈ、またはOHを表し、 R10は、Ｈ、アルキル、１つ又はそれ以上の水酸基で置
換されたアルキル、アルケニル、１つ又はそれ以上の水
酸基で置換されたアルケニル、または＝Ｏで置換された
アルキルを表し、 Ｘは、Ｏ、（H,OH）、（H,H）、または−CH2O−を表
し、 Ｙは、Ｏ、（H,OH）、（H,H）、Ｎ−NR11R12、またはＮ
−OR13を表し、 R11とR12は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、また
はトシルを表し、 R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR
23は、独立して、Ｈ、またはアルキルを表し、 R20とR21は、独立して、Ｏを表すか、或いは、独立して
（R20a,H）および（R21a,H）をそれぞれ示してもよく、
R20aおよびR21aは、独立して、OH、Ｏ−アルキル、また
はOCH2OCH2CH2OCH3を表すか、或いはR21aは保護された
水酸基であり、 加えて、R20aおよびR21aは一緒になって、エポキシ環中
の酸素原子を表してもよく、 ｎは１または２であり、 上記の定義に加えて、Ｙ、R10およびR23は、それらが結
合している炭素原子と共に、５又は６員のN,SまたはＯ
を含む複素環を表してもよく、この環は飽和でも不飽和
でもよく、アルキル、水酸基、１つ又はそれ以上の水酸
基で置換されたアルキル、Ｏ−アルキル、ベンジル、お
よび−CH2Se（C6H5）より選ばれる１つ又はそれ以上の
基により置換されていてもよい。） で表されるマクロライド化合物、または医薬上許容され
る塩を有効成分として含有する脳虚血性疾患の予防剤ま
たは治療剤。 - 【請求項２】マクロライド化合物が、17−アリル−1,14
−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−23,25
−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジ
オキサ−４−アゾトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコ
ス−18−エン−2,3,10,16−テトラオンである請求の範
囲第１項記載の予防剤または治療剤。 - 【請求項３】脳虚血性疾患が脳梗塞である請求の範囲第
１項または第２項記載の予防剤または治療剤。 - 【請求項４】脳虚血性疾患が脳虚血により引き起こされ
る脳障害であり、その脳障害を予防または治療する為
の、請求の範囲第１項または第２項記載の予防剤または
治療剤。 - 【請求項５】脳虚血性疾患が、頭部損傷、くも膜下出血
もしくは脳内出血のような脳での出血、脳血栓症、脳塞
栓症、心停止、脳卒中、一過性脳虚血発作、または高血
圧性脳疾患である、請求の範囲第１項または第２項記載
の予防剤または治療剤。
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| PCT/JP1993/001886 WO1994014443A1 (en) | 1992-12-29 | 1993-12-24 | Use of macrolides for the treatment of cerebral ischemia |
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|---|---|---|---|
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| JP2004323414A (ja) * | 2003-04-24 | 2004-11-18 | Japan Science & Technology Agency | １４員環マクロライド化合物を利用した、血管平滑筋の増殖に起因する疾患治療剤 |
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- 1992-12-29 GB GB929227055A patent/GB9227055D0/en active Pending
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| ・Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．５４，Ｎｏ．４（１９９２）ｐ．５８３−５８８ |
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