CN102695498A - 用于降低眼内压的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了用于降低眼睛的眼内压(IOP)的组合物，其包含组合的IOP降低剂比马前列素(bimatoprost)、溴莫尼定(brimonidine)和噻吗洛尔(timolol)。进一步公开了用于降低受试者眼睛的IOP的方法。

Description

用于降低眼内压的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年12月22日提交的美国临时申请第61/288,936号，以及2010年7月6日提交的美国临时申请第61/361,749号的优先权，所述临时申请的全文以引用的方式并入本文。
领域
本文所公开的实施方案提供了降低眼内压的组合物和方法。本文所公开的组合物和方法包括比马前列素(bimatoprost)、溴莫尼定(brimonidine)和噻吗洛尔(timolol)和其组合，并且特别适合于需要极大剂量的医药治疗来降低眼内压和治疗青光眼的患者。
背景
眼睛的许多障碍或病症都导致眼内压(IOP)的升高。例如，手术后或激光小梁切除术后的眼压过高的发作事件和青光眼都可以导致IOP的升高。
根据青光眼的病因学，已将它分为原发性青光眼或继发性青光眼。原发性青光眼，也称为先天性青光眼，可以在没有其它眼部病状的情况下发生。原发性青光眼的根本原因尚不清楚。然而，已知的是，在原发性青光眼中观察到的IOP的升高是由眼睛的房水外流受阻引起。在慢性开角型原发性青光眼中，前房及其解剖结构似乎正常，但房水的排出受到阻碍。在急性或慢性闭角型原发性青光眼中，前房变浅，滤角变窄，并且虹膜可能会在施累姆氏管(canal of Schlemm)的入口处阻塞小梁网。瞳孔的扩大也可能逆着滤角的方向推进虹膜根部，从而造成瞳孔阻滞，导致急性发作。另外，前房角狭窄的眼睛易经历不同严重程度的急性闭角型青光眼发作。
继发性青光眼是由另一种预先存在的眼部疾病引起，所述眼部疾病例如而不限于葡萄膜炎、眼内肿瘤、增大性白内障(enlargedcataract)、中央视网膜静脉阻塞、眼外伤、手术程序和眼内出血。因此，房水由后房外流向前房并随后流入施累姆氏管的过程中受到的任何干扰都会导致继发性青光眼。
就所有类型的青光眼而论，这种眼部病症在所有40岁以上的人群中的发病率约为2%。很遗憾，青光眼在发展到视力迅速丧失之前，可能多年都无症状。
在不建议手术的情况下，局部β-肾上腺素能受体(β-adrenoreceptor)拮抗剂传统上是治疗青光眼的首选药物。也报道了某些类花生酸及其衍生物具有降眼压活性，并已被推荐用于青光眼治理。类花生酸及其衍生物包括许多生物学上重要的化合物例如前列腺素及其衍生物。虽然前列腺素在较早期视为强效的增眼压药，但积累的证据表明一些前列腺素是高度有效的降眼压药剂，非常适合于青光眼的长期医学治理。
前列腺素可以描述为前列腺烷酸的衍生物，所述前列腺烷酸具有结构式：
Figure BDA00001865403300021
特别有用的降压前列腺素包括PGF2α、PGF1α、PGE2α，和某些脂溶性酯如C1至C5烷基酯，例如，此类化合物的1-异丙酯。许多需要降低眼内压的患者采用如
Figure BDA00001865403300022
的固定组合疗法。然而，对于一些患者来说，组合疗法并不足以降低眼内压，因而需要三重组疗法。在采用2种IOP降低剂但未能得到很好控制的患有慢性开角型青光眼或眼高压的患者中，预计所述组合效果将潜在地引起IOP的额外降低。
概述
本文所公开的实施方案涉及用于患有眼内压(IOP)升高的患者的利用IOP降低剂的组合的加强医药疗法。特别地，本文所公开的实施方案含有供患有IOP升高的患者使用的IOP降低剂的三重组合，其在保持安全性和耐受性的同时提供了优良的效力。在某些实施方案中，所述患者或受试者是人。
比马前列素是强效的降眼压剂（Cantor,2001;Sherwood等，2001）。它是结构上与前列腺素F2α(PGF2α)相关的合成前列腺酰胺，其选择性地模拟称为前列腺酰胺的生物合成物质的作用。
比马前列素通过增加通过小梁网的房水外流和增强葡萄膜巩膜外流来降低人的IOP（Brubaker等，2001）。酒石酸溴莫尼定是α-2肾上腺素能受体激动剂，其对α-2肾上腺素能受体的选择性比对α-1肾上腺素能受体的选择性高出1000倍以上（Munk等，1994）。据认为，酒石酸溴莫尼定通过增强葡萄膜巩膜外流和减少房水形成来降低IOP（Report BIO-94-012;Serle等，1991）。噻吗洛尔是β-1和β-2非选择性肾上腺素能受体阻断剂。噻吗洛尔通过减少房水形成来降低IOP（Coakes和Brubaker,1978;Yablonski等，1978）。
根据各种示例性实施方案，所述组合物含有比马前列素、溴莫尼定和噻吗洛尔。在另一个实施方案中，所述溴莫尼定是溴莫尼定盐，如酒石酸溴莫尼定，并且所述噻吗洛尔是噻吗洛尔盐，如马来酸噻吗洛尔。在另一个实施方案中，所述组合物进一步含有在水性载体中的磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠。在又一个实施方案中，所述组合物进一步含有苯扎氯铵。
在另一个实施方案中，所述组合物含有0.01%w/v的比马前列素、0.15%w/v的酒石酸溴莫尼定，和0.683%w/v的马来酸噻吗洛尔。在这种组合中，酒石酸溴莫尼定和马来酸噻吗洛尔采用了被批准用于单独组分的浓度和疗法。然而，这种组合中的比马前列素的浓度是0.01％，低于所批准的浓度0.03%。
在又一个实施方案中，所述组合物进一步含有1.5%w/v的磷酸氢二钠七水合物、0.025%w/v的柠檬酸一水合物，和0.35%w/v的氯化钠。在又一个实施方案中，所述组合物进一步含有0.005%w/v的苯扎氯铵。
在另一个实施方案中，所述组合物基本上由比马前列素、溴莫尼定，和噻吗洛尔组成。在另一个实施方案中，所述比马前列素是比马前列素盐，例如酒石酸比马前列素，并且所述噻吗洛尔是噻吗洛尔盐，例如马来酸噻吗洛尔。在又一个实施方案中，所述组合物进一步基本上由在水性载体中的磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠组成。在又一个实施方案中，所述组合物进一步基本上由苯扎氯铵组成。
在另一个实施方案中，所述组合物基本上由0.01%w/v的比马前列素、0.15%w/v的酒石酸溴莫尼定，和0.68%w/v的马来酸噻吗洛尔组成。在另一个实施方案中，所述组合物进一步基本上由在水性载体中的1.5%w/v的磷酸氢二钠七水合物、0.025%w/v的柠檬酸一水合物、0.35%w/v的氯化钠、氢氧化钠组成。在又一个实施方案中，所述组合物进一步基本上由0.005%w/v的苯扎氯铵组成。
在另一个实施方案中，所述组合物由在水性载体中的比马前列素、溴莫尼定、噻吗洛尔、磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠，和氢氧化钠组成。在另一个实施方案中，所述溴莫尼定是溴莫尼定盐，即酒石酸溴莫尼定，并且所述噻吗洛尔是噻吗洛尔盐，即马来酸噻吗洛尔。在又一个实施方案中，所述组合物进一步由苯扎氯铵组成。
在另一个实施方案中，所述组合物由0.01%w/v的比马前列素、0.15%w/v的酒石酸溴莫尼定、0.68%w/v的马来酸噻吗洛尔、1.5%w/v的磷酸氢二钠七水合物、0.025%w/v的柠檬酸一水合物、0.35%w/v的氯化钠、氢氧化钠，和水组成。在又一个实施方案中，所述组合物进一步由0.005%w/v的苯扎氯铵组成。
在本文所公开的某些实施方案中，所述组合物不含有除在水性载体中的比马前列素、溴莫尼定、噻吗洛尔、磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠、苯扎氯铵，和氢氧化钠以外的组分，不由或者基本上不由除在水性载体中的比马前列素、溴莫尼定、噻吗洛尔、磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠、苯扎氯铵，和氢氧化钠以外的组分组成。
本文所公开的实施方案也包括通过施用含有比马前列素、溴莫尼定和噻吗洛尔的组合物来降低IOP的方法。在另一个实施方案中，所述溴莫尼定是溴莫尼定盐，如酒石酸溴莫尼定，并且所述噻吗洛尔是噻吗洛尔盐，如马来酸噻吗洛尔。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步含有在水性载体中的磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步含有苯扎氯铵。
在另一个实施方案中，降低IOP的方法包括施用含有0.01%w/v的比马前列素、0.15%w/v的酒石酸溴莫尼定，和0.68%w/v的马来酸噻吗洛尔的组合物。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步含有在水性载体中的1.5%w/v的磷酸氢二钠七水合物、0.025%w/v的柠檬酸一水合物、0.35%w/v的氯化钠，和氢氧化钠。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步含有0.005%w/v的苯扎氯铵。
本文所公开的实施方案也包括通过向受试者或患者施用本文所描述的组合物来降低IOP的方法。在某些实施方案中，向人受试者施用本文所描述的组合物。
本文所公开的实施方案也包括通过施用基本上由比马前列素、溴莫尼定和噻吗洛尔组成的组合物来降低IOP的方法。在另一个实施方案中，所述溴莫尼定是溴莫尼定盐，如酒石酸溴莫尼定，并且所述噻吗洛尔是噻吗洛尔盐，如马来酸噻吗洛尔。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步基本上由在水性载体中的磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠组成。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步基本上由苯扎氯铵组成。
在另一个实施方案中，降低IOP的方法包括施用基本上由0.01%w/v的比马前列素、0.15%w/v的酒石酸溴莫尼定，和0.68%w/v的马来酸噻吗洛尔组成的组合物。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步基本上由在水性载体中的1.5%w/v的磷酸氢二钠七水合物、0.025%w/v的柠檬酸一水合物、0.35%w/v的氯化钠，和氢氧化钠组成。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步基本上由0.005%w/v的苯扎氯铵组成。
本文所公开的实施方案也包括通过施用由在水性载体中的比马前列素、溴莫尼定、噻吗洛尔、磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠组成的组合物来降低IOP的方法。在另一个实施方案中，所述溴莫尼定是盐，即酒石酸溴莫尼定，并且所述噻吗洛尔是盐，即马来酸噻吗洛尔。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步由苯扎氯铵组成。
在另一个实施方案中，降低IOP的方法包括施用由在水性载体中的0.01%w/v的比马前列素、0.15%w/v的酒石酸溴莫尼定、0.68%w/v的马来酸噻吗洛尔、1.5%w/v的磷酸氢二钠七水合物、0.025%w/v的柠檬酸一水合物、0.35%w/v的氯化钠，和氢氧化钠组成的组合物。在又一个实施方案中，所施用的组合物进一步由0.005%w/v的苯扎氯铵组成。
术语定义
对于本公开的目的而言，“治疗(treat/treatment)”、“进行治疗”，或“疗法”是指化合物、组合物、治疗活性剂或药物在疾病或潜在病状的诊断、治愈、缓解或治疗中的应用。
“药学上可接受的盐”是保留了母体化合物的活性并且与母体化合物相比不会对施用化合物的受试者和施用化合物的情形产生任何额外的有害或不利影响的任何盐。药学上可接受的盐还指由于施用酸、另一种盐，或转化成酸或盐的前药而可在体内形成的任何盐。
具有酸性官能团的药学上可接受的盐可以衍生自有机碱或无机碱。盐可包含单价离子或多价离子。特别重要的是无机离子锂、钠、钾、钙和镁离子。有机盐可以用胺制备，特别是如单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺或乙醇胺的铵盐。盐也可以用咖啡因、氨丁三醇和类似分子制备。盐酸或一些其它药学上可接受的酸可以与包括如胺或吡啶环的碱性基团的化合物形成盐。
“前药”是在施用后转化为治疗活性化合物的化合物，并且该术语在本文应当按照本领域一般技术人员通常所理解的那样作宽泛地解释。虽然不希望限制本公开的范围，但转化可通过酯基或一些其它生物学上不稳定基团的水解来发生。通常但并非必然，前药是无活性的或者比其将转化成的治疗活性化合物的活性小。特别涵盖本文所公开的化合物的酯前药。酯可以衍生自Cl的羧酸（即，天然前列腺素的末端羧酸），或者酯可以衍生自所述分子的另一部分（例如苯环）上的羧酸官能团。虽然不希望受到限制，但酯可以是烷基酯、芳基酯，或杂芳基酯。术语烷基具有本领域一般技术人员通常理解的含义，并且指直链、分支，或环状烷基部分。C1-6烷基酯特别适用，其中所述酯的烷基部分具有1至6个碳原子，并且包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基异构体、己基异构体、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，以及其具有1至6个碳原子的组合。
描述
在转让给Allergan,Inc.的一系列美国专利申请中，公开了降压眼活性增加并且伴随的副作用大大降低的前列腺素酯。美国专利申请第386,835号（1989年7月27日提交）涉及适用于降低眼内压(IOP)的某些11-酰基-前列腺素，如11-特戊酰基、11-乙酰基、11-异丁酰基、11-戊酰基，和11-异戊酰基PGF2α。美国专利申请第357,394号（1989年5月25日提交）中公开了降低眼内压的15-酰基前列腺素。类似地，前列腺素的11,15-、9,15-和9,11-二酯，例如，11,15-二特戊酰基PGF2α具有降眼压活性。参见，美国专利申请第385,645号（1990年7月27日提交），现为美国专利第4,994,274号；美国专利申请第584,370号（1990年9月18日提交），现为美国专利第5,028,624号，其为美国专利申请第386,312号（1989年7月27日提交）的连续案，以及美国专利申请第585,284号（1990年9月18日提交），现为美国专利第5,034,413号，其为美国专利申请第385,834号（1989年07月27日提交）的连续案。这些参考文献的每一篇中的有关具有降眼压活性的酯的教导的全部内容均以引用的方式并入本文。
本文公开了使用包括比马前列素、溴莫尼定和噻吗洛尔的至少三种IOP降低剂或其药用盐或前药的组合来降低IOP的组合物和方法。在某些实施方案中，向比马前列素、溴莫尼定和噻吗洛尔的三重组合中加入额外成分，从而使得所述组合物在眼科学上更可接受，所述额外成分包括而不限于防腐剂、缓冲剂、张力调节剂和表面活性剂。另外，所公开的实施方案中可以使用各种媒介物。这些组合物适用于降低患有IOP升高的患者的IOP，因而（例如）预防或延缓患有高眼压的患者的青光眼，并预防或延缓患有青光眼的患者的进一步视力丧失。
虽然不希望受任何特定理论的束缚，但据认为前列腺酰胺类似物比马前列素（由Allergan,Inc.以商品名销售）通过增加眼睛的房水外流来降低IOP。比马前列素的化学名称为(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-(1E,3S)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]环戊基]-5-N-乙基庚酰胺，其分子量为415.58。
溴莫尼定是一种α2-肾上腺素能激动剂受体，其减少身体房水的产生和增加眼睛的防水外流，从而引起IOP的降低。溴莫尼定得自Allergan,Inc.，商品名为酒石酸溴莫尼定是一种溴莫尼定盐，其化学名称为5-溴代-6-(2-咪唑烷亚基氨基)喹喔啉L-酒石酸盐。溴莫尼定作为酒石酸盐的分子量为442.24。
噻吗洛尔是一种非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂，其通过阻断睫状体上皮上的β受体来减少身体房水的产生。在一个实施方案中，噻吗洛尔组分含有噻吗洛尔的酸式盐，且在另一个实施方案中含有马来酸噻吗洛尔。马来酸噻吗洛尔的化学名称为(-)-1-(叔丁基氨基)-3-[(4-吗啉代-1,2,5-噻二唑-3-基)氧基]-2-丙醇马来酸盐(1:1)（盐）。马来酸噻吗洛尔的分子量为432.50。噻吗洛尔可商购自Merck，商品名为
可用于本发明实施方案的药物组合物中的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯基汞和硝酸苯基汞。在一个非限制性实施方案中，对于对上面列出的防腐剂或其它未列出的防腐剂产生过敏反应的患者来说，可以考虑不含防腐剂的组合物。
可以利用各种缓冲液和各种方式来调节pH值，只要所得制剂是眼科学可接受的。因此，缓冲液包括醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。也可以根据需要利用酸或碱调节这些制剂的pH值。所公开的组合物的pH值应当优选用合适的缓冲系统维持在6.5与7.2之间。
可以根据需要添加张力调节剂，其包括而不限于甘油、山梨糖醇、氯化钠、氯化钾，和甘露醇，或任何其它合适的眼科学可接受的张力调节剂。在一个实施方案中，张力调节剂是氯化钠。
在某些实施方案中，可以添加如聚山梨醇酯的表面活性剂，例如Sigma的
Figure BDA00001865403300101
另外，也可以使用任何其它合适的表面活性剂。
也可以在本发明实施方案的眼用制剂中使用各种媒介物。这些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、生理盐水溶液、水、净化水，及其组合。
另外，眼科学上可接受的抗氧化剂可以包括在所公开的组合物中。合适的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯等及其混合物。
可以包括在眼用制剂中的另一种赋形剂组分是螯合剂。适用的螯合剂是依地酸二钠，但也可以使用其它螯合剂代替依地酸二钠或者与依地酸二钠结合使用。
本文所公开的组合物和方法也可以与下列类别的药物、其药学上可接受的盐或前药组合使用：
β-阻断剂（或β-肾上腺素能拮抗剂），包括而不限于卡替洛尔(carteolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、美替洛尔(metiparanolol)、噻吗洛尔半水合物、β1-选择性拮抗剂如倍他索洛尔(betaxolol)等；
肾上腺素能激动剂，包括而不限于非选择性肾上腺素能激动剂，如硼酸肾上腺素、盐酸肾上腺素和地匹福林(dipivefrin)等；和α2-选择性肾上腺素能激动剂，如阿拉可乐定(apraclonidine)等；
碳酸酐酶抑制剂，包括而不限于乙酰唑胺(acetazolamide)、双氯非那胺(dichlorphenamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、布林唑胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide)等；
胆碱能激动剂，包括而不限于直接作用的胆碱能激动剂，如卡巴胆碱(carbachol)、盐酸匹鲁卡品(pilocarpine hydrochloride)、硝酸匹鲁卡品(pilocarbine nitrate)、匹鲁卡品等；
胆碱酯酶抑制剂，例如癸二胺苯酯(demecarium)、乙膦硫胆碱(echothiophate)、毒扁豆碱(physostigmine)等；
谷氨酸盐拮抗剂和其它神经保护剂，如Ca2+通道阻断剂如美金刚(memantine)、金刚烷胺(amantadine)、金刚乙胺(rimantadine)、硝化甘油、去甲右美沙芬(dextrophan)、右美沙芬(detromethorphan)、CGS-19755、二氢吡啶、维拉帕米(verapamil)、依莫帕米(emopamil)、苯并硫氮杂卓、苄普地尔(bepridil)、二苯基丁基哌啶、二苯基哌嗪、HOE 166和相关药物、氟司必林(fluspirilene)、依利罗地(eliprodil)、艾芬地尔(ifenprodil)、CP-101,606、替巴洛新(tibalosine)、2309BT和840S、氟桂利嗪(flunarizine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedimpine)、尼莫地平(nimodipine)、巴尼地平(barnidipine)、维拉帕米(verapamil)、利多氟嗪(lidoflazine)、乳酸普尼拉明(prenylaminelactate)、阿米洛利(amiloride)等；
另外的前列腺酰胺或其药学上可接受的盐或前药；
前列腺素，包括曲伏前列素(travoprost)、UFO-21、氯前列醇(chloprostenol)、氟前列醇(fluprostenol)、13,14-二氢-氯前列醇、异丙基乌诺前列酮(isopropyl unoprostone)、拉坦前列素(latanoprost)等；和
大麻素类(cannabinoids)，包括CB1激动剂，如WIN-55212-2和CP-55940等。
为了治疗危害眼睛的疾病，所公开的组合物可以进行局部施用或作为眼部植入物来施用。
药物组合物可以通过将治疗有效量的根据本公开的比马前列素、溴莫尼定和噻吗洛尔，或其药学上可接受的酸加成盐作为活性成分，与常规眼科学上可接受的药物赋形剂合并来制备，并制备成适合于眼部使用的单位剂型。治疗有效量将随着活性成分的活性而变化；然而，结合起来通常为所述组合物的0.0001%(w/v)至20%(w/v)、0.0001%(w/v)至10%(w/v)、0.0001%(w/v)至5%(w/v)、0.0005%(w/v)至3%(w/v)、0.00075%(w/v)至2%(w/v)、0.001%(w/v)至1.0%(w/v)、0.2%(w/v)至1.0%(w/v)、0.5%(w/v)至1.0%(w/v)、0.85%(w/v)或0.843%(w/v)。所述组合物可以如下制备：
1.在选定的不锈钢容器中加入一定量的水，即，大约批量大小的70%的水。
2.在机械搅拌下向步骤1中加入磷酸氢二钠七水合物并混合直至溶解。
3.在搅拌下向步骤2中加入柠檬酸一水合物并混合直至溶解。
4.在搅拌下向步骤3中加入氯化钠并混合直至溶解。
5.在搅拌下向步骤4中加入比马前列素并混合直至得到澄清溶液。
6.在搅拌下向步骤5中加入马来酸噻吗洛尔并混合直至溶解。
7.在搅拌下向步骤6中加入酒石酸溴莫尼定并混合直至溶解。
8.在搅拌下向作为储液的步骤7中加入苯扎氯铵。
9.检查溶液的pH值，必要时将pH值调节至7.1。
10.用水补充体积至100%批量大小，并搅拌5至10分钟。
包括在本文所公开的实施方案的组合物中的比马前列素的量可为所述组合物的0.0001%(w/v)至15%(w/v)、0.0001%(w/v)至10%(w/v)、0.0001%(w/v)至5%(w/v)、0.0005%(w/v)至3%(w/v)、0.00075%(w/v)至2%(w/v)、0.001%(w/v)至1.0%(w/v)、0.001%(w/v)至0.1(w/v)、0.005%(w/v)至0.05%(w/v)，或0.01%(w/v)。
包括在本文所公开的实施方案的组合物中的溴莫尼定的量可为所述组合物的0.0001%(w/v)至15%(w/v)、0.0001%(w/v)至10%(w/v)、0.0001%(w/v)至5%(w/v)、0.0005%(w/v)至3%(w/v)、0.00075%(w/v)至2%(w/v)、0.001%(w/v)至1.0%(w/v)、0.001(w/v)至0.2(w/v)、0.005%(w/v)至0.05%(w/v)，或0.15%(w/v)。在一个实施方案中，溴莫尼定是提供为酒石酸溴莫尼定，其量为所述组合物的0.15%(w/v)。
包括在本文所公开的实施方案的组合物中的噻吗洛尔的量可为所述组合物的0.0001%(w/v)至15%(w/v)、0.0001%(w/v)至10%(w/v)、0.0001%(w/v)至5%(w/v)、0.0005%(w/v)至3%(w/v)、0.01%(w/v)至2%(w/v)、0.1%(w/v)至1.0%(w/v)、0.1(w/v)至0.9(w/v)、0.3%(w/v)至0.8%(w/v)、0.5%(w/v)、0.6%(w/v)、0.68%(w/v)或0.683%(w/v)。在一个实施方案中，噻吗洛尔是提供为马来酸噻吗洛尔，其量为所述组合物的0.6%(w/v)、0.68%(w/v)或0.683%(w/v)。
本发明适用的组合物的施用量取决于所需的一种或多种治疗效果、所治疗的特定患者、患者病状的严重性和性质、施用方式、所采用的一种或多种特定化合物的效力和药效学，以及处方医师的判断。本发明适用的组合物的治疗有效剂量可以在0.01mg/kg/天至200mg/kg/天的范围内。在某些实施方案中，所述治疗有效剂量可以为0.1mg/kg/天、0.5mg/kg/天、1mg/kg/天、2.5mg/kg/天、5mg/kg/天、15mg/kg/天、20mg/kg/天、25mg/kg/天、50mg/kg/天、60mg/kg/天、70mg/kg/天、75mg/kg/天、80mg/kg/天、85mg/kg/天、90mg/kg/天或100mg/kg/天。所述剂量可以按每日一剂提供，或者可以按一天内2至24次的多次剂量来提供。在某些实施方案中，剂量可以每隔一天施用一次、每三天施用一次、每周施用一次、每月施用一次，等等。
在优选的实施方案中，尽可能地使本文所公开的制剂的舒适感达到最大，但是有时出于制剂的考虑（例如药物稳定性）可能无法达到最佳的舒适感。在舒适感无法达到最大的情况下，应当配制所述组合物，以使得所述组合物在眼科用途方面可被患者耐受。
本公开的眼用制剂适宜以适合于计量式施用的形式进行包装以促进对眼睛的施用，如以配备滴管的容器进行包装。适合于逐滴施用的容器通常由适合的惰性无毒塑料材料制成，并且一般含有0.5ml至15ml的溶液。一个包装可以含有一个或多个单位剂量。
不含防腐剂的溶液（例如，表7）可以在不可再密封容器中进行配制，该容器含有多达1、2、5、10、50或100个单位剂量，其中典型的单位剂量为1至8滴。1滴的体积一般为20至35μl。
各种示例性实施方案可以按下表所示来配制：
表1
  成分   量(%w/v)
  活性成分   0.001-5
  防腐剂   0-0.10
  媒介物   0-40
  张力调节剂   1-10
  缓冲液   0.01-10
  pH调节剂   适量，pH 4.5-7.5
  抗氧化剂   根据需要
  表面活性剂   根据需要
  净化水   根据需要用来补充至100%
表2
  成分   作用   %w/v
  比马前列素   活性剂   0.003-0.03
  溴莫尼定   活性剂   0.005-0.2
  噻吗洛尔   活性剂   0.2-0.5
  磷酸氢二钠七水合物   缓冲剂   根据需要制成眼科学所接受的
  柠檬酸一水合物   缓冲剂   根据需要制成眼科学所接受的
  氯化钠   张力剂   根据需要制成眼科学所接受的
  氢氧化钠   pH调节剂   适量
  水   媒介物   适量
表3
  成分   作用   %w/v
  比马前列素   活性剂   0.003-0.03
  酒石酸溴莫尼定   活性剂   0.005-0.3
  马来酸噻吗洛尔   活性剂   0.2-0.8
  磷酸氢二钠七水合物   缓冲剂   1.0-2.0
  柠檬酸一水合物   缓冲剂   0.01-0.05
  氯化钠   张力剂   0.10-0.30
  氢氧化钠   pH调节剂   适量.
  水   媒介物   适量.
表4
Figure BDA00001865403300151
Figure BDA00001865403300161
表5
  成分   作用   %w/v
  比马前列素   活性剂   0.01
  酒石酸溴莫尼定   活性剂   0.1
  马来酸噻吗洛尔   活性剂   0.6
  磷酸氢二钠七水合物   缓冲剂   1.5
  柠檬酸一水合物   缓冲剂   0.025
  氯化钠   张力剂   0.35
  氢氧化钠   pH调节剂   适量
  水   媒介物   适量
表6
  成分   作用   %w/v
  比马前列素   活性剂   0.01
  酒石酸溴莫尼定   活性剂   0.1
  马来酸噻吗洛尔   活性剂   0.6
  磷酸氢二钠七水合物   缓冲剂   1.5
  柠檬酸一水合物   缓冲剂   0.025
  氯化钠   张力剂   0.35
  苯扎氯铵   防腐剂   0.005
  氢氧化钠   pH调节剂   适量
  水   媒介物   适量
表7
  成分   作用   %w/v
  比马前列素   活性剂   0.01
  酒石酸溴莫尼定   活性剂   0.15
  马来酸噻吗洛尔   活性剂   0.68
  磷酸氢二钠七水合物   缓冲剂   1.5
  柠檬酸一水合物   缓冲剂   0.025
  氯化钠   张力剂   0.35
  氢氧化钠   pH调节剂   适量
  水   媒介物   适量
表8
  成分   作用   %w/v
  比马前列素   活性剂   0.01
  酒石酸溴莫尼定   活性剂   0.15
  马来酸噻吗洛尔   活性剂   0.68
  磷酸氢二钠七水合物   缓冲剂   1.5
  柠檬酸一水合物   缓冲剂   0.025
  氯化钠   张力剂   0.35
  苯扎氯铵   防腐剂   0.005
  氢氧化钠   pH调节剂   适量
  水   媒介物   适量
表9
  成分   作用   %w/v
  比马前列素   活性剂   0.01
  酒石酸溴莫尼定   活性剂   0.15
  马来酸噻吗洛尔   活性剂   0.683（相当于0.5噻吗洛
  尔）
  磷酸氢二钠七水合物   缓冲剂   1.5
  柠檬酸一水合物   缓冲剂   0.025
  氯化钠   张力剂   0.35
  氢氧化钠   pH调节剂   适量
  水   媒介物   适量
表10
  成分   作用   %w/v
  比马前列素   活性剂   约0.01
  酒石酸溴莫尼定   活性剂   约0.15
  马来酸噻吗洛尔   活性剂   约0.683
  磷酸氢二钠七水合物   缓冲剂   约1.5
  柠檬酸一水合物   缓冲剂   约0.025
  氯化钠   张力剂   约0.35
  苯扎氯铵   防腐剂   约0.005
  氢氧化钠   pH调节剂   适量
  水   媒介物   适量
*“约”是指由监管机构视为生物等价的浓度变化范围。
除非另外指明，否则说明书和权利要求书中所用的表示成分的量，如分子量、反应条件的性质等的所有数字应当理解为在所有情况下都由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则说明书和所附权利要求书中所陈述的数值参数都是近似值，该值可以根据本发明要寻求获得的所需性质而变化。在最低限度并且不视图限制对权利要求书范围的等价范围的原则的应用，每个数值参数均应当至少根据报告的有效数字的数值和通过应用普通四舍五入技术来解读。
实施例I—比马前列素、溴莫尼定和噻吗洛尔的三重组合
本研究中使用36只雌性新西兰白色家兔，它们是从Charles RiverLaboratories(Wilmington,Massachusetts)获得，4月龄大并且在开始给药时重2.96至3.54千克。利用滴管瓶将1滴（~30μL/滴）表11的制剂直接施用到左眼的上侧角膜表面上，每日施用2次或4次（间隔2小时或6小时），持续1个月。
表11
  成分   作用   %w/v
  比马前列素   活性剂   0.01
  酒石酸溴莫尼定   活性剂   0.15
  马来酸噻吗洛尔   活性剂   0.683*
  磷酸氢二钠七水合物   缓冲剂   1.5
  柠檬酸一水合物   缓冲剂   0.025
  氯化钠   张力剂   0.35
  苯扎氯铵   防腐剂   0.005
  氢氧化钠   pH调节剂   适量
  水   媒介物   适量
*相当于0.5%w/v的噻吗洛尔
对侧右眼用作未治疗的对照。将剂量施用(Dose administration)和给药时间手动记录在原始数据表上，该工作表用作给药的正式记录。
在给药开始前和1个月间歇期结束时测量所有家兔双眼中的眼内压(IOP)。以后的检查将在3个月治疗期结束时和在1个月恢复期之后进行。IOP测量大约在每个检查日的同一时间进行。在测量之前对眼睛施用眼用局部麻醉剂（例如，盐酸丙美卡因(proparacaine)）。如果认为有必要，在测量完成时用无菌盐水冲洗眼睛。将IOP测量值手动记录在原始数据表上。
最后，给雌性NZW家兔（12只/组）的左眼施用一种三重组合局部滴眼剂（约30μL/滴）或三重组合空白对照剂，每日2次或4次，持续1个月。在眼科学、总体视觉观察、体重、临床观察或采食量方面都未观察到与药物相关的作用。在给予三重组合眼用溶液的家兔中观察到预期的可接受的与药物相关的眼内压的降低。三重组合眼用溶液耐受性良好。
OS-三重组合眼用溶液，50ppm BAK，（1滴~30μL，4X/天）
OD-未治疗
Figure BDA00001865403300201
OS=左眼；OD=右眼；基线=天数-6；"--"=不适用
与基线相比的变化(%)=[(平均值-基线平均值)÷基线平均值]×100
与OD相比的变化(%)=[(平均OS-平均OD)÷平均OD]x100。
实施例II—表11的三重组合产品的IOP降低作用
一位71岁的白人男性罹患开角型青光眼和高眼内压，该疾病如果不加以治疗，有可能使他的视力恶化。在采用组合治疗3个月后，该患者的IOP没有降低到他的医生满意的程度。这位71岁白人开始每日在双眼中施用表11的三重组合，而且该患者的IOP有望经受先前无法实现的充分降低。
实施例III—表11的三重组合产品用于64岁非裔美国女性的IOP降低作用
一位罹患青光眼的64岁非裔美国女性难以利用溴莫尼定和噻吗洛尔的组合治疗产品充分降低她的IOP。在溴莫尼定和噻吗洛尔产品组合治疗的4个月后，她的医生让她转用表11的三重组合治疗产品。在采用所述三重组合治疗产品3周后，该患者双眼的IOP有望降低至可接受的水平。
实施例III 57岁白人女性的青光眼的治疗
一位罹患开角型青光眼的57岁白人女性首先对用于降低IOP的单一治疗，然后对用于降低IOP的组合治疗基本上都无反应。她转用表11的组合物，每日给药2次，她的IOP有望恢复到正常水平。在用表11的制剂对双眼给药30天后，只要所述57岁白人女性继续施用表11的制剂，她的IOP就能恢复到正常水平。
实施例IV-61岁亚洲男性的高眼内压的治疗
用眼压计测得一位61岁亚洲男性的IOP介于21.3mmHg与23.7mmHg之间。已知使用用以降低IOP的各种治疗剂的单一治疗和组合治疗都未能使患者的IOP达到可接受的水平。所述患者开始采用表11的制剂，一天施用两次，早晨每只眼各1滴，12小时后在傍晚每只眼各1滴。31天后，所述患者的IOP有望降低至视为可接受的16.1mmHg至18.2mmHg。90天后，所述患者的IOP有望降低至15.5mmHg至16.8mmHg。
尽管陈述本发明的宽泛范围的数值范围和参数是近似值，但在特定实施例中所陈述的数值尽可能准确地进行报告。然而，任何数值都固有地含有必然由其各自测试量测中存在的标准偏差引起的某些误差。
在描述本发明的上下文中（尤其在所附权利要求书的上下文中）使用的术语“一个”、“一种”、“该（所述）”以及类似的指代应当解读为涵盖单数和复数指代，除非本文另外指明或者与上下文含义明显相悖。*“约”是指由监管机构视为生物等价的赋形剂和活性剂的浓度变化范围。
本文中所列举数值的范围仅意在作为一种对落在所述范围内的每个单独数值单独提及的简便方法。除非本文另外指明，否则每个单独数值均并入在本说明书中，如同本文单独列举每个单独数值一样。本文公开的所有方法都可以以任何合适的顺序进行，除非本文另外指明或者与上下文含义明显相悖。本文提供的任何和所有实施例或示例性语言（例如，“如”）仅意在更好地说明本发明，而不会对以其它方式要求保护的本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应解读为指示任何未要求保护的要素是实施本发明所必需的。
本文公开的本发明的替代要素或实施方案的分组不应解读为是限制性的。每个组成员可以单独提及和要求保护，或者以与该组其它成员或本文中出现的其它要素的任何组合形式提及和要求保护。可以预见，出于简便和/或可专利性的原因，该组的一个或多个成员可以包括于组内，或从组内删除。当出现任何此类包括或删除时，本说明书应被认为包含所修改的组，从而满足所附权利要求书中使用的所有马库什(Markush)组的书面说明。
本文公开了本发明的某些实施方案，包括本发明人已知的实施本发明的最佳方式。当然，本领域技术人员在阅读前面的说明后将会明了所述实施方案的变型。本发明人预期本领域技术人员可以适当地采用此类变型，并且发明人也有意于让本发明以与文中所具体描述的不同的方式来实施。因此，本发明包括适用的法律所许可的所附权利要求书中列举的主题的所有修改和和等价形式。此外，上述要素在其所有可能的变型中的任意组合均涵盖于本发明之内，除非本文另外指明或者与上下文含义明显相悖。
本文公开的具体实施方案可使用语言由......组成或基本上由......组成在权利要求书中进一步进行限制。当用于权利要求中时，不管是初始提交或者是后加的每次修改，连贯术语“由......组成”不包括权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。连贯术语“基本上由......组成”将权利要求的范围限制到指定的物质或步骤，以及那些不重大影响基本特征和新特征的物质或步骤。本文固有地或明确地描述或启用如此要求保护的本发明实施方案。
应理解，本文所公开的本发明实施方案是本发明原理的示例说明。可用的其它修改形式也在本发明的范围内。因此，例如，但不限于，可根据本文的教导使用本发明的替代配置。因而，本发明不限于明确示出和描述的方案。

Claims (20)

1.一种用于降低罹患高眼内压的患者的眼内压的药物组合物，其包含比马前列素(bimatoprost)、溴莫尼定(brimonidine)和噻吗洛尔(timolol)。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述溴莫尼定是酒石酸溴莫尼定，并且所述噻吗洛尔是马来酸噻吗洛尔。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其进一步包含在水性载体中的磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其进一步包含苯扎氯铵。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其包含约0.01%w/v的比马前列素、约0.15%w/v的酒石酸溴莫尼定，和约0.68%w/v的马来酸噻吗洛尔。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其进一步包含约1.5%w/v的磷酸氢二钠七水合物、约0.025%w/v的柠檬酸一水合物，和约0.35%w/v的氯化钠。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其进一步包含约0.005%w/v的苯扎氯铵。
8.一种药物组合物，其基本上由在水性载体中的比马前列素、酒石酸溴莫尼定、马来酸噻吗洛尔、磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠组成。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其进一步基本上由苯扎氯铵组成。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其基本上由0.01%w/v的比马前列素、0.15%w/v的酒石酸溴莫尼定、0.68%w/v的马来酸噻吗洛尔、1.5%w/v的磷酸氢二钠七水合物、0.025%w/v的柠檬酸一水合物和0.35%w/v的氯化钠组成。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其基本上由0.005%w/v的苯扎氯铵组成。
12.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述组合物由在水性载体中的比马前列素、酒石酸溴莫尼定、马来酸噻吗洛尔、磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠组成。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其进一步由苯扎氯铵组成。
14.一种降低罹患高眼内压的患者的眼内压(IOP)的方法，其包括：
将包含比马前列素、溴莫尼定和噻吗洛尔的药物组合物施用于有需要的受试者的眼睛。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含在水性载体中的磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含苯扎氯铵并且每天施用于所述眼睛至少一次。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合物基本上由在水性载体中的比马前列素、酒石酸溴莫尼定、马来酸噻吗洛尔、磷酸氢二钠七水合物、柠檬酸一水合物、氯化钠和氢氧化钠组成。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述组合物进一步基本上由苯扎氯铵组成。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述组合物基本上由0.01%w/v的比马前列素、0.15%w/v的酒石酸溴莫尼定、0.68%w/v的马来酸噻吗洛尔、1.5%w/v的磷酸氢二钠七水合物、0.025%w/v的柠檬酸一水合物，和0.35%w/v的氯化钠组成。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述组合物基本上由0.005%w/v的苯扎氯铵组成。
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