ES2232439T3 - Uso de compuestos macrolidos para el tratamiento de los ojos secos. - Google Patents
Uso de compuestos macrolidos para el tratamiento de los ojos secos.Info
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Abstract
El uso de un compuesto macrólido para la fabricación de un agente farmacéutico para el tratamiento del ojo seco mediante administración local en el ojo, en el que el compuesto macrólido es un triciclo-compuesto con la **fórmula** en la que los pares adyacentes R1 y R2, R3 y R4, y R5 y R6, cada uno de ellos independientemente, a) consisten en dos átomos de hidrógeno adyacentes en los que R2 es opcionalmente un grupo alquilo o, b) forman otro enlace entre los átomos de carbono enlazados con los miembros de cada par; R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcoxilo o hidroxilo protegido, o puede formar un grupo oxo con R1; R8 y R9 representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquil sustituido por uno o más grupos hidroxilo, alquenil sustituido por uno o más grupos hidroxilo, o alquil sustituido por un grupo oxo.
Description
Uso de compuestos macrólidos para el tratamiento
de los ojos secos.
La presente invención se refiere a un agente para
tratar los ojos secos.
Uno de los síntomas de enfermedades oftálmicas
que atrae más la atención en nuestros días es la sequedad de los
ojos. El ojo seco se define para significar una condición en la que
la cantidad de fluido lacrimal es menor que la normal o en la que el
fluido lacrimal es anormal en calidad, tanto en presencia como en
ausencia de lesión corneal y conjuntival (Yamada, M. et al.,
Folia Ophthalmol. Jpn., 43, 1289-1293 (1992)). Los
síntomas específicos incluyen el ojo seco observado en casos de
hipolacrimación, alacrimia, xeroftalmia, síndrome de Sjögren,
queratoconjuntivitis sicca, síndrome de
Stevens-Johnson, penfigoide ocular, blefaritis
marginal, diabetes, etc.; el ojo seco observado después de la
operación de cataratas; el ojo seco en asociación con conjuntivitis
alérgica y análogos; y el ojo seco debido a la hipolacrimación
causada por un aumento de trabajo frente a la pantalla del
ordenador (VDT, terminal de pantalla de vídeo), ambiente interior
seco debido al aire acondicionado y factores análogos.
El ojo seco está causado por varios factores que
pueden no estar del todo claros y, hasta el momento, no se ha
establecido todavía un método de tratamiento eficaz, tal como la
estimulación de la secreción del fluido lacrimal. Por tanto, el ojo
seco se diagnostica de acuerdo con síntomas subjetivos, obtenidos
mediante una serie de preguntas al paciente, y síntomas objetivos,
obtenidos mediante ensayos de evaluación del fluido lagrimal (tiempo
de ruptura de la película lagrimal, ensayo de Schirmer, ensayo de
liberación del fluido lacrimal y análogos), ensayos de tinción
corneal y conjuntival (tinción con fluoresceína, tinción con rosa de
bengala y análogos), y análogos. Por ejemplo, el tiempo de ruptura
de la película lagrimal (BUT), que es uno de los ensayos de
evaluación del fluido lagrimal, refleja la estabilidad de la
película de lágrimas precorneal y determina el tiempo (seg.) desde
la nictitación completa hasta la ruptura inicial de la película de
lágrimas precorneal. Un valor más bajo de BUT significa un síntoma
más grave de ojo seco. En el caso de ojo seco severo, la ruptura de
la película lagrimal ocurre inmediatamente después de la
nictitación, que se fija como BUT de cero (0) seg.
Actualmente, el tratamiento del ojo seco incluye,
entre otros métodos, aumentar la reserva de fluido lacrimal en el
saco conjuntival mediante la instilación de lágrimas artificiales,
con objeto de aliviar los síntomas subjetivos del paciente o de
proteger el ojo de la sequedad.
Los métodos típicos para el tratamiento
anteriormente mencionado son instilación de sulfato de condroitina,
metil-celulosa y análogos, así como el uso interno
de hidrocloruro de bromexina, hormona de glándula salivar y
análogos. Sin embargo, el efecto de tales tratamientos no es
necesariamente satisfactorio. Aunque la instilación de lágrimas
artificiales y el uso de parches oculares en gafas y análogos
constituyen medios para proteger los ojos de la sequedad, ambos son
apenas métodos de terapia auxiliar.
Como resultado de los estudios intensivos
realizados por el autor de la presente invención, se encontró,
sorprendentemente, que un compuesto macrólido ejerce un efecto
superior de mejora de los síntomas del ojo seco, particularmente de
los síntomas subjetivos, y de los ensayos de evaluación del fluido
lacrimal, tales como tiempo de ruptura de la película lagrimal y
análogos, presentando un efecto terapéutico superior sobre el ojo
seco, lo que resultó en la conclusión de la presente invención.
En consecuencia, la presente invención
proporciona lo siguiente:
(1) El uso de un compuesto macrólido o de una sal
del mismo farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un
agente farmacéutico para el tratamiento del ojo seco mediante
administración local en el ojo, en el que el compuesto macrólido es
un triciclo-compuesto (I) con la siguiente
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los pares adyacentes
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, y R^{5} y R^{6}, cada uno
de ellos
independientemente,
- a)
- consisten en dos átomos de hidrógeno adyacentes en los que R^{2} es opcionalmente un grupo alquilo o,
- b)
- forman otro enlace entre los átomos de carbono enlazados con los miembros de cada par;
- R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcoxilo o hidroxilo protegido, o puede formar un grupo oxo con R^{1};
- R^{8} y R^{9} representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo;
- R^{10} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquil sustituido por uno o más grupos hidroxilo, alquenil sustituido por uno o más grupos hidroxilo, o alquil sustituido por un grupo oxo;
- X es un grupo oxo (átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo), (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno), o un grupo de fórmula -CH_{2}O-;
- Y es un grupo oxo (átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo), (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno), o un grupo de fórmula N-NR^{11}R^{12} o N-OR^{13};
- R^{11} y R^{12} representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, arilo o tosilo;
- R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{22} y R^{23} representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
- R^{24} es un anillo opcionalmente sustituido que puede contener uno o más heteroátomos; y,
- n es 1 ó 2.
Además del significado mencionado anteriormente,
Y, R^{10} y R^{23} pueden formar, junto con el átomo de carbono
enlazado con ellos, un grupo heterocíclico saturado o insaturado de
5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, un átomo de
azufre y/o un átomo de oxígeno, en el que el grupo heterocíclico
puede estar sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el
grupo consistente en grupos alquilo, hidroxilo, alcoxilo, bencilo,
un grupo de fórmula -CH_{2}Se(C_{6}H_{5}) y un grupo
alquilo sustituido por uno o más grupos hidroxilo.
(2) El uso de (1), en el que el compuesto
macrólido es FK506.
(3) El uso de cualquiera de (1) a (2), con el
propósito de mejorar el tiempo de ruptura de la película
lagrimal.
\newpage
Como se muestra más adelante, se conocen algunos
de los compuestos temacrólidos a ser usados en la presente invención
y, además, puede prepararse mediante un método conocido un nuevo
compuesto macrólido a partir de estos compuestos macrólidos
conocidos. Ejemplos preferibles de los mismos incluyen compuestos
macrólidos tales como FK506, Ascomicina derivado, Rapamicina
derivado y análogos.
Los compuestos macrólidos de la presente
invención son triciclo compuestos (I) con la siguiente fórmula y una
sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los pares adyacentes
R^{1} y R^{2}, R^{3} y R^{4}, y R^{5} y R^{6}, cada uno
de ellos
independientemente,
- a)
- consisten en dos átomos de hidrógeno adyacentes en los que R^{2} es opcionalmente un grupo alquilo o,
- b)
- forman otro enlace entre los átomos de carbono enlazados con los miembros de cada par;
- R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcoxilo o hidroxilo protegido, o puede formar un grupo oxo con R^{1};
- R^{8} y R^{9} representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo;
- R^{10} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquil sustituido por uno o más grupos hidroxilo, alquenil sustituido por uno o más grupos hidroxilo, o alquil sustituido por un grupo oxo;
- X es un grupo oxo (átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo), (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno), o un grupo de fórmula -CH_{2}O-;
- Y es un grupo oxo (átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo), (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno), o un grupo de fórmula N-NR^{11}R^{12} o N-OR^{13};
- R^{11} y R^{12} representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, arilo o tosilo;
- R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{22} y R^{23} representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
- R^{24} es un anillo opcionalmente sustituido que puede contener uno o más heteroátomos; y,
- n es 1 ó 2.
Además del significado mencionado anteriormente,
Y, R^{10} y R^{23} pueden formar, junto con el átomo de carbono
enlazado con ellos, un grupo heterocíclico saturado o insaturado de
5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, un átomo de
azufre y/o un átomo de oxígeno, en el que el grupo heterocíclico
puede estar sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el
grupo consistente en grupos alquilo, hidroxilo, alcoxilo, bencilo,
un grupo de fórmula -CH_{2}Se(C_{6}H_{5}) y un grupo
alquilo sustituido por uno o más grupos hidroxilo.
Preferiblemente, R^{24} es, por ejemplo, un
grupo ciclo(C_{5}-C_{7})alquilo
que opcionalmente posee sustituyentes adecuados, tales como los
siguientes:
- (a)
- 3,4-dioxociclohexil,
- (b)
- 3-R^{20}-4-R^{21}-ciclohexil,
- en el que R^{20} es un grupo hidroxilo, alcoxilo o
- -OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, y,
- R^{21} es un grupo hidroxilo, -OCN, alcoxilo, heteroariloxilo que opcionalmente posee sustituyentes adecuados, -OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, hidroxilo protegido, cloro, bromo, iodo, aminooxaliloxilo, azida, p-toliloxitiocarboniloxilo o R^{25}R^{26}CHCOO- (en el que R^{25} es un grupo hidroxilo opcionalmente protegido cuando se desea o un grupo amino protegido, y R^{26} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo),
- o R^{20} y R^{21} en combinación forman un átomo de oxígeno de un anillo epóxido, y
- (c)
- ciclopentilo sustituido por un grupo metoximetilo, hidroximetilo protegido cuando se desea, aciloximetilo (en el que la porción acilo está opcionalmente dimetilamino cuaternizada cuando se desea u opcionalmente carboxi esterificada), uno o más grupos amino y/o hidroxilo opcionalmente protegidos o aminooxaliloximetilo. El grupo 2-formil-ciclopentilo es el ejemplo de preferencia.
La definición de cada símbolo usado en la fórmula
(I), ejemplos específicos de la misma y formas de realización
preferentes se explican detalladamente a continuación.
"Menor" significa que un grupo tiene de 1 a
6 átomos de carbono, a no ser que se indique lo contrario.
Ejemplos de preferencia de "grupo alquilo" y
porción alquilo de "grupo alcoxilo" incluyen restos
hidrocarburo alifáticos lineales o ramificados, tales como grupos
alquilo menores (por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo, hexilo y
análogos).
Ejemplos de preferencia de grupos
"alquenilo" incluyen restos hidrocarburo alifáticos lineales o
ramificados que poseen un doble enlace, tales como alquenilos
menores (por ejemplo, grupos vinilo, propenilo, (por ejemplo, grupos
alilo y análogos), butenilo, metilpropenilo, pentenilo, hexenilo y
análogos).
Ejemplos de preferencia de grupos "arilo"
incluyen grupos fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesitilo, naftilo
y análogos.
Ejemplos de preferencia de grupos protectores de
"grupos hidroxilo protegidos" y "grupos amino protegidos"
incluyen grupos 1-(alquil menor tio) alquilo (menor), tales como
grupos alquil menor tiometilo (por ejemplo, grupos metiltiometilo,
etiltiometilo, propiltiometilo, isopropiltiometilo, butiltiometilo,
isobutiltiometilo, hexiltiometilo y análogos), dándose mayor
preferencia a los grupos C_{1}-C_{4}
alquiltiometilo y máxima preferencia al grupo metiltiometilo;
grupos sililo tri-sustituidos,
tales como trialquil(menor)sililo (por ejemplo, grupos
trimetilsililo, trietilsililo, tributilsililo,
terc-butildimetilsililo,
tri-terc-butilsililo y análogos) y
alquil(menor)diarilsililo (por ejemplo, grupos
metildifenilsililo, etildifenilsililo, propildifenilsililo,
terc-butildifenilsililo y análogos), dándose mayor
preferencia a los grupos
tri(C_{1}-C_{4})alquilsililo y
C_{1}-C_{4} alquildifenilsililo y la máxima
preferencia a los grupos terc-butildimetilsililo y
terc-butildifenilsililo;
grupos acilo, tales como grupos acilo alifáticos
derivados de ácido carboxílico, ácido sulfónico y ácido carbámico,
grupos acilo aromáticos y grupos acilo alifáticos sustituidos por
grupos aromáticos; y grupos análogos.
El grupo acilo alifático se ejemplifica mediante
grupos alcanoilo menores, que opcionalmente poseen uno o más
sustituyentes adecuados (por ejemplo, un grupo carboxilo), tales
como grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo,
valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, carboxiacetilo,
carboxipropionilo, carboxibutirilo y análogos;
grupos
cicloalquil(menor)oxialcanoilo(menor), que
opcionalmente poseen uno o más sustituyentes adecuados (por ejemplo,
grupos alquilo menor), tales como grupos ciclopropiloxiacetilo,
ciclobutiloxipropionilo, cicloheptiloxibutirilo, mentiloxiacetilo,
mentiloxipropionilo, mentiloxibutirilo, mentiloxipentanoilo,
mentiloxihexanoilo y análogos, y canforsulfonilo; grupos
alquil(menor) carbamoilo, que poseen uno o más sustituyentes
adecuados, tales como grupos carboxilo o carboxilo protegido y
análogos, tales como grupos
carboxialquil(menor)carbamoilo (por ejemplo,
carboximetilcarbamoilo, carboxietilcarbamoilo,
carboxipropilcarbamoilo, carboxibutilcarbamoilo,
carboxipentilcarbamoilo y carboxihexilcarbamoilo); y,
grupos
trialquil(menor)sililalquil(menor)oxicarbonil-alquil(menor)carbamoilo(por
ejemplo, trimetilsililmetoxi-
carboniletilcarbamoilo, trimetilsililetoxicarbonilpropil-carbamoilo, trietilsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo, terc-butildimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo, tri-metilsililpropoxicarbonilbutilcarbamoilo); y análogos.
carboniletilcarbamoilo, trimetilsililetoxicarbonilpropil-carbamoilo, trietilsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo, terc-butildimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo, tri-metilsililpropoxicarbonilbutilcarbamoilo); y análogos.
El grupo acilo aromático se ejemplifica mediante
grupos aroilo, que opcionalmente poseen sustituyentes adecuados (por
ejemplo, grupos nitro), tales como grupos benzoilo, toluilo,
xiloilo, naftoilo, nitrobenzoilo, dinitrobenzoilo, nitronaftoilo y
análogos; y grupos arenosulfonilo, que opcionalmente poseen uno o
más sustituyentes adecuados (por ejemplo, grupos halógeno), tales
como grupos bencenosulfonilo, toluenosulfonilo, xilenosulfonilo,
naftalenosulfonilo, fluorobencenosulfonilo, clorobencenosulfonilo,
bromobencenosulfonilo, iodobencenosulfonilo y análogos.
Los grupos acilo alifáticos sustituidos por
grupos aromáticos pueden ser, por ejemplo, grupos
arilalcanoilo(menor), que opcionalmente poseen uno o más
sustituyentes adecuados (por ejemplo, grupos
alquil(menor)oxi o trihaloalquil(menor) y
análogos), entre los que son ejemplos específicos los grupos
fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilbutirilo,
2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo,
2-etil-2-trifluorometil-2-fenilacetilo,
2-trifluorometil-2-propoxi-2-fenilacetilo
y análogos.
De los acilos anteriormente mencionados, los
grupos acilo de mayor preferencia incluyen grupos
C_{1}-C_{4} alcanoilo (que opcionalmente poseen
un carboxilo), ciclo(C_{5}-C_{6})
alquiloxi(C_{1}-C_{4})alcanoilo
(que poseen dos grupos
(C_{1}-C_{4})alquilo en la porción
cicloalquílica), canforsulfonilo,
carboxi(C_{1}-C_{4})alquilcarbamoilo,
tri(C_{1}-C_{4})alquilsilil(C_{1}-C_{4})alquiloxicarbonil(C_{1}-C_{4})alquilcarbamoilo,
benzoilo que opcionalmente posee 1 ó 2 grupos nitro,
bencenosulfonilo que posee un halógeno, y
fenil(C_{1}-C_{4})alcanoilo que
posee grupos C_{1}-C_{4} alcoxi y
trihalo(C_{1}-C_{4})alquilo. De
éstos, los grupos más preferidos son los grupos acetilo,
carboxipropionilo, mentiloxiacetilo, canforsulfonilo, benzoilo,
nitrobenzoilo, dinitrobenzoilo, iodobencenosulfonilo,
2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo
y análogos.
Ejemplos de preferencia de los "grupos
heterocíclicos consistentes en anillos saturados o insaturados de 5
ó 6 miembros que poseen un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre
y/o un átomo de oxígeno" son los grupos pirrolilo,
tetrahidrofurilo y análogos.
La porción "heteroarílica que opcionalmente
posee un sustituyente adecuado" del "grupo heteroariloxilo que
opcionalmente posee un sustituyente adecuado" es la ejemplificada
por R^{1} del compuesto de fórmula I del documento
EP-A-532.088, dándose preferencia a
la porción
1-hidroxietilindol-5-il.
Esta publicación se incorpora aquí como referencia.
El triciclo compuesto (I) y una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable a ser usados en la presente invención
poseen acción inmunosupresora, acción antibacteriana y otras
actividades farmacológicas, de manera que son útiles en la
profilaxis y tratamiento del rechazo en casos de transplante de
órganos o tejidos, reacción injerto contra anfitrión, enfermedades
autoinmunes, enfermedades infecciosas, etc., como se menciona, junto
con el método de producción de los mismos, en, por ejemplo, los
documentos EP-A-184162,
EP-A-323042,
EP-A-423714,
EP-A-427680,
EP-A-465426,
EP-A-480623,
EP-A-532088,
EP-A-532089,
EP-A-569337,
EP-A-626385, WO89/05303, WO93/05058,
WO96/31514, WO91/13889, WO91/19495, WO93/5059 y análogos.
En particular, los compuestos denominados
FR900506 (=FK506), FR900520 (Ascomicina), FR900523 y
FR900525 son producidos por el género Streptomyces, tal como Streptomyces tsukubaensis, nº 9993 (depositario: National Institute of Bioscience and Human-Technology Agency of Industrial Science and Tecgnology, the Ministry of International Trade and Industry, 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, Japan (anteriormente: Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry), fecha del depósito: 5 de Octubre de 1984, número de depósito: FERMBP-927) o Streptomyces hygroscopicus subsp. Yakushimaensis, nº 7238 (depositario: National Institute of Bioscience and Human-Technology Agency of Industrial Science and Tecgnology, the Ministry of International Trade and Industry, 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, Japan (anteriormente: Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry), fecha del depósito: 12 de Enero de 1985, número de depósito: FERM BP-928 (EP-A-0184162)). El compuesto de la fórmula siguiente, FK506 (nombre general: Tacrolimus), es un compuesto representativo.
FR900525 son producidos por el género Streptomyces, tal como Streptomyces tsukubaensis, nº 9993 (depositario: National Institute of Bioscience and Human-Technology Agency of Industrial Science and Tecgnology, the Ministry of International Trade and Industry, 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, Japan (anteriormente: Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry), fecha del depósito: 5 de Octubre de 1984, número de depósito: FERMBP-927) o Streptomyces hygroscopicus subsp. Yakushimaensis, nº 7238 (depositario: National Institute of Bioscience and Human-Technology Agency of Industrial Science and Tecgnology, the Ministry of International Trade and Industry, 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, Japan (anteriormente: Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry), fecha del depósito: 12 de Enero de 1985, número de depósito: FERM BP-928 (EP-A-0184162)). El compuesto de la fórmula siguiente, FK506 (nombre general: Tacrolimus), es un compuesto representativo.
Nombre químico:
17-alil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,
21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo-[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona.
21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo-[22.3.1.0^{4,9}]octacos-18-eno-2,3,10,16-tetraona.
Entre los triciclo compuestos (I), el de mayor
preferencia es un compuesto en el que el los pares adyacentes
R^{3} y R^{4}, y R^{5} y R^{6} forman cada uno,
independientemente, otro enlace entre los átomos de carbono
enlazados con los miembros de cada par;
- R^{8} y R^{23} representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno;
- R^{9} es un grupo hidroxilo;
- R^{10} es un grupo metilo, etilo, propilo o alilo;
- X (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno) o un grupo oxo;
- Y es un grupo oxo;
- R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{22} representan cada uno, independientemente, un grupo metilo;
- R^{24} es un grupo 3-R^{20}-4-R^{21}-ciclohexilo,
- en el que R^{20} es un grupo hidroxilo, alcoxilo, o -OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}; y,
R^{21} es un grupo hidroxilo, -OCN, alcoxilo,
heteroariloxilo que opcionalmente posee sustituyentes adecuados,
-OCH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{3}, hidroxilo protegido, cloro,
bromo, iodo, aminooxaliloxilo, azida,
p-toliloxitiocarboniloxilo o R^{25}R^{26}CHCOO-
(en el que R^{25} es un grupo hidroxilo opcionalmente protegido
cuando se desea o un grupo amino protegido y R^{26} es un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo), o R^{20} y R^{21} en combinación
forman un átomo de oxígeno de un anillo epóxido; y n es 1 ó 2.
Entre los triciclo compuestos (I) particularmente
preferibles se incluyen, además de FK506, derivados de Ascomicina,
tales como el derivado halogenado de
33-epi-cloro-33-desoxi
Ascomicina descrito en el Ejemplo 66a del documento
EP-A-427.680 y análogos.
Otros compuestos macrólidos de preferencia
incluyen la Rapamicina descrita en el MERCK INDEX, 12ª edición, nº
8288 y derivados de la misma. Ejemplos de preferencia de los mismos
incluyen los derivados O-sustituidos descritos en la
página 1 del documento WO95/16691, fórmula A, en la que el grupo
hidroxi 40 es -OR_{1} (en el que R_{1} es hidroxialquil,
hidroalquiloxialquil, acilaminoalquil o aminoalquil), tales como
40-O-(2-hidroxi)etil
Rapamicina,
40-O-(3-hidroxi)propil
Rapamicina,
40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil
Rapamicina y 40-O-(2-acetaminoetil)
Rapamicina. Estos derivados O-sustituidos se pueden
producir mediante la reacción, bajo condiciones apropiadas, de
Rapamicina (o dihidro o deoxo Rapamicina) y un radical orgánico
enlazado a un grupo saliente (por ejemplo, RX en el que R es un
radical orgánico deseable como O-sustituyente, tal
como una unidad alquil, alil y bencil, y X es un grupo saliente, tal
como CCl_{3}C(NH)O y CF_{3}SO_{3}). Las
condiciones son: cuando X es CCl_{3}C(NH)O,
condiciones ácidas o neutras, tales como presencia de ácido
trifluorometanosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido
p-toluenosulfónico o su correspondiente sal de
piridinio o piridinio sustituido, y cuando X es CF_{3}SO_{3},
presencia de una base, tal como piridina, piridina sustituida,
diisopropiletilamina y pentametilpiperidina. El derivado de
Rapamicina de mayor preferencia es
40-O-(2-hidroxi)etil
Rapamicina, descrito en el documento WO94/09010. Por esta razón, el
contenido de las referencias anteriores se incorpora a la
especificación de este documento como referencia.
Las sales farmacéuticamente aceptables del
triciclo compuesto (I), Rapamicina y derivados de la misma, son
sales convencionales no tóxicas y farmacéuticamente aceptables, que
se ejemplifican mediante sales inorgánicas u orgánicas, tales como
sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio, sales de
potasio y análogas), sales de metales
alcalino-terrosos (por ejemplo, sales de calcio,
sales de magnesio y análogas), sales amonio y sales de aminas (por
ejemplo, sales de trietilamina, sales de
N-bencil-N-metilamina
y análogas).
En el compuesto macrólido de la presente
invención pueden incluirse confórmeros o uno o más pares de
estereoisómeros, tales como isómeros ópticos e isómeros geométricos,
debidos a la presencia de un átomo de carbono asimétrico y un doble
enlace. Tales confórmeros e isómeros se incluyen también en la
presente invención. Además, los compuestos macrólidos pueden formar
solvatos, cuyo caso se incluye también en la presente invención. Los
solvatos de preferencia se ejemplifican mediante hidratos y
etanolatos.
Las enfermedades asociadas con el ojo seco
incluyen, en la presente invención, las mencionadas anteriormente,
inclusive hipolacrimación, alacrimia, xeroftalmia, síndrome de
Sjögren, queratoconjuntivitis sicca, síndrome de
Stevens-Johnson, penfigoide ocular, blefaritis
marginal, diabetes, etc.; el ojo seco observado después de la
operación de cataratas; el ojo seco en asociación con conjuntivitis
alérgica y análogos. Se observa también el ojo seco similar a
hipolacrimación que es causado por el trabajo frente a la pantalla
del ordenador (VDT), un ambiente interior seco debido al aire
acondicionado y factores análogos.
El agente de tratamiento de la presente invención
es efectivo contra los casos de ojos secos anteriormente
mencionados, en la mejoría de los síntomas subjetivos,
particularmente la sequedad del ojo, y de la evaluación de lágrimas,
tal como la del tiempo de ruptura de la película lagrimal (BUT) y
análogos.
El uso en el contexto de la presente invención
incluye cualquier gestión, tal como prevención, cura, alivio de los
síntomas, reducción de los síntomas, prevención de la progresión y
análogos.
El compuesto macrólido a ser usado en la presente
invención se puede usar como agente farmacéutico en personas y
animales y se administra localmente, en un lugar localizado en el
ojo (inclusive como ungüento para ojos).
La dosis de compuesto macrólido varía en función
del tipo, edad, peso corporal del sujeto tratado, tal como persona o
animal, condiciones de tratamiento, efecto terapéutico deseado,
método de administración, periodo de tratamiento, etc. Cuando se
administra localmente en el ojo, se aplica al ojo una preparación
que contiene el ingrediente activo en una proporción de 0,001 -
10,0% p/V, preferiblemente 0,005 - 5,0% p/V, varias veces al día,
preferiblemente instilada o aplicada de 1 a 6 veces al día.
Según la presente invención, el compuesto
macrólido, que es un ingrediente activo, puede administrarse solo o
en combinación con otros componentes farmacológicamente activos.
Cuando se administra una preparación una vez formulada, se puede
administrar como una preparación producida mediante métodos
convencionales. La forma de dosificación puede ser, por ejemplo,
gotas oculares o ungüento ocular. Tal preparación se puede producir
según métodos convencionales. En el caso en que se desean gotas
oculares, se prefieren gotas oculares como las descritas en el
documento EP-A-0406791. Cuando se
desea, pueden añadirse aditivos generalmente usados en la
preparación de gotas oculares, tales como agentes isotonizantes (por
ejemplo, cloruro de sodio), agentes tamponantes (por ejemplo, ácido
bórico, hidrógenofosfato de disodio, dihidrógeno fosfato de sodio y
análogos), conservantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio,
cloruro de bencetonio, clorobutanol y análogos), promotores de
pegajosidad [por ejemplo, azúcares (lactosa, manitol, maltosa y
análogos), ácido hialurónico o una sal del mismo (hialuronato de
sodio, hialuronato de potasio y análogos), mucopolisacáridos (por
ejemplo, sulfato de condroitina y análogos), poliacrilato de sodio,
polímero de carboxi vinilo, poliacrilato reticulado y análogos].
Por esta razón, el contenido de las referencias anteriores a este
respecto se incorpora a la especificación de este documento como
referencia.
La presente invención se explica más
detalladamente a continuación, mediante Ejemplos de referencia. La
presente invención no se limita a estos ejemplos.
Mediante el uso de FK506 como ingrediente activo
de la presente invención, se usaron como fármaco de ensayo gotas
oculares (suspensión) al 0,06% con la siguiente formulación.
Se preparó una suspensión de la misma manera que
en el documento EP-A-0406791
(Ejemplo 6) con la siguiente formulación:
\newpage
| FK506 | 0,6 mg |
| polialcohol vinílico | 7,0 mg |
| hidrógenofosfato de disodio 12 hidrato | 0,05 mg |
| dihidrógenofosfato de sodio 2 hidrato | 0,76 mg |
| ácido fosfórico | cantidad apropiada |
| hidróxido de sodio | cantidad apropiada |
| cloruro de sodio | 8,56 mg |
| cloruro de benzalconio | 0,1 mg |
| agua inyectable | cantidad apropiada |
| Cantidad total | 1 mL |
El fármaco de ensayo anteriormente mencionado se
administró consecutivamente, dos veces por día durante dos semanas,
a una mujer de 44 años que presentaba síntomas subjetivos de ojo
seco (sensación de sequedad, cuerpo extraño y arenilla) y, como
resultado, los síntomas subjetivos desaparecieron.
A partir de los resultados anteriores, el fármaco
de ensayo se confirmó como efectivo para la mejoría de los síntomas
subjetivos del ojo seco.
Se preparó una suspensión con la misma
formulación que en el Ejemplo 1, en la que se usó FK506 como
ingrediente activo, con objeto de obtener gotas oculares
(suspensión) de FK506 al 0,01% y gotas oculares (suspensión) de
FK506 al 0,1% como fármacos del ensayo. Como fármaco de control se
usó la base de las gotas oculares.
Los fármacos de ensayo anteriormente mencionados
y el fármaco de control se instilaron, cuatro veces por día durante
7 días, a 18 individuos sanos (6 por grupo) a las 8:00, 11:00, 14:00
y 17:00 horas.
Se midió el tiempo de ruptura de la película
lagrimal (seg) del ojo derecho antes de la instilación y 8 días
después de la instilación. Se calculó la diferencia entre el tiempo
de ruptura antes y después de la instilación y se tomó como la
variación media del tiempo de ruptura de la película lagrimal.
El tiempo de ruptura de la película lagrimal se
midió mediante el método convencional. Una vez instilada
fluoresceína, se formó por nictitación la película de lágrimas sobre
la superficie del ojo. La superficie del ojo se observó, sin
permitir nictitación, con un microscopio, midiéndose el tiempo
transcurrido hasta tener lugar la ruptura de la película de lágrimas
(estallido por tensión superficial). Los resultados se presentan en
la Tabla 1.
| Grupo | Variación media del tiempo de ruptura |
| de la película lagrimal (seg) | |
| Grupo del fármaco de control | +0,17 |
| Grupo de gotas oculares con FK506 al 0,01% | +0,58 |
| Grupo de gotas oculares con FK506 al 0,1% | +0,75 |
A partir de los anteriores resultados, se
confirmó que el fármaco de ensayo es efectivo para la mejora del
tiempo de ruptura de la película lagrimal, que es uno de los ensayos
que se llevan a cabo para evaluar el fluido lacrimal del ojo
seco.
El uso del agente de la presente invención, que
comprende un compuesto macrólido como ingrediente activo, ejerce un
efecto superior de mejora del ojo seco, particularmente de los
síntomas subjetivos del ojo seco y de la evaluación del fluido
lacrimal, tal como tiempo de ruptura de la película lagrimal y
análogos. Por tanto, se sugiere que el agente de tratamiento de la
presente invención es útil como agente de tratamiento del ojo
seco.
Esta solicitud se basa en la solicitud nº
60/132.009 presentada en los Estados Unidos de América.
Claims (3)
1. El uso de un compuesto macrólido para la
fabricación de un agente farmacéutico para el tratamiento del ojo
seco mediante administración local en el ojo, en el que el compuesto
macrólido es un triciclo-compuesto con la fórmula
(I) siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
los pares adyacentes R^{1} y
R^{2}, R^{3} y R^{4}, y R^{5} y R^{6}, cada uno de ellos
independientemente,
a) consisten en dos átomos de hidrógeno
adyacentes en los que R^{2} es opcionalmente un grupo alquilo
o,
b) forman otro enlace entre los átomos de carbono
enlazados con los miembros de cada par;
- R^{7} es
- un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcoxilo o hidroxilo protegido, o puede formar un grupo oxo con R^{1};
- R^{8} y R^{9}
- representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo;
- R^{10} es
- un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquil sustituido por uno o más grupos hidroxilo, alquenil sustituido por uno o más grupos hidroxilo, o alquil sustituido por un grupo oxo;
- X es
- un grupo oxo (átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo), (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno), o un grupo de fórmula -CH_{2}O-;
- Y es
- un grupo oxo (átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo), (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno), o un grupo de fórmula N-NR^{11}R^{12} o N-OR^{13};
- R^{11} y R^{12}
- representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, arilo o tosilo;
R^{13}, R^{14}, R^{15},
R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{22} y R^{23}
representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un
grupo
alquilo;
- R^{24} es
- un anillo opcionalmente sustituido que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos; y,
- n es
- 1 ó 2,
- en la que
- Y, R^{10} y R^{23} forman opcionalmente, junto con el átomo de carbono enlazado con ellos, un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y/o un átomo de oxígeno, en el que el grupo heterocíclico puede estar sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el grupo consistente en grupos alquilo, hidroxilo, alcoxilo, bencilo, un grupo de fórmula -CH_{2}Se(C_{6}H_{5}) y un grupo alquilo sustituido por uno o más grupos hidroxilo,
o el uso de una sal del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
compuesto macrólido es FK506.
3. El uso de un compuesto macrólido para la
fabricación de un agente farmacéutico para la mejora del tiempo de
ruptura de la película lagrimal mediante administración local en el
ojo, en el que el compuesto macrólido es un
triciclo-compuesto con la fórmula (I) siguiente
en la
que
los pares adyacentes R^{1} y
R^{2}, R^{3} y R^{4}, y R^{5} y R^{6}, cada uno de ellos
independientemente,
a) consisten en dos átomos de hidrógeno
adyacentes en los que R^{2} es opcionalmente un grupo alquilo
o,
b) forman otro enlace entre los átomos de carbono
enlazados con los miembros de cada par;
- R^{7} es
- un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alcoxilo o hidroxilo protegido, o puede formar un grupo oxo con R^{1};
- R^{8} y R^{9}
- representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo;
- R^{10} es
- un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquil sustituido por uno o más grupos hidroxilo, alquenil sustituido por uno o más grupos hidroxilo, o alquil sustituido por un grupo oxo;
- X es
- un grupo oxo (átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo), (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno), o un grupo de fórmula -CH_{2}O-;
- Y es
- un grupo oxo (átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo), (átomo de hidrógeno, átomo de hidrógeno), o un grupo de fórmula N-NR^{11}R^{12} o N-OR^{13};
- R^{11} y R^{12}
- representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, arilo o tosilo;
R^{13}, R^{14}, R^{15},
R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{22} y R^{23}
representan cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un
grupo
alquilo;
- R^{24} es
- un anillo opcionalmente sustituido que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos; y,
- n es
- 1 ó 2,
- en la que
- Y, R^{10} y R^{23} forman opcionalmente, junto con el átomo de carbono enlazado con ellos, un grupo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y/o un átomo de oxígeno, en el que el grupo heterocíclico puede estar sustituido por uno o más grupos seleccionados entre el grupo consistente en grupos alquilo, hidroxilo, alcoxilo, bencilo, un grupo de fórmula -CH_{2}Se(C_{6}H_{5}) y un grupo alquilo sustituido por uno o más grupos hidroxilo,
o el uso de una sal del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
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| AR042890A1 (es) * | 2003-01-16 | 2005-07-06 | Sucampo Pharmaceuticals Inc | Metodo de tratamiento del ojo seco con una composicion oftalmica que contiene un compuesto macrolido |
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| US7083802B2 (en) * | 2003-07-31 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
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Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0406791B1 (en) * | 1989-07-05 | 1995-02-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous liquid composition for external use |
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| ZA924953B (en) * | 1991-07-25 | 1993-04-28 | Univ Louisville Res Found | Method of treating ocular inflammation |
| AR004480A1 (es) * | 1995-04-06 | 1998-12-16 | Amico Derin C D | Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen |
| GB9601120D0 (en) * | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| EP1067926A2 (en) * | 1998-04-06 | 2001-01-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Immunosuppressive imidazole derivatives and their combination preparations with tacrolimus or cyclosporins |
| ES2284248T3 (es) * | 1998-04-27 | 2007-11-01 | Astellas Pharma Inc. | Formulacion farmaceutica en gel que comprende un compuesto triciclico (fk-506/tacrolimus). |
| US6376517B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| BR0011225A (pt) * | 1999-04-30 | 2002-03-19 | Sucampo Ag | Agente para tratar de olhos secos, seu método e uso |
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