CN1161117C - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种药物组合物，它含有以三环化合物(I)或其可以药用的盐为代表的大环内酯类化合物、溶解·吸收促进剂和基质，根据需要还可以含有互溶助剂和/或增稠剂，本发明的药物组合物具有良好的稳定性、吸收性和/或低刺激性。

Description

药物组合物
发明领域
本发明是关于稳定、具有良好吸特性和/或刺激性较小的大环内酯类化合物的药物组合物，该药物组合物可以用于治疗和预防各种皮肤疾病。
发明背景
本发明中使用的大环内酯族化合物的代表例——三环化合物及其可药用的盐，具有良好的免疫抑制作用和抗菌作用等药理作用，可以用来治疗和预防器官和组织移植时的排斥反应、移植片对宿主反应、各种自身免疫性疾病和传染病等，这已为人们所公知(EP-A-0184162、EP-A-0323042等)。
特别是FK506物质，具有极好的免疫抑制作用，可以用来治疗和预防器官移植时的排斥反应。
在EP-A-0315978中公开了，FK506物质的乙醇溶液可有效地抑制炎症，并且FK506物质可以制成洗液、凝胶和乳剂等形态。但是，该专利中没有公开具体的制剂例。
另外，在EP-A-0474126中公开了一种软膏剂，它含有FK506物质及其类似物、至少足以溶解该物质的量的溶解·吸收促进剂以及软膏基剂。
此外，在国际专利公开WO94-28894中公开了由FK506物质及其类似物和溶解·吸收促进剂、液体载体、作为任意成分的乳化剂和/或增稠剂构成的洗液。
以往，治疗皮肤疾病主要使用软膏剂。但是，根据症状和使用部位的不同，希望有各种不同的剂型。
发明概述
本发明的发明人对以FK506物质为代表的大环内酯类化合物的药物组合物进行了各种研究，结果发现了具有良好的稳定性和皮肤吸收性以及/或者对皮肤的刺激性较小等优异特性的制剂。更具体地说，本发明是关于大环内酯类化合物的外用凝胶剂。
根据本发明，提供了含有大环内酯类化合物、溶解·吸收促进剂和基质、必要时还含有互溶助剂和/或增稠剂的药物组合物。
本发明中使用的所谓大环内酯类化合物是大环状内酯，是环的元数为12或12以上的化合物的总称。其中大量存在雷帕霉素、他克莫司(FK506)、子囊霉素等链霉菌属微生物产生的大环内酯类化合物或其类似物、以及它们的衍生物。
作为大环内酯族化合物的一个优选的例子，可以举出由下列通式(I)表示的三环化合物及其可药用的盐。
Figure C9980793600041
式中，R1和R2、R3和R4、R5和R6这些相邻的各对，分别独立地，
a)表示2个邻接的氢原子，或者R2也可以是烷基，或者
b)在结合的各碳原子彼此之间也可以形成另一个键；
R7表示氢原子、羟基、被保护的羟基或烷氧基，或者也可以与R1一起表示氧代基；
R8和R9分别独立地表示氢原子或羟基；
R10表示氢原子、烷基、被一个以上的羟基取代的烷基、烯基、被一个以上的羟基取代的烯基、或者被氧代基取代的烷基；
X表示氧代基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或者由-CH2O-表示的基团；
Y表示氧代基、(氢原子、羟基)、(氢原子、氢原子)、或者由N-NR11R12或N-OR13表示的基团；
R11和R12分别独立地表示氢原子、烷基、芳基或对甲苯磺酰基；
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分别独立地表示氢原子或烷基；
R24表示根据需要可以被取代的，含有1个以上杂原子的环；
n表示1或2。
除了上述含义之外，Y、R10和R23还可以与它们所结合的碳原子一起表示由饱和或不饱和的5元或6元环构成的、含有氮原子、硫原子和/或氧原子的杂环基，该杂环基也可以被一个以上选自下列的基团所取代：烷基、羟基、烷氧基、苄基、由-CH2Se(C6H5)表示的基团、以及被一个以上的羟基取代的烷基。
优选的R24可以举出可以具有适当取代基的环(C5-7)烷基，例如下列例示基团。
(a)3，4-二氧代基-环己基；
(b)3-R20-4-R21-环己基，
其中，R20表示羟基、烷氧基、氧代基、或者-OCH2OCH2CH2OCH3，
R21表示羟基、-OCN、烷氧基、可以具有适当取代基的杂芳基氧基、-OCH2OCH2CH2OCH3、被保护的羟基、氯、溴、碘、氨基草酰氧基、叠氮基、对甲苯氧基硫羰基氧基、或者R25R26CHCOO-(式中，R25表示根据需要可以被保护的羟基或被保护的氨基，R26表示氢原子或甲基，或者R20与R21一起形成环氧环的氧原子)；
(c)环戊基，该环戊基可以被下列基团取代：甲氧基甲基、根据需要被保护的羟甲基、酰氧基甲基(其中，酰基部分是根据需要可以季铵化的二甲氨基或可以被酯化的羧基)、1个或1个以上的可以被保护的氨基和/或羟基、或者氨基草酰氧基甲基。优选的例子是2-甲酰基-环戊基。
下面详细地说明通式(I)中使用的各定义和其具体例子以及其优选的实施方式。
所谓“低级”，如果没有特别说明，是指具有1-6个碳原子的基团。
“烷基”和“烷氧基”的烷基部分的优选例子可以举出直链或支链的脂肪族烃残基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、己基等低级烷基。
“烯基”的优选的例子可以举出含有1个双键的直链或支链的脂肪族烃残基，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基等)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基、己烯基等低级烯基。
“芳基”的优选的例子可以举出苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、莱基、萘基等。
“被保护的羟基”和“被保护的氨基”中的优选的保护基可以举出：
1-(低级烷硫基)(低级)烷基如低级烷硫基甲基，例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、异丙硫基甲基、丁硫基甲基、异丁硫基甲基、己硫基甲基等，优选的是C1-C4烷硫基甲基，最好是甲硫基甲基；
三取代甲硅烷基，如三低级烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基等)，又如低级烷基-二芳基甲硅烷基(例如甲基-二苯基甲硅烷基、乙基-二苯基甲硅烷基、丙基-二苯基甲硅烷基、叔丁基-二苯基甲硅烷基等)，优选的是三(C1-C4)烷基基甲硅烷基和C1-C4烷基二苯基甲硅烷基，最好是叔丁基-二甲基甲硅烷基和叔丁基-二苯基甲硅烷基；
由羧酸、磺酸和氨基甲酸衍生的脂肪族酰基、芳香族酰基和被芳香族基取代的脂肪族酰基等酰基。
所述的脂肪族酰基可以举出：
可以具有1个以上的羧基之类的适当的取代基的低级烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基、羧基乙酰基、羧基丙酰基、羧基丁酰基、羟基己酰基等；
可以具有一个以上的低级烷基之类的适当的取代基的环(低级)烷氧基(低级)烷酰基，例如环丙氧基乙酰基、环丁氧基丙酰基、环庚氧基丁酰基、氧基乙酰基、氧基丙酰基、氧基丁酰基、氧基戊酰基、氧基己酰基等；
樟脑磺酰基；
具有1个以上的羧基或被保护的羧基之类的适当的取代基的低级烷基氨基甲酰基，如羟基(低级)烷基氨基甲酰基，例如羧甲基氨基甲酰基、羟乙基氨基甲酰基、羧丙基氨基甲酰基、羧丁基氨基甲酰基、羧戊基氨基甲酰基、羧己基氨基甲酰基等，又如三(低级)烷基甲硅烷基(低级)烷氧基羰基(低级)烷基氨基甲酰基，例如三甲基甲硅烷基甲氧羰基乙基氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基、三乙基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基、三甲基甲硅烷基丙氧羰基丁基氨基甲酰基等。
所述的芳香族酰基可以举出，可以具有1个以上的硝基之类的适当的取代基的芳酰基，例如苯甲酰基、甲苯酰基、二甲苯酰基、萘酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、硝基萘酰基等；可以具有1个以上的卤素之类的适当取代基的芳烃磺酰基，例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺酰基、萘磺酰基、氟苯磺酰基、氯苯磺酰基、溴苯磺酰基、碘苯磺酰基等。
所述的被芳香族基取代的脂肪族酰基可以举出，可以具有1个以上低级烷氧基或三卤代(低级)烷基之类的适当取代基的芳(低级)烷酰基，例如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯基乙酰基、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯基乙酰基等。
在上述酰基中，作为更优选的酰基可以举出：可以具有羧基的C1-C4烷酰基、环烷基部分具有2个(C1-C4)烷基的环(C5-C6)烷氧基(C1-C4)烷酰基、樟脑磺酰基、羧基(C1-C4)烷基氨基甲酰基、三(C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨基甲酰基、可以具有1个或2个硝基的苯甲酰基、具有卤原子的苯磺酰基、具有C1-C4烷氧基和三卤代(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)烷酰基，其中最优选的是乙酰基、羧基丙酰基、氧基乙酰基、樟脑磺酰基、苯甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、碘代苯磺酰基和2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙酰基。
“由饱和或不饱和的5元环或6元环构成的含有氮原子、硫原子和/或氧原子的杂环基”的优选的例子可以举出吡咯烷基、四氢呋喃基等。
“可以具有适当取代基的杂芳氧基”中的“可以具有适当取代基的杂芳基”部分，可以举出EP-A-532088中作为I式所示的化合物的R1基例示的的部分，例如优选的是1-羟乙基吲哚-5-基。引用上述公开内容作为本说明书的一部分。
本发明中使用的三环化合物(I)或其可以药用的盐具有良好的免疫抑制作用、抗菌活性及其它药理活性，因此，可以用于治疗和预防器官或组织移植时的排斥反应、移植片对宿主反应、自身免疫性疾病以及传染病等，例如在EP-A-184162、EP-A-323042、EP-A-423714、EP-A-427680、EP-A-465426、EP-A-480623、EP-A-532088、EP-A-532089、EP-A-569337、EP-A-626385、WO89/05303、WO93/05058、WO96/31514、WO91/13889、WO91/19495、WO93/5059等中所描述的那样，另外，上述文献中还公开了这些化合物的制造方法。引用这些公开的内容作为本说明书的一部分。
特别是被称为FR900506(＝FK506、他克莫司)、FR900520(子囊霉素)、FR900532和FR900525的化合物，是由链霉菌(Streptomyces)属例如(Streptomycestsukubaensis)№9993(保藏单位：日本国茨城县筑波市东1丁目1-3、通商产业省工业技术院生命工学工业技术研究所(旧名称：通商产业省工业技术院微生物工业技术研究所)、保藏日：1984年10月5日、保藏号：微工研条寄第927号)或者(Streptomyces hygroscopicus subsp.yakushimaensis)№7238(保藏单位：日本国茨城县筑波市町东1丁目1-3、通商产业省工业技术院生命工学工业技术研究所、保藏日：1985年1月12日、保藏号：微工研条寄第928号)(EP-A-0184162)产生的物质，特别是由下述结构式表示的FK506(通用名：他克莫司)是其有代表性的化合物。
化学名：17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-羟基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮
三环化合物(I)中，更优选的是下述化合物，即，R3和R4、R5和R6的邻接的各对在它们所结合的各碳原子彼此之间形成了另一个键，
R8和R23独立地表示氢原子，
R9表示羟基，
R10表示甲基、乙基、丙基或烯丙基，
X表示(氢原子、氢原子)或氧代基，
Y表示氧代基，
R14、R15、R16、R17、R18、R19和R22分别表示甲基，
R24表示3-R20-4-R21-环己基，
其中，R20表示羟基、烷氧基、氧代基、或者-OCH2OCH2CH2OCH3，
R21表示羟基、-OCN、烷氧基、可以具有适当取代基的杂芳基氧基、-OCH2OCH2CH2OCH3、被保护的羟基、氯、溴、碘、氨基草酰氧基、叠氮基、对甲苯氧基硫羰基氧基，或者R25R26CHCOO-(式中，R25表示根据需要可以被保护的羟基或被保护的氨基，R26表示氢原子或甲基)，或者R20与R21一起形成环氧环的氧原子，
n表示1或2。
特别优选的三环化合物(I)，除了他克莫司之外，可以举出EP-A-427680的实施例66a中所述的33-表氯-33-脱氧子囊霉素等卤化衍生物等子囊霉素衍生物。
其它优选的大环内酯族化合物可以举出(MERCK INDEX)(12版)№8288中记载的雷帕霉素及其衍生物。优选的例子可以举出WO95/16691的第1页的式A的40位的羟基被-OR1(式中，R1表示羟基烷基、羟基烷氧基烷基、酰氨基烷基和氨基烷基)取代的O-取代衍生物，例如40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素和40-O-(2-乙酰氨基乙基)雷帕霉素。这些O-取代衍生物可以通过在适宜的反应条件下使雷帕霉素(或二氢化或去氧雷帕霉素)与离去基团(例如RX(式中，R表示烷基、烯丙基或苄基部分之类适合作为O-取代基的有机基团，X表示CC13C(NH)O或CF3SO3之类的离去基团))结合的有机基团反应来制备。反应的条件，在X是CC13C(NH)O的场合，是酸性或中性条件，例如在三氟甲磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸或它们对应的吡啶鎓或取代的吡啶鎓盐存在的条件下进行，在X是CF3SO3的场合，在吡啶、取代吡啶、二异丙基乙胺或戊甲基哌啶等碱存在的条件下进行。最优选的雷帕霉素衍生物是WO94/09010中记载的40-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素，在此引用上述文献公开的内容作为说明书记载的一部分。
三环化合物(I)和雷帕霉素及其衍生物具有类似的基本骨架，即具有三环大环内酯骨架和至少一种类似的生物学特性(例如免疫抑制作用)。
三环化合物(I)和雷帕霉素及其衍生物的可药用的盐是无毒的、可以作为药品的惯用的盐，可以是与无机或有机碱形成的盐，例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铵盐，三乙胺盐、N-苄基-N-甲胺盐等胺盐。
在本发明的大环内酯族化合物中，有时存在构象异构体或由不对称碳原子和双键引起的光学异构体以及几何异构体等1对以上的立体异构体，这样的构象异构体或异构体也包括在本发明的大环内酯类化合物范围内。另外，大环内酯类化合物还可以形成溶剂化物，这种情况也包含在本发明的范围内。优选的溶剂化物可以举出水合物和乙醇盐。
本发明中使用的溶解·吸收促进剂，只要是能够促进三环化合物(I)或其可药用的盐等大环内酯类化合物溶解和/或增进皮肤对其的吸收即可，例如可以是下列的一元醇脂肪酸酯、二元酸二酯或碳酸低级烯烃类。
·一元醇脂肪酸酯
肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸丁酯、肉豆蔻酸异十六烷基酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸异硬脂酸酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸异十六烷基酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸异十六烷基酯、异辛酸十六烷基酯、亚油酸乙酯、亚油酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸乙酯、油酸癸酯、油酸油酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、二甲基辛酸十六烷基酯、新癸酸辛基十二烷基酯等。
·二元酸二酯
己二酸二异丙酯、己二酸二甲酯、己二酸二乙酯、己二酸二异丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二丙酯、邻苯二甲酸二乙酯、庚二酸二乙酯等。
·碳酸低级烯基酯类
碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯等。
在本发明中，上述溶解·吸收促进剂可以单独使用，也可以几种并用。特别是，考虑到活性成分的稳定性和/或溶解性、以及/或者药物组合物的气味、颜色和对于皮肤的感觉等因素，最好是选用癸二酸二乙酯。
该溶解·吸收促进剂的含量，只要是能促进大环内酯类化合物的溶解和/或增进皮肤对其的吸收即可，例如可以是0.1-50％(W/W)，优选的是0.5-30％(W/W)，最好是1-20％(W/W)。
本发明中使用的基质，只要是能与其它成分相容并能溶解增稠剂的基质即可。优选的是能够溶解大环内酯类化合物和增稠剂的亲水性基质，特别是乙二醇、丙二醇、丁二醇等低级烷二醇类的亲水性二醇类。本发明的药物组合物中的基质含量，可以适当使用必要的量。另外，在基质中适量添加聚乙二醇等水溶性高分子，可以调整大环内酯类化合物通过皮肤的吸收量。
在本发明中，根据需要使用的互溶助剂可以增进溶解·吸收促进剂与基剂的相溶，这些互溶助剂例如可以举出如下。
·醇类
异丙醇、乙醇、油醇、鲸蜡醇、硬脂醇、2-辛基十二烷醇等；
·二甘醇一低级烷基醚
二甘醇一乙基醚、二甘醇一丁基醚等。
最优选的是二甘醇一低级烷基醚，特别是二甘醇一乙基醚。在这种情况下，预期可以提高大环内酯类化合物在皮肤中的滞留性。该互溶助剂的含量只要是能够促进溶解·吸收促进剂与基质的互溶的量即可，例如可以是1-30％(W/W)，优选的是2-20％(W/W)，特别优选的是5-15％(W/W)。
在本发明中根据需要使用的增稠剂，只要是允许作为药品并能赋予基质以粘性即可，例如可以举出下列有机物或无机物的水溶性高分子。
(1)有机物
天然高分子......阿拉伯树胶、瓜耳树胶、鹿角菜胶、西黄蓍胶、果胶、淀粉、合成生物聚合胶、明胶、酪蛋白、糊精、纤维素
半合成高分子……纤维素类高分子(甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙等)、羧甲基淀粉、褐藻酸钠、丙二醇褐藻酸酯
合成高分子……羧基乙烯基聚合物(Carbopol)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚、聚丙烯酸钠
(2)无机物
膨润土、合成硅酸镁、硅酸铝镁、氧化硅等
本发明的药物组合物中最好是含有增稠剂，在药物组合物中的增稠剂含量可以根据目的药物组合物的所希望的粘性适当选择，例如可以是0.1-10％(W/W)，优选的是0.5-5％(W/W)。在上述具体例子中，优选的是羟丙基纤维素等纤维素类高分子和羧基乙烯基聚合物，通过适当地分别使用这两者，可以提供对于皮肤的感觉不同的组合物。
另外，作为上述以外的成分，还可以根据需要添加常用的赋形剂(例如乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇等)、稳定化剂(抗氧剂(例如抗坏血酸棕榈酸盐、生育酚等)、着色剂、甜味剂、芳香剂、稀释剂、防腐剂及其它药剂等。特别是，相对于组合物总量添加0.01-1％(W/W)、优选的是0.05-0.1％(W/W)的抗坏血酸棕榈酸盐时，对于提高稳定性是有利的。
本发明的药物组合物，可以每天1-4次涂布在患处、特别是皮肤的患处上使用。
药物组合物中的大环内酯类化合物的含量，根据化合物的种类、患者的年龄和疾病的种类、程度以及其它因素而改变。例如，建议相对于组合物总量来说是0.001-20％(W/W)，优选的是0.01-10％(W/W)，最好是0.03-3％(W/W)。另外，还可以同时含有可用于皮肤病的其它药物。
本发明药物组合物可以按照与下述实施例中所述同样制备。
实施例
下面通过实施例说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。另外，在下列实施例中，作为“FK506”使用FK506的一水合物，为了方便起见换算成FK506记载。
实施例1
(配方1)
    FK506                              0.3mg
    癸二酸二乙酯                       10mg
    二甘醇一乙醚                       10mg
    丙二醇                             适量
    羟丙基纤维素                       2.5mg
    合计                               100mg
将二甘醇一乙醚溶解在丙二醇与癸二酸二乙酯的混合溶液中，在该溶液中混合、溶解FK506和羟丙基纤维素，制成凝胶状的外用制剂。
实施例2
与实施例1同样操作，制备下述配方。
(配方2)
    FK506                              0.03mg
    癸二酸二乙酯                       10mg
    二甘醇一乙醚                       10mg
    丙二醇                             适量
    合计                               100mg
(配方3)
    FK506                              0.03mg
    癸二酸二乙酯                       10mg
    二甘醇一乙醚                       10mg
    丙二醇                             适量
    羟丙基纤维素                       2.5mg
    合计                               100mg
(配方4)
    FK506                              0.03mg
    癸二酸二乙酯                       15mg
    二甘醇一乙醚                       10mg
    丙二醇                             适量
    羟丙基纤维素                       2.5mg
    合计                               100mg
(配方5)
   子囊霉素                            0.3mg
   己二酸二异丙酯                      10mg
   二甘醇一乙醚                        10mg
   丁二醇                              适量
   羟丙基纤维素                        2.5mg
   合计                                100mg
(配方6)
    FK506                              0.3mg
    癸二酸二乙酯                       10mg
    丙二醇                             适量
    合计                               100mg
(配方7)
    FK506                              0.3mg
    癸二酸二乙酯                       10mg
    二甘醇一乙醚                       10mg
    丙二醇                             适量
    Carbopol                           2.5mg
    合计                               100mg
(配方8)
    FK506                              0.3mg
    癸二酸二乙酯                       10mg
    二甘醇一乙醚                       10mg
    丙二醇                             38.59mg
    聚乙二醇                           38.59mg
    抗坏血酸棕榈酸盐                   0.02mg
    Carbopol                           2.5mg
    合计                               100mg
实施例3
与实施例1同样操作，制备下列配方9、10和11
    配方9(％w/w)     配方10％(w/w)     配方11％(w/w)
FK506     1.00      0.30      0.10
癸二酸二乙酯     10.00      10.00      10.00
二甘醇一乙醚     10.00      10.00      10.00
丙二醇     76.48      77.18      77.38
抗坏血酸棕榈酸盐     0.02      0.02      0.02
羟丙基纤维素     2.50      2.50      2.50
实施例4
与实施例1同样操作，制备下列配方12、13和14
   配方12％(w/w)    配方13％(w/w)    配方14％(w/w)
子囊霉素     1.00     —     —
33-表氯-33-去氧子囊霉素     —     1.00     —
40-O-(2-羟基)-乙基-雷帕霉素     —     —     1.00
癸二酸二乙酯     10.00     10.00     10.00
二甘醇一乙醚     10.00     10.00     10.00
丙二醇     76.48     76.48     76.48
抗坏血酸棕榈酸盐     0.02     0.02     0.02
羟丙基纤维素     2.50     2.50     2.50
实施例5
下面说明本发明的药物组合物的皮肤吸收试验和皮肤残存量试验。
使用实施例1中制备的配方，进行体内经皮吸收试验和皮肤残留量试验。
使用三只雄性7周龄的SD系大鼠作为试验动物，将其腹部朝上固定在固定台上，用推子剪去毛，涂布除毛膏(东京田刀制药制造，Eva cream)。涂布后水洗10分钟，进行除毛。将其放回茏子里，放置一昼夜，然后再次仰卧固定在固定台上，在大鼠腹部除去毛的部分的2.5cm×4cm的4角上盖上印记，在该区域范围内涂布50mg试料。涂布后经过一定时间后用预先经过EDTA处理的注射器从大鼠锁骨下静脉取血0.3ml，与EDTA充分混合，然后冷冻保存至测定分析时。将上述采集的血液，用使用过氧化酶的酶免疫测定法(例如特开平1-92659中所述的方法)测定FK506物质在全血中的浓度。
另外，在第24小时的采血后，水洗涂布部位，沿着上述4个角的印记摘取涂布部分的皮肤。去除摘取皮肤的皮下脂肪，然后用0.1N盐酸/乙醇(1/1)混合液制成均浆溶液，使皮肤含有比率为1％(W/W)。采用与上述相同的酶免疫测定法测定均浆中的FK506存在量。
求出各给药试料的经皮肤吸收数据，结果示于表1中。在表1中，AUC[0-24小时]是涂布后0-24小时的血中浓度时间曲线下的面积。
【表1】
给药试料 AUC[0-24小时](ng·hr/ml) 皮肤残留量(％)(24小时后)
处方1 ＞30 ＞5
发明的效果
本发明提供了具有良好的稳定性、操作性、使用感、对皮肤刺激性低和/或经皮透过性好的大环内酯类化合物、特别是三环化合物(I)或其可药用的盐的药物组合物。特别是可以提供吸收障碍的角质层的透过性得到改善、皮肤(特别是真皮)中的大环内酯类化合物的滞留性良好的凝胶状外用剂。另外，本发明的药物组合物具有适度的保湿性，没有皮肤萎缩和回缩作用，具有良好的效果。
本发明的药物组合物，利用主药大环内酯类化合物的药理作用，可以治疗和预防各种皮肤疾病，例如炎症性和增殖亢进性皮肤病以及免疫学媒介传播的皮肤疾病，具体地说，可以用于治疗和预防牛皮癣、特异反应性皮炎、接触性皮炎、湿疹状皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、水疱疮类天疱疮、表皮水疱症、荨麻疹、血管性水肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜酸性细胞增加症、红斑狼疮、痤疮和斑秃等皮肤疾病。特别是，本发明的凝胶状外用剂可以用来治疗和预防关节症性牛皮癣、环状牛皮癣、广泛性牛皮癣、Zumbusch全身性脓疱性牛皮癣、地图状牛皮癣、滴状牛皮癣、花环状牛皮癣、陈旧性牛皮癣、钱币状皮牛癣、轮状牛皮癣、蛎壳状牛皮癣、点状牛皮癣、脓疱性牛皮癣、脊椎炎性牛皮癣、全身性牛皮癣等牛皮癣。
另外，预计本发明的药物组合物对于下列疾病也是有效的。
自身免疫性疾病中的眼病(例如角膜结膜炎、春季结膜炎、贝切特病关联的眼色素膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜炎、角膜上皮异营养症、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫氏眼症、Vogt-小柳-原田症候群、干性角膜结膜炎、水疱、虹膜睫状体炎、类肉肿症、内分泌眼病等)；皮肤病(例如皮肤肌炎、寻常性白斑症、寻常性鱼鳞癣、光过敏症和皮肤T细胞淋巴肿)；钱伤、灼伤、手术等引起的肥厚性瘢痕及瘢痕瘤。
另外，本说明书中引用专利、专利申请及文献的公开内容作为本说明书中的一部分。

Claims (6)

1.药物组合物，其特征是，含有三环化合物、溶解/吸收促进剂、基质、互溶助剂和增稠剂；其中所述的三环化合物是17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮或其水合物；所述的溶解/吸收促进剂是癸二酸二乙酯；所述的基质是亲水性二醇类；所述的互溶助剂为二甘醇一乙醚；以及所述的增稠剂是纤维素类高分子或羧基乙烯基聚合物。
2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该组合物是凝胶制剂。
3.权利要求1所述的药物组合物，其中亲水性二醇类是低级烷二醇类。
4.权利要求3所述的药物组合物，其中亲水性二醇类是丙二醇。
5.权利要求1所述的药物组合物，其中三环化合物相对于组合物的总量为0.03-3％(重量/重量)。
6.权利要求1所述的药物组合物，其中溶解/吸收促进剂和互溶助剂相对于组合物的总量分别为1-20％(重量/重量)和5-15％(重量/重量)。
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