TWI298257B - Hypotensive lipid and timolol compositions and methods of using same - Google Patents
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1298257 五、發明説明（j 發明复兔_ 本發明係關於使用於产 定言之，本麵…： 合物及方法。更特 法，舉例而士效治療高眼壓之此等組合物和方 對於JL他/人減低或至少維持眼球内之壓力及較佳，相 :於其他組合物和方法提供增加之利益及/或減少副作 況：例血壓劑使用以治療許多不同之高眼壓狀 手術後和雷射後小梁切除術高眼壓偶發事 件主月光眼及作為外科手術前附加物。 光艮疋眼的帛疾病其特徵為：增加之眼球内壓力。 以其病:學為基礎，將青光眼分類成為原發性和續發性。 舉例而·¥’成人之原發性青光眼(先天性青光眼)可能是廣 角性或急性或慢性角閉合。續發性青光眼係自先存在之眼 :疾病而產生例如葡萄膜炎、眼球内之瘤或擴大之白内 原發性青光眼的潛在原因尚未知。增加眼球内之壓力係 由於眼房水外流之阻礙。在慢性廣角性青光眼中，眼前房 及其解剖之結構似乎正常’ Μ眼房水之排出^阻。在急 性或fe性角閉合青光眼中，眼前房變淺，使濾過角變小， 而虹膜可阻礙Schlemm化管入口處之小梁的網狀物。瞳孔 的擴張可推移虹膜之根向前對看該角，且可產生瞳孔的阻 塞而因此，急劇一個急性發作。具有狹窄眼房角之眼是各 種程度的嚴重性之急性角閉合青光眼發作的謗因。 續發性青光眼係由對於眼房水自眼後房流動入眼前房 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297^57 1298257 A7 B7 五、發明説明（2 隨後流入Schlemm化管中之任何干涉所引起。前節的炎性 疾病可經由造成完全虹膜後黏連在虹膜膨脹中而防止眼 房水逸出並可阻塞具有滲出物之引流管。其他一般原因是 眼球内之瘤、擴大之白内障、視網膜中央靜脈閉塞、眼部 之外傷、手術程序和眼球内出血。 將所有型式合併考慮，青光眼發生在約2%的40歲以上 所有人且在進展到快速失去視覺前，可能無症狀歷好多 年。在不需要外科手術之情況中，傳統上，局部b-腎上腺 受體對抗劑係用於治療青光眼之上選藥物。 前列腺素早期被視為有效之眼的增壓劑；然而，近廿年 來所積累之證據顯示：某些前列腺素是極為有效之眼的降 壓劑且係理想適合於青光眼的長期醫療處理（舉例而言， 參閱：Starr，M.S· Exp. Eye Res. 1971，11，pp. 170-177; Bito，L. Z. Biological Protection with Prostaglandins Cohen，Μ. M.，ed·， Boca Raton，Fla，CRC Press Inc.，1985, pp· 231-252; and Bito, L. Z·，Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance，S. M· and Neufeld，A. H. eds·，New York， Grune & Stratton，1984，pp· 477-505)。此等前列腺素包括 PGF2a、PGFla、PGE2、及某些脂溶性酯類，例如q至C5烷 基酯例如此等化合物的1 -異丙基酯。 美國專利第4,599,353號中，據稱：某些前列腺素，特別 PGE2和PGF2a&後者化合物的q至C5烷基g旨具有眼的降壓 活性且經建議供使用於青光眼治療中。 雖然精確機理尚未得知，但是最近實驗之結果顯示：前 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂
線 1298257 五、發明説明（3 之眼球内壓力之降低係自增加之葡 吴1而屋生陶SS〇n等， (suppl), 284 (1987)] 〇 〜 業已顯示、·· PGF』異丙基酯較母體化合物具有顯著較 、奪t力放此可歸因於其更有效滲透通過角膜。1987 T ’此化合物被記述為”曾經所報導之最有效力之眼的降 壓劑’’[舉例而言，參閱： 阅 Blt〇, L. L Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987)及Siebold et al.，Prodrug 芝，3 (1989)]。 雖然别列腺素顯現無顯著之眼球内副作用，但是人體中 眼的表面（結合膜的）充血和異體感覺一致地與局部眼的 使用此等化合物（特別PGF2a&其原藥，例如其^異丙基酯） 相關聯。在處理與增加之眼内壓相關聯之狀況例如青光眼 時前列腺素的臨床可能性經由此等副作用而大受影響。 某些苯基和苯氧基單、三和四正前列腺素及其^酯揭示 於歐洲專利案申請案〇,364,417中作為使用於治療青光眼 或高眼壓。 在頒予給Allergan有限公司之一系列的美國專利申請案 中’揭示：具有增加之眼的降壓活性伴隨以無或大體上減 少副作用之前列腺素酯類。美國專利申請案編號 (USSN)386,835(1989年7月27曰申請）係關於某些1卜醯基·前 列腺素’例如11 -特戊醯基、11 -乙醯基、11-異丁醯基、11 一 戊酿基及11-異戊酸基PGF^。減低眼球内壓力之15 -醯基前 列腺素揭示於3USSN 357,394號中（1989年5月25曰申請）。 相似地，前列腺素的11,15-，9,15-和9，11-二酯類，例如 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱） 1298257 ,' A7 B7 五、發明説明（4 ) 二戌醯基PGF2j#知具有眼的降壓活性。參閱1990年7月27 曰所申請之USSN 385,645，現在美國專利案第4,494,274 ; 584,370其是USSN 386,312之連續，及USSN 585,284，現在美 國專利案第5,034,413其是USSN 386,834之連續，此等母體申 請案係1989年7月27曰申請。將此等專利申請案以引用的 方式併入本文中。
Woodward等，美國專利案第5,688,891號中揭示某些環戊 烷庚酸，2-環烷基或芳烷基化合物作為眼之降壓劑。此等 化合物，可將其適當地描述成降壓脂，於治療高眼壓時有 效。將此專利案以引用的方式併入本文中。
Timolol〇塞嗎洛爾）馬來酸酯眼用溶液，例如可購自Merck 公司，其註冊商標是TIMOPTIC®，是一種非選擇性β-腎上 腺素激導性之受體阻斷劑，需要使用其治療患有高眼壓或 廣角性青光眼病患的昇高之眼球内壓力。 降壓脂和timolol馬來酸醋，當單獨使用時，對於治療高 眼壓有效。當使用以控制高眼壓時，timolol馬來酸酯可產 生一或數種不利之副作用，例如頭痛、疲勞和胸痛且可能 對於心臟血管、消化、免疫學和神經等系統具不利影響。 提供有效（較佳加強）治療高眼壓，且較佳自所採用之治 療減低副作用可能有利。 發明概要 頃發現：治療高眼壓之新穎組合物和方法。本發明時常 使用包括降低濃度之活性組份的組合物提供有效治療高 眼壓。現有利地發現：此等組合物和方法於治療高眼壓及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298257 五、發明説明（5 /或相對於先前技藝組合物和方法，減少經由tim〇i〇i組份 (例如tnnolol馬來酸酯）所造成之所不欲副作用的數字及/ 或次數及/或嚴重，出人意料有效。本發明組合物和方法 是相當明確，舉例而言，可使用習用之製造技術容易製造 且可答易而便利予以實施，舉例而言，使用敷用或服藥技 術或方法論其大體上相似於使用以治療高眼壓時所使用 之先前組合物所採用者。 治療高眼壓之本發明方法包括施加足以治療高眼壓之 數量的包括timolol組份一種降壓脂組份之組合物至眼 上^施加至心鬲眼壓眼上時，timolol組份和降壓脂組份 的每一者係以降低高眼壓有效之數量存在於組合物中、。本 發明之塗敷步驟治療高眼壓有效，舉例而言，大體上維持 眼球内壓力或提供降低眼球内壓力有效。本發明方法較佳 提供加強治療高眼壓，例如加強降低眼球内壓力，相對於 以如本發明方法中所使用之組合物中兩倍濃度，塗敷包括 tunoloi組份或降壓脂組份（但非兩者）之相似組合物。本發 明塗敷步驟較佳提供至少一種減少副作用有效，係相對^ 塗敷包括dm〇lol組份（但非降壓脂組份）之相似組合物而提 供高眼壓的相同治療，例如相同降低眼球内壓力。 不願使本發明受限為任何特別學說或操作模式，咸信·· 本發明組合物和方法利用tim〇1〇1組份和降壓脂組份‘不 同作用模式。舉例而言，當投藥至眼上時，tim。㈣ 獨對於降低眼房水產生的速率有效。在另一方面，當 至眼上時，對於增加眼房水自眼中流出，降壓脂組^獨 -8 I紙張尺度適财ϋ國家鮮(CNS) A4規格(21GX297公芬 1298257 、' A7 B7 五、發明説明（6 ) 有效。咸信：timolol組份與降壓脂組份的聯合能提供降低 眼房水產生之速率以及增加眼房水流出。活性物質的此種 聯合在治療一或數特定組的病患之眼的低血壓特別有 效，舉例而言，具有低眼壓之病患，其有效回應於降低眼 房水產生之速率及增加眼房水流出。
裝 含有本發明timolol組份/降壓脂組份之組合物，相對於僅 包括timolol組份或降壓脂組份之相似組合物，使用降低濃 度的此等活性物質的每一種有利提供相同或更佳降低眼 球内壓力。本發明組合物中降低濃度的活性物質亦減少副 作用的數目及/或嚴重性，尤其經由timolol組份所造成之副 作用。 訂
Timolol組份較佳包括timolol之一種酸性鹽，更佳是 timolol馬來酸鹽。timolol組份係以當將該組合物塗敷至患 高血壓之眼上時有效降低眼球内壓力之數量存在於本發 明組合物中。所採用之timolol組份的較佳數量是在約 0.001 %至約1.0% (w/v)之範圍内，更佳是約0.01 %至0.2%或約 0.25%或約 0.5% (w/v)。 在一具體實施例中，降壓脂組份具有下式（I):
其中長劃之鍵代表單鍵或雙键其可能呈順式或反式構 型。A是具有自2至6個碳原子之伸烷基或伸婦基基團，此 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298257 五 、發明説明（ 基團可能經由一或數個氧化物基團予以中斷且以一或數 個羥基、侧氧基、烷氧基或烷酯基基團(其中烷基包括!至 6個碳原子）所取代；技具有自3至7個硬原子之環燒基基 團’或係由下列各基組成之群中選出之—個芳基基團：烴 基芳基和具有自4至10個碳原子之雜芳基基團(其中雜原 子係由下列各原子組成之群中選出：1、氧和硫等原子）； X係$下列各基團組成之群中選出之—個基團·· _〇R4* N(R )2其中R係由下列各基組成之群中選出：氫、具有^ 至6個碳原子 八 之低碳燒基基團，RS-ο或^〇^一其中r5是具有個 碳原子之低碳烷基基團；Z是=〇或代表2個氫基團；心和 R2之一是氧、-0H或-0(C0)R6基團，而另一者是-〇H、或 -0(C0)R6或Rl是氧而]^是11，其中h是具有i至約2〇個碳原 子之飽和或不飽和無環之烴類基團，或-(CH2)mR7其中^^是 〇或1至10之一個整數而h是具有3至7個碳原子之環烷基 基團，或如上文所界定之烴基芳基或雜芳基基團，或其藥 物上可接受之鹽類，·然而，其條件為··當B並非以含有側 雜原子之基團所取代且Z是氧時，則χ並非_〇R4。（即：環 烷基或烴基芳基或雜芳基基團並非以具有除碳或氫以外 之一個原子的側基團所取代）。 更佳者，該降壓脂組份具有下式（11)·· -10 - 1298257 A7 B7 五、發明説明（8 )
其中y是〇或1，X是〇或1而X和y並非兩者是1，Y係由下列各 基組成之群中選出之基團··烷基、画代例如氟、氯等，硝 基、胺基、硫醇、羥基、烷氧基、烷酯基、鹵素取代之烷 基其中烷基基團包括1至6個碳原子等，η是0或自1至約3 之一個整數而R3是氧、-0Η，或-0(C〇)R6其中116係如上文 中所界定。η較佳是1或2。 較佳，降壓脂組份具有下式（III):
Rx Z
其中影線指示α構型，使用實心三角形來指示β構型。 在一個具體實施例中，該降壓脂組份具有下式（IV):
所界定，併用一種醫藥之載體。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1298257 A7 B7
五、發明説明（g ) ---一" 在一使用之具體實施例，該降壓脂組份具有下式（v):
及其9及/或11，及/或15酯類。 ，降壓脂組份以 明組合物中。所 當將組合物塗敷至患有高眼壓之眼上時， 降低眼球内壓力而有效之數量存在於本發明 禾用之降壓脂組份的較佳數量是在約〇 〇〇〇〇1%至約〇1% (w/ν)的範圍内，更佳係約〇〇〇〇1%至約〇〇i%(w/v)。 在另外方面，本發明係關於包括有效數量的timolo丨組份 ^治療有效數量的式⑴、（„)、（III)、（IV)或（V)的降壓脂組 伤（其中各符號具有上述意義）之醫藥組合物或是其藥物 上可接受之鹽類摻合以一種無毒性藥物上可接受之液體 媒液。 將本文中所述之每種特徵，及兩或數種此等特徵的聯合 包括在本發明的範圍以内，其條件為：經包括在此聯合中 之各特徵不能相互不一致。 簡述 圖1代表〇.〇〇1%降壓脂，0 05%1丨111〇1〇1馬來酸鹽組合和 媒硬（局部塗敷）對於由雷射誘發之高眼壓之彌猴類猴子 之眼球内壓力（IOP)的效果。 圖2代表〇·〇〇ι%降壓脂，〇〇5% tim〇1〇]馬來酸鹽組合和 本紙張尺度適用家標準(c—NS) 公爱) 1298257 ' A7 ' B7 五、發明説明（1〇 ) 媒液（局部塗敷）對於由雷射謗發之高眼壓之彌猴類猴子 之眼球内壓力（IOP)的效果。 本發明之詳細敘述 本發明係關於使用timolol組份和降壓脂組份之聯合體 作為治療高眼壓之眼降壓劑。 將timolol分類成為非選擇性β-腎上腺素激導性之受體 阻斷劑。timolol馬來酸鹽（其是本發明中極佳之timolol組份） 的化學名稱是（-)-1-第三丁胺基）-3-[(4-嗎福啉基-1，2,5-嘍 二唑-3-基）氧基]-2-丙醇馬來酸鹽（1 : 1)(鹽）。其他藥理學 上可接受之酸性鹽可單獨採用或與timolol馬來酸鹽併用 或不併用。然而，因為其立即可供利用性及其過去，熟知 有效作為眼之降壓劑最好將timolol馬來酸鹽使用於本發 '明中，timolol馬來酸鹽具有一個不對稱碳原子在其結構中 且較佳以在旋異構物而提供。 所採用之timolol組份的較佳數量以存在之timolol數量為 基準，在約0.001%至約1.0% (w/v)之範圍内，更佳約0.0005% 或約0.01%至約0.2%或約0.25%或約0.5% (w/v)。為了舉例說 明，含有0.25% (w/v)之每ml溶液含有2.5毫克之timolol(3.4 毫克之timolol馬來酸鹽）。 目前，默克公司（Merck)出售timolol馬來酸鹽之眼藥水 (其註冊商標是TIMOPTIC®，具有0.25% (w/v)和0.5% (w/v)之 濃度）。本發明組合物及方法較佳採用相對於此等市售物 質經降低濃度之timolol組份。出人意料以外，頃發現：使 用此等降低濃度的timolol組份併用目前使用之降壓脂組 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1298257 ' A7
份(其較佳斫以相對降低之濃度而存在），獲得完全可接受 程度的高眼壓治療。出人意料以夕卜，頃發現··減少數量的 相對於塗敷含有tlmolo;[組份和降壓脂組份之一（但非兩者） 兩倍夕之相似、”且口物至患南眼壓的眼上，提供加強降低眼 球内（£力。s塗敷至眼上時，相對於塗敷包括Um〇1〇1組 伤和降壓組份之一（但非兩者）之相似組合物至眼上相 對減少數量之tim〇l〇i組份和降壓脂組份有利提供至少一 ㈣少之副作用而得到相同程度的眼降壓治療，舉例而 言’相同程度的降低眼球内壓力。 使用於本發明中之降壓脂組份是環戊烷庚酸，2_環烷基 或芳烷基化合物。此等降壓脂組份如上所界定，由具有下 式I之化合物代表：
其中各取代基和符號如上文中所界定。更佳，該降壓脂組 -14 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公g 1298257 A7 B7 五、發明説明（12 ) 份具有下式（III):
r3
其中各取代基和符號如上文中所界定。更佳，本發明中所 利用之降壓脂組份具有下式（IV):
其中各取代基和符號如上文中所界定。 更佳者，本發明利用具有下式（V)之降壓脂化合物：
及其9及/或11及/或15酯類。 在所有的上式（I)至（V)之降壓脂組份中以及下文中所提 供者中，碳5與碳6間，碳13與碳14間（CM3)，碳8至12間（C-8) 及碳10至11間（C-10)之鍵上之點線（C-5)，指示單鍵或雙鍵 -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1298257
發明説明 13 其可能呈順式或反式構型。如果使用兩條實線其指示：那 個雙鍵之特定構型。c_9’ c_Uw15各位置上之影線指示 06構型。如果試圖繪β構型，可使用實心三角形線。 在依…、本發明所使用之降壓脂組份中，考慮具有C_9或 C-11或C-15取代基之化合物α或β構型。如上文中所述及， 在所有式中，本文中所提供之附著至環戊烷環上之虛線指 示α構型中之取代基。附著至環戊烷環上之較厚實線指示β 構型中之取代基。亦，虛線附著羥基基團或其他取代基至 C-11和C-15碳原子上表示α構型。 為了本發明之目的，除非另外予以限制，術語,，烷基，, 係關於具有自1至約10個碳原子之烷基基團，術語”環烷基 "係關於具有自3至約7個碳原子之環烷基基團，術語，，芳基 ’’係關於具有自4至約1〇個碳原子之芳基基團。所使用之術 居飽和或不飽和之無環烴基團”係關於具有1至約6個碳 原子（較佳是1至約4個碳原子）之直線或支鍵、飽和或不飽 和經基團。此等基團包括具有適當長度的烷基、烯基和块 基基團而較佳是烷基例如曱基、乙基、丙基、丁基、戊基 或己基，或其異構形式。 R6的定義可包括環狀組份_(CH2)mR7，其中111是〇或1至1〇 之整數，R?是自約3至約7個碳原子之脂族環或芳族或雜芳 族環。”脂族環”可能是飽和或不飽和而較佳是具有3至7個 碳原子（包括3和7)之一個飽和環。作為芳族環，R7較佳是 苯基，而雜芳族環具有氧、氮或硫作為原子，即：r7可能 是魂基、咬喃基，p比咬基等。m較佳是0或1至4之一個整 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱)
裝 訂
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Z是氧或代表兩個氫原子。 X可能係由下列各基組成之群 ，子〒遥出…OR4和-N(R4)2其 中R係由下歹J各基組成之群中選& r 丁硬itj ·虱、具有自1至6個碳 0 原子之低碳烷基基團，r5-& 或r5 n』 5 ^ R -0-C- 其中R5是具 有1至6個碳原子之低碳烷基基團。 ’、 八 本發明範圍以内之降壓脂組份的較佳代表是式v之化 合物其中X是-0H，即：環戊燒庚烯㉟，5_順式_2_(3_α經基 -4-間-氣苯氧基]-反式·丁埽基）_3,5_二幾基，[ΐα，2β，3α，5α] 和環戊烷甲基庚烯酸鹽-5-順式_2(3-α羥基間·氣苯氧基 -1-反式-丁烯基）-3,5-二羥基，[ια，2β，3α，5α]和此化合物之9 及/或11及/或1 5酯類。（括弧中之編號代號）係關於環戊烷 環上之各位置。 可使用下列降壓脂組份在本發明的醫藥組合物及方法 中〇 (1) ϊ衣戊纟元庚婦醉-5 -順式-2·(3α-^基-5-苯基_1_反式· 戊烯基）-3,5-二羥基，[1α，2β，3α，5α] (2) ί尽戊 '丨元庚缔酿胺-5-順式-2-(3ot -經基-5-笨基· 1反式 -戊晞基）-3,5-二#呈基，[1α，2β，3 α，5 α] (3) 環戊烷Ν，Ν-二甲基庚烯醯胺-5-順式-2-(3心幾基-5_ 苯基-1-反式-戊晞基）-3,5-二經基，[1α，2β，3α，5 α] (4) 環戊烷庚烯基甲醇鹽-5-順式-2-(3α-羥基苯基…ι 反式-戊晞基）-3,5-二羥基，[1α，2β，3α，5α] -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐) 1298257 A7 B7 五、發明説明（15 ) (5) 環戊烷庚烯基乙醇鹽-5-順式-2-(3α-羥基_4-間-氯苯 氧基-1-反式-戊烯基）-3,5-二羥基，[1α，2β，3α，5α] (6) 環戊烷庚烯醯胺-5-順式-2-(3α-羥基-4-間-氯苯氧基 -1-反式-戊晞基）-3,5-二羥基，[1α，2β，3α，5α] (7) 環戊烷庚晞醯胺-5-順式-2-(3α-羥基-4-三氟甲基苯 氧基-1-反式-戊埽基）-3,5-二羥基，[1α，2β，3α，5α] (8) 環戊：feN -異丙基庚婦酿胺-5-順式-2-(3α-經基-5-苯 基-1-反式-戊缔基）-3,5-二羥基，[1α，2β，3α，5α] (9) 環戊烷Ν-乙基庚烯醯胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基 -1-反式-戊烯基）-3,5-二羥基，[1α，2β，3α，5α] (10) 環戊烷Ν-甲基庚婦醯胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基 -1-反式-戊晞基）-3,5-二經基，[1α，2β，3α，5α] (11) 環戊烷庚烯醇-5-順式-2-(3α-羥基-4-間-氯苯氧基-l-反式-丁烯基）-3,5-二羥基，[1α，2β，3α，5α] (12) 環戊燒庚烯醯胺-5-順式-2-(3α-經基-4 -間-氯苯氧基 -1-反式-丁烯基）-3,5-二羥基，[1α，2β，3α，5α] (1 3)彡衣戊燒庚婦醉-5-順式-2-(3oc -經基-5-苯基-1-反式· 戊晞基）-3,5-二羥基，[ΐα，2β，3α，5α] 藥物上可接受之鹽類是任何鹽類其保留母體化合物之 活性但對於塗敷此鹽至其上之病患及將它塗敷之情況並 無任何不利或所不欲之影響。關於降壓脂組份，鹽類是與 藥物上可接受之陽離子，例如驗金屬、驗土金屬等所形成 之鹽類。 此等降壓脂組份係以降低敷塗該組合物之患高眼壓的 18 1298257 五、發明説明（16 I球内壓力而有效之數量存在於本發明組合 生Γ1。1組份之存在，較佳將所採用之降壓脂組份的ί量 ，少’舉例而言，相對於一種組合物其中 疋唯一的眼降藥劑，而獾卢』门 曰、》且知 J而獲侍相同眼球内壓力降低。依昭本 數K降壓脂組份較佳提供由於該 份的存在所致使之減少至少一種副作用。所採用 7必月㈢組知《車父佳數量係在約0·_05%至約1.0% (w/v)之 範圍内」更佳係狀_1%至敎G1%或敎1%或約05%(科 醫藥，且口物可將作為活性成份之有效數量的每種 tlmo101組份和降歷脂組份與習用之眼科可接受之醫藥賦 ㈣聯合予以製備’並經由製成適合於局部眼上使用之單 位劑量形式。 關於眼科塗敷，較佳使用生理學上食鹽溶液作為主要媒 硬來製備溶液。較佳將此等眼用溶液的邱值使用一種適當 緩衝劑系統維持在約4·5與約8·〇間，實質上中性pH值更： 但非必要。此等調配物亦可含有習用，藥物可接受之防腐 劑，穩定劑，界面活性劑及一或數種其他習見使用之組份。 可使用於本發明的醫藥組合物中之較佳防腐劑包括但 I限於氯苄烷胺，氯丁醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、苯（基） 汞乙酸鹽、苯基汞硝酸鹽、亞氯酸鹽組份，例如穩定化之 二氧化氯和類似物以及其混合物。舉例而言，較佳之界面 活性劑是Tween 80。相同地，可使用各種較佳之媒液在本 發明之眼科製劑中。此等媒液包括（但不限於）聚乙烯醇、 聚維酮（聚乙烯基吡咯烷酮）、羥丙基甲基纖維素、聚經亞 -19 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1298257
羥乙基纖維素 烴、羧甲基纖維素 其組合或混合物。 環狀糊精和純化水及 視需要或便利，i t κ ;加緊張性調節劑。彼等包括不 限於）各種鹽類特別σ t ^ 产 〒匕栝（彳- 4 疋鼠化鈉，氣化鉀，甘露糖醇和甘油， 或任何其他適當眼姐 田眼科可接受之緊張性調節劑。 可使用用以調銘u 、 、 ρΗ值 < 各種緩衝劑和方法只要所產生 之製劑係眼科可接a 关又。因此，緩衝劑包括乙酸鹽緩衝劑、 檸檬酸鹽緩衝劑、蹯齡 臂鉍鹽緩衝劑、硼酸鹽緩衝劑，其類似 物及其混合物。滿兩·西 視而要，可使用酸或鹼來調節此等調配物 之pH值。 以相似丨生貝’可將眼科可接受之抗氧化劑組份包括入本 I月、、且a物中。此等抗氧化劑組份包括（但不限於）：偏亞 爪酸氫鈉&代硫酸鈉、乙醯基半胱胺酸、丁基化之羥基 茴香醚丁基化之羥基甲苯和類似物及其混合物。 可包括入眼科製劑中之其他賦形劑組份包括（但不限於） 螯合劑。較佳之螯合劑是EDTA二鈉，唯可使用其他螯合 劑代替它或連同它使用。 各成份通常係以下列數量使用 成份
Timolol〇塞嗎洛爾）組份 降壓脂組份 防腐劑 媒液 緊張性調節劑 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
k 氪量（w/%) 約 0.001-1 約 0.00005-1 0-0.10 0-40 0-10 1298257 A7
〇,〇1，ι〇 適量 pH 4.5-7.5 視需要 視需要 視需要達到100% 緩衝劑 PH值調節劑 抗氧化劑 界面活性劑 純化水 二用之tlm〇i〇1組份及降壓脂組份的實際劑量係以細 :用在產生被治療之眼高血壓之特定狀沉之特定化二 被治療之高眼壓之嚴重性和持續時間以及類似^ :’ 土準。，尤大體而論，適當劑量之選擇是充分在有技巧 技師之知識以内。 將本發明的眼科製劑便利包裝成為適合於計量塗敷之 形式，例如在配有滴管之容器中而便利於滴入眼中。適人 於逐滴滴用之容器通常係由適當惰性、無毒性、塑膠物質 所造成，通常含有約0.5至約15毫升間之溶液。一個包裝 可含有一或數個單位劑量。 時常將特別無防腐劑之溶液調配入含有多達約丨0，較佳 =達約5單位劑量之不可再封閉容器中，於此情況，一般 單位劑量係在1至約8滴之範圍内，較佳i至約3滴。一滴的 容積通常是約20-35 ul(微升）。 本發明經由下列非限制實例予以更進一步舉例說明。 眼球内壓力研究在受訓練來接受呼吸量測定術之知覺 的彌猴類猴子中予以實施。將動物拘束在慣例設計之椅子 中以便呼吸量測定術並在實驗期間給予水果。 -21 - 本紙張尺度適用巾國g家標準(CNS) A4規格(21QX^^----------
裝 訂
k 1298257
要： 組合物 1 2 範圍（mm Hg)，ρ<〇·〇5 -2·0至-10·3 +2.1至-13.4 +2.Ο至-19.0 4 + 1·0至-2·3 將對於患青*眼猴子的Ι〇Ρ，使用降壓脂# timolol組份 (組合物3)《聯合治療的效果與每種的單獨其他治療（未成 對之樣品的學生” t”檢驗，p<〇〇5)比較。聯合治療（組合物 3)組之δ-δ數值（試驗DFB，類dfb)顯著低於單獨降壓脂 (、’。物1)者（時間係！，2，4，6小時）。δ·δ數值描述於圖2 中。 〜料：/»外發現·使用相當低劑量的降壓脂和 tmiolol馬來酸鹽之聯合治療（組合物3)較僅使用此等物質（組 合物1和2)任一種之治療或無此等物質（組合物句在降低1〇?方 面更有效。 雖然本發明已關於各種特定實例和具體實施例予以敘 述，但是應瞭解：本發明並非受限為此，可將其在下列申 清專利範圍内方面實施。 -23 -
Claims (1)
- 公告本 Ι29^5ι7〇〇24號專利申請案 中.文申言鲞專利篇.IfT镑施士，07B、 A8 B8 C81 · 一種治療高眼壓之醫藥組合物，其包括約〇 .2%至約1 〇〇/。 (w/v)之當塗敷至患高眼壓眼上時可有效降低高眼壓之 timolol 〇塞嗎洛爾）組份及約〇 〇i〇/〇至約〇 1〇/〇 (w/v)之當塗 .敷至患高眼壓眼上時可有效降低高眼壓之降壓脂組 份’該組合物當塗敷至眼上時，可有效治療高眼壓^且其 中該降壓脂組份係環戊烷N_乙基庚烯醯胺順式 -2-(3α-羥基_5_苯基小反式-戊烯基)-3,5_二羥基，[1α，叩， 3α，5α]或其醫藥上可接受之鹽。 2·如申請專利範圍第1項之組合物，當塗敷至眼上時，相 對於包括較大量的tim〇1〇lfe份但無降壓脂組份之相似組 合物’此組合物產生至少一種減少之副作用。 3·如申請專利範圍第1項之組合物，當塗敷至眼上時，相 對於包括較大量的降壓脂組份但無timolol組份之袓似組 合物，此組合物產生至少一種減少之副作用。 4·如申清專利範圍第1項之組合物·，當塗敷至眼上時，相 對於塗敷包括tim〇l〇l組份但無降壓脂組份之組合物，該 組合物可有效提供對高眼壓之加強治療。 5·如申印專利範圍第1項之組合物，當塗敷至眼上時，相 、手於塗敷包括降壓脂組份但無組份之組合物，該 組合物可有效提供對高眼壓之加強治療。 申明專利範圍第1項之組合物，其中timolol組份包括一 種酸性鹽。 7 ·如申叫專利範圍第1項之組合物，其中timolol組份包括 timolol馬來酸鹽。 77968-970320.doc
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