KR20050054913A - Ｆｋ506 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 알레르기질환 치료를 위한 그의 용도 - Google Patents

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수캄포 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 안과용 조성물 및 눈 알레르기 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 안과용 조성물 및 방법에서 중 주요 활성 성분은 마크로리드 화합물이고, 예를 들면, 타크로리무스, 아스코마이신 및 라파마이신 및 그의 유도체이다. 최적 농도 및 투여 요법을 제공한다.

Description

ＦＫ506 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 및 알레르기 질환 치료를 위한 그의 용도{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING FK506 DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF ALLERGIC DISEASES}
본 발명은 눈 알레르기를 치료하는 방법에 관한 것이다.
알레르기결막염의 발병 및 유병은 지난 40년간 현저히 증가하였으며, 오늘날에는 US 인구중 20%까지 영향을 주고 있다. 이상은 나무, 잔디 또는 잡초로부터의 꽃가루에 의한 경우, 계절성이거나, 동물의 비듬, 먼지 또는 곰팡이와 같이 항원이 1년내내 많은 경우, 무계절성이며, 이중 계절성 알레르기결막염이 더 보편적이다. 안과 의사들은 모든 알레르기결막염 사례중 80%-90%는 계절성이고, 실제로 나머지 10%-20%는 무계절성이라고 믿고 있다.
알레르기결막염과 같은 눈 알레르기는 현재 하기 카테고리내 제품으로 처리되고 있다: 항히스타민, 비만세포 안정화제, 비스테로이드성 항-염증성 약물 ("NSAIDS") 및 코르티코스테로이드. 다수의 제품을 이용하고 있음에도 불구하고, 그중 어느 것도 전체적으로 만족스럽지 못하고 현재 유효하고 상이한 작용기작을 사용하여 작용하는 제품에 대하여 요구되고 있다.
역사상, 알레르기결막염을 치료하기 위한 마크로리드 면역억제 화합물의 개발에 대하여 관심을 가져왔지만, 여전히 시판되고 있는 제품은 없다. 이들 마크로리드 화합물중 Fujisawa Pharmaceutical Co. , Ltd.(Japan)에 형성된 이스타크로리무스, 아카 FK506이 유명한다. 참조 U. S. Patent No. 5,514, 686. 그러나 현재까지는 인간 환자를 치료하기 위한 최적의 투여 요법에 대하여 정의된 바 없다.
발명의 개요
따라서, 본 발명의 목적은 유용하고 개선된 화합물 및 마크로리드 면역억제 화합물을 사용하여 눈 알레르기 증상을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 조성물 및 조성물을 눈 질환, 특히 알레르기결막염을 위해 위해 사용할 수 있거나 사용하여야 한다고 언급하고 있는, 관련 사용 설명서를 포함하는 상업용 패키지를 제공하는 것이다.
본 발명의 본 목적 및 다른 목적에 따라, 눈 알레르기 증상으로 고생하는 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일면에 따라, 본 방법은 약 0.01% 내지 약 0.1%의 마크로리드 화합물을 포함하는 안과용 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 다른 일면에서, 본 발명은 약 0.03% 내지 약 0.06%의 마크로리드 화합물, 바람직하게 약 0.03%을 포함하는 안과용 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 조성물은 임의로 폴리비닐 알코올을 포함하는 점안제, 또는 연고제로서 제형화된다. 일반적으로 이들 조성물은 1일당 약 1 내지 약 4회에 걸쳐 눈에 투여될 것이다.
바람직한 마크로리드 화합물은 하기 화학식(I)의 트리사이클로 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
인접한 쌍 R1 및 R2, R3 및 R4, 및 R5 및 R 6는 각각 독립적으로
a) 두 개의 인접한 수소 원자로 구성되거나(여기에서, R2는 임의로 알킬이다),
b) 각 쌍의 구성원과 결합하는 탄소 원자들 사이에 임의로 또다른 결합을 형성하고;
R7은 수소 원자, 하이드록시, 보호된 하이드록시 또는 알킬옥시이거나, R1과 함께 옥소를 형성할 수 있으며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시를 나타내며;
R10은 수소 원자, 알킬, 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알케닐, 또는 옥소에 의해 치환된 알킬이고;
X는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자) 또는 화학식 -CH2O-의 그룹이며;
Y는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자), 또는 화학식 N-NR11R12 또는 N-OR13의 그룹이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴 또는 토실을 나타내며;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R 19, R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬을 나타내며;
R24는 하나이상의 헤테로원자(들)을 함유할 수 있는 임의로 치환된 환이고;
n은 1 또는 2이다. 타크로리무스가 가장 바람직하다.
도면의 간단한 설명
도 1은 통상의 알레르겐 시험 감염에 대한 반응으로 인간에서 눈 가려움증을 억제시키는 마크로리드-포함 점안제의 능력을 나타낸다.
본 발명자들은 놀랍게도 특정 마크로리드 화합물을 눈의 알레르기 증상을 치료하기 위하여 특정 농도 범위로 사용할 수 있음을 발견하게 되었다. 특히, 마크로리드 화합물, 예로서 FK506 (타크로리무스), 아스코마이신, 라파마이신 및 그의 유도체를 눈 알레르기 증상 및 특히 알레르기결막염을 치료하기 위하여 안과용 조성물중 약 0. 01% 내지 약 0. 1% 범위의 농도로 사용할 수 있다.
본 발명의 마크로리드 화합물
본 발명에서 사용할 수 있는 마크로리드 화합물의 특정 일례를 하기 화학식(I)의 트리사이클로 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 나타낸다:
상기 식에서,
인접한 쌍 R1 및 R2, R3 및 R4, 및 R5 및 R 6는 각각 독립적으로
a) 두 개의 인접한 수소 원자로 구성되거나(여기에서, R2는 임의로 알킬이다),
b) 각 쌍의 구성원과 결합하는 탄소 원자들 사이에 임의로 또다른 결합을 형성하고;
R7은 수소 원자, 하이드록시, 보호된 하이드록시 또는 알킬옥시이거나, R1과 함께 옥소를 형성할 수 있으며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시를 나타내며;
R10은 수소 원자, 알킬, 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알케닐, 또는 옥소에 의해 치환된 알킬이고;
X는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자) 또는 화학식 -CH2O-의 그룹이며;
Y는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자), 또는 화학식 N-NR11R12 또는 N-OR13의 그룹이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴 또는 토실을 나타내며;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R 19, R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬을 나타내며;
R24는 하나이상의 헤테로원자(들)을 함유할 수 있는 임의로 치환된 환이고;
n은 1 또는 2이다.
상기 언급된 의미 이외에, Y, R10 및 R23은 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 질소 원자, 황 원자 및/또는 산소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 5 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹(여기에서, 헤테로사이클릭 그룹은 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 벤질, 화학식 -CH2Se(C6H5), 및 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나이상의 그룹(들)에 의해 치환될 수 있다)을 나타낼 수 있다.
일반식(I)에 있어서, 바람직한 R24는 예를들어 하기와 같은 적절한 치환체를 임의로 갖는 사이클로(C5-C7)알킬이다.
(a) 3,4-디옥소사이클로헥실,
(b) 3-R20-4-R21-사이클로헥실(여기에서, R20은 하이드록시, 알킬옥시 또는 -OCH2OCH2CH2OCH3이고, R21은 하이드록시, -OCN, 알킬옥시, 적절한 치환체를 임의로 갖는 헤테로아릴옥시, -OCH2OCH2CH2OCH3, 보호된 하이드록시, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노옥살릴옥시, 아지드, p-톨릴옥시티오카보닐옥시, 또는 R25R26CHCOO-(여기에서, R25는 원하는 경우 임의로 보호된 하이드록시 또는 보호된 아미노이고, R26은 수소 원자 또는 메틸이다)이거나,
R20 및 R21은 조합하여 에폭사이드 환의 산소 원자를 형성한다), 또는
(c) 메톡시메틸로 치환된 사이클로펜틸, 원하는 경우 임의로 보호된 하이드록시메틸, 아실옥시메틸(여기에서, 아실 부위는 임의로 4급화된 디메틸아미노 또는 임의로 에스테르화된 카복시이다), 하나이상의 임의로 보호된 아미노 및/또는 하이드록시, 또는 아미노옥살릴옥시메틸. 바람직한 예는 2-포르밀-사이클로펜틸을 포함한다.
화학식 (I)에서 사용된 각 심볼의 정의, 그의 특정한 예 및 그의 바람직한 구체예는 하기에서 상세히 설명된다.
"저급"은 달리 나타내지 않는 한 그룹이 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐을 의미한다.
"알킬" 및 "알킬옥시"의 알킬 부위의 바람직한 예는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 잔기, 예를들어 저급 알킬(예를들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실등)을 포함한다.
"알케닐"의 바람직한 예는 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 잔기, 예를 들어 저급 알케닐(예를 들어, 비닐, 프로페닐(예를들어, 알릴등), 부테닐, 메틸프로페닐, 펜테닐, 헥세닐등)을 포함한다.
"아릴"의 바람직한 예는 페닐, 톨릴, 크실릴, 쿠메닐, 메시틸, 나프틸등을 포함한다.
"보호된 하이드록시" 및 "보호된 아미노"의 보호 그룹의 바람직한 예는 1-(저급알킬티오)(저급)알킬, 예를들어 저급 알킬티오메틸(예를들어, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 이소프로필티오메틸, 부틸티오메틸, 이소부틸티오메틸, 헥실티오메틸등), 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬티오메틸 및 가장 바람직하게는 메틸티오메틸; 트리-치환된 실릴, 예를들어 트리(저급)알킬실릴(예를들어, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리-t-부틸실릴등), 및 저급 알킬디아릴실릴(예를들어, 메틸디페닐실릴, 에틸디페닐실릴, 프로필디페닐실릴, t-부틸디페닐실릴등, 보다 바람직하게는 트리(C1-C4)알킬실릴 및 C1 -C4알킬디페닐실릴, 가장 바람직하게는 t-부틸디메틸실릴, 및 t-부틸디페닐실릴; 아실, 예를 들어 지방족 아실, 방향족 아실 및 방향족 그룹의 의해 치환된 지방족 아실 및 카밤산, 등이다.
지방족 아실은 하나이상의 적절한 치환체(들)(예를들어, 카복시)를 임의로 갖는 저급 알카노일, 예를들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 카복시아세틸, 카복시프로피오닐, 카복시부티릴, 카복시헥사노일등;하나이상의 적절한 치환체(들)(예를 들어, 저급 알킬)를 임의로 갖는 사이클로(저급)알킬옥시(저급)알카노일, 예를들어 사이클로프로필옥시아세틸, 사이클로부틸옥시프로피오닐, 사이클로헵틸옥시부티릴, 멘틸옥시아세틸, 멘틸옥시프로피오닐, 멘틸옥시부티릴, 멘틸옥시펜타노일, 메틸옥시헥사노일등; 캄포르설포닐; 하나이상의 적절한 치환체(들), 예를 들어 카복시 또는 보호된 카복시등을 갖는 저급 알킬카바모일, 예를들어 카복시(저급)알킬카바모일(예를 들어, 카복시메틸카바모일, 카복시에틸카바모일, 카복시프로필카바모일, 카복시부틸카바모일, 카복시펜틸카바모일, 카복시헥실카바모일 및 트리(저급)알킬실릴(저급)알킬옥시카보닐(저급)-알킬카바모일(예를들어, 트리메틸실릴메톡시카보닐에틸카바모일, 트리메틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 트리에틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, t-부틸디메틸실릴에톡시카보닐프로필카바모일, 트리메틸실릴프로폭시카보닐부틸카바모일등에 의해 예시된다.
방향족 아실은 적절한 치환체(들)(예를들어, 니트로)를 임의로 갖는 아로일, 예를 들어 벤조일, 톨루오일, 크실로일, 나프토일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 니트로나프토일등 및 하나이상의 적절한 치환체(들)(예를 들어, 할로겐)을 임의로 갖는 아렌설포닐, 예를 들어 벤젠설포닐, 톨루엔설포닐, 크실렌설포닐, 나프탈렌설포닐, 플루오로벤젠설포닐, 클로로벤젠설포닐, 브로모벤젠설포닐, 요오도벤젠설포닐등에 의해 예시된다.
방향족 그룹에 의해 치환된 지방족 아실은 예를 들어 하나이상의 적절한 치환체(들)(예를 들어, 저급 알킬옥시 또는 트리할로(저급)알킬등)을 임의로 갖는 아르(저급)알카노일일 수 있으며, 여기에서, 특정한 예는 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐부티릴, 2-트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸, 2-에틸-2-트리플루오로메틸-2-페닐아세틸, 2-트리플루오로메틸-2-프로폭시-2-페닐아세틸등이다.
상기-언급된 아실중에서, 보다 바람직한 아실은 임의로 카복시를 갖는 C1-C4 알카노일, 사이클로알킬 부위에 두 개의 (C1-C4)알킬을 갖는 사이클로(C5 -C6)알킬옥시(C1-C4)알카노일, 캄포르설포닐, 카복시(C1-C4)알킬카바모일, 트리(C1-C4)알킬실릴(C1-C4)알킬옥시카보닐(C1-C4)알킬카바모일, 1 또는 2개의 니트로 그룹을 임의로 갖는 벤조일, 할로겐을 갖는 벤젠설포닐, 및 C1-C4알킬옥시 및 트리할로(C1 -C4)알킬을 갖는 페닐(C1-C4)알카노일을 포함한다. 이들중에서, 가장 바람직한 것은 아세틸, 카복시프로피오닐, 멘틸옥시아세틸, 캄포르설포닐, 벤조일, 니트로벤조일, 디니트로벤조일, 요오도벤젠설포닐, 2- 트리플루오로메틸-2-메톡시-2-페닐아세틸등이다.
"질소 원자, 황 원자 및/또는 산소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 5 도는 6-원 환으로 구성되는 헤테로사이클릭 그룹"의 바람직한 예는 피롤릴, 테트라하이드로푸릴등이다.
"적절한 치환체를 임의로 갖는 헤테로아릴옥시"의 "적절한 치환체를 임의로 갖는 헤테로아릴" 부위는 EP-A-532,088의 화학식 I의 화합물의 R1에 대해 예시된 것이며, 바라마직한 것은 1-하이드록시에틸인돌-5-일이다. 이 공보는 본 명세서에 참고로 인용된다.
예를 들어, EP-A-184162, EP-A-323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, WO89/05303, WO93/05058, WO96/31514, WO91/13889, WO91/19495, WO93/5059등(이들 공보의 모두는 본 명세서에 참고로 인용된다)에 본 발명에서 사용되는 트리사이클로 화합물(I)이 기술되어 있다.
특히, FR900506(=FK506), FR900520(아스코마이신), FR900523 및 FR900525라고 불리는 화합물은 스트렙토마이세스(Streptomyces) 속, 예를들어 스트렙토마이세스 츠쿠바엔시스(Streptomyces tsukubaensis), No. 9993(일본 이바라키-켄, 츠쿠바시, 히가시 1-초메, 1-3에 소재하는 National Institute of Bioscience and Technology, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry(전에는 Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry)에 1984년 10월 5일 기탁번호:FERM BP-927로 기탁) 또는 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스 아종 야쿠시마엔시스(Streptomyces hygroscopicus subsp. Yakushimaensis), No. 7238 (일본 이바라키-켄, 츠쿠바시, 히가시 1-초메, 1-3에 소재하는 National Institute of Bioscience and Technology, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry(전에는 Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, the Ministry of International Trade and Industry)에 1985년 1월 12일 기탁번호:FERM BP-927(EP-A-0184162)로 기탁)에 의해 생산된다. 하기 화학식의 화합물, FK-506(일반명:타크로리무스(Tacrolimus))이 대표적인 화합물이다.
화학명: 17-알릴-1,14-디하이드록시-12-[2-(4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리사이클로-[22.3.1.04,9]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온
트리사이클로 화합물(I)중, 보다 바람직한 것은
인접한 쌍 R3 및 R4, 및 R5 및 R6은 각각 독립적으로 각 쌍의 구성원과 결합하는 탄소 원자들사이에 임의로 또다른 결합을 형성하고;
R8 및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자를 나타내고;
R9는 하이드록시이며;
R10은 메틸, 에틸, 프로필 또는 알릴이고;
X는 (수소 원자, 수소 원자) 또는 옥소이며;
Y는 옥소이고;
R14, R15, R16, R17, R18, R19 및 R 22는 각각 독립적으로 메틸을 나타내며;
R24는 3-R20-4-R21-사이클로헥실이고(여기에서, R20은 하이드록시, 알킬옥시 또는 -OCH2OCH2CH2OCH3이고, R21은 하이드록시, -OCN, 알킬옥시, 적절한 치환체를 임의로 갖는 헤테로아릴옥시, -OCH2OCH2CH2OCH3, 보호된 하이드록시, 클로로, 브로모, 요오도, 아미노옥살릴옥시, 아지드, p-톨릴옥시티오카보닐옥시 또는 R25R26CHCOO-(여기에서, R25는 원하는 경우 임의로 보호된 하이드록시, 또는 보호된 아미노이고, R26 은 수소 원자 또는 메틸이다)이거나,
R20 및 R21은 조합하여 에폭사이드 환의 산소 원자를 형성하고;
n은 1 또는 2이다.
특히 바람직한 트리사이클로 화합물(I)은, FK506외에, EP-A-427,680의 실시예 66a에 기술된 33-에피-클로로-33-데속시 아스코마이신의 할로겐화된 유도체와 같은 아스코마이신 유도체를 포함한다.
다른 바람직한 마크로리드 화합물는 [MERCK INDEX, 12 edition, No. 8288}에 기술된 라파마이신 및 그의 유도체를 포함한다. 그의 바람직한 예는 W095/16691 1페이지의 화학식 A의 40번째 하이드록시가 -OR1(여기에서, R1은 하이드록시알킬, 하이드로알킬옥시알킬, 아실아미노알킬 및 아미노알킬)인 0-치환된 유도체, 예로서, 40-0-(2-하이드록시) 에틸 라파마이신, 40-O-(3-하이드록시) 프로필 라파마이신, 40-0-[2-(2-하이드록시) 에톡시] 에틸 라파마이신 및 40-0-(2-아세트아미노에틸)-라파마이신을 포함한다. 이들 0-치환된 유도체 can be produced by reacting, under appropriate conditions, 라파마이신 (또는 디하이드로 도는 데옥소 라파마이신)을 이탈 그룹(예: RX, (여기에서, R은 O-치환체로서 바람직한 유기 라디칼, 예로서, 알킬, 알릴 및 벤질 부위이고, X는 이탈 그룹, 예로서, CCl3C(NH)O 미및 CF3SO3이다))과 적절한 조건하에 반응시켜 제조될 수 있다. 조건은 X가 CCl3 C(NH) O인 경우, 산성 또는 중성 조건, 예로서 트리플루오로메탄설폰산, 캠포르설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 그의 상응하는 피리디움 또는 치환된 피리디움 염의 존재하이고, X가 CF3SO3인 경우 염기, 예로서 피리딘, 치환된 피리딘, 디이소프로필에틸아민 및 펜타민에틸피페리딘의 존재하이다. 가장 바람직한 라파마이신 유도체는 W094/09010(본 명세서에서 참고 문헌으로서 인용된다)에 기술된 40-0-(2-하이드록시) 에틸 라파마이신이다.
트리사이클로 화합물(I), 라파마이신 및 그의 유도체의 약제학적으로 허용가능한염은 비독성이고 약제학적으로 허용가능한통상적인 염이고, 이는 무기 또는 유기 염기를 갖는 염, 예를 들어 알칼리 금속 염(예를 들어, 나트륨 염, 칼륨염등), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘 염, 마그네슘염등), 암모늄염, 및 아민 염(예를 들어, 트리에틸아민염, N-벤질-N-메틸아민염등)에 의해 예시된다.
본 발명의 마크로리드 화합물은 콘포머(conformer) 또는 비대칭 탄소 원자 및 이중 결합에 기인한 것을 포함할 수 있는 하나이상의 입체이성체 쌍, 예를 들어 광학적 이성체 및 기하학적 이성체를 포함할 수 있다. 이러한 콘포머 및 이성체는 또한 본 발명내에 포함된다. 또한, 트리사이클로 화합물은 또한 본 발명안에 포함되는 용매화물을 형성할 수 있다. 바람직한 용매화물은 수화물 및 에탄올레이트에 의해 예시된다.
본 마크로리드 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한염은 비독성이다. 약제학적으로 허용가능한 통상의 염은 무기 또는 유기 염기을 가질 수 있고, 예를 들어 알칼리 금속 염(예를 들어, 나트륨 염, 칼륨염등), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘 염, 마그네슘염등), 암모늄염, 및 아민 염(예를 들어, 트리에틸아민염, N-벤질-N-메틸아민염등)이다.
달리 언급하지 않는다면, 본 명세서에서 사용되는 용어 "마크로리드" 또는 특정 마크로리드에 대한 언급은 약제학적으로 허용가능한 염 모두를 포함하는 것을 의힌다.
안과용 조성물
본 마크로리드 화합물는 여러 방식으로 투여될 수 있지만, 가장 용이한 제형은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있는 점안제 및 연고제인 것으로 판단된다. 마크로리드 화합물의 최적 농도는 약 0. 01% 내지 약 0.1 % (더욱 엄격하게, 0.01 % 내지 0.1 %), 더욱 바람직하게 약 0.03% 내지 약 0.06% (더욱 엄격하게, 0.03% 내지 0.06%) 범위이고 가장 바람직하게는 0.03% 이다.
예를 들면, 점안제는 활성 성분을 멸균 수용액, 예로서 생리학적 식염수, 완충액 등에 용해시키거나, 사용전 용해되는 분말형 조성물을 제공하므로써 제조할 수 있다. EP-A-0406791(본 명세서에서 참고 문헌으로서 인용된다)에 기술된 것과 같은 점안제가 바람직하다. 통상의 점안제 첨가제를 사용할 수 있다. 상기 첨가제는 등장화제(예를 들어, 염화 나트륨 등), 완충제(예를들어, 붕산, 소듐 모노하이드로겐 포스페이트, 디소듐 하이드로겐포스페이트 등), 방부제(예를들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈제토늄 클로라이드, 클로로부탄올 등), 점착부여제[예를들어, 사카라이드(락토즈, 만니톨, 말토즈등); 히알우론산 또는 그의 염(소듐 히알우로네이트, 포타슘 히알우로네이트등); 뮤코폴리사카라이드(예를 들어 콘드로이틴 설페이트등); 소듐 폴리아크릴레이트, 카복시 비닐 중합체, 가교결합된 폴리아크릴레이트 등; 폴리비닐 알코올, 메틸셀룰롤오스, 글리세린 등]을 포함한다.
특히, 첨가제로서 폴리비닐 알코올이 본 발명의 점안제에서 바람직하게 사용된다.
안과용 점안제는 통상의 방법에 따라 베이스와 활성 성분을 혼합하여 제조할 수 있다. 제한하는 것으로 아니지만, 연고제 베이스의 예는 바셀린, 셀렌 50, Plastibase, 마크로골을 포함한다. 친수성을 증가시키기 위하여 계면활성제 예로서 세정제(detergent) 또는 다른 유화제를 가할 수 있다. 방부제와 같이 점안제에 사용되는 동일한 첨가제 또한 연고제에 사용할 수 있다.
본 제제는 본 발명의 목적을 부정하지 않는 한 다른 약물학적으로 활성인 성분을 적절하게 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 제제는 하나 또는 다중의 마크로리드 화합물을 포함할 수 있고, 세균 감염을 치료 또는 예방하기 위하여 활성 성분으로서 하나 이상의 항균제를 포함할 수 있다. 복수의 활성 성분의 배합물에서 그들 각각의 함량은 그의 효능, 안전성 등을 고려하여 적절하게 증감될 수 있다.
본 약제는 방부제를 포함하지 않고 멸균의 단위 투여 형태로 제조될 수 있다.
치료 방법
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"는 증상의 예방, 케어, 완화, 증상의 약화, 진행의 정지와 같은 관리 방법을 포함한다.
치료하고자 하는 환자는 또한 눈 알레르기 증상 병력을 가질 것이다. 이러한 증상중 가장 현저한 것은 붉어짐(redness) 및 가려움증이다. 환자는 알레르기결막염으로 고생할 수 있다.
상기 기술된 본 마크로리드-포함 조성물은 일반적으로 눈 및/또는 주변 피부, 예로서, 눈꺼풀에 국소 투여된다.
투여량 및 투여 횟수는 인간의 성별, 연령 및 체중, 치료하고자 하는 증상, 원하는 치료 효능, 투여 방법, 치료 기간 등에 따라 다르다. 그러나, 발명자들은 눈 알레르기를 치료하기 위한 안과용 조성물중 마크로리드 화합물의 최적 농도는 약 0.01 % 내지 약 0.06% 범위라는 것을 발견하게 되었다. 약 0.1% 이하의 농도를 사용할 수 있지만, 통상은 주로 연고제로서 제형화된다. 모든 인자를 고려할 때, 0.03%의 농도가 치료하기에 가장 적절한 것으로 보인다. 바람직하게, 마크로리드 화합물을 1일 수회, 바람직하게 1 내지 6회, 더욱 바람직하게 1 내지 4회에 걸쳐, 1회당 여러 방울, 바람직하게 1 내지 4방울을 투여할 수 있다.
알레르기 병력을 갖는 인간 환자를 5개 그룹으로 나누고 한쪽 눈을 점안제(위약, 0.01% FK506, 0.03% FK506, 0.06% FK506 또는 0. 1% FK506)으로 처리하고 나머지 한쪽 눈은 위약으로 처리하였다. 수일간 각 점안제를 1일 4회 투여하고 최종 점적 후 16시간째 환자에게 알레르겐-포함 점안제를 환자에서 반응을 일으키기 위해 미리 결정된 농도로 투여하였다. 등급 0 내지 4(여기에서, 4 = 가장 심각)에 따라 기준 가려움 점수가 적어도 3인 100명의 환자를 평가하였다. 기준 가려움 점수의 감소 데이타를 도 1에 나타낸다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 모든 농도가 위약에 대하여 통계학적으로 유의적일 때 특히 시험감염후 3분째 투여 반응은 현저하였다.
본 출원은 미국에서 출원된 출원번호 제 60/402, 051 호를 기초로 하고, 이는 본 명세서에서 참고문헌으로서 인용된다.

Claims (34)

  1. 약 0.01% 내지 약 0.1%의 마크로리드 화합물을 포함하는 안과용 조성물을 눈 알레르기로 고생하는 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 눈 알레르기로 고생하는 인간 환자를 치료하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 눈 알레르기가 알레르기결막염인 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 조성물이 약 0.03% 내지 약 0.06%의 마크로리드 화합물을 포함하는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 마크로리드 화합물 조성물이 약 0.03%의 마크로리드 화합물을 포함하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 마크로리드 화합물이 FK506인 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 안과용 조성물이 점안제인 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 점안제가 추가로 폴리비닐 알코올을 포함하는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 점안제가 약 0.03%의 마크로리드 화합물을 포함하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 점안제가 1일당 약 1 내지 약 4회 투여되는 방법.
  10. 제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항에 있어서, 마크로리드 화합물이 하기 화학식(I)의 트리사이클로 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법:
    상기 식에서,
    인접한 쌍 R1 및 R2, R3 및 R4, 및 R5 및 R 6는 각각 독립적으로
    a) 두 개의 인접한 수소 원자로 구성되거나(여기에서, R2는 임의로 알킬이다),
    b) 각 쌍의 구성원과 결합하는 탄소 원자들 사이에 임의로 또다른 결합을 형성하고;
    R7은 수소 원자, 하이드록시, 보호된 하이드록시 또는 알킬옥시이거나, R1과 함께 옥소를 형성할 수 있으며;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시를 나타내며;
    R10은 수소 원자, 알킬, 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알케닐, 또는 옥소에 의해 치환된 알킬이고;
    X는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자) 또는 화학식 -CH2O-의 그룹이며;
    Y는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자), 또는 화학식 N-NR11R12 또는 N-OR13의 그룹이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴 또는 토실을 나타내며;
    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R 19, R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬을 나타내며;
    R24는 하나이상의 헤테로원자(들)을 함유할 수 있는 임의로 치환된 환이고;
    n은 1 또는 2이다.
  11. 제 10항에 있어서, 마크로리드 화합물이 하기 화학식을 갖는 방법:
  12. 약 0.01% 내지 약 0.1%의 마크로리드 화합물을 포함하는 눈 알레르기 치료용 안과용 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 눈 알레르기가 알레르기결막염인 안과용 조성물.
  14. 제 12항 또는 제 13항에 있어서, 약 0.03% 내지 약 0.06%의 마크로리드 화합물을 포함하는 안과용 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 약 0.03%의 마크로리드 화합물을 포함하는 안과용 조성물.
  16. 제 12항에 있어서, 마크로리드 화합물이 FK506인 안과용 조성물.
  17. 제 12항에 있어서, 점안제인 안과용 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 점안제가 추가로 폴리비닐 알코올을 포함하는 안과용 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 점안제가 약 0.03%의 마크로리드 화합물을 포함하는 안과용 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 점안제가 1일당 약 1 내지 약 4회 투여되는 안과용 조성물.
  21. 제 12항 내지 제 20항중 어느 한 항에 있어서, 마크로리드 화합물이 하기 화학식(I)의 트리사이클로 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 안과용 조성물:
    상기 식에서,
    인접한 쌍 R1 및 R2, R3 및 R4, 및 R5 및 R 6는 각각 독립적으로
    a) 두 개의 인접한 수소 원자로 구성되거나(여기에서, R2는 임의로 알킬이다),
    b) 각 쌍의 구성원과 결합하는 탄소 원자들 사이에 임의로 또다른 결합을 형성하고;
    R7은 수소 원자, 하이드록시, 보호된 하이드록시 또는 알킬옥시이거나, R1과 함께 옥소를 형성할 수 있으며;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시를 나타내며;
    R10은 수소 원자, 알킬, 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알케닐, 또는 옥소에 의해 치환된 알킬이고;
    X는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자) 또는 화학식 -CH2O-의 그룹이며;
    Y는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자), 또는 화학식 N-NR11R12 또는 N-OR13의 그룹이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 아릴 또는 토실을 나타내며;
    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R 19, R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬을 나타내며;
    R24는 하나이상의 헤테로원자(들)을 함유할 수 있는 임의로 치환된 환이고;
    n은 1 또는 2이다.
  22. 제 21항에 있어서, 마크로리드 화합물이 하기 화학식을 갖는 안과용 조성물:
  23. 조성물이 약 0.01% 내지 약 0.1%의 마크로리드 화합물을 포함하는 눈 알레르기 치료용 안과용 조성물을 치료하기 위한 마크로리드 화합물의 용도.
  24. 제 23항에 있어서, 눈 알레르기가 알레르기결막염인 용도.
  25. 제 23항 또는 제 24항에 있어서, 조성물이 약 0.03% 내지 약 0.06%의 마크로리드 화합물을 포함하는 용도.
  26. 제 23항에 있어서, 조성물이 약 0.03%의 마크로리드 화합물을 포함하는 용도.
  27. 제 23항에 있어서, 마크로리드 화합물이 FK506인 용도.
  28. 제 23항에 있어서, 안과용 조성물이 점안제인 용도.
  29. 제 28항에 있어서, 점안제가 추가로 폴리비닐 알코올을 포함하는 용도.
  30. 제 29항에 있어서, 점안제가 약 0.03%의 마크로리드 화합물을 포함하는 용도.
  31. 제 30항에 있어서, 점안제가 1일당 약 1 내지 약 4회 투여되는 용도.
  32. 제 23항 내지 제 31항중 어느 한 항에 있어서, 마크로리드 화합물이 하기 화학식(I)의 트리사이클로 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 용도:
    상기 식에서,
    인접한 쌍 R1 및 R2, R3 및 R4, 및 R5 및 R 6는 각각 독립적으로
    a) 두 개의 인접한 수소 원자로 구성되거나(여기에서, R2는 임의로 알킬이다),
    b) 각 쌍의 구성원과 결합하는 탄소 원자들 사이에 임의로 또다른 결합을 형성하고;
    R7은 수소 원자, 하이드록시, 보호된 하이드록시 또는 알킬옥시이거나, R1과 함께 옥소를 형성할 수 있으며;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 하이드록시를 나타내며;
    R10은 수소 원자, 알킬, 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알킬, 알케닐, 하나이상의 하이드록시에 의해 치환된 알케닐, 또는 옥소에 의해 치환된 알킬이고;
    X는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자) 또는 화학식 -CH2O-의 그룹이며;
    Y는 옥소, (수소 원자, 하이드록시), (수소 원자, 수소 원자), 또는 화학식 N-NR11R12 또는 N-OR13의 그룹이고;
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    R24는 하나이상의 헤테로원자(들)을 함유할 수 있는 임의로 치환된 환이고;
    n은 1 또는 2이다.
  33. 제 32항에 있어서, 마크로리드 화합물이 하기 화학식을 갖는 용도:
  34. 제 12항 내지 제 22항중 어느 한 항의 안과용 조성물 및 조성물을 눈 질환, 특히 알레르기결막염을 위해 위해 사용할 수 있거나 사용하여야 한다고 언급하고 있는, 관련 사용 설명서를 포함하는 상업용 패키지.
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