CN1543348A - 降血压性脂质和噻吗洛尔组合物及其使用的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供治疗眼部高血压的新组合物和方法，常常利用低浓度的活性成分来有效治疗眼部高血压。所述组合物含有噻吗洛尔组分和降血压性脂质组分。本发明的组合物和方法相对简单，可以很容易地制备，例如利用常规制备技术，并且可以很容易和方便地实施，例如，利用基本上类似于那些现有组合物治疗眼部高血压的使用或给药的技术或方法。
Description
相关申请
本申请请求享受美国临时申请系列号60/294,845(2001年5月31日提交)的权益，其内容在此全文引入作为参考。
发明背景
本发明涉及用于治疗眼部高血压的组合物和方法。具体而言，本发明涉及有效治疗眼部高血压的组合物和方法，例如，降低或至少维持眼内压并优选提供增强了的疗效和/或减小与其他组合物和方法有关的副作用。
眼科降血压药物应用于多种不同的眼部高血压病症的治疗中，例如术后和激光后小梁成形术(trabeculectomy)眼部高血压发作，青光眼，和用作术前佐剂。
青光眼是一种特征在于眼内压升高的眼科疾病。基于其病因学的基础，青光眼已被划分为原发型或继发型。例如，在成年人中原发型青光眼(先天性青光眼)可能或者断角(open-angle)或者急性或慢性角闭合(angle-closure)。继发型青光眼是由已患有的眼科疾病例如眼色素层炎、眼内肿瘤或扩展性白内障引起的。
原发型青光眼的基本诱因仍不清楚。增高的眼内张力归因于眼房水流出的梗阻。在慢性开角性(openangle)青光眼中，前房及其解剖结构似乎正常，但眼房水的引流受到阻碍。在急性或慢性角闭合性青光眼中，前房变浅，虹膜角变窄，并且虹膜可能在施累姆氏管的入口处阻塞小梁网状组织。瞳孔的扩张可将虹膜的根底推向反角，并且可造成瞳孔阻滞且由此促成急性发作。具有窄前房角的眼睛易于发生严重程度不同的急性角闭合性青光眼发作。
继发型青光眼是由于任何对于眼房水由后房流入前房且随后流入施累姆氏管内干扰而引起的。前节的炎性疾病可以通过虹膜膨起内完全后粘连来阻止水的流走并且渗出物可能堵塞引流通道。其他常见原因是眼内肿瘤、扩展性白内障、中央视网膜静脉闭合、眼创伤、手术处理和眼内出血。
考虑所有的类型，青光眼在40岁以上的人群中发生率约为2％并在恶化至视力迅速丧失之前可以渐进发展数年。在没有采用手术的情况中，传统上已经选择局部b-肾上腺素受体拮抗剂作为治疗青光眼的药物。
前列腺素类早已被认为是有效的眼科增血压剂；然而，近二十年累积的证据证明某些前列腺素类是高效眼用降血压药物且非常适合青光眼的长期医学控制。(参见，例如，Starr，M.S.
Exp.Eye Res.1971，1l，pp.170-177；Bito，L.Z.
Biological Protection with Prostaglandins Cohen，M.M.，ed.，Boca Raton，Fla，CRC Press Inc.，1985，pp.231-252；和Bito，L.Z.，
Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance，S.M.和Neufeld，A.H.eds.，New York，Grune & Stratton，1984，pp.477-505)。所述的前列腺素类包括PGF2a，PGF1a，PGE2，和某些脂溶性酯类，例如此类化合物的C1-C5烷基酯类，例如1-异丙酯。
在美国专利No.4,599,353中某些前列腺素类，特别是PGE2和PGF2a及后一化合物的C1-C5烷基酯类，据报导具有眼科降血压活性并被推荐应用于青光眼的控制。
尽管其准确机理仍不清楚，最新的实验结果表明前列腺素诱发的眼内压降低得自于增加了眼色素层巩膜(uveoscleral)的流出(Nilsson等.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.28(suppl)，284(1987)]。
已经证明PGF2a的异丙酯与其母体化合物相比具有极高的降血压功效，这归因于其更有效通过角膜的渗透作用。在1987这种化合物据称成为″已报导过的最有效的眼科降血压药物″(参见，例如，Bito，L.Z.，Arch.Ophthalmol.105，1036(1987)，和Siebold等，
Prodrug 5，3(1989)]。
鉴于前列腺素类似乎没有严重的眼内副作用，在人体中，眼表面(结膜的)充血和外体感始终与局部眼科使用此类化合物，特别是PGF2a和其前药例如其1-异丙酯有关。前列腺素类在与眼内压增高有关的病症(例如青光眼)的控制中的临床效果由于这些副作用而非常有限。
某些苯基和苯氧基一、三和四去甲前列腺素类及其1-酯类公开在欧洲专利申请0,364,417中，它们用于青光眼或眼部高血压的治疗中。
在一系列授权给Allergan，Inc.的美国专利申请中，具有增强的眼部降血压活性且不伴随或伴随非常小的副作用的前列腺素酯类化合物被公开。在美国专利申请系列No.(USSN)386,835(1989年7月27日提交)中，涉及某些11-酰基-前列腺素类，例如11-新戊酰基，11-乙酰基，11-异丁酰基，11-戊酰基，和11-异戊酰基PGF2a。降低眼内压的15-酰基前列腺素类公开在3USSN 357,394(1989年5月25日提交)中。同样地，前列腺素类的11，15-、9，15-和9，11-二酯类，例如11，15-二新戊酰基PGF2a已知具有眼部降血压活性。参见USSN 385,645(1990年7月27日提交)，现美国专利No.4,494,274；584,370，它是USSN 386,312的继续，和USSN 585,284，现美国专利No.5,034,413，它是USSN 386,834的继续，其中该原申请提交于1989年7月27日。这些专利申请的内容在此明确引入作为参考。
Woodward等的美国专利5,688,819公开了某些环戊烷庚酸，2-环烷基或芳烷基化合物作为眼科降血压剂。这些化合物，其可以适当地描述为降血压性脂质的特征，有效治疗眼部高血压。该美国专利的内容在此明确引入作为参考。
噻吗洛尔马来酸盐眼科溶液，例如，Merck在商标TIMOPTIC下出售的，是一种非选择性β-肾上腺素能受体阻滞剂，其适用于治疗患有眼部高血压或开角性青光眼的患者中的高眼内压。
所述的降血压性脂质和噻吗洛尔马来酸盐，当单独使用时，有效治疗眼部高血压。噻吗洛尔马来酸盐，当用于控制眼部高血压时，可产生一种或多种不良副作用，例如头痛、疲劳和胸痛，并且可以对心血管、消化、免疫和神经系统产生不良影响。
适宜提供有效、优选增强的眼部高血压治疗，优选所用的治疗具有减小的副作用。
发明概述
已经发现了新的治疗眼部高血压的组合物和方法。本发明提供了经常使用含有低浓度的活性成分的组合物的眼部高血压的有效治疗。发现所述组合物和方法在治疗眼部高血压和/或减少噻吗洛尔组分(例如噻吗洛尔马来酸盐)引起的不良副作用的数目和/或频率和/或严重性，相对于现有技术的组合物和方法而言，具有令人惊奇的效果。本发明的组合物和方法相对简单，可容易地制备，例如，利用常规制造技术，并且可以容易和方便地实施，例如，利用与现有治疗眼部高血压的组合物基本相似的使用或给药技术或方法学。
本发明的治疗眼部高血压的方法包括给眼施用足够治疗眼部高血压的量的含有噻吗洛尔成分和降血压性脂质组分的组合物。噻吗洛尔组分和降血压性脂质组分分别以当用于高血压眼睛(也就是患有眼部高血压的眼睛)时有效降低眼部高血压的量存在于该组合物中。该给药步骤有效治疗眼部高血压，例如，基本上保持眼内压或降低眼内压。本发明的方法适宜提供增强的眼部高血压治疗，例如，增强眼内压的降压作用，相对于使用含有噻吗洛尔组分或降血压性脂质组分而不是同时含有两者的组合物，浓度是利用本发明方法使用的组合物的两倍。本发明的给药步骤相对于给予含有噻吗洛尔组分但不含有降血压性脂质组分的组合物而言，优选有效减小至少一种副作用，产生同样的眼部高血压治疗，例如，同样降低眼内压。
不希望本发明局限在任何具体的理论和操作模式，确信本发明的组合物和方法利用了噻吗洛尔组分和降血压性脂质组分的不同作用方式。例如，所述的噻吗洛尔组分单独在施用给眼睛时，有效降低眼房水生成的速率。另一方面，降血压性脂质组分单独在施用给眼睛时，有效提高眼房水由眼内的外流。噻吗洛尔组分和降血压性脂质组分的联合一定产生眼房水生成速率的减慢和眼房水流出的增多。这种活性物质的联合在治疗一个或多个特定患者群中的眼部低血压中特别有效，例如，患有眼部低血压但对眼房水生成速率的减慢和眼房水流出的增多有效反应的患者。
本发明的含噻吗洛尔组分/降血压性脂质组分的组合物与只含有噻吗洛尔组分或降血压性组分的类似组合物相比，在这些活性物质各浓度减小的条件下适宜提供相同或更好的眼内压降低作用。活性物质在本发明组合物的低浓度也减弱了副作用的数目和/或严重性，特别是噻吗洛尔组分引起的副作用。
所述的噻吗洛尔组分优选包括噻吗洛尔的酸加成盐，更优选含有噻吗洛尔马来酸盐。所述的噻吗洛尔组分在本发明的组合物以当将该组合物给予高血压眼睛时有效降低眼内压的量存在。噻吗洛尔组分的优选用量在约0.001％-约1.0％(w/v)，更优选约0.01％-约0.2％的范围内或约0.25％或约0.5％(w/v)。
在一个实施方式中，降血压性脂质组分具有下式(I)
其中虚线键表示单或双键，其可以是顺式或反式构型，A是具有2-6个碳原子的亚烷基或亚烯基，该基团可以被一个或多个氧化物基团间隔并被一个或多个羟基、氧代、烷氧基或烷基羧基取代，其中所述的烷基含有1-6个碳原子；B是具有3-7个碳原子的环烷基，或芳基，选自具有4-10个碳原子的烃基芳基和杂芳基，其中所述的杂原子选自氮、氧和硫原子；X是选自-OR4和-N(R4)2的基团，其中R4选自氢、具有1-6个碳原子的低级烷基、
其中R5是具有1-6个碳原子的低级烷基；Z是＝O或表示2个氢基；R1和R2之一是＝O、-OH或-O(CO)R6，并且另一个是-OH或-O(CO)R6，或者R1是＝O且R2是H，其中R6是饱和或不饱和的具有1-约20个碳原子的非环烃基，或-(CH2)mR7，其中m是0或1-10的整数，和R7是具有3-7个碳原子的环烷基，或定义如上的烃基芳基或杂芳基，或其药学可接受盐，然而，条件是当B不被悬垂含杂原子基团取代和Z是＝O时，则X不是-OR4。(也就是说，所述的环烷基或烃基芳基或杂芳基不是被具有一个非碳或氢原子的悬垂基团取代)。
更优选降血压性脂质组分具有下式II
其中y是0或1，x是0或1并且x和y不同时为1，Y是选自烷基、卤素，例如氟、氯等，硝基，氨基，巯基，羟基，烷氧基，烷基羧基，卤素取代的烷基其中该烷基含有1-6个碳原子等的基团，并且n是0或1-约3的整数和R3是＝O，-OH或-O(CO)R6，其中R6定义如上。优选地，n是1或2。
优选地降血压性脂质组分具有下式(III)
其中阴影线表示α构型，实心三角用来表示β构型。
在一个实施方式中，降血压性脂质组分具有下式(IV)与药学载体组合，
其中y1是Cl或三氟甲基且其他符号和取代基定义如上。
在一个可取实施方式中，降血压性脂质组分具有下式(V)和其9-和/或11-和/或15酯类。
降血压性脂质组分以在将该组合物用于高血压眼睛时有效降低眼内压的量存在于本发明的组合物中。降血压性脂质组分的优选用量是在约0.00001％-约0.1％(w/v)，更优选约0.0001％-约0.01％(w/v)的范围内。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，该组合物含有与无毒、药学可接受的液体载体混合的治疗有效量的噻吗洛尔组分，和治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的降血压性脂质组分，其中符号具有上述含义，或其药学可接受盐。
在此描述的各自和每个特征，这些特征的两个或多个的各自和各个联合形式包括在本发明的范围内，条件是所述联合形式中包括的特征不互相矛盾。
附图说明
图1是一个表示降血压性脂质/噻吗洛尔马来酸盐联合形式对激光诱发的眼部高血压弥猴的眼内压的某些作用的图。
图2是一个表示降血压性脂质/噻吗洛尔马来酸盐联合形式对激光诱发的眼部高血压弥猴的眼内压的某些其他作用的图。
发明详述
本发明涉及噻吗洛尔组分和脂质降血压性组分的联合形式在眼部高血压的治疗中作为眼科降血压剂的用途。
所述的噻吗洛尔组分划分为非选择性β-肾上腺素能受体阻滞剂。噻吗洛尔马来酸盐的化学名称，本发明中非常优选的噻吗洛尔组分，是(-)-1-叔丁基氨基)-3-[(4-吗啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]-2-丙醇马来酸盐(1∶1)(盐)。其他药理学可接受酸的盐可以单用或与或不与噻吗洛尔马来酸盐合用。然而，由于其现成的有效性及其历史，已知用作眼科降血压剂，噻吗洛尔马来酸盐优选用于本发明。噻吗洛尔马来酸盐在其结构内具有不对称碳原子且优选以左旋异构体提供。
噻吗洛尔组分的优选用量是在约0.001％-约1.0％(w/v)的范围内，更优选约0.0005％或约0.01％-约0.2％或约0.25％或约0.5％(w/v)，基于噻吗洛尔的含量计。为了举例说明，每mL含0.25％(w/v)的溶液含有2.5mg的噻吗洛尔(3.4mg的噻吗洛尔马来酸盐)。
目前，Merck出售噻吗洛尔马来酸盐的眼用溶液(在商标TLMOPTIC下，浓度为0.25％(w/v)和0.5％(w/v)。本发明的组合物和方法优选采用相对于这些市售产品浓度降低的噻吗洛尔组分。令人惊奇地发现利用这些浓度降低且与有效降血压性脂质组分联合的噻吗洛尔组分可以获得完全可接受水平的眼部高血压治疗，所述的降血压性脂质组分也优选以较低浓度存在。意外地发现低含量的噻吗洛尔组分和降血压性脂质组分两者在给予高血压眼睛时，相对于含有2倍的一种上述组分而不是两种组分的类似组合物施用给高血压眼睛而言，产生增强的眼内压降低作用。较低量的噻吗洛尔组分和高血压脂质组分在施用给眼睛时，与含有噻吗洛尔组分和降血压性脂质组分之一而不是两者的类似组合物施用给眼睛相比，适宜使至少一种副作用降低，达到相同程度的眼部降压治疗，例如，相同程度的眼内压降低作用。
本发明所用的降血压性脂质组分是环戊烷庚酸、2-环烷基或芳烷基化合物。这些降血压性脂质组分由具有定义如上的式I的化合物代表，
按照本发明使用的优选非酸性降血压性脂质组分具有下式(II)
其中所述的取代基和符号定义如上。更优选降血压性脂质组分具有下式(III)
其中所述的取代基和符号定义如上。
更优选，本发明使用的降血压性脂质组分具有下式(IV)
其中所述的取代基和符号定义如上。
还更优选本发明使用具有下式(V)的降血压性脂质化合物和其9-和/或11-和/或15-酯类。
在全部上式(I)-(V)的降血压性脂质组分中，以及下面所述的这些式中，位于碳5和6(C-5)之间、碳13和14(C-13)之间、碳8和12(C-8)之间，和碳10和11(C10)之间的键上的虚线表示单或双键，其可以是顺式或反式构型。如果使用两根实线则表示双键的特定构型。位于C-9、C-11和C-15位的阴影线表示α构型。如果描述β构型，使用实心三角线。
本发明使用的降血压性脂质组分，考虑在α或β构型具有C-9或C-11或C-15取代基的化合物。如上所述，在所有上式中与环戊烷环相连的虚线表示α构型中的取代基。与环戊烷环相连的加重实线表示β构型的取代基。另外，C-11和C-15碳原子相连的羟基或其他取代基的虚线连接表示α构型。
鉴于本发明的目的，除非进一步限定，术语″烷基″是指具有1-约10个碳原子的烷基，术语″环烷基″是指具有3-约7个碳原子的环烷基，术语″芳基″是指具有4-约10个碳原子的芳基。术语″饱和或不饱和非环烃基″用来表示直链或支链、饱和或不饱和的具有1-约6、优选1-约4个碳原子的烃基。此类基团包括适当长度的烷基、链烯基和链炔基，并且优选烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或其异构体。
R6的定义可以包括环状组成，-(CH2)mR7，其中m是0或1-10的整数，R7是约3-约7个碳原子的脂族环，或芳族或杂芳族环。″脂族环″可以是饱和或不饱和的，并且优选是含有3-7个碳原子的饱和环。作为芳族环，R7优选是苯基，并且杂芳环具有氧、氮或硫作为杂原子，即R7可以是噻吩基、呋喃基、吡啶基等。优选m是0或1-4的整数。
Z是＝O或表示两个氢原子。
X可以选自-OR4和-N(R4)2，其中R4选自氢、具有1-6个碳原子的低级烷基、
或
其中R5是具有1-6个碳原子的低级烷基。
本发明范围内降血压性脂质组分的优选代表是式V的化合物，其中X是-OH，即环戊烷庚酸，5-顺式-2-(3-α-羟基-4-m-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]和环戊烷甲基庚酸酯-5-顺式-2(3α-羟基-4-m-氯苯氧基-l-反式-丁烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]和该化合物的9-和/或11-和/或15-酯类。(方括号内的数字命名是指在环戊烷环上的位置)
下列降血压性脂质组分可以用于本发明的药物组合物和方法。
(1)环戊烷庚烯醇-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-l-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
(2)环戊烷庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-l-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
(3)环戊烷N，N-二甲基庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
(4)环戊烷庚烯基甲醇化物-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
(5)环戊烷庚烯基乙醇化物-5-顺式-2-(3α-羟基-4-间-氯苯氧基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
(6)环戊烷庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-4-间-氯苯氧基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
(7)环戊烷庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-4-三氟甲基苯氧基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
(8)环戊烷N-异丙基庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
(9)环戊烷N-乙基庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
(10)环戊烷N-甲基庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
(11)环戊烷庚烯醇-5-顺式-2-(3α-羟基-4-间-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
(12)环戊烷庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-4-间-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
(13)环戊烷庚烯醇-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-l-反式-戊烯基)3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
药学可接受盐是任何保留其母体化合物的活性并且对给药对象和在给药的过程中不产生任何有害或不希望的作用的盐。对于降血压性脂质组分，所述的盐是那些与药学可接受阳离子，例如碱金属、碱土金属等，形成的盐。
降血压性脂质组分是以有效降低该组合物给药的高血压眼睛的眼内压的量存在于该组合物中。由于活性噻吗洛尔组分的存在，降血压性脂质组分的用量适宜相对减少，例如，相对于只有降血压性脂质组分作为唯一的降眼压剂且具有相同眼内压降低作用的组合物。本发明使用的减少量的降血压性脂质组分优选产生使至少一种由于降血压性脂质组分的存在引起的副作用减轻。降血压性脂质组分的优选用量是在约0.00005％-约1.0％(w/v)的范围内，更优选约0.0001％-约0.01％或约0.1％或约0.5％(w/v)。
药物组合物可以通过将有效量的作为活性成分的各种噻吗洛尔组分和降血压性脂质组分与常规眼科可接受药物赋形剂混和，并且通过制备适合局部眼用的单位剂型来制成。
为了眼科应用，优选利用生理盐水作为主要载体来制备溶液。这种眼科溶液的pH适宜用适当缓冲体系维持在约4.5和约8.0之间，更优选基本上中性pH但不是必须。该制剂还可以含有常规、药学可接受防腐剂、稳定剂、表面活性剂和一种或多种其他常用组分。
本发明的药物组合物中可使用的优选防腐剂包括，但不限于，苯扎氯铵、三氯叔丁醇、硫汞撒、苯基醋酸汞、苯基硝酸汞、亚氯酸盐组分，例如稳定化的二氧化氯等，及其混合物。优选的表面活性剂是，例如，吐温80。或者，本发明的眼科制剂中可以使用各种优选的载体。这些载体包括，但不限于，聚乙烯醇、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、羟基丙基甲基纤维素、泊咯沙姆类、羧甲基纤维素、羟基乙基纤维素、环糊精和纯水以及它们的联合形式或混合物。
根据需要或常规可加入张力调节剂。它们包括，但不限于，盐，特别是氯化钠、氯化钾，甘露糖醇和甘油，或者任何适当的眼科可接受张力调节剂。
可以采用许多调节pH的缓冲剂和方法，只要所得制剂是眼科可接受的。所以，缓冲剂包括醋酸盐缓冲剂，柠檬酸盐缓冲剂，磷酸盐缓冲剂，硼酸盐缓冲剂等及其混合物。酸或碱可以根据需要用来调节这些制剂的pH。
相似静脉内，眼科可接受抗氧剂组分可以含在本发明的组合物中。所述的抗氧剂组分包括，但不限于，偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯等及其混合物。
所述眼科制剂中可以使用的其他赋形剂组分包括，但不限于，螯合剂。优选的螯合剂是EDTA二钠，虽然其他螯合剂可以代替它或与其一起使用。
组分通常为下面的量：
组分 量(w/％)
噻吗洛尔组分 约0.001-1
降血压性脂质组分 约0.00005-1
防腐剂 0-0.10
载体 0-40
张力调节剂 0-10
缓冲剂 0.01-10
pH调节剂 适量pH4.5-7.5
抗氧剂 根据需要
表面活性剂 根据需要
纯水 根据需要至100％
所述噻吗洛尔组分和降血压性脂质组分的实际使用剂量依赖于具体化合物，被治疗的眼部高血压导致的具体病症，被治疗的眼部高血压的严重性和持续时间，和类似因素。通常，适当剂量的选择是所属领域技术人员的常识。
本发明的眼科制剂一般包装为适合计量使用的形式，例如在具有滴管的容器内，便于用于眼睛。适合滴液使用的容器通常是由适当的惰性、无毒塑料材料构成，并且一般含有约0.5-约15ml的溶液。一个包装可以含有一个或多个单位剂量。
尤其是无防腐剂溶液经常配制在不可再封的容器内，其中含有至多约10、优选至多约5个单位剂量，其中典型单位剂量是在1-约8滴的范围内，优选1-约3滴。一滴的体积通常是约20-35μl(微升)。
本发明进一步通过下列非限定实施例举例说明。
实施例
眼内压研究是在清醒猕猴中进行的，训练它们接受呼吸气量测定器。将动物限制在随意设计的椅子内接受呼吸气量测定器且在实验过程中给予水果。
通过将组分混和在一起制备一系列的四(4)种组合物。这些组合物如下所述：
组分 组合物(A)
1 2 3 4
降血压性脂质(B) 0.001％(w/v) - 0.001％(w/v) -
噻吗洛尔马来酸盐 - 0.05％w/v 0.005％(w/v) -
聚山梨酯80 0.01(w/v) 0.1％(w/v) 0.1％(w/v) 0.1％(w/v)
Tris HCl 10mM 10mM 10mM 10mM
A.各组合物具有约7.4的pH且是含有0.9％(w/v)氯化钠的水溶液。
B.降血压性脂质是：环戊烷N-乙基庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-l-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，4α]。
试验者编号的条件下，处理是以单一25μl体积液滴局部施用给青光眼的眼睛，并且血压正常的平行眼睛接受25μl的一般盐水。该溶液是在0时给药。丙对卡因(0.1％)用来为眼内压测量提供角膜麻醉，测量是在给药前1小时、给药时和给药后1、2、4和6小时进行。
患青光眼眼睛的平均眼内压(IOP)值在0时刻对于组合物1组为40.5mmHg，对于组合物2组为38.8mmHg，对于组合物3组为40.6mmHg并且对于组合物4组为39.5mmHg。
被治疗眼睛(试验DFB)和平行眼睛(平行DFB)的与基线的IOP平均差(DFB)如图1所示。试验DFB值对于下列组具有统计学意义(成对样本的学生t-检验)：
组合物 范围(mmHg)，p＜0.05
1 -2.0至-10.3
2 +2.1至-13.4
3 +2.0至-19.0
4 +1.0至-2.3
将用包括降血压性脂质和噻吗洛尔组分(组合物3)的联合治疗对于青光眼猴子的IOP的作用与其他单独处理的作用进行比较(非成对样本的学生t-检验，p＜0.05)。联合治疗(组合物3)组的δ-δ值(试验DFB-平行DFB)明显低于那些单用降血压性脂质(组合物1)(时间＝1，2，4，6小时)的。δ-δ值如图2所示。
令人惊奇地发现利用较低剂量的降血压性脂质和噻吗洛尔马来酸盐的联合治疗(组合物3)与单用这些物质(组合物1或2)或不使用这些物质(组合物4)的治疗相比，能够更有效地降低IOP。
虽然本发明描述了有关的多种具体实施例和实施方式，应理解本发明不限于此且可以在下面权利要求的范围内进行多种多样的实践。
Claims (33)
1.一种治疗眼部高血压的方法，其包括给眼睛施用足以治疗眼部高血压量的含有噻吗洛尔组分和降血压性脂质组分的组合物，所述噻吗洛尔组分是以当对高血压眼睛给药时有效降低眼部高血压的量存在，所述降血压性脂质组分是以当对高血压眼睛给药时有效降低眼部高血压的量存在，所述降血压性脂质组分具有下式(I)
其中虚线表示单或双键，其可以是顺式或反式构型，A是具有2-6个碳原子的亚烷基或亚烯基，该基团可以被一个或多个氧化物基团间隔并被一个或多个羟基、氧代、烷氧基或烷基羧基取代，其中所述烷基含有1-6个碳原子；B是具有3-7个碳原子的环烷基，或芳基，选自具有4-10个碳原子的烃基芳基和杂芳基，其中所述杂原子选自氮、氧和硫原子；X是选自-OR4和-N(R4)2的基团，其中R4选自氢、具有1-6个碳原子的低级烷基、
其中R5是具有1-6个碳原子的低级烷基；Z是＝O或表示2个氢基；R1和R2之一是＝O、-OH或-O(CO)R6，且另一个是-OH或-O(CO)R6，或R1是＝O且R2是H，其中R6是饱和或不饱和的具有1-约20个碳原子的非环烃基，或-(CH2)mR7，其中m是0-10，和R7是具有3-7个碳原子的环烷基，或定义如上的烃基芳基或杂芳基，或其药学可接受盐，但条件是当B不被悬垂含杂原子基团取代和Z是＝O时，则X不是-OR4。
2.权利要求1的方法，其中所述给药有效治疗眼部高血压并与含所述噻吗洛尔组分但不含所述降血压性脂质组分的产生相同眼部高血压治疗的组合物给药相比，减轻至少一种副作用。
3.权利要求1的方法，其中所述给药有效治疗眼部高血压并与含所述降血压性脂质组分的产生相同眼部高血压治疗的组合物给药相比，减轻至少一种副作用。
4.权利要求1的方法，其中所述给药与含所述噻吗洛尔组分但不含所述降血压性脂质组分的组合物给药相比，有效产生增强的眼部高血压治疗。
5.权利要求1的方法，其中所述给药与含所述降血压性脂质组分但不含所述噻吗洛尔组分的组合物给药相比，有效产生增强的眼部高血压治疗。
6.权利要求1的方法，其中所述给药有效降低眼睛中的眼内压。
7.权利要求1的方法，其中所述给药有效维持眼睛内的眼内压。
8.权利要求1的方法，其中所述噻吗洛尔组分包括酸盐。
9.权利要求1的方法，其中所述噻吗洛尔组分包括噻吗洛尔马来酸盐。
10.权利要求1的方法，其中所述降血压性脂质组分具有下式(II)
其中y是0或1，x是0或1并且x+y不同时为1，Y是选自烷基、卤素、硝基、氨基、巯基、羟基、烷氧基、烷基羧基、卤素取代的烷基，其中该烷基含有1-6个碳原子的基团，并且n是0或1-3的整数和R3是＝O、-OH或-O(CO)R6。
11.权利要求10的方法，其中所述降血压性脂质组分具有下式III
其中阴影线表示α构型且实三角表示β构型。
12.权利要求11的方法，其中所述降血压性脂质组分具有下式(IV)
其中Y1是Cl或三氟甲基。
13.权利要求12的方法，其中所述降血压性脂质组分具有下式(V)和其9-和/或11-和/或15-酯类。
14.权利要求13的方法，其中Z是＝O和X选自NH2或OCH3。
15.权利要求13的方法，其中Y是O，Z是＝O和X选自烷氧基和酰胺基。
16.权利要求1的方法，其中所述降血压性脂质组分选自：
环戊烷庚烯醇-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷N，N-二甲基庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷庚烯基甲醇化物-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷庚烯基乙醇化物-5-顺式-2-(3α-羟基-4-间-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-4-间-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-4-间-三氟甲基苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷N-异丙基庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷N-乙基庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷N-甲基庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷庚烯醇-5-顺式-2-(3α-羟基-4-间-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-4-间-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]以及
环戊烷庚烯醇-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]。
17.权利要求1的方法，其中所述降血压性脂质组分包括环戊烷N-乙基庚烯酰胺5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，4α]。
18.一种组合物，其含有以当施用给高血压眼睛时有效降低眼部高血压量存在的噻吗洛尔组分，和以当施用给高血压眼睛时有效降低眼部高血压量存在的降血压性脂质组分，该组合物当施用给眼睛时，有效治疗眼部高血压，所述的降血压性脂质组分具有下式(I)
其中虚线表示单或双键，其可以是顺式或反式构型，A是具有2-6个碳原子的亚烷基或亚烯基，该基团可以被一个或多个氧化物基团间隔并被一个或多个羟基、氧代、烷氧基或烷基羧基取代，其中所述烷基含有1-6个碳原子；B是具有3-7个碳原子的环烷基，或芳基，选自具有4-10个碳原子的烃基芳基和杂芳基，其中所述杂原子选自氮、氧和硫原子；X是选自-OR4和-N(R4)2的基团，其中R4选自氢、具有1-6个碳原子的低级烷基、
或
其中R5是具有1-6个碳原子的低级烷基；Z是＝O或表示2个氢基；R1和R2之一是＝O、-OH或-O(CO)R6，且另一个是-OH或-O(CO)R6，或R1是＝O且R2是H，其中R6是饱和或不饱和的具有1-约20个碳原子的非环烃基，或-(CH2)mR7，其中m是0-10，和R7是具有3-7个碳原子的环烷基，或定义如上的烃基芳基或杂芳基，或其药学可接受盐，但条件是当B不被悬垂含杂原子基团取代和Z是＝O时，则X不是-OR4。
19.权利要求18的组合物，当施用给眼睛时，与含有大量所述噻吗洛尔组分但不含所述降血压性脂质组分的相似组合物相比，减轻至少一种副作用。
20.权利要求18的组合物，当施用给眼睛时，与含有大量所述降血压性脂质组分但不含所述噻吗洛尔组分的相似组合物相比，减轻至少一种副作用。
21.权利要求18的组合物，当施用给眼睛时，与施用含有所述噻吗洛尔组分但不含所述降血压性脂质组分的组合物相比，产生增强的眼部高血压治疗。
22.权利要求18的组合物，当施用给眼睛时，与施用含有所述降血压性脂质组分但不含所述噻吗洛尔组分的组合物相比，产生增强的眼部高血压治疗。
23.权利要求16的组合物，当施用给眼睛时，有效降低眼睛中的眼内压。
24.权利要求18的组合物，其中所述噻吗洛尔组分包括酸盐。
25.权利要求18的组合物，其中所述噻吗洛尔组分包括噻吗洛尔马来酸盐。
26.权利要求18的组合物，其中所述降血压性脂质组分具有下式(II)
其中y是0或1，x是0或1并且x+y不同时为1，Y是选自烷基、卤素、硝基、氨基、巯基、羟基、烷氧基、烷基羧基、卤素取代的烷基，其中该烷基含有1-6个碳原子的基团，并且n是0或1-3的整数，R3是＝O、-OH或-O(CO)R6。
27.权利要求26的组合物，其中所述降血压性脂质组分由下式表示，
其中阴影线表示α构型且实三角表示β构型。
28.权利要求27的组合物，其中所述降血压性脂质组分由下式(IV)表示，
其中Y1是Cl或三氟甲基。
29.权利要求28的组合物，其中所述降血压性脂质组分由下式(V)和其9-和/或11-和/或15-酯类表示。
30.权利要求29的组合物，其中Z是＝O和X选自NH2或OCH3。
31.权利要求29的组合物，其中Y是O，Z是＝O和X选自烷氧基和酰胺基。
32.权利要求18的组合物，其中所述降血压性脂质组分选自：
环戊烷庚烯醇-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷N，N-二甲基庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷庚烯基甲醇化物-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷庚烯基乙醇化物-5-顺式-2-(3α-羟基-4-间-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-4-间-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-4-间-三氟甲基苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷N-异丙基庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷N-乙基庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷N-甲基庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷庚烯醇-5-顺式-2-(3α-羟基-4-间-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]
环戊烷庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-4-间-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]以及
环戊烷庚烯醇-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，5α]。
33.权利要求18的组合物，其中所述降血压性脂质组分包括环戊烷N-乙基庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α，2β，3α，4α]。
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Cited By (1)
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Families Citing this family (41)
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| DK1654002T4 (da) | 2003-08-07 | 2014-02-17 | Allergan Inc | Sammensætninger til fremføring af terapeutiske midler til øjnene |
| US20050101582A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye |
| US20050250737A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-11-10 | Allergan, Inc. | Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods |
| US20070224278A1 (en) * | 2003-11-12 | 2007-09-27 | Lyons Robert T | Low immunogenicity corticosteroid compositions |
| US20060141049A1 (en) * | 2003-11-12 | 2006-06-29 | Allergan, Inc. | Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions |
| JP2007518804A (ja) | 2004-01-20 | 2007-07-12 | アラーガン、インコーポレイテッド | トリアムシノロンアセトニドおよびヒアルロン酸を好ましく含有する眼局所治療用組成物 |
| US20070059336A1 (en) * | 2004-04-30 | 2007-03-15 | Allergan, Inc. | Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods |
| US20050244472A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods |
| US20050244458A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies |
| US8722097B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-05-13 | Allergan, Inc. | Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid |
| US8673341B2 (en) * | 2004-04-30 | 2014-03-18 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants |
| US9498457B2 (en) | 2004-04-30 | 2016-11-22 | Allergan, Inc. | Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants |
| US8147865B2 (en) * | 2004-04-30 | 2012-04-03 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
| US8119154B2 (en) * | 2004-04-30 | 2012-02-21 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and related methods |
| US20050244462A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Devices and methods for treating a mammalian eye |
| WO2005107708A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-17 | Allergan, Inc. | Biodegradable intravitreal tyrosine kinase inhibitors implants |
| US7993634B2 (en) * | 2004-04-30 | 2011-08-09 | Allergan, Inc. | Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods |
| US7771742B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-08-10 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods |
| US20050244463A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies |
| US8425929B2 (en) * | 2004-04-30 | 2013-04-23 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction |
| US7799336B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods |
| JP2008505978A (ja) * | 2004-07-12 | 2008-02-28 | アラーガン、インコーポレイテッド | 眼病用組成物および眼病治療法 |
| US8969415B2 (en) | 2006-12-01 | 2015-03-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems |
| US7911053B2 (en) * | 2007-04-19 | 2011-03-22 | Marvell World Trade Ltd. | Semiconductor packaging with internal wiring bus |
| US9192571B2 (en) | 2008-03-03 | 2015-11-24 | Allergan, Inc. | Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain |
| US7842714B2 (en) | 2008-03-03 | 2010-11-30 | Allergan, Inc. | Ketorolac tromethamine compositions for treating ocular pain |
| AR076731A1 (es) * | 2008-05-09 | 2011-07-06 | Pfizer | Prostamidas donadoras de oxido nitrico, uso de los mismos y composiciones farmaceuticas |
| CN102724951A (zh) | 2009-11-09 | 2012-10-10 | 阿勒根公司 | 用于刺激毛发生长的组合物和方法 |
| MX2012010684A (es) | 2010-03-17 | 2012-11-06 | Novaliq Gmbh | Composicion farmaceutica para el tratamiento de la presion intraocular incrementada. |
| PT2598118T (pt) | 2010-07-29 | 2018-11-29 | Allergan Inc | Soluções de bimatoprost e timolol isentas de conservantes |
| US9061034B2 (en) | 2010-07-29 | 2015-06-23 | Allergan, Inc. | Preservative free bimatoprost and timolol solutions |
| CA2837240A1 (en) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Ratiopharm Gmbh | Ophthalmic preparation comprising a pgf2.alpha. analogue |
| US9248135B2 (en) * | 2012-04-24 | 2016-02-02 | Allergan, Inc. | Prostaglandin and vasoconstrictor pharmaceutical compositions and methods of use |
| EP2956096A1 (en) | 2013-02-15 | 2015-12-23 | Allergan, Inc. | Sustained drug delivery implant |
| WO2018033854A1 (en) | 2016-08-15 | 2018-02-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Ophthalmic composition and a method for treating ocular hypertension and glaucoma |
| JP2020535156A (ja) | 2017-09-27 | 2020-12-03 | ノバリック ゲーエムベーハー | 眼疾患の治療に使用するためのラタノプロストを含む眼科用組成物 |
| JP7353292B2 (ja) | 2018-03-02 | 2023-09-29 | ノバリック ゲーエムベーハー | ネビボロールを含む医薬組成物 |
| MX2020010078A (es) * | 2018-03-28 | 2021-02-26 | Novaliq Gmbh | Composicion farmaceutica que comprenden timolol. |
| JP7500550B2 (ja) | 2018-10-12 | 2024-06-17 | ノバリック ゲーエムベーハー | 乾性眼疾患の治療のための眼科用組成物 |
| US12042502B2 (en) | 2022-03-21 | 2024-07-23 | Somerset Therapeutics, Llc | Enhanced penetration ophthalmic compositions of bimatoprost and timolol |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4599353A (en) | 1982-05-03 | 1986-07-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma |
| DE3220156C2 (de) * | 1982-05-28 | 1990-01-25 | Heida Houston Tex. Thurlow | Mit Metallgriffen, insbesondere Edelstahlgriffen, versehenes Koch- und Bratgeschirr mit Deckel |
| US5554367A (en) | 1984-10-31 | 1996-09-10 | Alcon Laboratories, Inc. | Compositions for treatment of glaucoma |
| DE3871596T3 (de) | 1987-04-03 | 2000-09-07 | Pharmacia & Upjohn Ab, Stockholm | Anwendung eines Prostaglandins in Mischung mit einem adrenergischen Blocker zur Verminderung des Augen-Innendruckes. |
| US4952581A (en) * | 1987-04-03 | 1990-08-28 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of a prostaglandin in combination with an adrenergic blocking agent for reduction of intraocular pressure |
| ES2213504T1 (es) | 1988-09-06 | 2004-09-01 | Pfizer Health Ab | Derivados de prostaglandina para el tratamiento del glaucoma o hipertension ocular. |
| US4994274A (en) | 1989-07-27 | 1991-02-19 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 11,15-diacyl prostaglandins and method of using |
| US5028624A (en) | 1989-07-27 | 1991-07-02 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 9,15-diacyl prostaglandins |
| US5034413A (en) | 1989-07-27 | 1991-07-23 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reducing 9,11-diacyl prostaglandins |
| ES2084771T3 (es) | 1990-05-22 | 1996-05-16 | R Tech Ueno Ltd | Tratamiento de la hipertension ocular con la ayuda de una combinacion sinergica. |
| RO113612B1 (ro) | 1991-04-17 | 1998-09-30 | Merck & Co Inc | Compozitie oftalmica |
| SG84487A1 (en) | 1991-04-17 | 2001-11-20 | Merck & Co Inc | Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a b-adrenergic antagonist |
| US5688819A (en) | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US5352708A (en) | 1992-09-21 | 1994-10-04 | Allergan, Inc. | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| JPH06107547A (ja) | 1992-10-01 | 1994-04-19 | Aarutetsuku Ueno:Kk | 眼科用組成物 |
| US5268624A (en) * | 1992-10-14 | 1993-12-07 | Allergan, Inc. | Foot pedal control with user-selectable operational ranges |
| US6184250B1 (en) | 1993-08-03 | 2001-02-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol and fluprostenol analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US6051576A (en) * | 1994-01-28 | 2000-04-18 | University Of Kentucky Research Foundation | Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation |
| EP1057486A1 (en) | 1995-11-17 | 2000-12-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of drug combination for treating Glaucoma |
| US6071904A (en) | 1996-12-11 | 2000-06-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Process for manufacturing ophthalmic suspensions |
| WO2000004898A1 (en) | 1998-07-21 | 2000-02-03 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
| EP1169061A1 (en) | 1999-03-12 | 2002-01-09 | Alcon Laboratories, Inc. | Combination therapy for treating glaucoma |
| US20030018079A1 (en) | 2000-11-13 | 2003-01-23 | Richardson Helene | Treatment |
| TWI298257B (en) | 2001-05-31 | 2008-07-01 | Allergan Inc | Hypotensive lipid and timolol compositions and methods of using same |
-
2002
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-
2016
- 2016-09-28 US US15/278,744 patent/US10045997B2/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112933096A (zh) * | 2019-12-11 | 2021-06-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 丁酰噻吗洛尔在制备治疗浅表型、混合型或深部血管瘤的药物中的用途 |
| CN112933096B (zh) * | 2019-12-11 | 2023-06-13 | 中国科学院上海药物研究所 | 丁酰噻吗洛尔在制备治疗浅表型、混合型或深部血管瘤的药物中的用途 |
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