JP2002543132A - ドライアイ処置の為のマクロライド化合物の使用 - Google Patents

ドライアイ処置の為のマクロライド化合物の使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＦＫ５０６等のマクロライド化合物を含有するドライアイ処置剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、ドライアイの処置剤に関する。 発明の背景 近年、関心が高まっている眼疾患症状の１つにドライアイがある。ドライアイ
とは「涙液の量の低下または質に異常をきたした状態で角結膜障害の有無は問わ
ない」と定義されている（Yamada, M.ら、Folia Ophthalmol. Jpn., 43, 1289-1
293 (1992)）、具体的には涙液減少症、欠涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群
、乾性角結膜炎、スティーブンズ−ジェンソン症候群、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎症
、糖尿病等の疾患にみられるドライアイ、白内障術後にみられるドライアイ、ア
レルギー性結膜炎等に伴われるドライアイ、さらにはＶＤＴ（visual display t
erminal）作業の増加、冷暖房による部屋の乾燥等によって生じる涙液減少疾患
によるドライアイ等が挙げられる。
【０００２】 ドライアイの原因は、不明のものを含めて様々であるが、現在の所、涙液分泌
の促進といった抜本的な治療方法は確立していない。従って、問診による自覚的
症状と、涙液評価検査（涙液層破壊時間、シルマーテスト、涙液クリアランス試
験等）、角結膜の染色試験（フルオレセイン染色、ローズベンガル染色等）等の
他覚的症状によりドライアイを診断している。例えば涙液評価検査の一つである
涙液層破壊時間（ＢＵＴ）は、涙液層の安定性を反映し、完全な瞬目から、角膜
上皮上の涙液層が最初に破壊されるまでの時間（秒）をいう。ＢＵＴが低いほど
ドライアイ症状が重いと考えられ、重篤なドライアイでは瞬目の直後にすでに涙
液層が破壊しているときがあり、これはＢＵＴゼロ（０）秒とみなされる。
【０００３】 現在、ドライアイの治療には、人工涙液の点眼によって結膜嚢内貯留涙液量の
増加をはかり、患者の自覚症状の緩和を図る方法や、乾燥から眼を守る方法、お
よび他の方法等が行われている。 上記治療には、コンドロイチン硫酸、メチルセルロース等の点眼や塩酸ブロム
ヘキシン、唾液腺ホルモン等の内服などが典型的に用いられているが、そのよう
な治療効果は必ずしも満足できるものではない。また、乾燥から眼を守るために
、人工涙液の点眼やゴーグルアイパッチ等が用いられているが、これらはあくま
でも補助的な治療方法に過ぎない。
【０００４】 発明の開示 本発明者は鋭意検討を重ねた結果、意外にもマクロライド化合物が特にドライ
アイの自覚症状に対し、また、涙液層破壊時間等の涙液評価検査において、優れ
た改善効果を有し、ドライアイに対する優れた治療効果を示すことを見出し、本
発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は次のとおりである。 （１）マクロライド化合物を有効成分として含有する、ドライアイ処置剤。 （２）マクロライド化合物が、下記式のトリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬
上許容され得る塩である、（１）記載の剤。
【０００５】
【化２】
【０００６】 「式中、Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6の隣接するそれぞれの対は
、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子からなるか（ここでＲ2は任意にアルキルである
）、または ｂ）当該対のそれぞれに結合している炭素原子どうしの間でもうひとつの結合
を形成し； Ｒ7は水素原子、ヒドロキシ、アルキルオキシ、または保護されたヒドロキシ
を表わすか、またはＲ1と共にオキソを形成してもよく； Ｒ8およびＲ9は各々独立して、水素原子またはヒドロキシを示し； Ｒ10は水素原子、アルキル、アルケニル、１またはそれ以上のヒドロキシによ
って置換されたアルキル、１またはそれ以上のヒドロキシによって置換されたア
ルケニル、またはオキソによって置換されたアルキルであり； Ｘはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式
−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基であり； Ｙはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式
Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる基であり； Ｒ11およびＲ12は各々独立して水素原子、アルキル、アリールまたはトシルを
示し； Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は各々独立して
水素原子またはアルキルを示し； Ｒ24は、任意に置換されている、１またはそれ以上の複素原子を含んでいても
よい環であり； ｎは１または２を表わす。 上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原
子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、
硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を形成してもよく、その
複素環基は、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ベンジル、式−ＣＨ2Ｓ
ｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基、および１またはそれ以上のヒドロキシによって置
換されたアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の基によって置換
されていてもよい」。 （３）マクロライド化合物がＦＫ５０６である、（１）または（２）記載の剤。 （４）眼局所投与用製剤の形態である、（１）〜（３）のいずれかに記載の剤。 （５）涙液層破壊時間の改善を目的とする、（１）〜（４）のいずれかに記載の
剤。 （６）ドライアイの処置を必要とする対象に対して有効量のマクロライド化合物
を投与することを含む、ドライアイの処置方法。 （７）ドライアイの処置のための医薬組成物の製造のためのマクロライド化合物
の使用。
【０００７】 発明の詳細な説明 本発明に使用されるマクロライド化合物の幾つかは、以下に示すように公知で
あり、またこれら公知のマクロライド化合物から公知の方法により新規マクロラ
イド化合物を調製することもできる。それらの好ましい具体例としては、ＦＫ５
０６、アスコマイシン誘導体、ラパマイシン誘導体等のマクロライド化合物が挙
げられる。
【０００８】 具体的なマクロライド化合物の例示としては、下記式のトリシクロ化合物（Ｉ
）、およびその医薬上許容され得る塩が挙げられる。
【０００９】
【化３】
【００１０】 （式中、Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6の隣接するそれぞれの対は
、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子からなるか（ここでＲ2は任意にアルキルである
）、または ｂ）当該対のそれぞれに結合している炭素原子どうしの間でもうひとつの結合
を形成し； Ｒ7は水素原子、ヒドロキシ、アルキルオキシ、保護されたヒドロキシを表わ
すか、またはＲ1と共になってオキソを形成してもよく； Ｒ8およびＲ9は各々独立して、水素原子、ヒドロキシを示し； Ｒ10は水素原子、アルキル、アルケニル、１またはそれ以上のヒドロキシによ
って置換されたアルキル、１またはそれ以上のヒドロキシによって置換されたア
ルケニル、またはオキソによって置換されたアルキルであり； Ｘはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式
−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基であり； Ｙはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式
Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる基であり； Ｒ11およびＲ12は独立して水素原子、アルキル、アリールまたはトシルを示し
； Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は各々独立して
水素原子またはアルキルを示し； Ｒ24は、任意に置換されている、１またはそれ以上の複素原子を含んでいても
よい環であり； ｎは１または２を表わす。 上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原
子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、
硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を形成してもよく、その
複素環基は、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ベンジル、式−ＣＨ2Ｓ
ｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基、および１またはそれ以上のヒドロキシによって置
換されたアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の基によって置換
されていてもよい）
【００１１】 好ましいＲ24は、例えば以下のような適当な置換基を任意に有するシクロ（Ｃ 5-7 ）アルキルを挙げることが出来る。 （ａ）３，４−ジオキソシクロヘキシル； （ｂ）３−Ｒ20−４−Ｒ21−シクロヘキシル、 ｛式中、Ｒ20はヒドロキシ、アルキルオキシ、または−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ
ＣＨ3であり、 Ｒ21はヒドロキシ、−ＯＣＮ、アルキルオキシ、適当な置換基を任意に有するヘ
テロアリールオキシ、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、保護されたヒドロキシ、
クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド、ｐ−トリルオキシ
チオカルボニルオキシ、またはＲ25Ｒ26ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ25は所望により
任意に保護されているヒドロキシ、または保護されたアミノ、およびＲ26は水素
原子またはメチルである）、 またはＲ20とＲ21は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成する｝；また
は （ｃ）シクロペンチルであって、そのシクロペンチルは、メトキシメチル、所望
により保護されたヒドロキシメチル、アシルオキシメチル（その中において、ア
シル部分は、所望により任意に４級化されているジメチルアミノまたは任意にエ
ステル化されているカルボキシである）、１個またはそれ以上の任意に保護され
ているアミノおよび／またはヒドロキシ、またはアミノオキザリルオキシメチル
で置換されている。好ましい例は、２−ホルミルシクロペンチルである。
【００１２】 一般式（Ｉ）において使用されている各定義、その具体例、並びにその好まし
い実施態様を以下に詳細に説明する。 「低級」とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個を有する基を意味する。 「アルキル」および「アルキルオキシ」のアルキル部分の好ましい例としては
、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル等の低級アルキルが挙げられる。 「アルケニル」の好ましい例としては、１個の二重結合を含有する直鎖もしく
は分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニル（アリル等
）、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニル
が挙げられる。
【００１３】 「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニ
ル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。 「保護されたヒドロキシ」および「保護されたアミノ」における保護基の好ま
しい例としては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメ
チル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘ
キシルチオメチル等の低級アルキルチオメチルのような１−（低級アルキルチオ
）（低級）アルキル、さらに好ましいものとしてＣ1〜Ｃ4アルキルチオメチル、
最も好ましいものとしてメチルチオメチル； 例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチ
ルジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、
例えばメチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニル
シリル、第三級ブチルジフェニルシリル等の低級アルキルジアリールシリル等の
ようなトリ置換シリル、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシ
リルおよびＣ1〜Ｃ4アルキルジフェニルシリル、最も好ましいものとして第三級
ブチルジメチルシリルおよび第三級ブチルジフェニルシリル； カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導される脂肪族アシル、芳
香族アシルおよび芳香族基で置換された脂肪族アシルのようなアシル；等が挙げ
られる。
【００１４】 脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カル
ボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘ
キサノイル等の、カルボキシのような適当な置換基を１個またはそれ以上任意に
有する低級アルカノイル； 例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シク
ロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオ
ニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシ
ヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個またはそれ以上を
任意に有するシクロ（低級）アルキルオキシ（低級）アルカノイル、 カンファースルホニル； 例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボ
キシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチ
ルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）アル
キルカルバモイル、ならびに例えばトリメチルシリルメトキシカルボニルエチル
カルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、ト
リエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチ
ルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキ
シカルボニルブチルカルバモイル等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）アル
キルオキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル等の、カルボキシもしくは
保護されたカルボキシのような適当な置換基を１個またはそれ以上有する低級ア
ルキルカルバモイル等が挙げられる。 芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフ
トイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニト
ロのような適当な置換基を任意に有するアロイル； 例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタ
レンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブ
ロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適
当な置換基を１個またはそれ以上任意に有するアレーンスルホニル等が挙げられ
る。
【００１５】 芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、低級アルキルオキシまたはト
リハロ（低級）アルキルのような適当な置換基を１個またはそれ以上任意に有す
るアル（低級）アルカノイル（ここで具体例はフェニルアセチル、フェニルプロ
ピオニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フ
ェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチル−２−フェニルアセチル
、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等である）
が挙げられる。
【００１６】 上記アシル基中、さらに好ましいアシルとしては、カルボキシを任意に有する
Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル、シクロアルキル部分に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを２個有す
るシクロ（Ｃ5〜Ｃ6）アルキルオキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル、カンファース
ルホニル、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル、トリ（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキルシリル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカル
バモイル、ニトロを１個または２個任意に有するベンゾイル、ハロゲンを有する
ベンゼンスルホニル、およびＣ1〜Ｃ4アルキルオキシとトリハロ（Ｃ1〜Ｃ4）ア
ルキルを有するフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイルが挙げられ、それらのうち、
最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキ
シアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロ
ベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニル、２−トリフルオロメチル−２−メトキ
シ−２−フェニルアセチル等が挙げられる。
【００１７】 「飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子およ
び／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル、
テトラヒドロフリル等が挙げられる。 「適当な置換基を任意に有するヘテロアリールオキシ」の中の「適当な置換基
を任意に有するヘテロアリール」部分とは、ＥＰ−Ａ−５３２，０８８中の式Ｉ
で表される化合物の基Ｒ1として例示のものが挙げられるが、例えば、１−ヒド
ロキシエチルインドール−５−イルが好ましい。その開示を引用することによっ
て明細書の一部とする。
【００１８】 本発明において使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）およびその医薬上許容され
得る塩は免疫抑制作用、抗菌活性、およびその他の薬理活性を有し、その為、臓
器あるいは組織の移植における拒絶反応、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、お
よび感染症等の治療および予防に有用であることが、その製造法とともに、例え
ば、ＥＰ−Ａ−１８４１６２、ＥＰ−Ａ−３２３０４２、ＥＰ−Ａ−４２３７１
４、ＥＰ−Ａ−４２７６８０、ＥＰ−Ａ−４６５４２６、ＥＰ−Ａ−４８０６２
３、ＥＰ−Ａ−５３２０８８、ＥＰ−Ａ−５３２０８９、ＥＰ−Ａ−５６９３３
７、ＥＰ−Ａ−６２６３８５、ＷＯ８９／０５３０３、ＷＯ９３／０５０５８、
ＷＯ９６／３１５１４、ＷＯ９１／１３８８９、ＷＯ９１／１９４９５、ＷＯ９
３／５０５９等に示されており、それらの刊行物の全てを引用することによって
明細書の一部とする。
【００１９】 特に、ＦＲ９００５０６（＝ＦＫ５０６）、ＦＲ９００５２０（アスコマイシ
ン）、ＦＲ９００５２３およびＦＲ９００５２５と呼称される化合物は、ストレ
プトミセス（Streptomyces）属、例えばストレプトミセス・ツクバエンシス（St
reptomyces tsukubaensis）Ｎｏ．９９９３（寄託機関：日本国茨城県つくば市
東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（旧名称：通商
産業省工業技術院微生物工業技術研究所）、寄託日：１９８４年１０月５日、受
託番号：ＦＥＲＭ−ＢＰ９２７）もしくは、ストレプトミセス・ハイグロスコピ
カス・サブスペシース・ヤクシマエンシス（Streptomyces hygroscopicus subsp
. yakushimaensis）Ｎｏ．７２３８（寄託機関：日本国茨城県つくば市町東１丁
目１−３、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所、寄託日：１９８５年
１月１２日、受託番号：ＦＥＲＭ−ＢＰ９２８）（ＥＰ−Ａ−０１８４１６２）
により産生される物質であり、特に下記式で示される化合物ＦＫ５０６（一般名
：タクロリムス）は、代表的な化合物である。
【００２０】
【化４】
【００２１】 化学名：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメト
キシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０
，１６−テトラオン
【００２２】 トリシクロ化合物（Ｉ）のうち、より好ましいものは、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5お
よびＲ6の隣接するそれぞれの対が、当該対のそれぞれに結合している炭素原子
どうしの間で形成されたもう一つの結合をそれぞれ独立して形成しており、 Ｒ8とＲ23はそれぞれ独立して水素原子、 Ｒ9はヒドロキシ、 Ｒ10はメチル、エチル、プロピルまたはアリル、 Ｘは（水素原子、水素原子）またはオキソ、 Ｙはオキソ、 Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19とＲ22は各々独立してメチルを示し、 Ｒ24は、３−Ｒ20−４−Ｒ21−シクロヘキシル、 （ここで、Ｒ20はヒドロキシ、アルキルオキシまたは−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ
ＣＨ3、およびＲ21はヒドロキシ、−ＯＣＮ、アルキルオキシ、適当な置換基を
任意に有するヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、保護され
たヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド、ｐ
−トリルオキシチオカルボニルオキシ、またはＲ25Ｒ26ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ 25 は所望により任意に保護されているヒドロキシ、または保護されたアミノ、お
よびＲ26は水素原子またはメチル）、またはＲ20とＲ21は一緒になって、エポキ
シド環の酸素原子を形成する）、そして ｎは１または２である、 で示される化合物である。
【００２３】 特に好ましいトリシクロ化合物（Ｉ）としては、ＦＫ５０６の他に、ＥＰ−Ａ
−４２７，６８０の実施例６６ａに記載のハロゲン化誘導体、３３−エピ−クロ
ロ−３３−デスオキシアスコマイシン等のアスコマイシン誘導体が挙げられる。
【００２４】 他の好ましいマクロライド化合物としては、メルク インデックス（ＭＥＲＣ
Ｋ ＩＮＤＥＸ）（１２版）Ｎｏ．８２８８に記載のラパマイシンやその誘導体
を挙げることが出来る。それらの好ましい例としては、ＷＯ９５／１６６９１の
１頁に記載される式Ａの４０位のヒドロキシが−ＯＲ1（ここで、Ｒ1はヒドロキ
シアルキル、ヒドロアルキルオキシアルキル、アシルアミノアルキルおよびアミ
ノアルキル）であるＯ−置換誘導体、例えば、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エ
チルラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピルラパマイシン、４０
−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチルラパマイシンおよび４０−Ｏ
−（２−アセトアミノエチル）ラパマイシンが挙げられる。これらのＯ−置換誘
導体は、好適な条件下でのラパマイシン（またはジヒドロまたはデオキソラパマ
イシン）と脱離基に結合した有機ラジカル（例えば、ＲＸ（ここで、Ｒは、アル
キル、アリルまたはベンジル部分のようなＯ−置換基として望ましい有機ラジカ
ルであり、ＸはＣＣｌ3Ｃ（ＮＨ）ＯまたはＣＦ3ＳＯ3のような脱離基である）
）とを反応させることにより、製造することができる。条件は、ＸがＣＣｌ3Ｃ
（ＮＨ）Ｏである場合、酸性または中性条件、例えば、トリフルオロメタンスル
ホン酸、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはそれらの対応す
るピリジニウムまたは置換ピリジニウム塩の存在下、またはＸがＣＦ3ＳＯ3であ
る場合、ピリジン、置換ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたはペンタメ
チルピペリジンのような塩基の存在下であり得る。最も好ましいラパマイシン誘
導体は、ＷＯ９４／０９０１０に記載のような４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エ
チル ラパマイシンであり、前記文献の内容を引用することにより明細書の一部
とする。
【００２５】 トリシクロ化合物（Ｉ）、ラパマイシンおよびその誘導体の医薬上許容し得る
塩とは、無毒の、医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられ
る。
【００２６】 本発明のマクロライド化合物においては、コンホーマーあるいは不斉炭素原子
および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような１対またはそれ
以上の対の立体異性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーおよび異
性体も本発明の範囲に包含される。また、マクロライド化合物は溶媒和物を形成
することも出来るが、その場合も本願発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和物
としては、水和物およびエタノレートが挙げられる。
【００２７】 本発明において、ドライアイが認められる疾患としては上述のごとく、涙液減
少症、欠涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンズ
−ジェンソン症候群、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎症、糖尿病等の疾患、白内障術後に
観察されるドライアイやアレルギー性結膜炎に伴うドライアイ等が挙げられる。
さらにはＶＤＴ作業や冷暖房による部屋の乾燥等によっても涙液減少症類似のド
ライアイが観察される。 本発明の処置剤は上記ドライアイに対して有効であり、特にドライアイの自覚
症状の改善に、および涙液層破壊時間（ＢＵＴ）等の涙液の評価において有効で
ある。 本発明でいう処置には、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、
あらゆる管理が含まれる。
【００２８】 本発明で用いるマクロライド化合物は、ヒト及び動物用の薬剤として使用する
ことができ、全身的あるいは局所的に経口投与、静脈内投与（点滴を含む）、皮
下投与、直腸内・膣内投与、眼局所投与（眼軟膏を含む）によって投与すること
ができるが、全身への影響、効果の発現の有意性等を考慮して眼局所投与用の形
態で用いることが特に好ましい。
【００２９】 マクロライド化合物の投与量は、ヒトまたは動物等の対象の種類、年齢、体重
、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化する
が、通常、１日１回用量あるいは２〜４分割用量または持続形態で全身投与する
場合は、０．０００１〜１０００ｍｇ程度、好ましくは０．００１〜５００ｍｇ
程度でよい。眼局所投与する場合は、有効成分を０．００１〜１０．０ｗ／ｖ％
、好ましくは０．００５〜５．０ｗ／ｖ％含有する製剤を、１日１眼あたり数回
、好ましくは１〜６回点眼あるいは塗布すればよい。
【００３０】 本発明において、有効成分であるマクロライド化合物を単独で、または他の薬
理活性成分との併用剤として投与することができる。製剤化して投与する場合に
は、常套手段に従って製造した製剤として投与することができる。その剤形とし
ては、例えば点眼剤、眼軟膏剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、軟
膏剤等が挙げられるが、特に点眼剤や眼軟膏剤の形態であることが好適である。
かかる製剤は、常套手段に従って製造することができる。そのような製剤のうち
、経口用製剤としては、ＥＰ−Ａ−０２４０７７３に記載の製剤と同様の方法で
製造した固溶体製剤とすることが好ましい。また、点眼剤が所望される場合には
、ＥＰ−Ａ−０４０６７９１に記載のような点眼剤とすることが好ましく、所望
により等張化剤（例えば塩化ナトリウムなど）、緩衝剤（例えばホウ酸、リン酸
水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、保存剤（例えば塩化ベンザ
ルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールなど）、増粘剤（例えば乳
糖、マンニトール、マルトース等の糖類、例えばヒアルロン酸ナトリウム、ヒア
ルロン酸カリウム等のヒアルロン酸もしくはその塩、例えばコンドロイチン硫酸
等のムコ多糖類、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋
ポリアクリル酸塩など）のような点眼剤に通常用いられる添加剤を加えてもよい
。この点について前記文献の内容を引用することによって明細書の一部とする。
【００３１】 以下、本発明を実施例に言及することにより、さらに詳細に説明するが、これ
らの実施例は本発明を限定するものではない。 実施例 実施例１ 本発明における有効成分として、ＦＫ５０６を用い、下記処方からなる０．０
６％点眼剤（懸濁液）を被験薬剤とした。被験薬剤 ＥＰ−Ａ−０４０６７９１（Example 6）と同様の方法で製造した下記処方か
らなる懸濁液 ＦＫ５０６ ０．６ ｍｇ ポリビニルアルコール ７．０ ｍｇ リン酸水素２ナトリウム・１２水和物 ０．０５ｍｇ リン酸２水素ナトリウム・２水和物 ０．７６ｍｇ リン酸 適量 水酸化ナトリウム 適量 塩化ナトリウム ８．５６ｍｇ 塩化ベンザルコニウム ０．１ ｍｇ 注射用水 適量 全量 １ｍｌ ドライアイの自覚症状（乾燥感、異物感、ゴロゴロ感）を有する男性（４４歳
）に上記被験薬剤を１日２回２週間投与したところ、その自覚症状が消失した。 以上の結果より、被験薬剤はドライアイの自覚症状の改善に有効であることが
確認された。
【００３２】 実施例２ 有効成分として、ＦＫ５０６を用い、実施例１と同様に処方し０．０１％ＦＫ
５０６点眼剤（懸濁液）および０．１％ＦＫ５０６点眼剤（懸濁液）を被験薬剤
とした。なお、点眼剤基剤を対照薬剤として用いた。 健常人１８名（１群６名）に被験薬剤および対照薬剤を１日４回（８：００、
１１：００、１４：００および１７：００）、７日間点眼投与した。 点眼開始前および点眼開始後８日目に右眼の涙液層破壊時間（秒）を測定し、
点眼投与前後の差を求め、涙液層破壊時間の平均変化値とした。 涙液層破壊時間は、常法に従い測定した。フルオレセイン点眼後、瞬目させて
眼表面に涙液層をつくり、その後瞬目させずに顕微鏡で眼表面を観察し、涙液層
が破壊（表面張力ではじける）までの時間を測定した。結果を表１に示す。
【００３３】
【表１】
【００３４】 以上の結果より、被験薬剤はドライアイの涙液評価の検査の１つである涙液層
破壊時間の改善に有効であることが確認された。
【００３５】 産業上の利用可能性 マクロライド化合物を有効成分とする本発明の処置剤は、ドライアイ、特にド
ライアイの自覚症状に対し、および涙液層破壊時間等の涙液評価における優れた
改善効果を有する。従って、本発明の処置剤は、ドライアイ処置剤として有用で
あることが示唆される。
【００３６】 本出願は、米国で出願された出願番号第６０／１３２，００９号を基礎として
おりそれらの内容は引用により本明細書に包含される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＵ，Ｂ Ｒ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＩ，ＴＲ，ＵＳ，ＺＡ

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 マクロライド化合物を有効成分として含有する、ドライアイ
    処置剤。
  2. 【請求項２】 マクロライド化合物が、下記式のトリシクロ化合物（Ｉ）ま
    たはその医薬上許容され得る塩である、請求項１記載の剤。 【化１】 「式中、Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6の隣接するそれぞれの対は
    、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子からなるか（ここでＲ2は任意にアルキルである
    ）、または ｂ）当該対のそれぞれに結合している炭素原子どうしの間でもうひとつの結合
    を形成し； Ｒ7は水素原子、ヒドロキシ、アルキルオキシ、または保護されたヒドロキシ
    を表わすか、またはＲ1と共にオキソを形成してもよく； Ｒ8およびＲ9は各々独立して、水素原子またはヒドロキシを示し； Ｒ10は水素原子、アルキル、アルケニル、１またはそれ以上のヒドロキシによ
    って置換されたアルキル、１またはそれ以上のヒドロキシによって置換されたア
    ルケニル、またはオキソによって置換されたアルキルであり； Ｘはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式
    −ＣＨ2Ｏ−で表わされる基であり； Ｙはオキソ、（水素原子、ヒドロキシ）、（水素原子、水素原子）、または式
    Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる基であり； Ｒ11およびＲ12は各々独立して水素原子、アルキル、アリールまたはトシルを
    示し； Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は各々独立して
    水素原子またはアルキルを示し； Ｒ24は、任意に置換されている、１またはそれ以上の複素原子を含んでいても
    よい環であり； ｎは１または２を表わす、 （ここで、Ｙ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって
    飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／
    もしくは酸素原子を含有する複素環基を任意に形成し、その複素環基は、アルキ
    ル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ベンジル、式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わ
    される基、および１またはそれ以上のヒドロキシによって置換されたアルキルか
    らなる群より選択される１またはそれ以上の基によって置換されていてもよい）
    。」
  3. 【請求項３】 マクロライド化合物がＦＫ５０６である、請求項１または請
    求項２記載の剤。
  4. 【請求項４】 眼局所投与用製剤の形態である、請求項１〜３のいずれかに
    記載の剤。
  5. 【請求項５】 涙液層破壊時間の改善を目的とする請求項１〜４のいずれか
    に記載の剤。
  6. 【請求項６】 ドライアイの処置を必要とする対象に対して有効量のマクロ
    ライド化合物を投与することを含む、ドライアイの処置方法。
  7. 【請求項７】 ドライアイの処置のための医薬組成物の製造のためのマクロ
    ライド化合物の使用。
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