KR20040007577A - 안압강하성 지질(프로스타글란딘 유도체)과 티몰롤 조성물및 이의 사용방법 - Google Patents

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Abstract

감소된 농도의 활성 성분들을 사용하여 효과적인 고안압증 처치를 제공하는, 고안압증 처치를 위한 신규한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 이러한 조성물은 티몰롤 성분과 안압강하성 지질 성분을 포함한다. 본 조성물 및 방법은 비교적 간단하며, 예를 들어, 종래의 제조기술을 사용하여 쉽게 제조가 가능하고, 예를 들어, 고안압증 처치에 사용되는 종래의 조성물에 사용되는 것과 실질적으로 유사한 적용 또는 투여 기술 또는 방법론을 사용하여 쉽게 그리고 간편하게 실시가능하다.

Description

안압강하성 지질(프로스타글란딘 유도체)과 티몰롤 조성물 및 이의 사용방법 {HYPOTENSIVE LIPID (PROSTAGLANDIN DERIVATIVES) AND TIMOLOL COMPOSITIONS AND METHODS OF USING SAME}
안압강하제는, 예를 들어, 수술후 및 레이저 섬유주절제술(trabeculectomy)후 고안압 에피소드, 녹내장과 같은 많은 다양한 고안압 상태를 처치하는데 유용하며, 또한 수술전 보조제로서 유용하다.
녹내장은 안압이 증가되는 것을 특징으로 하는 안질환이다. 녹내장은, 병인에 기초하여, 원발성과 속발성으로 구분된다. 예를 들어, 성인에 있어 원발성 녹내장(선천 녹내장)은 개방각 또는 급성 또는 만성 폐쇄각일 수 있다. 속발성 녹내장은 포도막염, 안내종양 또는 팽대 백내장(enlarged cataract)과 같은 선재하는 안질환으로 인한 것이다.
원발성 녹내장의 근본적인 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 안압의 증가는 방수 배출 장애로 인한 것이다. 만성 개방각 녹내장에서는, 전방 및 이의 해부학적 구조가 정상으로 나타나는데도, 방수의 배수가 방해된다. 급성 또는 만성 폐쇄각 녹내장에서는, 전방이 얕고, 여과각(filtration angle)이 좁고, 홍채가 쉴렘관의 입구에서 섬유주(trabecular meshwork)를 막는다. 동공이 확대되면 각에 대하여 홍채근부를 앞으로 눌러서, 동공차단이 일어나므로, 급성발병 상태가 된다. 전방각이 좁은 눈은 다양한 위중도(severity)의 급성 폐쇄각 녹내장이 발병하기 쉽다.
속발성 녹내장은 방수가 후방으로부터 전방으로, 그리고 이어서, 쉴렘관으로 흐르는 흐름이 방해되는 데에 기인한다. 전구역(anterior segment)의 염증성 질환이 팽륜 홍채(iris bombe)에서 완전홍채후유착을 일으켜 삼출액으로 배수채널을 막음으로써, 방수가 빠져나가는 것을 방해할 수 있다. 다른 일반적인 원인으로는 안내종양, 팽대 백내장, 망막중심정맥폐쇄, 눈의 외상, 수술의 진행 및 안내 출혈이 있다.
모든 형태를 함께 고려할때, 녹내장은 40세 이상 인구의 약 2%에서 나타나며, 시력의 급속한 소실이 진행되기전 수년동안 증상이 없을 수 있다. 수술적 방법을 사용하지 않는 경우에, 전통적으로 국소 β-아드레날린성수용체 길항제가 녹내장을 처치하는 데 선택된 약물이었다.
이전에 프로스타글란딘은 강력한 안압 증가제로서 여겨졌으나, 최근 20년간 축적된 증거들이 보여주는 바에 의하면, 어떤 프로스타글란딘은 크게 효과적인 안압강하제이며, 녹내장에 대한 장기간의 의학적 처치에 이상적으로 적합하다.(예를들어, Starr, M. S.Exp. Eye Res.1971,11, pp. 170- 177; Bito, L. Z.Biological Protection with ProstaglandinsCohen, M. M., ed., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, pp. 231-252; and Bito, L. Z.,Applied Pharmacology in the Medical Treatment of GlaucomasDrance, S. M. and Neufeld, A. H. eds., New York, Grune & Stratton, 1984, pp. 477-505 참조). 이러한 프로스타글란딘은 PGF2a, PGF1a, PGE2및 이러한 화합물의 C1 내지 C5 알킬 에스테르(예를 들어, 1-이소프로필 에스테르)와 같은 특정 지용성 에스테르를 포함한다.
미합중국 특허 제4,599,353에서는, 특정 프로스타글란딘, 특히, PGE2및 PGF2a그리고 PGF2a의 C1 내지 C5 알킬 에스테르가 안압강하 활성을 가지는 것으로 보고되었으며, 이들을 녹내장 처치에 사용할 것을 추천하였다.
정확한 메카니즘은 밝혀지지 않았지만, 최근 실험 결과에 의하면 프로스타글란딘에 의해 유도되는 안압 강하는 포도막공막 유출(uveoscleral outflow)이 증가되기 때문인 것으로 보인다[(NILSSON et al.,Invest. Ophthalmol. Vis. SCI. 28(suppl), 284 (1987)].
PGF2a의 이소프로필 에스테르는 모화합물에 비하여 훨씬 더 큰 안압강하능력을 가지는 것으로 나타났으며, 이는 각막을 더욱 효과적으로 통과할 수 있기 때문이다. 1987년에는, 이 화합물이 "이제까지 보고된 중 가장 강력한 안압강하제"로평가되었다[예를들어, Bito, L. Z.,Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987), and Siebold et al.,Prodrug 5, 3 (1989) 참조].
프로스타글란딘은 심각한 안내 부작용이 없는 것으로 나타난 반면에, 이러한 화합물, 특히, PGF2a및 이의 프로드러그, 예를들어, 이의 1-이소프로필 에스테르를 사람에서 눈에 국소 사용한 경우, 눈의 표면(결막) 충혈 및 이물감이 일관되게 나타났다. 안압 증가와 관련된 질환, 예를들어, 녹내장의 처치에서 프로스타글란딘의 임상적 사용가능성은 이러한 부작용들에 의해 크게 제한된다.
특정 페닐 및 페녹시 모노, 트리 및 테트라 노르 프로스타글란딘 및 이들의 1-에스테르가 녹내장 또는 고안압증의 처치에 유용한 것으로서 유럽특허출원 제 0,364,417호에 개시되어 있다.
알러간 사에서 출원한 일련의 미합중국 출원에는, 부작용이 전혀 없거나 실질적으로 감소되면서, 안압강하활성이 증가된 프로스타글란딘 에스테르가 개시되어 있다. 미합중국특허출원 일련번호 제 (USSN) 386,835호(1989년 7월 27일 출원)는, 11-피발로일, 11-아세틸, 11-이소부티릴, 11-발레릴 및 11-이소발레릴 PGF2a와 같은 특정한 11-아실-프로스타글란딘에 관한 것이다. 15-아실 프로스타글란딘이 안압을 감소시킨다는 것이 USSN 357,394(1989년 5월 25일 출원)에 개시되어 있다. 유사하게, 프로스타글란딘의 11,15-, 9,15- 및 9,11-디에스테르, 예를들어, 11,15-디피발로일 PGF2a가 안압강화활성을 가지는 것으로 알려져있다. 1990년 7월 27일 출원된USSN 385,645, 미합중국특허 제 4,494,274호; USSN 386,312의 계속출원인 제584,370호 및 USSN 585,284, USSN 386,834(1989년 7월 27일출원)의 계속출원인 미합중국특허 제5,034,413호 참조. 이들 특허출원의 개시내용은 본 명세서에 명백하게 참조로 병합되어 있다.
Woodward 등의 미합중국특허 제5,688,819호에는 특정 시클로펜탄 헵탄산, 2-시클로알킬 또는 아릴알킬 화합물이 안압강하제로서 개시되어 있다. 정확는 안압강하성 지질(hypotensive lipid)로서 분류될 수 있는, 이러한 화합물들은, 고안압 처치에 효과적이다. 본 미합중국특허가 본 명세서에 명백하게 참조로 병합되어 있다.
예를 들어, 머크사의 상표명 TIMOPTIC®로 시판중인, 말레인산 티몰롤 점안액은 비선택성 베타-아드레날린성수용체 차단제이며, 고안압증 또는 개방각 녹내장이 있는 환자의 증가된 안압의 처치에 처방된다.
안압강하성 지질(hypotensive lipid) 및 말레인산 티몰롤은, 단독으로 사용하는경우, 고안압증을 처치하는데에 효과적이다. 말레인산 티몰롤을 고안압증을 처치하는데 사용하는 경우, 두통, 피로 및 흉부통과 같은 하나이상의 바람직하지 못한 부작용이 나타날 수 있고, 심혈관계, 소화계, 면역계 및 신경계에서 바람직하지 못한 효과를 나타낼 수 있다.
효과적인, 바람직하게는 강화된, 그리고, 바람직하게는 사용된 처치로부터의 부작용이 감소된 고안압증 처치방법을 제공하는 것이 유용할 것이다.
관련출원
본 발명은 2001년 5월 31일자 미합중국 가출원번호 제60/294,845호의 장점을 청구하는 것으로, 이 출원의 내용은 본 명세서에 전체가 참조로 병합되어 있다.
발명의 배경
본 발명은 고안압증 처치에 유용한 조성물 및 처치방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 예를 들어, 안압을 감소시기커나, 적어도 그대로 유지시키며, 바람직하게는 다른 조성물 및 방법과 비교할때 장점이 향상되고, 및/또는 부작용이 감소된, 고안압증을 효과적으로 처치하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
도 1은 레이저로 유도된 고안압 사이노몰거스 원숭이에서, 안압에 대한 안압강하성 지질/말레인산 티몰롤 혼합물의 특정한 효과를 도식화하여 나타낸 것이다.
도 2는 레이저로 유도된 고안압 사이노몰거스 원숭이에서, 안압에 대한 안압강하성 지질/말레인산 티몰롤 혼합물의 특정한 또다른 효과를 도식화하여 나타낸 것이다.
발명의 개요
고안압증을 처치하기 위한 새로운 조성물 및 방법을 알아내었다. 본 발명은 대개 감소된 농도의 활성성분을 포함하는 조성물을 사용하는, 고안압증의 효과적인 처치를 제공한다. 이러한 조성물 및 방법은 종래의 조성물 및 방법과 비교할 때, 고안압증을 처치하는 데 놀랄만큼 효과적이고, 및/또는 티몰롤 성분, 예를 들어, 말레인산 티몰롤로 인한 바람직하지 못한 부작용의 갯수 및/또는 빈도 및/또는 위중도(severity)를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 본 조성물 및 방법은 비교적 간단하며, 예를 들어, 종래의 제조기술을 사용하여 쉽게 제조가 가능하고, 예를 들어, 고안압증 처치에 사용되는 종래의 조성물에 사용되는 것과 실질적으로 유사한 적용 또는 투여 기술 또는 방법론을 사용하여 쉽게 그리고 간편하게 실시가능하다.
본 발명의 고안압증 처치 방법은 티몰롤 성분 및 안압강하성 지질 성분을 포함하는 조성물을 고안압증을 처치하기에 충분한 양만큼 눈에 도포하는 것을 포함하여 이루어진다. 티몰롤 성분 및 안압강하성 지질 성분 각각은 고안압 눈, 즉, 고안압증이 있는 눈에 도포하였을 때, 고안압증을 감소시키는 데에 효과적인 양으로 조성물 중에 존재한다. 이러한 도포 단계(applying step)는 고안압증을 처치하는 데에, 예를 들어, 안압을 실질적으로 그대로 유지시키거나, 또는 안압을 감소시키기에 효과적이다. 티몰롤 성분이나 안압강하성 지질 성분 중 어느 하나만을 포함하는 유사한 조성물을 본 발명에 사용되는 조성물에 대하여 2배 농도로 도포하였을 때와 비교할때, 바람직하게 본 발명은 향상된 고안압증의 처치, 예를 들어, 향상된 안압 감소를 제공한다. 바람직하게 본 도포단계는 티몰롤 성분을 포함하되 안압강하성 지질 성분은 포함하지 않는 유사한 조성물을 도포할 때와 비교할때, 적어도 하나의 부작용이 감소하고, 고안압증은 동일하게 처치(즉, 안압이 동일하게 감소)되므로 효과적이다.
본 발명을 어떤 특정 이론이나 작동모드에 한정하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 조성물 및 방법은 티몰롤 성분 및 안압강하 지질 성분의 상이한 작동 모드에서 이점을 얻는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 눈에 투여하는 경우, 티몰롤 성분 단독으로는 방수 생성 비율을 감소시키는 데에 효과적이다. 반면에, 눈에 투여하는 경우, 안압강하성 지질 성분 단독으로는 눈으로부터 방수가 방출되는 것을 증가시키는 데에 효과적이다. 티몰롤 성분과 안압강하성 지질 성분을 조합하여 사용하면 방수의 생성비율이 감소되고, 방수의 방출이 증가될 것으로 여겨진다. 이러한 활성 성분들의 조합은, 하나 이상의 특정 환자 그룹, 예를 들어, 방수 생성 비율 감소 및 방수 방출 증가 모두에 효과적으로 반응하는 고안압증이 있는 환자에서 고안압증을 처치하는 데에 특히 효과적이다.
티몰롤 성분 또는 안압강하성 지질 성분 중 하나만을 함유하는 유사한 조성물과 비교할 때, 본 발명의 티몰롤 성분/안압강하성 지질 성분-함유 조성물은 이러한 활성물질들 각각의 농도가 감소되어도 동일하거나 향상된 안압감소를 유용하게 제공한다. 본 발명의 조성물 중의 감소된 농도의 활성물질들은 또한 티몰롤 성분에 의해 야기되는 특정 부작용에 있어서, 부작용의 개수 및/또는 위중도를 감소시킨다.
바람직하게 티몰롤 성분은 티몰롤의 산성염을 포함하며, 더욱 바람직하게는,말레인산 티몰롤을 포함한다. 티몰롤 성분은, 조성물을 고안압 눈에 도포할때 안압을 감소시키기에 효과적인 양으로 본 발명의 조성물 중에 존재한다. 사용하는 티몰롤 성분의 바람직한 양은 약 0.001% 내지 약 1.0%(w/v), 더욱 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 0.2% 또는 약 0.25% 또는 0.5%(w/v)의 범위이다.
일 실시형태에서, 안압강하성 지질 성분은 하기 화학식 I을 가진다.
여기서, 파선은 시스 또는 트랜스 배열일 수 있는 단일 또는 이중 결합을 나타내며, A는 2 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알킬렌 또는 알케닐렌 라디칼이고(여기서, 라디칼은 하나 이상의 옥사이드 라디칼에 의해서 차폐될 수 있고, 하나 이상의 히드록시, 옥소, 알킬옥시 또는 알킬카르복시기로 치환될 수 있으며, 상기 알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다); B는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬 라디칼이거나, 또는 4 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 하이드로카르빌 아릴 및 헤테로아릴 라디칼(여기서, 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 원자로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택된 아릴 라디칼이고; X는 -OR4및 -N(R4)2(여기서, R4는 수소, 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 저급 알킬 라디칼,,로 구성된 군에서 선택되며, 여기서, R5는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 저급 알킬 라디칼이다)로 구성된 군에서 선택된 라디칼이고; Z는 =O이거나 2개의 수소 라디칼을 나타내고; R1및 R2중 하나가 =O, -OH 또는 -O(CO)R6 기이고, 다른 하나가 -OH 또는 -O(CO)R6이거나, R1은 =O이고, R2는 H이고(여기서, R6는 1 내지 약 20개의 탄소원자를 가지는 포화되거나 포화되지 않은 비환식 탄화수소기, 또는 -(CH2)mR7이고, 여기서, m은 0 또는 1 내지 10의 정수이고, R7은 3 내지 7개의 탄소원자를 가지는 시클로알킬 라디칼이거나, 상기에서 정의한 바와 같은 하이드로카르빌 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다), 그러나, B가 펜던트 헤테로원자함유 라디칼로 치환되지 않고, Z는 =O인 경우에는, X가 -OR4가 아니다. (즉, 시클로알킬 또는 하이드로카르빌 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 탄소 또는 수소 이외의 원자를 가지는 펜던트 라디칼로는 치환되지 않는다.)
더욱 바람직하게, 안압강하성 지질 성분은 하기 화학식 II를 가진다.
여기서, y는 0 또는 1이고, x는 0 또는 1이며, x 및 y가 함께 1은 아니고, Y는 알킬, 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로 등), 니트로, 아미노, 티올, 히드록시, 알킬옥시, 알킬카르복시, 할로 치환된 알킬(여기서, 알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다)로 구성된 군에서 선택된 라디칼이고, n은 0 또는 1 내지 약 3의 정수이고, R3는 =O, -OH 또는 -O(CO)R6(R6는 상기에 정의한 바와 같다)이다. 바람직하게, n은 1 또는 2이다.
바람직하게, 안압강하성 지질 성분은 하기 화학식 III을 가진다.
여기서, 빗금선은 α배열을 나타내며, 검은 삼각형은 β배열을 나타낸다.
일 실시형태에서, 약제학적 캐리어와 함께 사용되는, 안압강하성 지질 성분은 하기 화학식 IV를 가진다.
여기서, Y1은 Cl 또는 트리플루오로메틸이고, 다른 기호 및 치환체들은 상기에 정의한 바와 같다.
유용한 실시형태에서, 안압강하성 지질 성분은 하기 화학식 V 및 이의 9- 및/또는 11- 및/또는 15 에스테르를 가진다.
안압강하성 지질 성분은, 본 발명의 조성물을 고안압 눈에 도포할 때, 안압을 감소시키기에 효과적인 양으로 본 발명의 조성물 중에 존재한다. 안압강하성 지질 성분의 바람직한 사용량은 약 0.00001% 내지 약 0.1%(w/v)의 범위이며, 약 0.0001% 내지 약 0.01%(w/v)가 더욱 바람직하다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 무독성의 약제학적으로 허용가능한 액상 비히클과 혼합된, 치료상 효과적인 양의 티몰롤 성분 및 치료상 효과적인 양의 화학식 I, II, III, IV 또는 V(여기서, 부호들은 상기한 의미이다)의 안압강하성 지질 성분 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 고안압증 처치에 있어서, 티몰롤 성분 및 안압강하성 지질 성분을 조합하여 안압 강하제로서 사용하는 것에 관한 것이다.
티몰롤 성분은 비-특이적인 베타-아드레날린성 수용체 차단제로서 분류된다. 본 발명에서의 매우 바람직한 티몰롤 성분인, 말레인산 티몰롤의 화학명은 (-)-1-3차-부틸아미노)-3-[(4-모르폴리노-1,2,5-티오디아졸-3일)옥시]-2-프로판올 말레이트(1:1)(염)이다. 다른 약제학적으로 허용가능한 산성염을 단독으로 또는 말레인산 티몰롤과 조합하여 사용할 수 있다. 그러나, 입수가 용이하고, 안압강하제로서 유용성이 이미 공지되어 있으므로, 말레인산 티몰롤이 본 발명에 사용하기에 바람직하다. 말레인산 티몰롤은 그 구조 내에 비대칭 탄소원자를 가지며, 좌선성-이성질체로서 제공되는 것이 바람직하다.
사용되는 티몰롤 성분의 바람직한 양은, 존재하는 티몰롤의 양에 기초하여,약 0.001% 내지 약 1.0%(w/v)의 범위이고, 더욱 바람직하게는 약 0.0005% 또는 약 0.01% 내지 약 0.2% 또는 약 0.25% 또는 약 0.5%(w/v)이다. 예를 들어 설명하면, 0.25% (w/v)를 포함하는 용액은 1 mL당 2.5mg의 티몰롤(3.4mg의 말레인산 티몰롤)을 포함한다.
현재, 머크 사에서 말레인산 티몰롤 점안액을 시판중에 있다(상표명은 TIMOPTIC®으로, 농도는 0.25%(w/v) 및 0.5%(w/v)이다). 본 발명의 조성물 및 방법은 이러한 상업적으로 입수가능한 물질에 비하여 낮은 농도의 티몰롤 성분을 사용하는 것이 바람직하다. 놀랍게도, 티몰롤 성분의 농도가 감소되어도, 바람직하게 또한 비교적 낮은 농도로 존재하는 본 발명의 유용한 안압강하성 지질 성분과 조합하여 사용하면, 충분히 만족스러운 정도의 고안압증 처치를 달성할 수 있다는 것을 알아내었다. 놀랍게도, 티몰롤 성분 및 안압강하성 지질 성분 중 하나만을 2배량으로 포함하는 유사한 조성물을 고안압 눈에 도포하는 것과 비교하여, 티몰롤 성분 및 안압강하성 지질 성분의 양이 감소되어도, 고안압 눈에 도포할 때, 향상된 안압 감소를 제공할 수 있다는 것을 알아내었다. 동일한 정도의 고안압증 처치, 예를 들어, 동일한 정도의 안압감소를 제공하기 위하여, 티몰롤 성분 및 안압강하성 지질 성분 중 하나만을 포함하는 유사한 조성물을 눈에 도포하는 것과 비교할 때, 상대적으로 티몰롤 성분 및 안압강하성 지질 성분의 양이 감소되면, 눈에 도포하였을 때의 부작용이 적어도 한가지 감소하는 이점이 있다.
본 발명에 유용한 안압강하성 지질 성분은 시클로펜탄 헵탄산, 2-시클로알킬 또는 아릴알킬 화합물이다. 이러한 안압강하성 지질 성분은 상기에 정의한 바와같은, 하기 화학식 I로 나타낸다.
화학식 I
본 발명에 따라 사용되는, 바람직한 비산성 안압강하성 지질 성분은 하기 화학식 II를 가진다.
화학식 II
여기서, 치환체 및 부호들은 상기에 정의한 바와 같다. 더욱 바람직하게, 안압강하성 지질 성분은 하기 화학식 III을 가진다.
화학식 III
여기서, 치환체 및 부호들은 상기에 정의한 바와 같다. 더욱 바람직하게, 본 발명에서 사용되는 안압강하성 지질 성분은 하기 화학식 IV를 가진다.
화학식 IV
여기서, 치환체 및 부호들은 상기에 정의한 바와 같다.
또한 더욱 바람직하게, 본 발명은 하기 화학식 V 및 이의 9- 및/또는 11- 및/또는 15-에스테르를 가지는 안압강하성 지질 성분을 사용한다.
화학식 V
안압강하성 지질 성분에 대한 상기 및 하기의 화학식 I 내지 V 모두에서, 5번과 6번 탄소사이(C-5), 13번과 14번 탄소사이(C-13), 8번과 12번 탄소 사이(C-8) 및 10번과 11번 탄소 사이(C-10)의 결합에 있는 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내며, 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 2개의 실선이 사용되는 경우에는, 특정한 배열의 이중결합을 나타낸다. C-9, C-11 및 C-15 위치의 빗금선은 α배열을 나타낸다. β 배열을 나타내고 싶을 때는, 검은 삼각형을 사용하면 된다.
본 발명에 따라 사용되는 안압강하성 지질 성분에서는, α 또는 β 배열의 C-9 또는 C-11 또는 C-15 치환체를 가지는 화합물을 고려할 수 있다. 상기한 바와 같이, 모든 화학식에서, 시클로펜탄 링에 연결된 점선은 α배열의 치환체를 나타낸다. 시클로펜탄 링에 연결된 두꺼운 실선은 β 배열의 치환체를 나타낸다. 또한, C-11 또는 C-15에 점선으로 연결된 히드록실기 또는 다른 치환체는 α배열을 나타낸다.
본 발명에 있어서, 더욱 한정하지 않는다면, "알킬"이라는 용어는 1 내지 약10개의 탄소원자를 가지는 알킬기를 칭하며, "시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 약 7개의 탄소원자를 가지는 시클로알킬기를 칭하고, "아릴"이라는 용어는 4 내지 약 10개의 탄소원자를 가지는 아릴기를 칭한다. "포화되거나 포화되지 않은 비환식 탄화수소기"라는 용어는 1 내지 약 6개, 바람직하게는 1 내지 약 4개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분쇄의 포화되거나 포화되지 않은 탄화수소기를 칭한다. 이러한 기들에는 적절한 길이의 알킬, 알케닐 및 알키닐기가 포함되며, 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 또는 이들의 이성질체가 바람직하다.
R6의 정의는 시클릭 성분, -(CH2)mR7 을 포함한다(여기서, m은 0 또는 1 내지 10의 정수이고, R7은 약 3 내지 약 7개의 탄소원자를 가지는 지방족 고리 또는 방향족 또는 헤테로방향족 고리이다). "지방족 고리"는 포화되거나 포화되지 않을 수 있고, 3 내지 7개의 탄소원자를 가지는 포화된 고리가 바람직하다. 방향족 고리로서, R7은 페닐이 바람직하고, 헤테로방향족 고리는 산소, 질소 또는 황을 헤테로원자로서 가진다. 즉, R7은 티에닐, 푸라닐, 피리딜 등일 수 있다. m은 0 또는 1 내지 4의 정수가 바람직하다.
z는 = O 이거나, 2개의 수소원자를 나타낸다.
x는 -OR4및 -N(R4)2로 구성된 군에서 선택할 수 있다[여기서, R4는 수소, 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 저급 알킬 라디칼,또는(여기서, R5는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 저급 알킬 라디칼이다)로 구성된 군에서 선택된다].
본 발명의 범주에 속하는 대표적인 바람직한 안압강하성 지질 성분으로는 X가 -OH인 화학식 V의 화합물 즉, 시클로펜탄 헵텐산, 5-시스-2-(3-α히드록시-4-m-클로로페녹시-1-트랜스-부테닐)-3,5-디히드록시, [1α,2β,3α,5α] 및 시클로펜탄 메틸헵테노에이트-5-시스-2(3-α히드록시-4-m-클로로페녹시-1-트랜스-부테닐)-3,5 디히드록시, [1α,2β,3α,5α] 및 이 화합물의 9- 및/또는 11- 및/또는 15-에스테르가 있다. (괄호 안의 번호들은 시클로펜탄 고리에서의 위치를 나타낸다.)
하기의 안압강하성 지질 성분을 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법에 사용할 수 있다.
(1) 시클로펜탄 헵텐올-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α]
(2) 시클로펜탄 헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α]
(3) 시클로펜탄 N,N-디메틸헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α]
(4) 시클로펜탄 헵텐일 메톡사이드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스 -펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α]
(5) 시클로펜탄 헵텐일 에톡사이드-5-시스-2-(3α-히드록시-4-메타-클로로페녹시-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α]
(6) 시클로펜탄 헵텐일아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-4-메타-클로로페녹시-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α]
(7) 시클로펜탄 헵텐일아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-4-트리플루오로메틸페녹시-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α]
(8) 시클로펜탄 N-이소프로필 헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α]
(9) 시클로펜탄 N-에틸 헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스 -펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α]
(10) 시클로펜탄 N-메틸 헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α]
(11) 시클로펜탄 헵텐올-5-시스-2-(3α-히드록시-4-메타-클로로페녹시-1-트랜스-부텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α]
(12) 시클로펜탄 헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-4-메타-클로로페녹시-1-트랜스-부텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α]
(13) 시클로펜탄 헵텐올-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α]
약제학적으로 허용가능한 염은 모화합물의 활성을 유지하고, 환자에게 투여시 유해하거나 바람직하지 못한 효과를 나타내지 않는 한 어떠한 염이어도 된다. 안압강하성 지질 성분에 있어서, 이러한 염은 약제학적으로 허용가능한 양이온, 예를 들어, 알칼리금속, 알칼리토금속 등과 함께 형성된 염이다.
안압강하성 지질 화합물은 도포되는 고안압 눈의 안압을 감소시키기에 효과적인 양으로 본 조성물 중에 존재한다. 활성 티몰롤 성분이 존재하기 때문에, 사용되는 안압강하성 지질 성분의 양은, 예를 들어, 안압강하성 지질 성분만이 단독으로 안압강하제로서 포함되는 조성물과 비교할 때, 동일한 안압강하를 달성함에 있어서, 상대적으로 감소되는 것이 바람직하다. 본 발명에서는 사용되는 안압강하성 지질 성분의 양이 줄어들므로, 바람직하게 안압강하성 지질 성분의 존재로 인해 야기되는 부작용이 적어도 하나 줄어든다. 안압강하성 지질 성분의 사용량은 약 0.00005% 내지 약 1.0%(w/v)가 바람직하고, 약 0.0001% 내지 약 0.01%, 또는 약 0.1% 또는 약 0.5%(w/v)가 더욱 바람직하다.
약제학적 조성물은 종래의 안과적으로 허용가능한 약제학적 부형제와 함께, 활성 성분으로서는 티몰롤 성분 및 안압강하성 지질 성분 각각을 유효량씩 혼합하여 눈에 국소적으로 사용하기에 적당한 유닛투여형태로 제조할 수 있다.
눈에 도포하기 위해서, 메이저 비히클로 생리식염수 용액을 사용하여 용액으로 준비하는 것이 바람직하다. 점안액(ophthalmic solution)의 pH는 적당한 완충시스템을 사용하여 약 4.5 내지 약 8.0으로 유지하는 것이 바람직하며, 실질적으로 중성인 pH가 더욱 바람직하나 꼭 필요한 것은 아니다. 제제는 또한 종래의, 약제학적으로 허용가능한 방부제, 안정제, 계면활성제 및 하나이상의 다른 통상적으로 사용되는 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용할 수 있는 바람직한 방부제는, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐머큐릭 아세테이트, 페닐머큐릭 니트레이트, 클로린 다이옥사이드와 같은 클로라이트 성분 등과 이들의 혼합물이 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 계면활성제는, 예를 들어, 트윈 80이 있다. 유사하게, 다양한 바람직한 비히클들을 본 발명의 안과용 제제에 사용할 수 있다. 이러한 비히클로는 폴리비닐 알콜, 포비돈(폴리비닐 피롤리돈), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머류, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 시클로덱스트린 및 정제수와 이들의 조합물 또는 혼합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
필요시 또는 편리한 경우, 등장제(tonicity adjustor)를 첨가할 수 있다. 등장제로는 염, 특히 염화 나트륨, 염화칼륨, 그리고, 만니톨 및 글리세린, 또는 다른 적합한 안과적으로 허용가능한 등장제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
안과적으로 허용가능한 제제를 얻을 수 있다면, 다양한 완충제 및 pH를 조절하기 위한 수단이 사용될 수 있다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 보레이트 완충제 등과 이들의 혼합물을 포함한다. 필요시 산 또는 염기를 사용하여 이러한 제제의 pH를 조절할 수 있다.
유사한 맥락으로, 안과적으로 허용가능한 항산화제 성분을 본 발명의 조성물에 포함시킬 수 있다. 이러한 항산화제 성분으로는 소디움 메타비설파이트, 소디움 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸레이티드 히드록시아니솔, 부틸레이티드 히드록시톨루엔 등과 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
안과 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분으로, 킬레이트화제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 킬레이트화제는 EDTA 디소디움이지만, 다른 킬레이트화제를 대신 사용하거나, 함께 사용할 수 있다.
구성성분들은 보통 하기의 양이다.
구성성분 양 (w/%)
티몰롤 성분약 0.001-1
안압강하성 지질 성분약 0.00005-1
방부제0-0.10
비히클0-40
등장제0-10
완충제0.01-10
pH 조절제pH 4.5-7.5에 충분한 양
항산화제필요량
계면활성제 필요량
정제수100%를 만드는데 필요한 양
사용되는 티몰롤 성분 및 안압강하성 지질의 실제 투여량은 치료할 고안압증을 일으키는 특정한 질병에 사용되는 특정한 화합물, 치료할 고안압증의 위중도 및 지속기간과 같은 인자들에 따라 다르다. 일반적으로, 적절한 투여량은 당해 기술분야의 숙련자의 지식 범위 내에서 선택될 수 있다.
본 발명의 안과 제제는 통상적으로 눈에 도포하기에 편리하도록, 계량된 도포에 알맞은 형태, 예를 들어, 점적기를 구비한 용기 내에 포장된다. 점적에 알맞은 용기는 보통 적합한 불활성, 무독성 플라스틱 재질로 만들어지며, 일반적으로약 0.5 내지 약 15ml의 용액을 수용한다. 하나의 패키지에 1 유닛 투여량 이상을 포함할 수 있다.
특히, 무방부제 용액은 흔히 약 10 유닛 투여량 이상, 바람직하게는 약 5 유닛 투여량 이상을 함유하는 재밀봉이 불가능한 용기에 담겨지며, 여기에서, 전형적인 유닛 투여량은 1 내지 약 8 방울, 바람직하게는 1 내지 약 3 방울의 범위이다. 1 방울의 부피는 보통 약 20-35㎕이다.
본 발명을 하기의 제한되지 않은 실시예에서 더욱 상세히 설명한다.
공기분사식 안압측정(pneumatonometry)을 받을 수 있도록 훈련된, 의식이 있는 사이노몰거스 원숭이에서 안압연구를 실시하였다. 공기분사식 안압측정을 위하여 원숭이들을 주문설계한 의자에 묶어 놓고 실험 중에 과일을 주었다.
구성성분들을 함께 배합하여, 일련의 4가지 조성물들을 제조하였다. 이러한 조성물들은 다음과 같다.
구성성분 조성물 (A)
1 2 3 4
안압강하성 지질(B) 0.001% (w/v) - 0.001% (w/v) -
말레인산 티몰롤 - 0.05% (w/v) 0.005% (w/v) -
폴리소르베이트 80 0.01% (w/v) 0.1% (w/v) 0.1% (w/v) 0.1% (w/v)
트리스 HCl 10mM 10mM 10mM 10mM
A. 각각의 조성물은 pH가 약 7.4이고, 0.9%(w/v)의 염화나트륨을 함유하는 수용액이다.
B. 안압강하성 지질은 : 시클로펜탄 N-에틸 헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스 -펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,4α] 이다.
실험자에게 지시된, 조성물을 녹내장 눈에 25㎕부피의 한 방울만큼 국소도포하고, 정상안압 대조구 눈에 노르말 염수 25㎕를 넣었다. 시간 "0"일때 용액을 투여하였다. 안압측정을 위해 프로파라케인(0.1%)을 사용하여 각막 마취하였다. 안압측정은 투여 1시간전, 투여직전, 및 투여 1, 2, 4 및 6시간 후에 실시하였다.
조성물 1 그룹에서 시간 "0"일 때 녹내장 눈에 대한 평균 안압(IOP) 값은 40.5mmHg이었고, 조성물 2 그룹에서는 38.8mmHg, 조성물 3 그룹에서는 40.6mmHg, 조성물 4 그룹에서는 39.5mmHg이었다.
처치된 눈(테트스 DFB) 및 대조구 눈(대조구 DFB)에 대한 IOP의 기준선으로부터 평균차이(Differences from baseline; DFB)를 도 1에 나타내었다. 다음 그룹들에서 테스트 DFB값이 통계적으로 유의하였다(한쌍의 시료에 대한 연구자의 t-테스트):
조성물범위(mmHg), p<0.05
1-2.0 내지 -10.3
2+2.1 내지 -13.4
3+2.0 내지 -19.0
4+1.0 내지 -2.3
녹내장 원숭이의 IOP에 대한 안압강하성 지질 및 티몰롤 성분을 사용한 조합 처치(조성물 3)의 효과를 각각의 다른 단독 처치와 비교하였다(단일시료에 대한 연구자의 t-테스트, p<0.05). 조합처치(조성물 3) 그룹에 대한 델타-델타 값(테스트 DFB - 대조구 DFB)이 안압강하성 지질 단독(조성물 1)처치에서보다 유의적으로 낮았다(시간=1, 2, 4, 6 시). 델타-델타 값을 도 2에 도시하였다.
비교적 낮은 투여량의 안압강하성 지질 및 말레인산 티몰롤을 사용한 조합 처치(조성물 3)가, 이들 물질을 단독으로 사용하는 처치(조성물 1 및 2)나 이들을 전혀 사용하지 않는 처치(조성물 4)보다, 놀랍게도 IOP를 감소시키는 데에 더욱 효과적인 것으로 나타났다.
본 발명을 다양한 구체적인 실시예 및 실시형태에 대하여 설명하였으나, 본 발명이 이에 제한되는 것이 아니라, 하기의 청구범위의 범주 내에서 다양하게 실시될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (33)

  1. 고안압 눈에 도포시 고안압증을 감소시키기에 효과적인 양으로 존재하는 티몰롤 성분 및 고안압 눈에 도포시 고안압증을 감소시키기에 효과적인 양으로 존재하는 하기 화학식 I의 안압강하성 지질 성분을 포함하여 이루어지는 조성물을 고압압증 처치에 충분한 양만큼 눈에 도포하는 것을 포함하는 고압압증 처치 방법.
    화학식 I
    [여기서, 파선은 시스 또는 트랜스 배열일 수 있는 단일 또는 이중 결합을 나타내며, A는 2 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알킬렌 또는 알케닐렌 라디칼이고(여기서, 라디칼은 하나 이상의 옥사이드 라디칼에 의해서 차폐될 수 있고, 하나 이상의 히드록시, 옥소, 알킬옥시 또는 알킬카르복시기로 치환될 수 있으며, 상기 알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다); B는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬 라디칼이거나, 또는 4 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 하이드로카르빌 아릴 및 헤테로아릴 라디칼(여기서, 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 원자로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택된 아릴 라디칼이고; X는 -OR4및 -N(R4)2(여기서, R4는 수소, 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 저급 알킬 라디칼,,로 구성된 군에서 선택되며, 여기서, R5는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 저급 알킬 라디칼이다)로 구성된 군에서 선택된 라디칼이고; Z는 =O이거나 2개의 수소 라디칼을 나타내고; R1및 R2중 하나가 =O, -OH 또는 -O(CO)R6 기이고, 다른 하나가 -OH 또는 -O(CO)R6이거나, R1은 =O이고, R2는 H이고(여기서, R6는 1 내지 약 20개의 탄소원자를 가지는 포화되거나 포화되지 않은 비환식 탄화수소기, 또는 -(CH2)mR7이고, 여기서, m은 0 또는 1 내지 10의 정수이고, R7은 3 내지 7개의 탄소원자를 가지는 시클로알킬 라디칼이거나, 상기에서 정의한 바와 같은 하이드로카르빌 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다), 그러나, B가 펜던트 헤테로원자함유 라디칼로 치환되지 않고, Z는 =O인 경우에는, X가 -OR4가 아니다.]
  2. 제 1 항에 있어서, 동일한 고안압증 처치를 제공하기 위하여 상기 안압강하성 지질 성분없이 상기 티몰롤 성분만 포함하여 이루어지는 조성물을 도포하는 것과 비교할때, 상기 도포가 고안압증을 처치하기에 효과적이며, 적어도 하나의 부작용이 감소된 것임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 동일한 고안압증 처치를 제공하기 위하여 상기 안압강하성 지질 성분을 포함하여 이루어지는 조성물을 도포하는 것과 비교할때, 상기 도포가 고안압증을 처치하기에 효과적이며, 적어도 하나의 부작용이 감소된 것임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 안압강하성 지질 성분없이 상기 티몰롤 성분만 포함하여 이루어지는 조성물을 도포하는 것과 비교할때, 상기 도포가 향상된 고안압증 처치를 제공하는 데 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 티몰롤 성분없이 상기 안압강하성 지질 성분만 포함하여 이루어지는 조성물을 도포하는 것과 비교할때, 상기 도포가 향상된 고안압증 처치를 제공하는 데 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 도포가 눈의 안압을 감소시키는 데에 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 도포가 눈의 안압을 유지시키는 데에 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 티몰롤 성분이 산성염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 티몰롤 성분이 말레인산 티몰롤을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 안압강하성 지질이 하기 화학식 II를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
    화학식 II
    [여기서, y는 0 또는 1이고, x는 0 또는 1이며, x 및 y가 함께 1은 아니고, Y는 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 티올, 히드록시, 알킬옥시, 알킬카르복시, 할로 치환된 알킬(여기서, 알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다)로 구성된 군에서 선택된 라디칼이고, n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고, R3는 =O, -OH 또는 -O(CO)R6이다.]
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 안압강하성 지질이 하기 화학식 III를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
    화학식 III
    [여기서, 빗금선은 α배열을 나타내며, 검은 삼각형은 β배열을 나타낸다.]
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 안압강하성 지질이 하기 화학식 IV를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
    화학식 IV
    [여기서, Y1은 Cl 또는 트리플루오로메틸이다.]
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 안압강하성 지질이 하기 화학식 V 및 이의 9- 및/또는 11- 및/또는 15 에스테르를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
    화학식 V
  14. 제 13 항에 있어서, Z 가 =O이고, X가 NH2 또는 OCH3로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 13 항에 있어서, Y가 O이고, Z가 =O이고, X가 알콕시 및 아미도 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 안압강하성 지질 성분이
    시클로펜탄 헵텐올-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 N,N-디메틸헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 헵텐일 메톡사이드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스 -펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 헵텐일 에톡사이드-5-시스-2-(3α-히드록시-4-메타-클로로페녹시 -1-트랜스-부텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 헵텐일아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-4-메타-클로로페녹시-1-트랜스-부텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 헵텐일아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-4-메타-트리플루오로메틸페녹시-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 N-이소프로필 헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 N-에틸 헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스 -펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 N-메틸 헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 헵텐올-5-시스-2-(3α-히드록시-4-메타-클로로페녹시-1-트랜스-부텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-4-메타-클로로페녹시-1-트랜스-부텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 헵텐올-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐펜틸)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α]
    로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 안압강하성 지질 성분이 시클로펜탄 N-에틸 헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스 -펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,4α]를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 눈에 도포시에 고안압증 처치에 효과적이며, 고안압 눈에 도포시 고안압증을 감소시키기에 효과적인 양으로 존재하는 티몰롤 성분 및 고안압 눈에 도포시 고안압증을 감소시키기에 효과적인 양으로 존재하는 하기 화학식 I의 안압강하성 지질 성분을 포함하여 이루어지는 조성물.
    화학식 I
    [여기서, 파선은 시스 또는 트랜스 배열일 수 있는 단일 또는 이중 결합을 나타내며, A는 2 내지 6개의 탄소원자를 가지는 알킬렌 또는 알케닐렌 라디칼이고(여기서, 라디칼은 하나 이상의 옥사이드 라디칼에 의해서 차폐될 수 있고, 하나 이상의 히드록시, 옥소, 알킬옥시 또는 알킬카르복시기로 치환될 수 있으며, 상기 알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다); B는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 시클로알킬 라디칼이거나, 또는 4 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 하이드로카르빌 아릴 및 헤테로아릴 라디칼(여기서, 헤테로원자는 질소, 산소 및 황 원자로 구성된 군에서 선택된다)로 구성된 군에서 선택된 아릴 라디칼이고; X는 -OR4및 -N(R4)2(여기서, R4는 수소, 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 저급 알킬 라디칼,,로 구성된 군에서 선택되며, 여기서, R5는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 저급 알킬 라디칼이다)로 구성된 군에서 선택된 라디칼이고; Z는 =O이거나 2개의 수소 라디칼을 나타내고; R1및 R2중 하나가 =O, -OH 또는 -O(CO)R6 기이고, 다른 하나가 -OH 또는 -O(CO)R6이거나, R1은 =O이고, R2는 H이고(여기서, R6는 1 내지 약 20개의 탄소원자를 가지는 포화되거나 포화되지 않은 비환식 탄화수소기, 또는 -(CH2)mR7이고, 여기서, m은 0 또는 1 내지 10의 정수이고, R7은 3 내지 7개의 탄소원자를 가지는 시클로알킬 라디칼이거나, 상기에서 정의한 바와 같은 하이드로카르빌 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다), 그러나, B가 펜던트 헤테로원자함유 라디칼로 치환되지 않고, Z는 =O인 경우에는, X가 -OR4가 아니다.]
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 안압강하성 지질 성분없이 상기 티몰롤 성분을 다량 함유하는 유사한 조성물과 비교할 때, 눈에 도포시, 적어도 하나의 부작용이 감소되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 18 항에 있어서, 상기 티몰롤 성분없이 상기 안압강하성 지질 성분을 다량 함유하는 유사한 조성물과 비교할 때, 눈에 도포시, 적어도 하나의 부작용이 감소되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 18 항에 있어서, 상기 안압강하성 지질 성분없이 상기 티몰롤 성분을 함유하는 조성물과 비교할 때, 눈에 도포시, 향상된 고안압증 처치를 제공하는 데 효과적인 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 18 항에 있어서, 상기 티몰롤 성분없이 상기 안압강하성 지질 성분을 함유하는 조성물과 비교할 때, 눈에 도포시, 향상된 고안압증 처치를 제공하는 데 효과적인 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 18 항에 있어서, 눈에 도포시, 눈의 안압을 감소시키는 데에 효과적인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 18 항에 있어서, 상기 티몰롤 성분이 산성염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 18 항에 있어서, 상기 티몰롤 성분이 말레인산 티몰롤을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 18항에 있어서, 상기 안압강하성 지질이 하기 화학식 II를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
    화학식 II
    [여기서, y는 0 또는 1이고, x는 0 또는 1이며, x 및 y가 함께 1은 아니고, Y는 알킬, 할로, 니트로, 아미노, 티올, 히드록시, 알킬옥시, 알킬카르복시, 할로 치환된 알킬(여기서, 알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다)로 구성된군에서 선택된 라디칼이고, n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고, R3는 =O, -OH 또는 -O(CO)R6이다.]
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 안압강하성 지질이 하기 화학식을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
    [여기서, 빗금선은 α배열을 나타내며, 검은 삼각형은 β배열을 나타낸다.]
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 안압강하성 지질이 하기 화학식 IV를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
    화학식 IV
    [여기서, Y1은 Cl 또는 트리플루오로메틸이다.]
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 안압강하성 지질이 하기 화학식 V 및 이의 9- 및/또는 11- 및/또는 15 에스테르를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
    화학식 V
  30. 제 29 항에 있어서, Z 가 =O이고, X가 NH2 또는 OCH3로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 29 항에 있어서, Y가 O이고, Z가 =O이고, X가 알콕시 및 아미도 라디칼로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 18 항에 있어서, 상기 안압강하성 지질 성분이
    시클로펜탄 헵텐올-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 N,N-디메틸헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 헵텐일 메톡사이드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스 -펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 헵텐일 에톡사이드-5-시스-2-(3α-히드록시-4-메타-클로로페녹시 -1-트랜스-부텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 헵텐일아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-4-메타-클로로페녹시-1-트랜스-부텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 헵텐일아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-4-메타-트리플루오로메틸페녹시-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 N-이소프로필 헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 N-에틸 헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스 -펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 N-메틸 헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스-펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 헵텐올-5-시스-2-(3α-히드록시-4-메타-클로로페녹시-1-트랜스-부텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-4-메타-클로로페녹시-1-트랜스-부텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α] ;
    시클로펜탄 헵텐올-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐펜틸)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,5α]
    로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제 18 항에 있어서, 상기 안압강하성 지질 성분이 시클로펜탄 N-에틸 헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트랜스 -펜텐일)-3,5-디히드록시,[1α,2β,3α,4α]를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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