JP2002501533A

JP2002501533A - 高眼圧症治療のための眼科用組成物

Info

Publication number: JP2002501533A
Application number: JP50079399A
Authority: JP
Inventors: ポンテイチエロ，ジエラルド・エス; スーグルー，マイケル・エフ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-26
Publication date: 2002-01-15
Also published as: WO1998053809A1; CA2291777A1; EP0998277A1; AU7694398A

Abstract

(57)【要約】プロスタグランジンまたはその眼科学的に許容される塩、および局所用炭酸脱水酵素阻害剤またはその眼科学的に許容される塩の組合せが高眼圧症および緑内障の治療に特に有用である。組合せは改善された効果および副作用の減少によって特徴付けられる。

Description

【発明の詳細な説明】高眼圧症治療のための眼科用組成物発明の背景緑内障は眼内圧が正常な眼機能を可能にはしがたいほど上昇しすぎる眼の変性疾患である。結果として、視神経頭に損傷が起こり、その結果不可逆的な視覚機能の喪失にいたる可能性がある。治療を行わなければ、緑内障はついには失明を引き起こす可能性がある。高眼圧症、すなわち視神経頭の損傷または特徴的な緑内障性視野欠損を伴わない眼内圧上昇状態について、現在では多数の眼科医は緑内障発症の最初期相を単に表していると考えている。以前緑内障治療に使用された薬剤の多くが完全に満足のいくものではないことが立証された。ピロカルピンを使用した緑内障治療の早期の方法は望ましくない局所作用を生ずる。このためこの薬剤は価値があるにもかかわらず一次選択薬としては不満足である。さらに最近では臨床医師は、多くのβアドレナリン拮抗薬が眼内圧降下に効果的であることに注目している。これら薬剤の多くがこの目標に効果的であるとはいえ、この治療法が効果的でなかったり、または十分な効果が得られない患者も存在する。またこれら薬剤の多くは他の特徴、例えば膜安定化活性も有している。膜安定化作用は用量を増加することによりより明白になり、長期にわたる眼科的使用には容認しがたい。ピロカルピンおよびβアドレナリン拮抗薬は眼内圧を降下させるにもかかわらず、これら薬剤は炭酸脱水酵素を阻害することによってその作用を発現することはない。したがって、これら薬剤は炭酸脱水酵素経路による房水形成への寄与の減少を利用することはない。炭酸脱水酵素と称される薬剤は炭酸脱水酵素を阻害することによって房水の形成を減少させる。こうした炭酸脱水酵素阻害剤は現在眼内圧治療に全身的経路を介して使用されているが、その結果、全身にわたって炭酸脱水酵素が阻害されるという明確な欠点を有している。こうした基本的酵素系の全体的な破壊は警戒を要する眼内圧上昇の急性発作期間、またはその他の薬剤が効果を示さない場合にのみ使用が正当とされる。数年間、炭酸脱水酵素阻害剤を所望の眼の標的組織のみに作用させることが望ましいと認識されてきた。炭酸脱水酵素阻害剤は基本的な生理的プロセスを変えるのに大きな効果を有することから、全身的経路を介した投与を回避することは、完全に排除することはなくても、代謝性アシドーシス、嘔吐、しびれ、刺痛、全身性倦怠などの炭酸脱水酵素阻害に起因するこれらの副作用の減少に役に立つ。局所的効果のある炭酸脱水酵素阻害剤は米国特許第４３８６０９８号、第４４１６８９０号、第４４２６３８８号、第４６６８６９７号、第４８６３９２２号、および第４７９７４１３号に開示されている。プロスタグランジン類、すなわちＰｇｓはヒトやその他の多くの哺乳動物の組織または器官に含有され、広汎な生理学的活性を示す有機カルボン酸類に属する。天然に存在するＰｇｓは以下の式Ｉで示されるプロスタン酸骨格という共通する構造的特徴を有している。いくつかの合成類縁化合物は多少修飾された骨格を有している。主なＰＧ類は５員環部分の構造的特徴に基づいてＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類、およびＰＧＪ類に分類され、また、鎖部分における不飽和および酸化の有無に基づいて以下のように分類される：下付の１１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ下付の２５，６−および１３，１４−二不飽和−１５−ＯＨ下付の３５，６−１３，１４−および１７，１８−三不飽和−１５−ＯＨさらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の立体配置によってαまたはβに下位分類される。プロスタグランジン類およびプロスタグランジン誘導体類は眼内圧を降下させることが知られている。Ｂｉｔｏの米国特許第４８８３８１９号は眼内圧を降下へのＰＧＡ類、ＰＧＢ類、およびＰＧＣ類の使用および合成を記載している。Ｇｏｈらの米国特許第４８２４８５７号は眼内圧を降下への、ＰＧＤ２およびＣ− １０が窒素に置換された誘導体類を含むその誘導体類の使用および合成を記載している。Ｕｅｎｏらの米国特許第５００１１５３号は眼内圧を降下への１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジン類およびプロスタグランジン誘導体類の使用および合成を記載している。米国特許第４５９９３５３号は眼内圧を降下へのプロスタグランジン類およびプロスタグランジン阻害剤類を含むエイコサノイド類およびエイコサノイド誘導体類の使用を記載している。プロスタグランジンおよびプロスタグランジン誘導体類はブドウ膜強膜排出を増加させることによって眼内圧を降下させる。これはＦ型およびＡ型両方のＰｇｓに対して事実であり、ゆえにおそらくＢ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＪ型のプロスタグランジン類およびこれらの誘導体類についても事実であろう。眼内圧を降下させるためにプロスタグランジン誘導体類を使用する際の問題点はこれらの化合物がしばしば最初に眼内圧の上昇を誘発することである。炭酸脱水酵素阻害剤が主なＰＧ類が示した一過性の高眼圧を伴うことなく眼内圧を降下させるので、炭酸脱水酵素阻害剤とプロスタグランジン誘導体の組合せは眼内圧の降下が望まれる疾患および状態、例えば緑内障、高眼圧症、および眼内圧上昇を伴うその他の疾患の治療に使用できる。したがって、房水の形成を減少させる炭酸脱水酵素阻害剤を房水の流出を上昇させるプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体と併用した場合、どちらかの薬剤を個別に使用して得られたものより低くまで眼内圧を降下させる効果が得られる。現在市販されている炭酸脱水酵素阻害剤の活性は投与後６から８時間で減弱する。これは単一の薬剤としてはこれら炭酸脱水酵素阻害剤が所望の眼内圧降下を維持するためには少なくとも１日３回投与しなければならないことを意味している。本発明の組合せは所望の眼内圧降下を十分１２時間維持する。こうした作用時間の延長によって、ここに開示された組合せは１日２回だけ投与すれば有効である。患者の服薬遵守は１日３回投与より１日２回投与の方がより良いと期待される。ここに開示された組合せは、一種類の液剤として薬剤を一緒に投与するか、または最初に炭酸脱水酵素阻害剤またはプロスタグランジン誘導体のいずれかを投与しその後にもう１つの液剤を投与する併用療法によって有効である。両方の活性薬剤を含有する単一の液剤を使用することが好ましい。薬剤の一方または両方を最小用量で使用して、より多い用量での長期にわたる使用で明確になると考えられる薬剤の一方または両方の望ましくない作用が発生する可能性を最小とする組合せによって利益を得る患者集団がある。発明の概要本発明は局所用炭酸脱水酵素阻害剤またはその眼科学的に許容される塩およびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む新規の眼科用組成物に関する。発明の１つの態様では、５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル− ４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキサイド塩酸塩または２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキサイド、およびこれらのトランスおよびシス光学異性体、またはラセミ体を含むこれらの眼科学的に許容される塩などの局所用炭酸脱水酵素阻害剤を０．０２５％〜５％（ｗ／ｗ）、および１３，１４−ジヒドロ −１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αエステルまたは１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２α、およびこれらのトランスおよびシス光学異性体、またはラセミ体を含むこれらの眼科学的に許容される塩などのプロスタグランジンを０．００５％〜２％（ｗ／ｗ）を含む組成物が開示されている。前記組成物はゲランガムまたはキサンチンガムからなる群に属するガムを任意選択で含有する。本発明のもう１つの態様は以下の構造式：ここで、Ｚは（Ｈ，Ｈ）、オキソ、またはチオオキソであり、Ｒ¹は（１）水素、または（２）Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ²は（１）水素、または（２）非置換もしくは１つまたは複数のＣ_1-6アルキルであって、（ａ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ｂ）Ｃ_1-3アルコキシ−（Ｃ２−４アルコキシ）ｍ−、ここでｍは１〜６を表し、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）−ＮＲ³Ｒ⁴、ここでＲ³とＲ⁴は独立して（Ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ_1-6アルキルであって、非置換または１つまたは複数の水素、Ｃ₁ _-3 アルコキシ、アルコキシ−（Ｃ_2-4アルコキシ）ｍ−で置換され、ここでｍは上記の定義に同じであるＣ_1-6アルキル、または（ｉｉｉ）Ｒ³とＲ⁴は結合している窒素原子と共に、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−Ｃ１−３アルキルピペラジン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキサイド、またはチオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキサイドなどのＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_nから選択された第２のヘテロ基を含んでもよい５〜７員飽和複素環を表し、（ｅ）−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、ここでＲ³およびＲ⁴は上記定義の通りであり、（ｆ）−ＣＯＮ₃、（ｇ）−ＣＯＮＨＮＨ₂、（ｈ）−ＣＯ₂Ｈ、または（Ｉ）−ＣＯＲ⁵、ここでＲ⁵はＣ_1-6アルキルである、で置換されているＣ_1-6アルキルであり、ｎは０、１、または２を表し、好ましくは、Ｒ１は水素であり、Ｚは（Ｈ，Ｈ）またはオキソであり、Ｒ２はＣ１−６置換アルキルであり、ｎは０、または２である化合物またはその眼科学的薬学的に許容される塩からなる群に属する局所用炭酸脱水酵素阻害剤またはその眼科学的に許容される塩を０．０２５％〜５％（ｗ／ｗ）およびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を０．００５％〜２％（ｗ／ｗ）含む新規の眼科用組成物に関する。前記組成物は葱濁液または溶液であってもよい。本発明のもう１つの態様は高眼圧症または緑内障の治療における新規の眼科用組成物の使用に関する。発明の詳細な説明本発明は局所用炭酸脱水酵素阻害剤またはそれらの眼科学的に許容される塩、およびプロスタグランジンまたはそれらプロスタグランジン誘導体を含み、高眼圧症または緑内障の治療に使用される新規の眼科用の組合せに関する。本発明の１つの実施形態では、本発明の新規の眼科用組成物は薬学的に許容される担体、治療有効量の１３，１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）− １７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αエステル類または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル類、および５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキサイド塩酸塩または２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド −４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）− １，１−ジオキサイドからなる群に属する局所用炭酸脱水酵素阻害剤およびラセミ体を含むそのトランスおよびシス光学異性体または眼科学的に許容される塩を含む。プロスタグランジンが、１１−ピバロイルプロスタグランジンＦ２αヒドロキシエチルエステル、（＋）−（Ｚ）−ナトリウム−７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２［（Ｅ）−１−オクテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエートセスキ水和物、［１α，２β，３α，５α］メチル−５−シス−２−（フェニルエチルスルホンアミドメチル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチルヘプテノエート、（＋−）−５［６−（１−ヒドロキシ）ヘキシル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノール、１５−ピバロイルＰＧＦα、７−［３α，５αジヒドロキシ−２−（３ａ−ヒドロキシ−５−−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプタン酸、イソプロピル（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエート、または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルトリメチルフェノール−１−アセテートである場合に本発明の態様が実現される。プロスタグランジンがイソプロピル（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエート、（＋）−（Ｚ）−ナトリウム −７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ） −オクテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエートセスキ水和物、または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルトリメチルフェノール−１−アセテートであり、局所用炭酸脱水酵素阻害剤が５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ−［２，３ −ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキサイド塩酸塩または２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキサイドである場合に本発明の別の態様が実現される。本発明二番目の実施形態は、下記構造式：ここでＺは（Ｈ，Ｈ）、オキソ、またはチオオキソであり、Ｒ¹は（１）水素、または（２）Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ²は（１）水素、または（２）非置換もしくは１つまたは複数のＣ_1-6アルキルであって、（ａ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ｂ）Ｃ_1-3アルコキシ−（Ｃ２−４アルコキシ）ｍ−、ここでｍは１〜６を表し、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）−ＮＲ³Ｒ⁴、ここでＲ³とＲ⁴は独立して（Ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ_1-6アルキルであって、非置換または１つまたは複数の水素、Ｃ₁ _-3 アルコキシ、アルコキシ−（Ｃ_2-4アルコキシ）ｍ−で置換され、ここでｍは上記の定義に同じであるＣ_1-6アルキル、または（ｉｉｉ）Ｒ³とＲ⁴は結合している窒素原子と共に、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−Ｃ１−３アルキルピペラジン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキサイド、またはチオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキサイドなどのＮ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)_nから選択された第２のへテロ基を含んでもよい５〜７員飽和複素環を表し、（ｅ）−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、ここでＲ³およびＲ⁴は上記定義の通りであり、（ｆ）−ＣＯＮ₃、（ｇ）−ＣＯＮＨＮＨ₂、（ｈ）−ＣＯ₂Ｈ、または（Ｉ）−ＣＯＲ⁵、ここでＲ⁵はＣ_1-6アルキルである、で置換されているＣ_1-6アルキルであり、ｎは０、１、または２を表し、好ましくは、Ｒ１は水素であり、Ｚは（Ｈ，Ｈ）またはオキソであり、Ｒ２はＣ１−６置換アルキルであり、ｎは０、Ｎまたは２である化合物またはその眼科学的もしくは薬学的に許容される塩の局所用炭酸脱水酵素阻害剤、およびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体を含む組成物に関する。本発明の１つの態様において、局所用炭酸脱水酵素阻害剤は２，３−ジヒドロ −２−オキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸、２，３−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６− スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、メチル（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６スルファモイル−Ｈ −チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセテート、メチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ− ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセテート、Ｎ−イソブチル（−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセトアミド、Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチル−（２，３−ジヒドロ２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセトアミド、３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチル−アミノ）エチル］（２，３−ジヒドロ２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ −チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−イソブチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ２，４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−［２−ビス−（２−メトキシエチル）アミノエチル]−（２，３−ジヒドロ２，４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ２，４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロ２，４，４−ジオキソ−６ −スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジンであり、プロスタグランジンは１１−ピバロイルプロスタグランジンＦ２αヒドロキシエチルエステル、（＋）−（Ｚ）−ナトリウム−７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２［（Ｅ）−１−オクテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエートセスキ水和物、［１α，２β，３α，５α］メチル−５−シス−２−（フェニルエチルスルホンアミドメチル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチルヘプテノエート、（＋−）−５［６−（１−ヒドロキシ）ヘキシル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノール、１５−ピバロイルＰＧＦα、７−［３α，５αジヒドロキシ−２−（３ａ−ヒドロキシ−５−−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプタン酸、イソプロピル（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）− ３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエート、または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルトリメチルフェノール−１−アセテートである。局所用炭酸脱水酵素阻害剤が２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ−［２，３ −ｂ］［１，４］チアジン、（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸、２，３−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６− スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、メチル（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６スルファモイル−Ｈ− チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセテート、メチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ− ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセテート、Ｎ−イソブチル（−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセトアミドであり、プロスタグランジンがイソプロピル（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエート、（＋）−（Ｚ）−ナトリウム−７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ）−１−オタテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエートセスキ水和物、または１３，１４−ジヒドロ− １５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ２αイソプロピルエステルトリメチルフェノール−１−アセテートである場合に、本発明の別の態様が実現される。本発明での「プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体」の用語は、眼内圧を低下させるのに有用な天然のプロスタグランジン類、特に、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＪ類のプロスタグランジン類と１５−ケト（１５位がＯＨの代わりにオキソ基となっている）、１３，１４−ジヒドロ（１３位と１４位の間の二重結合の代わりに単結合となっている）、およびそれらのエステル類など合成的に修飾されたプロスタグランジン類を意味する。Ｆ類のプロスタグランジン特にＰＧＦα誘導体が眼内圧降下に特に効力があることか知られている。式Ｉは２０個の炭素原子を有する基本骨格を示しているが、本発明に用いられるプロスタグランジン化合物は同じ数の炭素１０原子を有するプロスタグランジン化合物に限定されない。式（Ｉ）の炭素原子には、α鎖上ではＩの番号を付けたカルボン酸炭素原子に隣接するα炭素原子から始め、５員環に向かって２から７までの番号が、５員環ではα鎖が結合している炭素原子から始めて８から１２までの番号が、ω鎖上では環に隣接した炭素原子から始めて１３から２０まで番号が付けられている。α鎖上の炭素原子の数が減少した場合、２位から開始する順序で番号が削除され、α鎖において炭素原子の数が増加した場合、化合物はＣ−１位のカルボキシ基に代わって１位に置換基を有する置換された誘導体と名付けられる。同様に、ω鎖において炭素原子の数が減少した場合、番号は２０位から開始する順序で削除され、ω鎖において炭素原子の数が増加した場合、化合物は２０位に各置換基を有する置換された誘導体と名付けられる。したがって、ω鎖に１０個の炭素原子を有する１３，１４−ジヒドロ−１５− ケト−ＰＧ化合物は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチルＰＧ類である。プロスタグランジン誘導体という用語はまた、Ｃ_1-5アルキルエステルなどのＣ−１カルボキシル基のエステル類も含む。本発明の新規眼科用製剤は、本明細書に記載の炭酸脱水酵素阻害剤好ましくは、５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ−［２，３ −ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキサイド塩酸塩または２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−４−（エチルアミノ）−３，４ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキサイド、およびラセミ体を含むそのトランスおよびシス光学異性体または眼科学的に許容される塩を、約０．０２５％〜５％（ｗ／ｗ）、通常約０．５％〜３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約０．７％〜２％（ｗ／ｗ）、および本明細書に記載のプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体類好ましくは１３，１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２αエステル類または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル− ＰＧＦ２αイソプロピルエステル類、より好ましくはイソプロピル（Ｚ）−７− ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３− ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエートまたは１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルトリメチルフェノール−１−アセテートを約０．００５％〜２．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約０．１％〜1％（ｗ／ｗ）含み、１日１〜２回のスケジュールで投与される。本発明の新規方法は、各眼に炭酸脱水酵素阻害剤１日約０．０２５ｍｇから約５ｍｇ好ましくは１日約０．２５ｍｇから約３ｍｇを局所的に眼に投与することとプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体類１日約０．００５ｍｇから２ｍｇ、好ましくは１日約０．１ｍｇから１．０ｍｇを同時、事前または先行投与することを含む。本発明の製剤を投与する適切な対象には哺乳動物、霊長類、ヒト、およびその他の動物、特に、ヒトおよびネコやイヌなどの家畜が含まれる。局所的眼投与のために、本発明の新規製剤は液剤、ゲル剤、軟膏剤、懸濁液または固形挿入剤の型をとってもよく、単位用量が各活性成分の治療有効量またはこれらの約数を含むように処方される。新規製剤のための一般的な眼科学的に許容される担体は例えば、水、水と低級アルカノールまたはアラルカノールなどの水混和性溶媒との混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、石油ベースのゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスケン酸イソプロピル、およびその他の従来使用されている許容される担体である。製剤はまた乳化剤、保存剤、湿潤剤、賦形剤などの非毒性の補助物質を含有してもよい。例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００Ｎおよび６００、カーボワックス１０００、１５００、４０００、６０００、および１００００、第４級アンモニウム化合物、低温で滅菌作用があるとされているが使用にあたって非有害であるフェニル水銀塩、チメロサール、塩化ベンズアルコニウム、メチルおよびエチルパラベン、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコール、フェニルエタノールなどの抗菌成分、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝成分またはグルコン酸緩衝液、およびソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、ポリオキシチレンソルビタンモノパルミチレート、ジオクチルナトリウムスルフォサクシネート、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸などのその他の従来の成分である。さらに、従来のリン酸緩衝液ベヒクル系、等張ホウ酸ベヒクル、等張塩化ナトリウムベヒクル、等張ホウ酸ナトリウムベヒクルなど適切な眼科用ベヒクルをこの目的のための担体媒質として使用することができる。製剤はまた、水性点眼ゲル剤が眼と接触して、米国特許第４８６１７６０号に開示された固形眼科的インサートの利点を提供するように、ゲランガムなどのガムを０．１重量％〜２重量％の濃度で含んでもよい。製剤はまた、キサンタンガムなどのガムを０．１％〜２％の濃度で、好ましくは０．４％〜０．７％（ｗ／ｗ）で含んでもよい。特に、ＭｏｎｓａｎｔｏＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＭａｔｅｒｉａｌｓ製のＫＥＬＴＲＯＬ（商標）Ｔキサンタンガムか好ましい。キサンタンガムを使用した本発明の製剤は、凝固点降下が約−０．２８℃から− ０．４℃の間であり、好ましくは約−０．３１℃から−０．３７℃の間の低張液となる。あるいは、キサンタンガムを使用した本発明の眼科用液剤の低張性は約１５０ｍＯｓ／ｋｇから２１５ｍＯｓ／ｋｇの間であり、好ましくは１７０ｍＯｓ／ｋｇから２００ｍＯｓ／ｋｇの間である。従来の眼科用液剤は通常、塩化カリウム、塩化ナトリウム、マンニトール、デキストロース、およびグリセリンなどの張度調整剤を使用して等張液として調製される。等張液剤は約−０．５４Ｃの凝固点降下を示す。張度はまた液剤の浸透圧重量モル濃度によって測定してもよく、等張液剤は、約２９０ミリモル／キログラム（ｍＯｓ／ｋｇ）の浸透圧を有する。医薬品製剤はまた、米国特許第４２５６１０８号、４１６０４５２号、および４２６５８７４号に記載されているように薬剤が投与された後ほとんど無傷の状態を維持するのような固形挿入剤の形体であってもよく、または、米国特許第４２８７１７５号または欧州特許庁公告００７７２６１号に記載されているように涙液に溶解するまたは別の方法で分解する生体分解性挿入剤であってもよい。医薬品製剤はまた、水溶性がｐＨ７．４において１０μｇ／ｍＬを超えるが１０００μｇ／ｍＬ未満であり、ｐＨ７．４で測定したオクタノール／水の分配係数（ＤＣ）が１．０から１５０であり、解離定数（Ｋｉ）が１．０ｎＭ以下であるである炭酸脱水酵素阻害剤（ＣＡＩ）を用いた懸濁液の形体であってもよい。水溶性は例えば、ＣＡＩを中性または塩の形体でｐＨ７．４の０．１Ｍリン酸緩衝液に混合することによって測定される。その後、ｐＨを７．４に維持した状態で、混合物を約１６〜２４時間かきまぜる。混合物が溶液である場合、少量の中性ＣＡＩの種晶を添加し、混合物を約１６〜２４時間攪拌する。固体／液体混合物を０．４５μｍフィルタでろ過し、ろ液を高性能液体クロマトグラグフィ（ＨＰＬＣ）にかけて標準物質に対して分析する。測定された溶解度はＣＡＩの中性型およびイオン型の両方を含む。これらの条件では、ｐＨ７．４において、懸濁液に使用したＣＡＩの大部分はイオン化されておらず、陰イオン性スルホンアミドが１０％〜２０％存在する可能性がある（第１級スルホンアミド基のｐＫａに依存する）。例として、本発明の意味に包含される懸濁液は炭酸脱水酵素阻害剤を０．１〜１０．９重量％、およびヒマシ油１モルあたり酸化エチレン２〜２００モルを反応させて得られたヒマシ油のポリエトキシル化誘導体を０．０１〜１０．０重量％を含むものである。このポリエトキシル化誘導体は水素化されてもよい。解離定数の測定は蛍光ＨＣＡＩＩ：ダンシルアミド複合体を使用する蛍光競合アッセイを用いて行うが、これは、Ｃｈｅｎ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２４２，５８１３（１９６７）およびＰｏｎｔｉｃｅｌｌｏ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３０、５９１（１９８７）によりよく知られた技術である。懸濁液の相対的Ｋ_iｓは３．３未満である。眼科用製剤の下記実施例は例示するためのものであり、本発明を限定するものではない。実施例１活性化合物、リン酸緩衝液塩、塩化ベンズアルコニウム、およびポリソルベート８０を水に加え、懸濁または溶解する。組成物のｐＨは５．５〜６．０に調整し、体積３０倍まで希釈する。成分は滅菌フィルタをろ過することによって滅菌する。実施例２〜６実施例１の操作に従って、以下の成分を炭酸脱水酵素阻害剤の代わりに使用して液剤を調製する。実施例７懸濁液は純水４００ｍＬを沸騰するまで過熱することによって調製してもよい。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）３０．０ｇを加え、混合物を均質になるまで激しく攪拌する。塩化ナトリウム（７．０ｇ）、リン酸水素二ナトリウム（２．０ｇ）、エデト酸ナトリウム（０．１ｇ）、ポリソルベート８０（０．５ｇ）、および塩化ベンズアコニウム（１％溶液、１０．５ｍＬ）をこれに加え、最終体積が９００ｍＬとなるまで純水を加える。混合物を攪拌し、氷浴中で室温まで冷却し、ＨＣｌの１Ｎ溶液３．５ｍＬを用いてｐＨを７．２に調整する。混合物は純水によって最終重量とするに十分な量（全体で１０１０ｇ）とし、１０ミクロンフィルタを通しろ過する。製剤は、上記ＨＰＭＣベヒクル賦形剤（１５．０１４ｇ）を上記ＴＣＡＩ（０．３０７４ｇ）およびプロスタグランジン（１．０ｇ）に加えることによって調製し、混合物は約４５時間、３ｍｍガラスビーズ（５ｇ）でボールミルを行う。実施例８〜１２実施例１の操作に従って、以下の成分をプロスタグランジン誘導体の代わりに使用して液剤を調製する。実施例１３活性化合物、Ｇｅｌｒｉｔｅゲランガム、リン酸緩衝液塩、臭化ベンジルドデシニウム、およびポリソルベート８０を水に加え、懸濁または溶解する。組成物のｐＨを５．５〜６．０に調整し、体積まで希釈する。組成物は電離放射線で滅菌する。実施例１４〜１８実施例１３の操作に従って、以下の成分を炭酸脱水酵素阻害剤の代わりに使用して液剤を調製する。実施例１９〜２４実施例１３の操作に従って、以下の成分をプロスタグランジン誘導体の代わりに使用して液剤を調製する。実施例２５活性成分、塩化ナトリウム、および塩化ベンズアルコニウムを注射用蒸留水に溶解する。組成物のｐＨは０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによって５．６に調整し、注射用蒸留水を成分の重量が最終重量（Ｉ）の７５部または最終重量（ＩＩ）の６５部に等しくなるまで加える。組成物はろ過によって滅菌し、液剤に滅菌窒素でフラッシュする。その後、清澄な蒸気滅菌した濃度２％のキサンタンガムを薬剤溶液に加え、得られた液剤を攪拌して均一とする。液剤は無菌的に滅菌バイアルに小分けし、密閉する。実施例２６〜３０実施例１３の操作に従って、以下の成分を炭酸脱水酵素阻害剤の代わりに使用して液剤を調製する。実施例３１〜３６実施例１３の操作に従って、以下の成分をプロスタグランジン誘導体の代わりに使用して液剤を調製する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者スーグルー，マイケル・エフアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．高眼圧症および緑内障の治療を必要とする対象におけるこれら疾患を治療するための眼科用製剤であって、眼科学的に許容される担体、５，６−ジヒドロ− ４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］チオピラン−２ −スルホンアミド−７，７ジオキサイド塩酸塩、または２Ｈ−チエノ［３，２− ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−４−（エチルアミノ）−３，４ −ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキサイドからなる群に属する炭酸脱水酵素阻害剤０．０２５％〜５％（ｗ／ｗ）、１３，１４−ジヒドロ−１５（Ｒ）−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２α エステル類、または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル類、およびラセミ体を含むそのトランスおよびシス光学異性体または眼科学的に許容される塩からなる群に属するプロスタグランジン０．００５％〜２％（ｗ／ｗ）、を含む眼科用製剤。２．プロスタグランジンが、１１−ピバロイルプロスタグランジンＦ２αヒドロキシエチルエステル、（＋）−（Ｚ）−ナトリウム−７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ）−１−オクテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエートセスキ水和物、［１α，２β，３α，５α］メチル−５−シス−２−（フェニルエチルスルホンアミドメチル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチルヘプテノエート、（＋−）−５−［６−（１−ヒドロキシ）へキシル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノール、１５−ピバロイルＰＧＦα、７−［３α，５αジヒドロキシ−２−（３ａヒドロキシ−５−−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプタン酸、イソプロピル（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエート、または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルトリメチルフェノール−１−アセテートである請求の範囲第１項に記載の製剤。３．プロスタグランジンが、イソプロピル（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエート、（＋） −（Ｚ）−ナトリウム−７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ）−１−オクテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエートセスキ水和物、または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルトリメチルフェノール−１−アセテートであり、代表的な炭酸脱水酵素阻害剤が５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル− ４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキサイド塩酸塩、または２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６− スルホンアミド−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキサイドである請求の範囲第１項に記載の製剤。４．プロスタグランジンがイソプロピル（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シタロペンチル］−５−ヘプテノエートであり、代表的な炭酸脱水酵素阻害剤が５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ−［２，３− ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキサイド塩酸塩、または２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−1,１−ジオキサイドである請求の範囲第３項に記載の製剤。５．プロスタグランジンが１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル− ＰＧＦ２αイソプロピルエステルトリメチルフェノール−１−アセテートであり、代表的な炭酸脱水酵素阻害剤が５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７ −ジオキサイド塩酸塩、または２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン −６−スルホンアミド−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３− メトキシプロピル）−１，１−ジオキサイドである請求の範囲第３項に記載の製剤。６．プロスタグランジンが（＋）−（Ｚ）−ナトリウム−７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ）−１−オクテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエートセスキ水和物であり、局所用炭酸脱水酵素阻害剤が５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキサイド塩酸塩、または２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−４−（エチルアミノ） −３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキサイドである請求の範囲第３項に記載の製剤。７．高眼圧症および緑内障の治療を必要とする対象におけるこれら疾患を治療するための眼科用製剤であって、眼科学的に許容される担体、構造式：ここでＺは（Ｈ，Ｈ）、オキソ、またはチオオキソであり、Ｒ¹は（１）水素、または（２）Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ²は（１）水素、または（２）非置換もしくは１つまたは複数のＣ_1-6アルキルであって、（ａ）Ｃ_1-3アルコキシ、（ｂ）Ｃ_1-3アルコキシ−（Ｃ２−４アルコキシ）ｍ−、ここでｍは１〜６を表し、（ｃ）ヒドロキシ、（ｄ）−ＮＲ³Ｒ⁴、ここでＲ³とＲ⁴は独立して（Ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ_1-6アルキルであって、非置換または１つまたは複数の水素、Ｃ₁ _-3 アルコキシ、アルコキシ−（Ｃ_2-4アルコキシ）ｍ−で置換され、ここでｍは上記の定義に同じであるＣ_1-6アルキル、または（ｉｉｉ）Ｒ³とＲ⁴は結合している窒素原子と共に、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−Ｃ１−３アルキルピペラジン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキサイド、またはチオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキサイドなどのＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_nから選択された第２のヘテロ基を含んでもよい５〜７員飽和複素環を表し、（ｅ）−ＣＯＮＲ³Ｒ⁴、ここでＲ³およびＲ⁴は上記定義の通りであり、（ｆ）−ＣＯＮ₃、（ｇ）−ＣＯＮＨＮＨ₂、（ｈ）−ＣＯ₂Ｈ、または（Ｉ）−ＣＯＲ⁵、ここでＲ⁵はＣ_1-6アルキルである、で置換されているＣ_1-6アルキルであり、ｎは０、１、または２を表し、好ましくは、Ｒ１は水素であり、Ｚは（Ｈ，Ｈ）またはオキソであり、Ｒ２はＣ１−６置換アルキルであり、ｎは０、または２である化合物またはそれらの眼科学的または薬理学的に許容される塩からなる群に属する炭酸脱水酵素阻害剤を０．０２５％〜５％（ｗ／ｗ）、およびプロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体またはその眼科学的に許容される塩を０．００５％〜２％（ｗ／ｗ）含む眼科用製剤。８．Ｒ¹が水素であり、Ｚが（Ｈ，Ｈ）またはオキソであり、Ｒ²がＣ_1-6置換アルキルであり、かつｎが０または２である請求の範囲第７項に記載の製剤。９．局所用炭酸脱水酵素阻害剤が２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ−［２，３ −ｂ］［１，４］チアジン、（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸、２，３−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６− スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、メチル（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６スルファモイル−Ｈ −チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセテート、メチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ− ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセテート、Ｎ−イソブチル（−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセトアミド、Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチル−（２，３−ジヒドロ２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセトアミド、３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチル−アミノ）エチル］（２，３−ジヒドロ２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ −チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−イソブチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ２，４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−［２−ビス−（２−メトキシエチル）−アミノエチル］−２，３−ジヒドロ２，４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ２，４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、および３−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロ２，４，４−ジオキソ−６ −スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジンからなる群に属し、かつプロスタグランジンが１１−ピバロイルプロスタグランジンＦ２αヒドロキシエチルエステル、（＋）−（Ｚ）−ナトリウム−７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２［（Ｅ）−１−オクテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエートセスキ水和物、［１α，２β，３α，５α］メチル−５−シス−２−（フェニルエチルスルホンアミドメチル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチルヘプテノエート、（＋−）−５［６−（１−ヒドロキシ）ヘキシル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノール、１５−ピバロイルＰＧＦα、７−［３α，５αジヒドロキシ−２−（３ａ−ヒドロキシ−５−−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプタン酸、イソプロピル（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエート、または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルトリメチルフェノール−１−アセテートである請求の範囲第７項に記載の製剤。１０．局所用炭酸脱水酵素阻害剤が２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ−［２，３ −ｂ］［１，４］チアジン、（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸、２，３−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６− スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、メチル（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６スルファモイル−Ｈ −チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセテート、メチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ− ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセテート、またはＮ−イソブチル（−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセトアミドであり、プロスタグランジンがイソプロピル（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエート、（＋）−（Ｚ）−ナトリウム［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ）−１−オクテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエートセスキ水和物、または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルトリメチルフェノール−１−アセテートである請求の範囲第９項に記載の製剤。１１．炭酸脱水酵素阻害剤の濃度が０．５％〜3％であり、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体の濃度が０．１％〜１．０％である請求の範囲第１項に記載の製剤。１２．炭酸脱水酵素阻害剤の濃度が０．５％〜３％であり、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体の濃度が０．１％〜１．０％である請求の範囲第７項に記載の製剤。１３．炭酸脱水酵素阻害剤の水溶性がｐＨ７．４において１０μｇ／ｍＬを超えるが１０００μｇ／ｍＬ未満であり、Ｋｉが１．０ｎＭ以下である請求の範囲第１２項に記載の製剤。１４．製剤が懸濁液である請求の範囲第１３項に記載の製剤。１５．任意選択で約０．１％〜約２％のゲランガムを含有する請求の範囲第１項に記載の製剤。１６．任意選択で約０．１％〜約２％（ｗ／ｗ）のキサンタンガムを含有する請求の範囲第１項に記載の製剤。１７．任意選択で約０．４％〜約０．７％（ｗ／ｗ）のキサンタンガムを含有し、前記キサンタンガムが低張液であり、凝固点降下が約−０．２８℃から−０．４℃の間である請求の範囲第１６項に記載の製剤。１８．ガムが凝固点約−０．３１℃から−０．３７℃の間である低張液中のＫＥＬＴＲＯＬ（商標）Ｔキサンタンガムである請求の範囲第１７項に記載の製剤。１９．高眼圧症および緑内障の治療法であって、このような治療を必要とする患者に請求の範囲第１項に記載の製剤の単位用量を局所眼投与することを含む方法。２０．高眼圧症および緑内障の治療法であって、このような治療を必要とする患者に請求の範囲第７項に記載の製剤の単位用量を局所眼投与することを含む方法。２１．高眼圧症および緑内障の治療法であって、このような治療を必要とする患者に請求の範囲第１４項に記載の製剤の単位用量を局所眼投与することを含む方法。２２．高眼圧症および緑内障の治療法であって、このような治療を必要とする患者に請求の範囲第１５項に記載の製剤の単位用量を局所眼投与することを含む方法。２３．高眼圧症および緑内障の治療法であって、このような治療を必要とする患者に請求の範囲第１６項に記載の製剤の単位用量を局所眼投与することを含む方法。２４．高眼圧症および緑内障の治療法であって、このような治療を必要とする患者に請求の範囲第１７項に記載の製剤の単位用量を局所眼投与することを含む方法。２５．高眼圧症および緑内障の治療法であって、このような治療を必要とする患者に請求の範囲第１８項に記載の製剤の単位用量を局所眼投与することを含む方法。２６．高眼圧症および緑内障の治療を必要とする対象におけるこれら疾患を治療するための眼科用製剤であって、眼科学的に許容される担体、５，６−ジヒドロ −４−エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２ −スルホンアミド−７，７−ジオキサイド塩酸塩、または２Ｈ−チエノ［３，２ −ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド−４−（エチルアミノ）−３，４ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−１，１−ジオキサイドからなる群に属する炭酸脱水酵素阻害剤０．５から３％（ｗ／ｗ）、１１−ピバロイルプロスタグランジンＦ２αヒドロキシエチルエステル、（＋）−（Ｚ）−ナトリウム −７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ）−１ −オクテニル］シクロペンチル］ −５−ヘプテノエートセスキ水和物、［１α，２β，３α，５α］メチル−５− シス−２−（フェニルエチルスルホンアミドメチル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチルヘプテノエート、（＋−）−５［６−（１−ヒドロキシ）ヘキシル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノール、１５−ピバロイルＰＧＦα、７−［３α，５αジヒドロキシ−２−（３ａ−ヒドロキシ−５−− １Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプタン酸、イソプロピル（Ｚ） −７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ） −３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエート、または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルトリメチルフェノール−１−アセテートおよびラセミ体を含むそのトランスおよびシス光学異性体またはその眼科学的に許容される塩からなる群に属するプロスタグランジン０．１％〜１．０％(ｗ／ｗ)、およびゲランガム約０．１％〜約２％またはキサンタンガム約０．１％〜２％（ｗ／ｗ）からなる群に属するガムを含む眼科用製剤。２７．炭酸脱水酵素阻害剤が５，６−ジヒドロ−４エチルアミノ−６−メチル−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド −７，７−ジオキサイド塩酸塩であり、プロスタグランジンがイソプロピル（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエート、（＋）−（Ｚ）−ナトリウム−７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ）−１−オクテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエートセスキ水和物、または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０− エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルトリメチルフェノール−１−アセテートであり、かつガムがゲランガムである請求の範囲第２６項に記載の製剤。２８．炭酸脱水酵素阻害剤が５，６−ジヒドロ−４−エチルアミノ−６−メチル −４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−２−スルホンアミド−７，７−ジオキサイド塩酸塩であり、プロスタグランジンがイソプロピル（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエート、（＋） −（Ｚ）−ナトリウム−７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ）−１−オクテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエートセスキ水和物、または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルトリメチルフェノール−１−アセテートであり、かつガムがキサンタンガムである請求の範囲第２６項に記載の製剤。２９．約０．４％〜約０．７％（ｗ／ｗ）のキサンタンガムを含有し、前記キサンタンガムが凝固点降下約−０．２８℃〜−０．４℃の間の低張液である請求の範囲第２８項に記載の製剤。３０．ガムが凝固点降下約−０．３１℃〜−０．３７℃の間の低張液中のＫＥＬＴＲＯＬ（商標）Ｔキサンタンガムである請求の範囲第２９項に記載の製剤。３１．高眼圧症および緑内障の治療を必要とする対象におけるこれら疾患を治療するための眼科用製剤であって、眼科学的に許容される担体、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ−［２，３ −ｂ］［１，４］チアジン、（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸、２，３−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６− スルファモイル−１Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４]チアジン、メチル（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６スルファモイル−Ｈ −チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセテート、メチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ− ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセテート、Ｎ−イソブチル（−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセトアミド、Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチル−（２，３−ジヒドロ２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセトアミド、３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチル−アミノ）エチル］（２，３−ジヒドロ２，４，４−トリオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ −チエノ［２，３−ｂ］[１，４]チアジン、３−（２−イソブチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ２，４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−［２−ビス−（２−メトキシエチル−アミノエチル]−２，３−ジヒドロ２，４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−［２−（Ｎ−メトキシエトキシエチル−Ｎ−メトキシエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ２，４，４−ジオキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、および３−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロ２，４，４−ジオキソ−６ −スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３− ｂ］［１，４］チアジンからなる群に属する炭酸脱水酵素阻害剤０．５％〜３％（ｗ／ｗ）、および１１−ピバロイルプロスタグランジンＦ２αヒドロキシエチルエステル、（＋）−（Ｚ）−ナトリウム−７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２［（Ｅ）−１−オクテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエートセスキ水和物、［１α，２β，３α，５α］メチル−５−シス−２−（フェニルエチルスルホンアミドメチル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチルヘプテノエート、（＋−）−５［６−（１−ヒドロキシ）ヘキシル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］−ペンタノール、１５−ピバロイルＰＧＦα、７−［３α，５αジヒドロキシ−２−（３ａ−ヒドロキシ−５−−１Ｅ−ペンテニル）シクロペンチル］−５Ｚ−ヘプタン酸、イソプロピル（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエート、または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルトリメチルフエノール−１−アセテートからなる群に属するプロスタグランジン約０．１％〜約１％を含む眼科用製剤。３２．局所用炭酸脱水酵素阻害剤が２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ−［２，３ −ｂ］［１，４］チアジン、（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）酢酸、２，３−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロ−４，４−ジオキソ−６− スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン、メチル（２，３−ジヒドロ−２，４，４−トリオキソ−６スルファモイル−Ｈ −チエノ−［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセテート、メチル（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−Ｈ−チエノ− ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセテート、またはＮ−イソブチル（−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−スルファモイル−１Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル）アセトアミドであり、プロスタグランジンがイソプロピル（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエート、（＋）−（Ｚ）−ナトリウム−７−［１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ）−１−オクチル］シクロペンチル］−５−ヘプタノエートセスキ水和物、または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ２αイソプロピルエステルトリメチルフェノール−１−アセテートである請求の範囲第３１項に記載の製剤。３３．炭酸脱水酵素阻害剤のｐＨ７．４における水溶性が１０μｇ／ｍＬを超え、１０００μｇ／ｍＬ未満であり、かつＫｉが１．０ｎＭ以下である請求の範囲第３２項に記載の製剤。３４．懸濁液である請求の範囲第３３項に記載の製剤。３５．任意選択で約０．１％〜約２％のゲランガムまたは約０．１％〜約２％（ｗ／ｗ）のキサンチンガムを含有する請求の範囲第３２項に記載の製剤。