JP2005536531A - アレルギー性疾患を処置する為のfk506誘導体を含む医薬組成物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、眼アレルギーの処置方法に関する。
過去40年間にわたりアレルギー性結膜炎の発生率及び罹患率は劇的に増加し、今日では米国人口の20%にまで及んでいる。その症状は、木、草あるいは雑草からの花粉によるものであれば季節的なものであり、動物の鱗屑、埃あるいはカビ等の抗原が1年を通じて過剰である場合にはその症状は通年性のものである;両者の中でも季節性アレルギー性結膜炎がより一般的である。眼科医は、全アレルギー性結膜炎の80〜90%が季節的なものであり、一方、残る10〜20%が事実上通年性のものであると考えている。
従って、本発明の目的は、マクロライド免疫抑制化合物を用いる、眼アレルギー症状を処置する為の有用な改善された組成物及び方法を提供することである。
a)2つの隣接する水素原子からなる(R2は任意にアルキルである)、又は
b)該対のそれぞれに結合している炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく;R7は水素原子、ヒドロキシ、アルキルオキシ、あるいは保護されたヒドロキシであるか、又はR1と共になってオキソを形成してもよく;R8及びR9は各々独立して、水素原子又はヒドロキシを表わし;R10は水素原子、アルキル、1以上のヒドロキシによって置換されたアルケニル、アルケニル、1以上のヒドロキシによって置換されたアルキル、又はオキソによって置換されたアルキルであり;Xはオキソ、(水素原子、ヒドロキシ)、(水素原子、水素原子)、又は式−CH2O−で表わされる基であり;Yはオキソ、(水素原子、ヒドロキシ)、(水素原子、水素原子)、又は式N−NR11R12もしくはN−OR13で表わされる基であり;R11及びR12は各々独立して水素原子、アルキル、アリール又はトシルを表わし;R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22及びR23は各々独立して水素原子又はアルキルを表わし;R24は、任意に置換されていてもよい、1以上の複素原子を含み得る環であり;及びnは1又は2を表わす。タクロリムスが最も好ましい。
本発明者は、驚くべきことに、アレルギーの眼症状を処置する為にあるマクロライド化合物を特定の濃度範囲で使用し得ることを見出した。特に、FK506(タクロリムス)、アスコマイシン、ラパマイシン及びそれらの誘導体のようなマクロライド化合物を眼アレルギー症状、及び、特にアレルギー性結膜炎の治療に、眼科用組成物中約0.01%〜約0.1%の濃度範囲で使用することができる。
本発明で使用され得る具体的なマクロライド化合物の例示としては、例えば下記一般式(I)によって示されるトリシクロ化合物、又は医薬上許容され得るその塩が挙げられる。
a)2つの隣接する水素原子からなる(R2は任意にアルキルである)、又は
b)該対のそれぞれに結合している炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく;
R7は水素原子、ヒドロキシ、アルキルオキシ、あるいは保護されたヒドロキシであるか、又はR1と共になってオキソを形成してもよく;
R8及びR9は各々独立して、水素原子又はヒドロキシを表わし;
R10は水素原子、アルキル、1以上のヒドロキシによって置換されたアルキル、アルケニル、1以上のヒドロキシによって置換されたアルケニル、又はオキソによって置換されたアルキルであり;
Xはオキソ、(水素原子、ヒドロキシ)、(水素原子、水素原子)、又は式−CH2O−で表わされる基であり;
Yはオキソ、(水素原子、ヒドロキシ)、(水素原子、水素原子)、又は式N−NR11R12もしくはN−OR13で表わされる基であり;
R11及びR12は各々独立して水素原子、アルキル、アリール又はトシルを表わし;
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22及びR23は各々独立して水素原子又はアルキルを表わし;
R24は、任意に置換されていてもよい、1以上の複素原子を含み得る環であり;及び
nは1又は2を表わす。
上記の意味に加え、Y、R10及びR23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の5員もしくは6員環からなる窒素原子、硫黄原子及び/又は酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよく、その複素環基は、アルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ベンジル、式−CH2Se(C6H5)で表わされる基、及び1以上のヒドロキシによって置換されたアルキルから選ばれる1以上の基、又はその医薬上許容され得る塩によって置換されていてもよい。
(a)3,4−ジオキソシクロヘキシル;
(b)3−R20−4−R21−シクロヘキシル(その中で、R20はヒドロキシ、アルキルオキシ、又は−OCH2OCH2CH2OCH3、及びR21はヒドロキシ、−OCN、アルキルオキシ、適当な置換基を任意に有するヘテロアリールオキシ、−OCH2OCH2CH2OCH3、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド、p−トリルオキシチオカルボニルオキシ、又はR25R26CHCOO−(式中、R25は所望により任意に保護されるヒドロキシ、又は保護されたアミノ、及びR26は水素原子又はメチル、又はR20とR21は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成する);及び
(c)シクロペンチルであって、そのシクロペンチルは、メトキシメチル、所望により任意に保護されるヒドロキシメチル、アシルオキシメチル(その中において、アシル部分は、任意に4級化されるジメチルアミノ又は任意にエステル化されるカルボキシ)、1個又はそれ以上の任意に保護されるアミノ及び/又はヒドロキシ、又はアミノオキザリルオキシメチルで置換されている。好ましい例としては、2−ホルミル−シクロペンチルが挙げられる。
「アルキル」及び「アルキルオキシ」のアルキル部分の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキルが挙げられる。
「アルケニル」の好ましい例としては、1個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニル(例えばアリル等)、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニルが挙げられる。
「アリール」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチルジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等のトリ(低級)アルキルシリル、例えばメチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、第三級ブチルジフェニルシリル等の低級アルキルジアリールシリル等のようなトリ置換シリル、さらに好ましいものとしてトリ(C1〜C4)アルキルシリル及びC1〜C4アルキルジフェニルシリル、最も好ましいものとして第三級ブチル−ジメチルシリル及び第三級ブチルジフェニルシリル;
カルボン酸、スルホン酸及びカルバミン酸から誘導される、脂肪族アシル、芳香族アシル及び芳香族基で置換された脂肪族アシルのようなアシル;等が挙げられる。
例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を任意に1個以上有するシクロ(低級)アルキルオキシ(低級)アルカノイル;
カンファースルホニル;
例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ(低級)アルキルカルバモイル、及び例えばトリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイル等のトリ(低級)アルキルシリル(低級)アルキルオキシカルボニル(低級)アルキルカルバモイル等の、カルボキシもしくは保護されたカルボキシ等のような適当な置換基を1個以上有する低級アルキルカルバモイルが挙げられる。
例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を任意に1個以上有するアレーンスルホニル等が挙げられる。
上記アシル中、さらに好ましいアシルとしては、カルボキシを任意に有するC1〜C4アルカノイル、シクロアルキル部分に(C1〜C4)アルキルを2個有するシクロ(C5〜C6)アルキルオキシ(C1〜C4)アルカノイル、カンファースルホニル、カルボキシ(C1〜C4)アルキルカルバモイル、トリ(C1〜C4)アルキルシリル(C1〜C4)アルキルオキシカルボニル(C1〜C4)アルキルカルバモイル、ニトロ基を1個又は2個任意に有するベンゾイル、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル、C1〜C4アルキルオキシとトリハロ(C1〜C4)アルキルを有するフェニル(C1〜C4)アルカノイルが挙げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニル及び2−トリフルオロメチル−2−メトキシ−2−フェニルアセチル等が挙げられる。
「適当な置換基を任意に有するヘテロアリールオキシ」の中の「適当な置換基を任意に有するヘテロアリール部分」とは、EP−A−532088中の式Iの化合物のR1として例示のものが挙げられるが、1−ヒドロキシエチルインドール−5−イルが好ましい。本開示は引用により本明細書に組み込まれる。
R8とR23がそれぞれ独立して水素原子を示し、
R9がヒドロキシであり、
R10がメチル、エチル、プロピル又はアリルであり、
Xが(水素原子、水素原子)又はオキソであり、
Yがオキソであり、
R14、R15、R16、R17、R18、R19とR22はそれぞれ独立してメチルを示し、
R24が、3−R20−4−R21−シクロヘキシルであり(その中で、R20はヒドロキシ、アルキルオキシ、又は−OCH2OCH2CH2OCH3、及びR21はヒドロキシ、−OCN、アルキルオキシ、適当な置換基を有するヘテロアリールオキシ、−OCH2OCH2CH2OCH3、保護されたヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド、p−トリルオキシチオカルボニルオキシ、又はR25R26CHCOO−(式中、R25は所望により任意に保護されるヒドロキシ、又は保護されたアミノ、及びR26は水素原子又はメチル)であり、又はR20とR21は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成する)、そして
nは1又は2で示される化合物である。
本発明のマクロライド化合物は任意の多くの方法で投与されてもよいが、最も便利な形態は点眼剤及び軟膏と考えられる。これらは慣用の方法によって製造されてもよい。マクロライド化合物の至適濃度は約0.01%〜約0.1%(より厳密には0.01%〜0.1%)、より好ましくは約0.03%〜約0.06%(より厳密には0.03%〜0.06%)であり、0.03%が最も好ましい。
本明細書で用いる「処置」という用語は、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理手段が含まれる。
アレルギー歴のあるヒト患者を5群にわけ一方の眼を点眼剤(プラセボ、0.01%FK506、0.03%FK506、0.06%FK506あるいは0.1%FK506)で処置し、もう一方の目をプラセボで処置した。各点眼剤を1日あたり4回7日間投与した。最終点眼から16時間後、患者に反応を引き起こすように該患者にアレルゲンを含有する点眼剤をあらかじめ決められた濃度で投与した。0〜4(4が最も重篤)のスコアのうち痒みスコアのべースラインが少なくとも3である患者100人について評価した。痒みスコアのベースラインからの減少についてのデータを図1に示す。
Claims (34)
- 眼アレルギーを罹患しているヒト患者の処置方法であって、該患者に約0.01%〜約0.1%のマクロライド化合物を含有する眼科用組成物を投与することを含む方法。
- 該眼アレルギーがアレルギー性結膜炎である、請求項1記載の方法。
- 該組成物が該マクロライド化合物を約0.03%〜約0.06%含有する、請求項1又は2記載の方法。
- 該マクロライド化合物組成物が、約0.03%の該マクロライド化合物を含有する、請求項3記載の方法。
- 該マクロライド化合物がFK506である、請求項1記載の方法。
- 該眼科用組成物が点眼剤である、請求項1記載の方法。
- 該点眼剤がさらにポリビニルアルコールを含有する、請求項6記載の方法。
- 該点眼剤が約0.03%の該マクロライド化合物を含有する、請求項7記載の方法。
- 該点眼剤が1日約1回〜約4回投与される、請求項8記載の方法。
- 該マクロライド化合物が、下記式(I)を有する化合物またはその医薬上許容され得る塩である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法:
a)2つの隣接する水素原子からなる(R2は任意にアルキルである)、または
b)該対のそれぞれに結合している炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく;
R7は水素原子、ヒドロキシ、アルキルオキシ、あるいは保護されたヒドロキシであるか、またはR1と共になってオキソを形成してもよく;
R8およびR9は各々独立して、水素原子またはヒドロキシを表わし;
R10は水素原子、アルキル、1以上のヒドロキシによって置換されたアルキル、アルケニル、1以上のヒドロキシによって置換されたアルケニル、またはオキソによって置換されたアルキルであり;
Xはオキソ、(水素原子、ヒドロキシ)、(水素原子、水素原子)、または式−CH2O−で表わされる基であり;
Yはオキソ、(水素原子、ヒドロキシ)、(水素原子、水素原子)、または式N−NR11R12もしくはN−OR13で表わされる基であり;
R11およびR12は各々独立して水素原子、アルキル、アリールまたはトシルを表わし;
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR23は各々独立して水素原子またはアルキルを表わし;
R24は、任意に置換されていてもよい、1以上の複素原子を含み得る環であり;および
nは1または2を表わす。 - 約0.01%〜約0.1%のマクロライド化合物を含有する眼アレルギー処置の為の眼科用組成物。
- 該眼アレルギーがアレルギー性結膜炎である、請求項12記載の眼科用組成物。
- 該マクロライド化合物を約0.03%〜約0.06%含有する、請求項12又は13記載の眼科用組成物。
- 該マクロライド化合物を約0.03%含有する、請求項14記載の眼科用組成物。
- 該マクロライド化合物がFK506である、請求項12記載の眼科用組成物。
- 点眼剤である、請求項12記載の眼科用組成物。
- 該点眼剤がさらにポリビニルアルコールを含有する、請求項17記載の眼科用組成物。
- 該点眼剤が約0.03%の該マクロライド化合物を含有する、請求項18記載の眼科用組成物。
- 該点眼剤が1日あたり約1回〜約4回投与される、請求項19記載の眼科用組成物。
- 該マクロライド化合物が、下記式(I)を有する化合物またはその医薬上許容され得る塩である、請求項12〜20のいずれか1項に記載の眼科用組成物:
a)2つの隣接する水素原子からなる(R2は任意にアルキルである)、または
b)該対のそれぞれに結合している炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく;
R7は水素原子、ヒドロキシ、アルキルオキシ、あるいは保護されたヒドロキシであるか、またはR1と共になってオキソを形成してもよく;
R8およびR9は各々独立して、水素原子またはヒドロキシを表わし;
R10は水素原子、アルキル、1以上のヒドロキシによって置換されたアルキル、アルケニル、1以上のヒドロキシによって置換されたアルケニル、またはオキソによって置換されたアルキルであり;
Xはオキソ、(水素原子、ヒドロキシ)、(水素原子、水素原子)、または式−CH2O−で表わされる基であり;
Yはオキソ、(水素原子、ヒドロキシ)、(水素原子、水素原子)、または式N−NR11R12もしくはN−OR13で表わされる基であり;
R11およびR12は各々独立して水素原子、アルキル、アリールまたはトシルを表わし;
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR23は各々独立して水素原子またはアルキルを表わし;
R24は、任意に置換されていてもよい、1以上の複素原子を含み得る環であり;および
nは1または2を表わす。 - 眼アレルギーの処置の為の眼科用組成物を製造する為のマクロライド化合物の使用であって、該組成物が約0.01%〜約0.1%の該マクロライド化合物を含有する、使用。
- 該眼アレルギーがアレルギー性結膜炎である、請求項23記載の使用。
- 該組成物が該マクロライド化合物を約0.03%〜約0.06%含有する、請求項23又は24記載の使用。
- 該組成物が、約0.03%の該マクロライド化合物を含有する、請求項25記載の使用。
- 該マクロライド化合物がFK506である、請求項23記載の使用。
- 該眼科用組成物が点眼剤である、請求項23記載の使用。
- 該点眼剤がさらにポリビニルアルコールを含有する、請求項28記載の使用。
- 該点眼剤が約0.03%の該マクロライド化合物を含有する、請求項29記載の使用。
- 該点眼剤が1日あたり約1回〜約4回投与される、請求項30記載の使用。
- 該マクロライド化合物が、下記式(I)を有する化合物またはその医薬上許容され得る塩である、請求項23〜31のいずれか1項に記載の使用:
a)2つの隣接する水素原子からなる(R2は任意にアルキルである)、または
b)該対のそれぞれに結合している炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく;
R7は水素原子、ヒドロキシ、アルキルオキシ、あるいは保護されたヒドロキシであるか、またはR1と共になってオキソを形成してもよく;
R8およびR9は各々独立して、水素原子またはヒドロキシを表わし;
R10は水素原子、アルキル、1以上のヒドロキシによって置換されたアルキル、アルケニル、1以上のヒドロキシによって置換されたアルケニル、またはオキソによって置換されたアルキルであり;
Xはオキソ、(水素原子、ヒドロキシ)、(水素原子、水素原子)、または式−CH2O−で表わされる基であり;
Yはオキソ、(水素原子、ヒドロキシ)、(水素原子、水素原子)、または式N−NR11R12もしくはN−OR13で表わされる基であり;
R11およびR12は各々独立して水素原子、アルキル、アリールまたはトシルを表わし;
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR23は各々独立して水素原子またはアルキルを表わし;
R24は、任意に置換されていてもよい、1以上の複素原子を含み得る環であり;および
nは1または2を表わす。 - 請求項12〜22のいずれか1項に記載の眼科用組成物及びそれとともに記載物(該記載物は該組成物をアレルギー性結膜炎に使用し得るか使用すべきであることを記載している)を含む商業的パッケージ。
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