JPH08505136A - 脳虚血治療のためのマクロライドの用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、化学式（Ｉ）で表されるマクロライド化合物の、脳虚血性疾患の予防または治療のための新規な用途に関する、ここで各々の記号は明細書中で定義している通りである。本発明は、脳虚血性疾患、言い換えると、脳梗塞のような虚血により引き起こされる脳障害の予防または治療のための有用な医薬を提供するものである。つまり、以下に述べるような疾患、或いは損傷が起こった際に有用である。即ち、頭部損傷、くも膜下出血或いは脳内出血のような脳での出血、脳血栓症、脳塞栓症、心停止、脳卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、高血圧性脳疾患などである。

Description

【発明の詳細な説明】 脳虚血治療のためのマクロライドの用途 技術分野 本発明は、マクロライド化合物の新規な用途に関する。 更に詳しくは、本発明は脳虚血性疾患の予防または治療のための、マクロライ ド化合物の新規な用途に関する。 従って、本発明は、脳虚血性疾患の予防または治療のためのマクロライド化合 物の新規な用途を提供するものである。 背景技術 本発明で使用されるマクロライド化合物は公知であり、例えばヨーロッパ特許 出願公開第０１８４１６２号明細書や国際出願公開ＷＯ８９／０５３０４号明細 書に開示されている。 これら公知のマクロライド化合物は、ストレプトミセス ツクバエンシス（St reptomyces tsukubaensis ）Ｎｏ．９９９３（ＦＥＲＭ ＢＰ−９２７）、或い はストレプトミセス ハイグロスコピカス サブスペシース ヤクシマエンシス （Streptomyces hygroscopicus subsp．yakushimaensis）Ｎｏ．７２３８（ＦＥ ＲＭ ＢＰ−９２８）のようなストレプトミセス（Streptomyces）属に属する微 生物から単離されたＦＲ−９００５０６、ＦＲ−９００５２０、ＦＲ−９００５ ２３、およびＦＲ−９００５２５等の発酵生成物や、これらの発酵生成物より調 製される関連化合物を含む。 これらのマクロライド化合物は、就中、移植に対する拒絶反応、自己免疫疾患 、および、例えば、アスペルギルス属（Aspergillus）、フザリウム属（Fusariu m ）、白癖菌属（Trichophyton）等によって引き起こされる感染症の治療に用い られるとされてきた。 発明の開示 本発明の発明者等は、驚くべきことに以下に述べるようなマクロライド化合物 が、神経防御作用を有し、脳虚血性疾患、特に脳梗塞、の予防または治療に有用 であることを見出した。 本発明で使用されるマクロライド化合物は、次のような一般式（Ｉ）により表 される。 （式中、それぞれ隣位の置換基対〔Ｒ¹およびＲ²〕、〔Ｒ³およびＲ⁴〕、〔Ｒ⁵ およびＲ⁶〕は、独立して ａ）隣位の２つの水素原子を表すか、或いは ｂ）それらが結合する隣位の炭素原子の間で、第二の結合を形成し、 上記の定義に加えて、Ｒ²はアルキル基を表してもよく、 Ｒ⁷は、Ｈ、ＯＨ、保護された水酸基、またはＯ−アルキルを示すか、或いは Ｒ¹と共に＝Ｏを表してもよく、 Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、Ｈ、またはＯＨを表し、 Ｒ¹⁰は、Ｈ、アルキル、１つ又はそれ以上の水酸基で置換されたアルキル、ア ルケニル、１つ又はそれ以上の水酸基で置換されたアルケニル、または＝Ｏで置 換されたアルキルを表し、 Ｘは、Ｏ、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，Ｈ）、または−ＣＨ₂Ｏ−を表し、 Ｙは、Ｏ、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，Ｈ）、Ｎ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、またはＮ−ＯＲ¹³を 表し、 Ｒ¹¹とＲ¹²は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、またはトシルを表し、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²²およびＲ²³は、独立して、 Ｈ、またはアルキルを表し、 Ｒ²⁰とＲ²¹は、独立して、Ｏを表すか、或いは、独立して（Ｒ²⁰ａ，Ｈ）およ び（Ｒ²¹ａ，Ｈ）をそれぞれ示してもよく、Ｒ²⁰ａおよびＲ²¹ａは、独立して、 ＯＨ、Ｏ−アルキル、またはＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃を表すか、或いはＲ²¹ ａは保護された水酸基であり、 加えて、Ｒ²⁰ａおよびＲ²¹ａは一緒になって、エポキシ環中の酸素原子を表し てもよく、 ｎは１、２、または３であり、 上記の定義に加えて、Ｙ、Ｒ¹⁰およびＲ²³は、それらが結合している炭素原子 と共に、５又は６員のＮ，ＳまたはＯを含む複素環を表してもよく、この環は飽 和でも不飽和でもよく、アルキル、水酸基、１つ又はそれ以上の水酸基で置換さ れたアルキル、Ｏ−アルキル、ベンジル、および−ＣＨ₂Ｓｅ（Ｃ₆Ｈ₅）より選 ばれる１つ又はそれ以上の基により置換されていてもよい。） 化合物（Ｉ）の定義の具体例、および本発明の好ましい実施態様を以下に詳述 する。 本明細書で、使われる「低級」という用語は、ことわりのない限り、炭素数１ 〜６のものであることを意味する。 適切な「アルキル」は、直鎖又は分岐状の飽和脂肪族炭化水素の残基を意味し 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、 ネオペンチル、ヘキシル等のような低級アルキルを含む。 適切な「アルケニル」は、一つの二重結合を有する直鎖又は分岐状の不飽和脂 肪族炭化水素の残基を意味し、ビニル、プロペニル（例えば、アリル）、ブテニ ル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等のような低級アルケニルを含 む。 適切な「アリール」は、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、 ナフチル等が含まれる。 「保護された水酸基」における保護基の適切な例は、以下のようなものが挙げ られる； 低級アルキルチオメチル基（例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プ ロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチ オメチル、ヘキシルチオメチル等）、より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオメチ ル基、最も好ましくはメチルチオメチルのような、１−（低級アルキルチオ）（ 低級）アルキル基；トリ（低級）アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル 、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチルジメチルシリル、トリ第 三級ブチルシリル等）、低級アルキルジアリールシリル基（例えば、メチルジフ ェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、第三級ブ チルジフェニルシリル等）、より好ましくはトリ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルシリルお よびＣ₁−Ｃ₄アルキルジフェニルシリル基、最も好ましくは、第三級ブチルジメ チルシリルおよび第三級ブチルジフェニルシリルのような、トリ置換シリル基； およびカルボン酸、スルホン酸、またはカルバミン酸から誘導される、脂肪族ア シル基、芳香族アシル基、および芳香族基で置換された脂肪族アシル基のような アシル基である。 脂肪族アシル基には、カルボキシのような適切な置換基を、任意に１つ又はそ れ以上有していてもよい低級アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プ ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、 ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチ リル、カルボキシヘキサノイル等）、低級アルキルのような適切な置換基を、任 意に１つ又はそれ以上有していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アル カノイル基（例えば、シクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロ ピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチル オキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、 メンチルオキシヘキサノイル等）、カンファースルホニル、カルボキシまたは保 護されたカルボキシのような適切な置換基を、１つ又はそれ以上有する低級アル キルカルバモイル基、例えばカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基（例え ば、カルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキ シプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチル カルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等）、トリ（低級）アルキルシ リル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基のような保 護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基、（例えば、トリメチルシ リルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボ ニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカル バモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイ ル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイル等）等が含まれ る。 芳香族アシル基には、ニトロのような適切な置換基を、任意に１つ又はそれ以 上有していてもよいアロイル基（例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル 、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等） 、ハロゲンのような適切な置換基を、任意に１つ又はそれ以上有していてもよい アレーンスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キ シレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロ ロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル 等）等が含まれる。 芳香族基で置換された脂肪族アシル基には、低級アルコキシおよびトリハロ（ 低級）アルキルのような適切な置換基を、任意に１つ又はそれ以上有していても よいアル（低級）アルカノイル基（例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピ オニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェ ニルアセチル、２−エトキシ−２−トリフルオロメチル−２−フェニルアセチル 、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等）等が含 まれる。 上述のアシル基の中で、より好ましいアシル基は、任意にカルボキシで置換さ れていてもよいＣ₁−Ｃ₄アルカノイル基、シクロアルキル部位に２つの（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキル基を有するシクロ（Ｃ₅−Ｃ₆）アルキルオキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アル カノイル基、カンファースルホニル、カルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカ ルバモイル基、トリ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルシリル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボ ニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル基、１つ又は２つのニトロ基を有してい てもよいベンゾイル、ハロゲン置換ベンゼンスルホニル基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ およびトリハロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基を有するフェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノ イル基である。これらの基のうち、最も好ましいのは、アセチル、カルボキシプ ロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニ トロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニル、および２− トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルである。 適切な「５又は６員のＮ、ＳまたはＯを含む複素環」には、ピロリル、テトラ ヒドロフリル等が含まれる。 記号Ｒ¹〜Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁴〜Ｒ²³、Ｘ、Ｙ、およびｎの好ましい具体例は以下の通 りである。 Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ水素であるか、或いは結合して第二の結合を形成し 、 Ｒ³およびＲ⁴は、結合して第二の結合を形成し、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、結合して第二の結合を形成し、 Ｒ⁷は、水素、水酸基、メトキシのようなＯ−低級アルキル、または保護され た水酸基であり、 Ｒ⁸は、水素、または水酸基であり、 Ｒ⁹は、水酸基であり、 Ｒ¹⁰は、メチル、エチル、プロピル、アリル、または２−オキソプロピルであ り、 Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、およびＲ²²は、それぞれメチルであり 、 Ｒ²⁰は、オキソ、または（Ｒ²⁰ａ，Ｈ）であり、ここで、Ｒ²⁰ａは水酸基、ま たはメトキシであり、 Ｒ²¹は、（Ｒ²¹ａ，Ｈ）であり、ここで、Ｒ²¹は水酸基、または保護された水 酸基であり、 Ｒ²³は、水素であり、 Ｘは、オキソ、（Ｈ，ＯＨ）、または（Ｈ，Ｈ）であり、 Ｙは、オキソであり、 ｎは、１または２である。 化合物（Ｉ）の医薬上許容される塩は、無毒性の塩であり、アルカリ金属塩（ 例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシ ウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、およびアミン塩（例えば、トリ エチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等）等のような無機、また は有機塩基との対応する塩である。 マクロライド化合物（Ｉ）に関して、１つ又はそれ以上の配座異性体、或いは 不斉炭素または二重結合による光学および幾何異性体のような、１対又はそれ以 上の立体異性体が存在する。このような配座異性体および異性体もまた、本発明 の範囲に含まれる。 特に最も興味のある化合物は、以下の式で表されるＦＲ−９００５０６である 。 （以下、ＦＫ５０６と記述する。） 化合物名：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒド ロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジ メトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４ −アザトリシクロ〔２２．３．１．０^4.9〕オクタコス−１８−エン−２，３， １０，１６−テトラオン。 他の好ましい化合物を以下に挙げる。 １，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシク ロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，１ ７，２１，２７−ペンタメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔 ２２．３．１．０^4.9〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラ オン、 １２−〔２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル ビニル〕−１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリ シクロ〔２２．３．１．０^4.9〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６ −テトラオン、 １７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１ ９，２１，２７−テトラメチル−１２−〔２−〔４−（３，５−ジニトロベンゾ イルオキシ）−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メチルビニル〕−１１，２ ８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２２．３．１．０^4.9〕オクタコス−１８ −エン−２，３，１０，１６−テトラオン、 １７−アリル−１２−〔２−〔４−〔（−）−２−トリフルオロメチル−２− メトキシ−２−フェニルアセトキシ〕−３−メトキシシクロヘキシル〕−１−メ チルビニル〕−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９ ，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔２ ２．３．１．０^4.9〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオ ン、 １７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキシ−３ −メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリ シクロ〔２２．３．１．０^4.9〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６ −テトラオン、および １７−エチル−１，１４，２０−トリヒドロキシ−１２−〔２−（３，４−ジ ヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメトキシ− １３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリ シクロ〔２２．３．１．０^4.9〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６ −テトラオンである。 本発明のマクロライド化合物（Ｉ）は、純粋、或いは純粋でない形態で、それ 自体で、或いはその混合物として、好ましくは医薬の賦形剤または担体との混合 物として投与することができる。 本発明の医薬組成物は、例えば固形、半固形、または液状の医薬製剤の形態で 使用されることができ、この医薬製剤は、外用（局所）、経腸、経口、静脈内、 筋肉内、または非経口的使用に適する有機、或いは無機の担体または賦形剤との 混合物中に、本発明のマクロライド化合物を有効成分として含有するものである 。有効成分は、軟膏、クリーム、硬膏剤、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、液 剤（例えば、食塩水）、乳剤、懸濁剤（例えば、オリーブ油）、およびその他の 使用に適する剤形とするための、通常の無毒性で医薬上許容される担体と共に、 製剤化することができる。使用することのできる担体は、水、ろう、グルコース 、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、澱粉ペースト、トリケ イ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、パラフィン、コロイド 状シリカ、馬鈴薯澱粉、尿素、およびその他の製剤を調製する際に適する固形、 半固形、または液状の担体があり、さらに、安定化剤、増粘剤、着色料、および 香料を使用してもよい。有効成分となる化合物は、疾病の進行、または病状に対 し、所望の効果を得るのに充分な有効量を医薬組成物に含有させる。 本発明により治療を施すことができる哺乳動物には、ウシ、ウマ等のような家 畜、イヌ、ネコ、ラット等のような屋内にいる動物、およびヒトが含まれ、好ま しくは、ヒトである。 この組成物をヒトに適用するためには、経口投与、非経口投与、経腸投与、静 脈内投与、または筋肉内投与により適用することが好ましい。 マクロライド化合物の治療上有効な用量は、治療すべき各患者の個々の年齢お よび状態により異なるが、全身投与の場合、１日の用量は、約０．０００１−１ ０００ｍｇ、好ましくは０．００１−５００ｍｇ、さらに好ましくは０．０１− １００ｍｇの有効成分が、一般的に疾病治療のために投与され、１回の平均用量 約０．００１−０．０１ｍｇ、０．２−０．５ｍｇ、 １ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍ ｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、および５００ｍｇが、一般的に投与さ れる。ヒトに長期に渡り投与する場合、約０．０５−５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲 内で、好ましくは０．１−１０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは０．１−０． ３ｍｇ／ｋｇ／日である。 さらに、ヨーロッパ特許出願公開第３５３６７８号明細書、特願平２−７４３ ３０号明細書、国際出願ＰＣＴ／ＧＢ９０／０１２６２号明細書、ヨーロッパ特 許出願公開第４１３５３２号明細書、国際出願ＰＣＴ／ＪＰ９１／００３１４号 明細書、英国特許出願第９０１２９６３．６、９０１４１３６．７、９０１４６ ８１．２、９０１４８８０．０、９０１４８８１．８、９０１５０９８．８、９ ０１６１１５．９、および９０１６６９３．５号の各明細書、ヨーロッパ特許出 願公開第３２３８６５、３４９０６１、３５８５０８、３６４０３１、３６４０ ３２、３７８３１７、３７８３２０、３７８３２１、３８８１５３、３９６３９ ９、３９６４００、３９９５７９、４０３２４２、４２８３６５、３５６３９９ 号の各明細書、英国特許出願公開第２２２５５７６号明細書、ヨーロッパ特許出 願公開第４０２９３１、４２７６８０、４４５９７５、４５５４２７、４６３６ ９０、４６４８９５、４６６３６５、４７８２３５、４８０６２３、５０９７５ ３、５１５０７１、５２０５５４、５２６９３４、５３０８８８、５３２０８９ 、および５３２０８８号の各明細書、国際出願公開ＷＯ９２／０６９９２、ＷＯ ９２／２０６８８、ＷＯ９３／０４６７９、ＷＯ９３／０５０５９、およびＷＯ ９３／０４６８０号の各明細書、米国特許第５１４９７０１号明細書、ドイツ特 許出願公開第４０２１４０４、４０２８６６４、４０２８６６５、４０２８６６ ６、 ４０２８６６７、４０２８６７５、４０２８６７６、４０２８６７７、４０２８ ６７８、および４０３９５８７号の各明細書等の特許出願に開示されている化合 物もまた、本明細書に示されている疾患に対し、有効であると考えられている。 本発明の有用性を示すために、脳の冠状縫合切断部での神経病理学的損傷に対 するマクロライド化合物（Ｉ）の代表的な化合物の活性を以下に示す。方法 （１）研究は、スプラーグ・ドーリー（Sprague-Dawley）雄性ラット（３００− ３５０ｇ；チャールスリバー社）を用いて行われた。動物は、ＦＫ５０６（１０ ｍｇ／ｋｇ）、或いは賦形薬（トウイーン（Tween）−８０を含有する５０％エ タノール生理食塩水溶液；最終的な容量は１ｍｌ／ｋｇ）を腹腔内投与する前に 、ペントバルビタール（サジッタル（Sagittal）；６０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．） にて麻酔された。３０分後、エンドセリン−１（３μｌ中に６０ｐｍｏｌ）を、 中大脳動脈に対し、約０．５ｍｍ背側（ブレグマに対し、０．２ｍｍ前側で、且 つ５．２ｍｍ外側；および硬膜に対し、７．５ｍｍ下方）にある梨状皮質中に挿 入した３１ゲージのカニューレを通して、１分間かけて注入した。そのカニュー レは、２−３分かけてゆっくりと引き抜かれる前に、更に５分間、その部位に放 置され、それから頭皮が縫合された。ラットは直腸内に設置した温度計に付属の 電気毛布（heating blanket）により、３７−３８℃に保たれた。手術の完了後 、ラットを飼育ケージに戻す前に、麻酔から充分に回復するまで、３７℃に保た れた恒温器に入れた。 注入をして３日後、ラットは、４％ホルムアルデヒドーリン酸緩衝食塩水を用 いて経心臓的に固定化をする前に、メソヘキシトン（ブリータル（Brietal）； ７５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）にて深く麻酔された。脳を無傷のまま切除し、それ から冠状縫合切断面で、クリオスタットにより２０μｍに切断した。続いてその 脳の切片を、クレシルバイオレットにより染色した。切片を光学顕微鏡により検 査し、神経病理学的損傷の程度を、検査中処置群を知らされていない観察者によ り梗塞容量を算定して評価した。 ラットの中大脳動脈に対し、エンドセリン−１を血管周囲に微量適用すること により生じる虚血性損傷の容量に対するＦＫ５０６（１０ｍｇ／ｋｇ）の効果： 示されたデータは処置群につき、ｎ匹の動物に対する平均の梗塞容量（ｍｍ³ ）±s.e.m.を意味する。 ^**；多群間の比較には、ボンフェローニ統計（Bonferronni Statistic）を用 いたスチューデントｔ検定（Student's t-test）により検定した。ｐ≦０．０１ の場合を有意差有りとした。 ＦＫ５０６は、皮質の梗塞容量を５８％減少させたが、線条体の梗塞容量におけ る効果は観察されなかった。半球全体の虚血性損傷の容量は、ＦＫ５０６で処置 した群において４７％減少した。 （２）動物は（２８０−３００ｇ、雄、スプラーグ・ドーリー（Sprague-Dawley ）ラット；チャールスリバー社、英国）、右大腿部の静脈中にカニューレを挿入 するために、一酸化二窒素と酸素中のハロタンの気体混合物（８０：２０ ｖ／ ｖ中に１−２％）にて麻酔された。麻酔を続けながら、ラットを定位装置に置き 、骨切除開頭術を行った。エンドセリン−１（３μｌ中に１２０ｐｍｏｌ）を、 中大脳動脈に対し、約０．５ｍｍ背側（ブレグマに対し、０．２ｍｍ前側で、且 つ５．２ｍｍ外側；および硬膜に対し、７．５ｍｍ下方）にある梨状皮質中に挿 入 した２９ゲージのカニューレを通して、３分間かけて注入した。エンドセリン注 入完了の１分後、ラットにＦＫ５０６（０．１，０．３，１．０ｍｇ／ｋｇ）、 或いは賦形薬（生理食塩水中の１０％ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ６０（ ４００ｍｇ／ｍｌ）／エタノール；１ｍｌ／ｋｇ）を静脈注射した。そのカニュ ーレは、ゆっくりと引き抜かれる前に、更に５分間、その部位に放置され、頭皮 が縫合された。ラットは直腸の温度計に付属のサーモスタットで調節された電気 毛布により３７−３８℃に保たれた。手術の完了後、麻酔から充分に回復するま で、体温が３７℃に保たれるような恒温器にラットを入れた。注入をして３日後 、ラットはパラホルムアルデヒド（リン酸緩衝食塩水中、４％）で経心臓的に固 定化をする前に、ペントバルビタールにて深く麻酔された。脳を無傷のまま切除 し、クリオスタットで２０μｍに分割し、クレシルバイオレットで組織学的に染 色する前に、少なくとも２４時間、１０％のスクロースを含有する固定液に浸し 、切片は処置群を知らされていない観察者により、光学顕微鏡下で検査された。 梗塞の程度は、拡大図上で予め決められた８つのレベルで評価され、梗塞の容量 はそれぞれの定位的な平面における損傷の断面面積と各平面間の距離を積算する ことにより計算される。皮質での虚血性脳損傷の容量は、ビヒクル対照と比較し て６２％（０．１ｍｇ／ｋｇ）、５８％（０．３ｍｇ／ｋｇ）、６５％（１．０ ｍｇ／ｋｇ）減少した。 本発明を具体的に説明するために、以下に実施例を示す。実施例１ ＦＫ５０６ 1g ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910（TC-5R） 1g ラクトース 2g クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） 1g ＦＫ５０６（１ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液にヒドロキ シプロピルメチルセルロース2910（TC-5R）（１ｇ）を加えて、懸濁液を調製し た。この懸濁液にジクロロメタン（５ｍｌ）を加えて、均一な溶液を調製した。 ラクトース（２ｇ）、およびクロスカルメロースナトリウム（商標名：Ａｃ−Ｄ ｉ−Ｓｏｌ、旭化成工業社製）をこの溶液に均一に懸濁し、それから有機溶媒を 蒸発させて除去した。残留生成物を真空乾燥器により減圧下で１０時間乾燥し、 コーヒーミルにより２分間粉砕し、この後、ふるい（３２号ふるい）にかけ、Ｆ Ｋ５０６の固体分散組成物（以下、ＳＤＦと称する）（５ｇ）を得た。この組成 物を通常の方法によりカプセルに充填して、１カプセルにつきＦＫ５０６を１ｍ ｇ、または５ｍｇ含有するカプセル剤を得た。実施例２ ＦＫ５０６ 10mg ＨＣＯ−６０（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ６０） 400mg エタノール 1mlまで 上述した成分を含有する溶液は、通常の方法により、エタノール中にＦＫ５０ ６およびＨＣＯ−６０を溶解することにより調製される。この溶液は、適当な容 量の生理食塩水で希釈することで静脈注射により投与することができる。実施例３ ＦＫ５０６ 2mg ポリソルベート 50mg プロピレングリコール 1mlまで 上記溶液は、実施例２と同様な方法で調製される。 本発明は、脳虚血性疾患、言い換えると、脳梗塞のような虚血により引き起こ される脳障害の予防または治療のための有用な医薬を提供するものである。つま り、以下に述べるような疾患、或いは損傷が起こった際に有用である。即ち、頭 部損傷、くも膜下出血或いは脳内出血のような脳での出血、脳血栓症、脳塞栓症 、心停止、脳卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、高血圧性脳疾患などである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シャーキィ、ジョン イギリス国、イーエイチ８ ９ジェイゼッ ド．エディンバラ、ジョージ スクウェア １、ユニヴァーシティ オブ エディン バラ内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： （式中、それぞれ隣位の置換基対〔Ｒ¹およびＲ²〕、〔Ｒ³およびＲ⁴〕、〔Ｒ⁵ およびＲ⁶〕は、独立して、 ａ）隣位の２つの水素原子を表すか、或いは ｂ）それらが結合する隣位の炭素原子の間で、第二の結合を形成し、 上記の定義に加えて、Ｒ²はアルキル基を表してもよく、 Ｒ⁷は、Ｈ、ＯＨ、保護された水酸基、またはＯ−アルキルを示すか、或いは Ｒ¹と共に＝Ｏを表してもよく、 Ｒ⁸およびＲ⁹は、独立して、Ｈ、またはＯＨを表し、 Ｒ¹⁰は、Ｈ、アルキル、１つ又はそれ以上の水酸基で置換されたアルキル、ア ルケニル、１つ又はそれ以上の水酸基で置換されたアルケニル、または＝Ｏで置 換されたアルキルを表し、 Ｘは、Ｏ、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，Ｈ）、または−ＣＨ₂Ｏ−を表し、 Ｙは、Ｏ、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，Ｈ）、Ｎ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、またはＮ−ＯＲ¹³を 表し、 Ｒ¹¹とＲ¹²は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、またはトシルを表し、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²²およびＲ²³は、独立して、 Ｈ、またはアルキルを表し、 Ｒ²⁰とＲ²¹は、独立して、Ｏを表すか、或いは、独立して（Ｒ²⁰ａ，Ｈ）およ び（Ｒ²¹ａ，Ｈ）をそれぞれ示してもよく、Ｒ²⁰ａおよびＲ²¹ａは、独立して、 ＯＨ、Ｏ−アルキル、またはＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃を表すか、或いはＲ²¹ ａは保護された水酸基であり、 加えて、Ｒ²⁰ａおよびＲ²¹ａは一緒になって、エポキシ環中の酸素原子を表し てもよく、 ｎは１、２、または３であり、 上記の定義に加えて、Ｙ、Ｒ¹⁰およびＲ²³は、それらが結合している炭素原子 と共に、５又は６員のＮ，ＳまたはＯを含む複素環を表してもよく、この環は飽 和でも不飽和でもよく、アルキル、水酸基、１つ又はそれ以上の水酸基で置換さ れたアルキル、Ｏ−アルキル、ベンジル、および−ＣＨ₂Ｓｅ（Ｃ₆Ｈ₅）より選 ばれる１つ又はそれ以上の基により置換されていてもよい。） で表されるマクロライド化合物、またはその医薬上許容される塩の、脳虚血性疾 患の予防または治療のための用途。 ２．請求の範囲第１項記載のマクロライド化合物（Ｉ）またはその医薬上許容さ れる塩の、脳虚血性疾患の予防または治療薬としての用途。 ３．請求の範囲第１項記載のマクロライド化合物（Ｉ）またはその医薬上許容さ れる塩を含有する脳虚血性疾患の予防または治療薬。 ４．請求の範囲第１項記載のマクロライド化合物（Ｉ）またはその医薬上許容さ れる塩を哺乳動物に投与することからなる、脳虚血性疾患の予防または治療方法 。 ５．請求の範囲第１項記載のマクロライド化合物（Ｉ）またはその医薬上許容さ れる塩の、脳虚血性疾患の予防または治療薬製造のための用途。 ６．請求の範囲第１項記載のマクロライド化合物（Ｉ）またはその医薬上許容さ れる塩と担体または賦形剤との混合物を含有する脳虚血性疾患の予防または治療 のための医薬組成物。 ７．マクロライド化合物（Ｉ）、またはその医薬上許容される塩を担体または賦 形剤と混合することを特徴とする、請求の範囲第６項記載の医薬組成物の調製方 法。 ８．請求の範囲第１項から第７項のうちのいずれかで使用されるマクロライド化 合物が、１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−〔２−（４−ヒドロキ シ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−２３，２５−ジメト キシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−ア ザトリシクロ〔２２．３．１．０^4,9〕オクタコス−１８−エン−２，３，１０ ，１６−テトラオンである。 ９．請求の範囲第１項から第８項のうちのいずれかの脳虚血性疾患が、脳梗塞で ある。