CN115998888A - 用于治疗青光眼或高眼压症的药物组合物及其用途 - Google Patents
用于治疗青光眼或高眼压症的药物组合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115998888A CN115998888A CN202310078108.1A CN202310078108A CN115998888A CN 115998888 A CN115998888 A CN 115998888A CN 202310078108 A CN202310078108 A CN 202310078108A CN 115998888 A CN115998888 A CN 115998888A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- glaucoma
- pharmaceutical composition
- prostanoid
- dextimolol
- blocker
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 claims abstract description 48
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims description 13
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims description 13
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 claims description 12
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 claims description 12
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 claims description 12
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 claims description 12
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- BKVUSNOUTQMSBE-XCMGCKIWSA-N propan-2-yl 4-[(3s,5ar,6r,7r,8as)-6-[(e,3r)-4-(2,5-difluorophenoxy)-3-hydroxybut-1-enyl]-7-hydroxy-3,4,5,5a,6,7,8,8a-octahydro-2h-cyclopenta[b]oxepin-3-yl]butanoate Chemical compound C([C@H](O)/C=C/[C@H]1[C@H](O)C[C@H]2[C@@H]1CC[C@@H](CO2)CCCC(=O)OC(C)C)OC1=CC(F)=CC=C1F BKVUSNOUTQMSBE-XCMGCKIWSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 claims description 8
- 229950000863 sepetaprost Drugs 0.000 claims description 8
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229940100655 ophthalmic gel Drugs 0.000 claims description 5
- 206010018325 Congenital glaucomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012565 Developmental glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010067013 Normal tension glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001326 acute closed-angle glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005682 chronic closed-angle glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004147 hypersecretion glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002978 low tension glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 abstract description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 30
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 24
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 12
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 11
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 9
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 7
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 7
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 7
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 6
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 5
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 5
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- -1 prostanoid compound Chemical class 0.000 description 5
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 5
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 4
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 4
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 4
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 4
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 4
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 4
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 4
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 3
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 2
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 2
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000001179 pupillary effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047555 Visual field defect Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940069275 cosopt Drugs 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N dorzolamide hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+][C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000335 effect on glaucoma Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940038373 timolol maleate 10 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940034744 timoptic Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000005090 tracheal smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本申请涉及治疗青光眼或高眼压症的药物组合物，其包含前列腺素类化合物或其盐、溶剂化物或前药和β‑阻断剂或其药学上可接受的盐及其用途，该药物组合物具有增强的眼内压降低和维持眼内压降的作用。
Description
技术领域
本发明为药物领域，具体涉及一种治疗青光眼或高眼压症的药物组合物及其用途。
背景技术
青光眼是一种眼部疾病，其特征在于视觉功能障碍，导致短暂或永久性视野缺损，并降低了视敏度。由于房水循环的紊乱，导致房水积聚，并且眼内压持续增加，导致视神经受压。在青光眼的治疗中，降低眼内压是有效的，例如，进行药物治疗(滴眼剂、内用药物和输液治疗)，激光治疗和外科手术治疗以降低眼内压。
在本发明中用作活性成分的前列腺素类已知是用作预防和/或治疗眼部疾病等的药物，包括贝美前列素(bimatoprost)、曲伏前列素(travoprost)、他氟前列素(tafluprost)、拉坦前列素(Latanoprost)、Sepetaprost(ONO-9054)、奥米帕格(omidempag)，这些作为青光眼的治疗药物已经在临床上广泛应用或开发(Duggan S，2018，Drugs；Najam A等人，2019，Bri.J Pharmacol.)。
噻吗洛尔(timolol，噻吗心安)是由美国默克开发的活性最强的β阻断剂，其主要用于原发性高血压病、心绞痛或心肌梗塞后的治疗，后来发现其有明显的降低眼内压的作用，对青光眼有良好的效果，1978年被开发为滴眼液使用(商品名为Timoptic)。噻吗洛尔有手性中心，其光学体在生物活性上是有显著差异的，例如在拮抗异丙肾上腺素在肺和心房β受体上所产生的效能时，左旋噻吗洛尔(S-，L-)作用是右旋噻吗洛尔(R-，D-)的50-90倍。目前临床上主要采用的均是左旋噻吗洛尔滴眼液，该滴眼液降眼压作用显著，具有起效快持续时间久等特点。
高眼压尤其是青光眼患者，通常需要长期用药。由于习惯性眨眼及泪液分泌的影响，普通滴眼液给药后在眼部的保留时间短，吸收的药量通常仅占给药剂量的极小部分，因此滴眼液的用药剂量通常较高，而且一般需要反复给药，很容易由于滴眼液的累积吸收导致全身性的心血管副作用，如心动过缓、心率失常、支气管痉挛等其他病变甚至死亡等(眼用噻吗心安的副作用，刘国昌杨以嘉，1987；导致心动过缓，见许天寿和佟秀格，1996和刘惠娟等人2000；导致重症肌无力，见王时力和张亚琴1998；导致哮喘见，杨金彪2006；导致阿-斯综合症，见沈国伟冯燕娴1998；郭利民等人1998；)；由此，对于青光眼患者的长期治疗，左旋噻吗洛尔的心血管副作用成为一个值得关注的问题。
在青光眼的治疗策略中，通常联合使用具有不同降眼内压机制的药物，采用复方给药提高药效，如目前临床广泛使用的复方制剂包括β阻断剂加碳酸酐酶抑制剂的“多佐胺加噻吗洛尔(商品名克索达，Cosopt)”、“布林佐胺加噻吗洛尔(商品名派立噻，Azarga)”；β阻断剂加alpha激动剂的“溴莫尼定加噻吗洛尔(商品名科比根，Combigan)”；以及多佐胺加噻吗洛尔联合制剂(dorzolamide-timolol fixed combination，DTFC)，以上复方中的噻吗洛尔均为左旋光学异构体。
由于β阻断剂强烈的心血管效应，因此采用左旋噻吗洛尔的复方滴眼液，均有不同程度的副作用，药物的眼吸收量仅为给药剂量的4％左右，全身吸收量却高达70％以上(JPharm Sci，1990，79(8)：688)，因此常可引起严重的不良反应，甚至有致死的报告。即使有研发厂家描述左旋噻吗洛尔的副作用不会影响患者生活质量，但由于药物需要长期给药，很多患者需要连续十年以上的给药周期，来自临床关于长期使用左旋噻吗洛尔复方滴眼液后的不良反应报道还是比较多的(StewartWC等人，2004，Eye；MartinezA&SanchezM，2004，Cur Med Res Opin；HercegM&NoeckerR，2008，Expert Opin Pharmacother；BriefG，等人，2010，Clin Ophthalmol；CentofantiM等人2010，Am J of Ophthalomol；AptelF&DenisP，2011，Cur Med Res Opin；NegriL，2019，J ofOphthalmol；)，可以明显的看到这些副作用所描述症状主要是来自于左旋噻吗洛尔作为β阻断剂的作用。因此，如何减低复方滴眼液中由左旋噻吗洛尔引起的副作用是目前仍待解决的问题。
另一方面，由于泪水冲洗、刺激引起的眨眼等因素，导致滴眼液在眼部容易被很快的冲洗掉，滴眼液无法长期停留在眼表局部，导致滴眼液的使用在患者间的个体差异很大。由于左旋噻吗洛尔滴眼液的实际效果不稳定，提供一种可靠稳定的眼用制剂以使其发挥稳定疗效也是目前亟待解决的问题。
默克公司和爱尔康公司开发了眼用噻吗洛尔即型凝胶(Timoptic-XE，Timolast)，国内也有开发类似制剂改良(中国专利CN101342176，CN1634071，CN101401791，CN101474146，CN 102178644 B)，目的是延长制剂在眼中的保留时间，但以上制剂中仍使用左旋噻吗洛尔。目前亟需能够在保证治疗效果、保留时间和稳定性的基础上同时具有更小副作用的治疗青光眼或高眼压症的药物。
发明内容
本申请的一个或多个实施方式提供包含右旋噻吗洛尔的药物组合物，其在保证治疗青光眼或高眼压症的效果、保留时间和稳定性的基础上同时具有更小副作用，具有更好的安全性。
本申请的一个或多个实施方式提供了治疗青光眼或高眼压症的药物组合物，其包含：前列腺素类化合物或其盐、溶剂化物或前药和β-阻断剂或其药学上可接受的盐。
在一个或多个实施方式中，所述药物组合物还包含赋形剂和/或辅料。
在一个或多个实施方式中，所述前列腺素类化合物为贝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素、拉坦前列素、Sepetaprost或奥米帕格中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述β-阻断剂为右旋噻吗洛尔。
在一个或多个实施方式中，所述药物组合物为滴眼剂、眼用软膏剂或眼用凝胶。
在一个或多个实施方式中，所述前列腺素类化合物和β-阻断剂的质量比为1-6∶5-200。
在一个或多个实施方式中，所述前列腺素类化合物和β-阻断剂的质量比为1∶200、1∶190、1∶180、1∶170、1∶160、1∶150、1∶140、1∶130、1∶120、1∶110、1∶100、1∶90、1∶80、1∶70、1∶60、1∶50、1∶40、1∶30、1∶20、1∶10、1∶9、1∶8、1∶7、1∶6、1∶5、1∶4、1∶3、1∶2、1∶1。
在一个或多个实施方式中，所述前列腺素类化合物和β-阻断剂的质量比为3∶10、4∶15或5∶18。
在一个或多个实施方式中，所述药物组合物含有0.001％至1％(w/w)的前列腺素类化合物。
在一个或多个实施方式中，所述药物组合物含有0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.005％、0.006％、0.007％、0.008％、0.009％、0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1％(w/w)的前列腺素类化合物。
在一个或多个实施方式中，所述药物组合物含有0.5％至95％(w/w)的右旋噻吗洛尔。
在一个或多个实施方式中，所述药物组合物含有0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％(w/w)的右旋噻吗洛尔。
本申请的一个或多个实施方式提供了本申请的药物组合物在制备用于治疗青光眼或高眼压症的药物中的用途。
在一个或多个实施方式中，所述青光眼为急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、继发性闭角型青光眼、原发性开角型青光眼、继发性开角型青光眼、先天性青光眼、正常张力性青光眼或高分泌性青光眼。
本申请的一个或多个实施方式提供了前列腺素类化合物或其盐、溶剂化物或前药以及β-阻断剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗青光眼或高眼压症的药物中的用途。
在一个或多个实施方式中，所述前列腺素类化合物或其盐、溶剂化物或前药以及β-阻断剂或其药学上可接受的盐同时、分别或相继给药。
在一个或多个实施方式中，所述前列腺素类化合物和β-阻断剂的质量比为1-6：5-200。
在一个或多个实施方式中，所述前列腺素类化合物和β-阻断剂的质量比为1∶200、1∶190、1∶180、1∶170、1∶160、1∶150、1∶140、1∶130、1∶120、1∶110、1∶100、1∶90、1∶80、1∶70、1∶60、1∶50、1∶40、1∶30、1∶20、1∶10、1∶9、1∶8、1∶7、1∶6、1∶5、1∶4、1∶3、1∶2、1∶1。
在一个或多个实施方式中，所述前列腺素类化合物和β-阻断剂的质量比为3∶10、4∶15或5∶18。
在一个或多个实施方式中，所述前列腺素类化合物为贝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素、拉坦前列素、Sepetaprost或奥米帕格中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述β-阻断剂为右旋噻吗洛尔。
在一个或多个实施方式中，前列腺素类和右旋噻吗洛尔复方眼用制剂对青光眼的预防和/或治疗的用途，药物组合方式有效克服了现有的采用前列腺素与左旋噻吗洛尔的复方制剂治疗青光眼的药物的缺陷，增强了眼内压降低作用，减少了不良反应。
在一个或多个实施方式中，通过前列腺素类和右旋噻吗洛尔的组合提供了一种可用作治疗青光眼的药剂，与单一给药的每种药物相比，所述组合增强了眼内压降低作用并且具有维持眼内压降作用的效果；且与采用前列腺素与左旋噻吗洛尔的复方制剂相比，该种组合方式有效减少了左旋噻吗洛尔的不良反应，具有更好的安全性。
在一个或多个实施方式中，还提供了一种前列腺素类和右旋噻吗洛尔的眼用凝胶。
在一个或多个实施方式中，提供用于治疗青光眼或高眼压症的药物组合物，其包含作为活性成分的前列腺素类和β-阻断剂或其药学上可接受的盐，其中，所述β-阻断剂为右旋噻吗洛尔。
在一个或多个实施方式中，所述前列腺素类为贝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素、拉坦前列素、Sepetaprost或奥米帕格及其盐、其溶剂化物或其前药。
在一个或多个实施方式中，所述β-阻断剂或其药学上可接受的盐与贝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素、拉坦前列素、Sepetaprost、奥米帕格分别给药或同时给药。
在一个或多个实施方式中，所述制剂为滴眼剂、眼用软膏剂或眼用凝胶。
在一个或多个实施方式中，前列腺素类和β-阻断剂的质量比为(1-6)∶(5-20)，优选1∶5、3∶10、4∶15或5∶18。
在一个或多个实施方式中，所述药物组合物含有0.001％至0.5％(w/w)的前列腺素类，优选含有0.01％至0.05％(w/w)的前列腺素类。
在一个或多个实施方式中，所述药物组合物含有0.5％至20％(w/w)的右旋噻吗洛尔，优选1％至10％(w/w)。
在一个或多个实施方式中，前列腺素类为贝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素、拉坦前列素、Sepetaprost或奥米帕格及其盐、其溶剂化物或其前药。
在一个或多个实施方式中，还提供本申请药物组合物在制备青光眼或高眼压症药物中的应用。
在一个或多个实施方式中，向需要治疗青光眼或高眼压症的患者以组合的方式分别或同时给药有效量的贝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素、拉坦前列素、Sepetaprost或奥米帕格及其盐、其溶剂化物或其前药和右旋噻吗洛尔或其药学上可接受的盐。
在一个或多个实施方式中，上述药物组合可用作治疗青光眼或高眼压症的药剂，由于与单一给药的每种药物相比，所述组合增强了眼内压降低作用并且具有维持眼内压降作用的效果。
在一个或多个实施方式中，本申请组合治疗的疾病的实例包括青光眼和高眼压症。青光眼的实例包括急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、继发性闭角型青光眼、原发性开角型青光眼、继发性开角型青光眼、先天性青光眼、正常张力性青光眼和高分泌性青光眼。
附图说明
图1为左旋噻吗洛尔和右旋噻吗洛尔对异丙肾上腺素诱导的豚鼠离体气管的拮抗作用。
具体实施方式
前列腺素类
作为在本发明的组合中使用的前列腺素类化合物，为有效量的贝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素、拉坦前列素、Sepetaprost、奥米帕格和右旋噻吗洛尔或其药学上可接受的盐。前列腺素类化合物的实例如上述描述的化合物、其盐、其溶剂化物或其前药。
此外，本申请中的光学异构体不仅可以包括100％纯的旋光异构体，而且可以包括纯度小于50％的其他旋光异构体。
用于本发明组合的前列腺素类化合物的剂量根据年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、治疗时间等而变化。例如，在滴眼剂的情况下，在每滴浓度优选为0.001％至0.5％(w/w)，更优选为0.01至0.05％(w/w)的情况下，可将1或数滴作为单次量滴入眼中，每个成年人每天施用一次到数次(例如1到8次)。
另外，在眼用软膏剂或眼用凝胶的情况下，可以每天给药一次至几次(例如1至4次)浓度优选为0.001％至0.5％(w/w)，更优选为0.01至0.05％(w/w)的眼用制剂。
β阻断剂(右旋噻吗洛尔)
在本发明的组合中使用的β阻断剂的剂量根据年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法，治疗时间等而变化，但是该剂量是获得制药许可的剂量，或为低于可应用剂量的剂量。右旋噻吗洛尔的具体用量包括0.5％至20％(w/w)，优选1％至10％(w/w)。
在本发明中，所述盐优选为药学上可接受的盐，并且优选为水溶性盐。药学上可接受的盐的实例包括碱金属的盐(钾，钠等)、碱土金属的盐(钙，镁等)、铵盐、药学上可接受的有机胺的盐(四甲铵、三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡萄糖胺等)、酸加成盐(无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等)、有机酸盐(乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡萄糖酸盐等)等)，诸如此类。
由于本申请的组合用于治疗青光眼或高眼压症，因此前列腺素类和β阻断剂均优选为适合于治疗所述疾病的剂型，例如滴眼剂、眼用软膏剂或眼用凝胶等等。它们各自可以处于单独的剂型中。另外，本发明的组合可以是单独的制剂，和包含适当量的两种药剂的复合药剂，例如，考虑到药物依从性，还优选的是组合滴眼剂和组合眼用制剂。
在本发明的组合中，当前列腺素类和β阻断剂用于分开的制剂中时，包括同时给药和时差给药。另外，具有时间差的给药是指以一定的时间间隔分别给药前列素类和β阻断剂。对于给药顺序，可以先给药前列腺素类，然后再给药β阻断剂；也可以先给药β阻断剂，然后再给药前列腺素类。
本发明的组合中使用的滴眼剂和眼用软膏剂或凝胶可以使用常用技术来配制。例如，在滴眼剂的情况下，可以适当地添加等渗剂、缓冲剂、pH调节剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、防腐剂(可以不加)等作为添加剂。另外，通过添加pH调节剂、增稠剂、分散剂等并使药物悬浮，可以获得稳定的滴眼剂。
同时本发明的复方组合的毒性足够低，因此本发明的复方组合可以安全地用作药物使用。
在本发明中，本发明的组合可以与用于治疗青光眼的另一种药物组合给药，用于：(1)补充和/或增强治疗效果；(2)改善动力学和吸收，降低剂量；和/或(3)减轻副作用。
实施例
在下文中，将参考实施例具体地描述本发明，但是本发明不限于以下实施例所描述的内容。
实施例1：贝美前列素和右旋噻吗洛尔复方滴眼液的制备
1.量取约80％体积(约8000mL)的注射用水，依次加入处方量的氯化钠、依地酸二钠、苯扎氯铵、七水磷酸氢二钠、枸橼酸、贝美前列素、马来酸右旋噻吗洛尔，搅拌溶解(每一物料完全溶解后，再加入下一物料)。
2.使用2％氢氧化钠溶液和/或2％盐酸溶液调节混合溶液的pH至约7.2，用注射用水稀释定容至终10L。
3.用0.22μm滤膜过滤上述溶液，分装上述溶液至5mL白色低密度聚乙烯瓶中，旋盖，25℃以下保存。
实施例2：贝美前列素和右旋噻吗洛尔复方滴眼液的制备
| 组分 | 处方用量(瓶) | 批量用量(10000瓶) |
| 贝美前列素 | 0.1mg | 1g |
| 马来酸右旋噻吗洛尔 | 25mg(以右旋噻吗洛尔计) | 250g(以右旋噻吗洛尔计) |
| 氯化钠 | 5mg | 50g |
| 依地酸二钠 | 0.1mg | 1g |
| 苯扎氯铵 | 0.05mg | 500mg |
| 硼酸 | 10mg | 100g |
| 硼砂 | 0.5mg | 5g |
| 氢氧化钠和/或盐酸 | 适量，调节pH至6.8～7.8 | 适量，调节pH至6.8～7.8 |
| 注射用水 | 加至1mL | 加至10000mL |
1.量取约80％体积(约8000mL)的注射用水，依次加入处方量的氯化钠、依地酸二钠、苯扎氯铵、硼酸、硼砂、贝美前列素、马来酸右旋噻吗洛尔，搅拌溶解(每一物料完全溶解后，再加入下一物料)。
2.使用2％氢氧化钠溶液和/或2％盐酸溶液调节混合溶液的pH至约7.2，用注射用水稀释定容至终10L。
3.用0.22μm滤膜过滤上述溶液，分装上述溶液至5mL白色低密度聚乙烯瓶中，旋盖，25℃以下保存。
实施例3：贝美前列素和右旋噻吗洛尔复方眼用软膏剂(含防腐剂)的制备
| 组分 | 处方用量(支) | 批量用量(10000支) |
| 贝美前列素 | 0.3mg | 3g |
| 马来酸右旋噻吗洛尔 | 50mg(以右旋噻吗洛尔计) | 500g(以右旋噻吗洛尔计) |
| 羊毛脂 | 6.0mg | 60g |
| 白凡士林 | 60.0mg | 600g |
| 液体石蜡 | 27.5mg | 275g |
| 聚乙二醇400 | 5mg | 50g |
| 苯乙醇* | 1mg | 10g |
注：苯乙醇可使用0.01％苯扎氯铵溶液替换。
1.称取处方中各物料备用。
2.将白凡士林和羊毛脂在搅拌器上于约70℃下熔融。
3.将液体石蜡、白凡士林和羊毛脂于约70℃下温和混合15分钟或直至各成分混合均匀以形成混合物A。
4.将贝美前列素、马来酸右旋噻吗洛尔在加热条件下溶解在聚乙二醇400中，制得混合物B。
5.将苯乙醇或苯扎氯铵加至混合物B中，制得混合物C。
6.将混合物C加至混合物A中，并充分搅拌，直至获得均匀的分散物。
实施例4：贝美前列素和右旋噻吗洛尔复方眼用软膏剂(不含防腐剂)的制备
| 组分 | 处方用量(支) | 批量用量(10000支) |
| 贝美前列素 | 0.3mg | 3g |
| 马来酸右旋噻吗洛尔 | 10mg(以右旋噻吗洛尔计) | 100g(以右旋噻吗洛尔计) |
| 羊毛脂 | 6.0mg | 60g |
| 白凡士林 | 60.0mg | 600g |
| 液体石蜡 | 28.0mg | 280g |
| 聚乙二醇400 | 5mg | 50g |
将贝美前列素和右旋噻吗洛尔溶解在加热和声波振荡下溶解在聚乙二醇400中，将该溶液与包含羊毛脂、白凡士林和液体石蜡的熔融的软膏基质充分混合，直至混合均匀，并冷却至室温，过滤，灌装，密封，即得。
实施例5：贝美前列素和右旋噻吗洛尔复方凝胶(不含防腐剂)的制备
| 组分 | 处方用量(支) | 批量用量(10000支) |
| 贝美前列素 | 0.2mg | 2g |
| 马来酸右旋噻吗洛尔 | 20mg(以右旋噻吗洛尔计) | 200g(以右旋噻吗洛尔计) |
| 吐温80 | 1.0mg | 10g |
| 卡波姆974 | 1.0mg | 10g |
| 聚卡波非 | 2.0mg | 20g |
| 氢氧化钠和/或盐酸 | 适量，调节pH至6.8～7.8 | 适量，调节pH至6.8～7.8 |
| 注射用水 | 加至1mL | 加至10000mL |
1.称取处方量的贝美前列素，将其加至吐温80中超声溶解，制成溶液A。
2.称取约80％批体积的注射用水，加入处方量的马来酸右旋噻吗洛尔，制成溶液B。
3.向溶液B中，缓慢、过筛加入处方量的卡波姆974、聚卡波非，搅拌水合约2～4小时，直至获得均匀、光滑无团块的凝胶状聚合物混合物C。
4.在50℃水浴保温条件下，将溶液A缓慢加至混合物C中，混合均匀，并用氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH至约7.2，补加注射用水至10L，过滤，灌装，密封，即得。
实施例6：贝美前列素和右旋噻吗洛尔复方凝胶(含防腐剂)的制备
| 组分 | 处方用量(支) | 批量用量(10000支) |
| 贝美前列素 | 0.3mg | 3g |
| 马来酸右旋噻吗洛尔 | 50mg(以右旋噻吗洛尔计) | 500g(以右旋噻吗洛尔计) |
| 苯扎氯铵 | 0.01mg | 0.1g |
| 吐温80 | 1.0mg | 10g |
| 卡波姆974 | 2.0mg | 20g |
| 聚卡波非 | 1.0mg | 10g |
| 氢氧化钠和/或盐酸 | 适量，调节pH至6.8～7.8 | 适量，调节pH至6.8～7.8 |
| 注射用水 | 加至1mL | 加至10000mL |
1.称取处方量的贝美前列素，将其加至吐温80中超声溶解，制成溶液A。
2.称取约80％批体积的注射用水，加入处方量的马来酸右旋噻吗洛尔、苯扎氯铵，制成溶液B。
3.向溶液B中，缓慢、过筛加入处方量的卡波姆974、聚卡波非，搅拌水合约2～4小时，直至获得均匀、光滑无团块的凝胶状聚合物混合物C。
4.在50℃水浴保温条件下，将溶液A缓慢加至混合物C中，混合均匀，并用氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH至约7.2，补加注射用水至10L，过滤，灌装，密封，即得。
实施例7：贝美前列素和右旋噻吗洛尔复方原位凝胶的制备
| 组分 | 处方用量(支) | 批量用量(10000支) |
| 贝美前列素 | 0.03mg | 0.3g |
| 马来酸右旋噻吗洛尔 | 2.5mg | 25g |
| 吐温80 | 1.0mg | 10g |
| 泊洛沙姆407 | 25.0mg | 250g |
| 泊洛沙姆188 | 4.0mg | 40g |
| 注射用水 | 加至1mL | 加至10000mL |
1.称取处方量的贝美前列素，将其加至吐温80中超声溶解，制成溶液A。
2.称取理论体积102％的注射用水，加入处方量的马来酸右旋噻吗洛尔，制成溶液B。
3.将溶液A、B混合搅拌均匀，制成溶液C。
4.将处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加至溶液C中，密封后放入4℃冰箱冷溶，使其充分吸水膨胀，并逐渐溶解至溶液澄清，过滤，灌装，密封，即得。
实施例8：贝美前列素和右旋噻吗洛尔复方原位凝胶的制备
| 组分 | 处方用量(支) | 批量用量(10000支) |
| 贝美前列素 | 0.01mg | 0.1g |
| 马来酸右旋噻吗洛尔 | 1.0mg | 10g |
| 吐温80 | 1.0mg | 10g |
| 泊洛沙姆407 | 24.0mg | 240g |
| 泊洛沙姆188 | 2.0mg | 20g |
| 注射用水 | 加至1mL | 加至10000mL |
1.称取处方量的贝美前列素，将其加至吐温80中超声溶解，制成溶液A。
2.称取理论体积102％的注射用水，加入处方量的马来酸右旋噻吗洛尔，制成溶液B。
3.将溶液A、B混合搅拌均匀，制成溶液C。
4.将处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加至溶液C中，密封后放入4℃冰箱冷溶，使其充分吸水膨胀，并逐渐溶解至溶液澄清，过滤，灌装，密封，即得。
实施例9：稳定性试验
采用实施例1、2中的处方制备的贝美前列素和右旋噻吗洛尔滴眼液，按市售包装，同时放置上市产品“贝美素噻吗洛尔滴眼液”，进行影响因素实验。结果如下：
实验例10：眼内压降低作用
“前列腺素类药物和右旋噻吗洛尔复方滴眼液”用作受试物，前列腺素类药物包括贝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素、拉坦前列素。左旋噻吗洛尔滴眼液及右旋噻吗洛尔滴眼液为阳性对照药。
新西兰兔(雌雄各半，2～3月龄)按1.2-1.5mL/kg耳缘静脉注射3％戊巴比妥钠注射液行全身麻醉，选择右眼为模型眼，2％盐酸利多卡因注射液滴眼进行表面麻醉。用1 mL无菌微量注射器(胰岛素针，针头是29G)于兔右眼颞侧角巩膜缘行前房穿刺，抽取约0.2mL房水；再用1mL无菌微量注射器(胰岛素针，针头是29G)在前房瞳孔区缓慢注入等量的复方卡波姆溶液(含0.3％卡波姆和0.025％地塞米松)，进行慢性高眼压模型造模。动物左眼不造模不给药作为自身正常对照。
造模后第2、4、7天使用眼压计对所有造模动物进行眼压测量(每眼测3次取平均值)。慢性高眼压模型判断标准：眼压大于20mmHg或眼压高于非手术眼5mmHg，且高眼压连续持续7天以上为造模成功，并根据第7天眼压上升程度(造模后眼压值-基础眼压值)进行随机分组，将造模成功的动物分为模型组、受试物组、阳性对照组，每组至少具有8只以上造模成功的眼(≥8只眼/组)。
所有动物于分组后开始给药，右眼滴入100μL受试物，每次滴眼后被动闭合眼睑至少10秒，每天给药一次，连续给药28天。动物左眼不造模不给药。
于给药第1、7、14和28天给药后2小时测量眼内压。将右眼分组时的眼压值减去给药后眼压值为眼内压下降幅度。
实验数据计量用
表示，受试物降眼压结果示于下表。
结果发现：与每种单一药剂相比，前列素类化合物和右旋噻吗洛尔的组合使用显示出比单一使用前列素类化合物表现出更强的眼内压降低作用。
实验例11：眼内压降低作用
将“前列腺素类药物和右旋噻吗洛尔复方滴眼液”用作受试物，前列腺素类药物包括贝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素、拉坦前列素。左旋噻吗洛尔滴眼液及右旋噻吗洛尔滴眼液为阳性对照药。
采用C57BL/6小鼠(雌雄各半，5～6周龄)按0.1mL/10g的剂量腹腔注射0.5％戊巴比妥钠溶液进行麻醉，选择右眼为模型眼，用30G胰岛素针头于右眼进行前房穿刺以释放或抽取部分房水；再用30G胰岛素针头先吸取2μL空气再吸取3μL浓度为9×106个微球/mL的聚苯乙烯微球，并在前房瞳孔区缓慢注入，慢慢抽出针，前房形成气泡可自行封闭穿刺口并在数小时内吸收，进行慢性高眼压模型造模。动物左眼不造模不给药作为自身正常对照。
造模后第4天诱导麻醉后使用眼压计对所有模型动物进行眼压测量(每眼测3次取均值)。选择造模成功(慢性高眼压模型判断标准：眼压大于20mmHg或眼压高于非手术眼5mmHg，且高眼压连续持续7天以上)的动物，并根据第7天眼压上升程度(造模后眼压值-基础眼压值)进行随机分组，将造模成功的动物分为模型组、受试物组、阳性对照组，每组至少具有8只以上造模成功的眼(≥8只眼/组)。
所有动物于第8天开始给药，右眼滴入10μL受试物，每次滴眼后固定头部使眼球向上并保持不闭合至少10秒防止药液溢出。每次给药一次，连续给药18天。动物左眼不造模不给药。
于第1、6、12和18天给药后2小时测量小鼠眼压。右眼分组时眼压值减去给药后眼压值为眼内压下降幅度。
本次实验数据计量用
表示，眼内压降低作用结果示于下表。
结果发现：与每种单一药剂相比，前列素类化合物和右旋噻吗洛尔的组合使用显示出比单一使用前列素类化合物表现出更强的眼内压降低作用。
实验例12：左旋噻吗洛尔和右旋噻吗洛尔对气管平滑肌张力的作用
健康豚鼠(雌雄各半，体重400+50g)处死后，立即在腹面正中切开颈部皮肤和皮下组织，分离并剪取气管，置于氧气饱和的冰冷(0℃)Krebs-Henselei溶液(KH液)中剔除气管周围的结缔组织，将气管剪成4mm宽的环。KH液的组成(mmol·L-1)：NaCl，118；KCl，4.6；MgSO4·7H2O，0.5；KH2PO4，1.0；NaHCO3，24.9；葡萄糖，11.1；CaCl2，1.8。
将气管环一端钩在恒温37℃浴槽的底部，另一端和肌张力传感器相连，张力通过换能器输入计算机，数据由生物信号采集系统采集。通入95％O2和5％CO2的混合气体，调静息张力为1.0g，稳定45min。加入终浓度1μM的卡巴胆碱收缩气管，再加入不同浓度(0.1nM～10μM)异丙肾上腺素松弛气管，记录张力曲线，建立累积对数浓度-效应曲线。
受试物对气管收缩的作用(气管松弛率)以拮抗异丙肾上腺素诱发的最大松弛张力下降的百分率表示，给药前的10μM异丙肾上腺素诱发的最大松弛张力为-100％，计算给受试物后异丙肾上腺素诱发的松弛张力被抑制的百分比，将所得结果绘制成量效关系曲线。气管松弛率＝(用药前张力-用药后张力)/用药前张力×100％。结果示于图1。
对照组(●)豚鼠气管给予卡巴胆碱(1μM)，异丙肾上腺素引起剂量依赖性松弛。10μM左旋噻吗洛尔(▲)和10μM右旋噻吗洛尔(■)可以拮抗不同浓度(0.1nM～10μM)异丙肾上腺素导致的松弛。给药前的10μM异丙肾上腺素诱发的最大松弛张力为-100％。结果表示为
n＝10。
在卡巴胆碱(1μM)收缩时，异丙肾上腺素(0.1nM～10μM)引起浓度依赖性弛缓(IC50：6.1±1.5nM，n＝10)。在豚鼠气管中，该松弛可被左旋噻吗洛尔拮抗(pA2：7.4±0.3，n＝10)，也可被右旋噻吗洛尔拮抗(pA2：5.7±0.5，n＝10)。
从结果可见，与左旋噻吗洛尔相比，右旋噻吗洛尔对异丙肾上腺素诱导的豚鼠离体气管的拮抗作用更小，即右旋噻吗洛尔对气管平滑肌收缩的副作用更小。
Claims (10)
1.治疗青光眼或高眼压症的药物组合物，其包含：前列腺素类化合物或其盐、溶剂化物或前药和β-阻断剂或其药学上可接受的盐；任选地，所述药物组合物还包含赋形剂和/或辅料。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述前列腺素类化合物为贝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素、拉坦前列素、Sepetaprost或奥米帕格中的一种或多种；优选地，所述β-阻断剂为右旋噻吗洛尔。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物为滴眼剂、眼用软膏剂或眼用凝胶。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述前列腺素类化合物和β-阻断剂的质量比为1-6∶5-200，优选1∶160、1∶100、1∶80、1∶50、1∶30、1∶5、3∶10、4∶15或5∶18。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有0.001％至1％(w/w)的前列腺素类化合物，优选含0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.8％(w/w)的前列腺素类化合物。
6.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物含有0.5％至95％(w/w)的右旋噻吗洛尔，优选地含有10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％(w/w)的右旋噻吗洛尔。
7.权利要求1-6中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗青光眼或高眼压症的药物中的用途；优选地，所述青光眼为急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、继发性闭角型青光眼、原发性开角型青光眼、继发性开角型青光眼、先天性青光眼、正常张力性青光眼或高分泌性青光眼。
8.前列腺素类化合物或其盐、溶剂化物或前药以及β-阻断剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗青光眼或高眼压症的药物中的用途；优选地，所述青光眼为急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、继发性闭角型青光眼、原发性开角型青光眼、继发性开角型青光眼、先天性青光眼、正常张力性青光眼或高分泌性青光眼；优选地，所述前列腺素类化合物或其盐、溶剂化物或前药以及β-阻断剂或其药学上可接受的盐同时、分别或相继给药。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述前列腺素类化合物与β-阻断剂的质量比为1-6∶5-200，优选1∶160、1∶100、1∶80、1∶50、1∶30、1∶5、3∶10、4∶15或5∶18。
10.如权利要求8所述的用途，其中所述前列腺素类化合物为贝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素、拉坦前列素、Sepetaprost或奥米帕格中的一种或多种；优选地，所述β-阻断剂为右旋噻吗洛尔。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310078108.1A CN115998888A (zh) | 2023-01-16 | 2023-01-16 | 用于治疗青光眼或高眼压症的药物组合物及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310078108.1A CN115998888A (zh) | 2023-01-16 | 2023-01-16 | 用于治疗青光眼或高眼压症的药物组合物及其用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115998888A true CN115998888A (zh) | 2023-04-25 |
Family
ID=86037281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310078108.1A Pending CN115998888A (zh) | 2023-01-16 | 2023-01-16 | 用于治疗青光眼或高眼压症的药物组合物及其用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115998888A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116687844A (zh) * | 2023-05-25 | 2023-09-05 | 广州大陌医药科技有限公司 | 马来酸右噻吗洛尔滴眼液及其制备方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101401791A (zh) * | 2008-11-14 | 2009-04-08 | 沈阳药科大学 | 噻吗洛尔脂质体及其制备方法 |
| JP2012250951A (ja) * | 2011-06-06 | 2012-12-20 | Santen Pharmaceut Co Ltd | アデノシン誘導体とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬の組合せ剤 |
| CN103977011A (zh) * | 2013-02-07 | 2014-08-13 | 沈阳兴齐眼药股份有限公司 | 含有曲伏前列素和噻吗洛尔的眼用凝胶剂及其制备方法 |
| EP2826491A1 (en) * | 2013-07-15 | 2015-01-21 | Nicox Science Ireland | Ophthalmic compositions containing a nitric oxide donor |
| US20190076442A1 (en) * | 2016-04-01 | 2019-03-14 | Pharmathen S.A. | Preservative free pharmaceutical composition for ophthalmic administration containing bimatoprost and timolol |
| WO2021049963A1 (en) * | 2019-09-13 | 2021-03-18 | Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa Sa | Pharmaceutical composition of bimatoprost and timolol |
| CN112972683A (zh) * | 2019-12-13 | 2021-06-18 | 刘力 | 局部给药的葛林佐胺等药物组合物 |
-
2023
- 2023-01-16 CN CN202310078108.1A patent/CN115998888A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101401791A (zh) * | 2008-11-14 | 2009-04-08 | 沈阳药科大学 | 噻吗洛尔脂质体及其制备方法 |
| JP2012250951A (ja) * | 2011-06-06 | 2012-12-20 | Santen Pharmaceut Co Ltd | アデノシン誘導体とプロスタグランジン類とβ受容体遮断薬の組合せ剤 |
| CN103977011A (zh) * | 2013-02-07 | 2014-08-13 | 沈阳兴齐眼药股份有限公司 | 含有曲伏前列素和噻吗洛尔的眼用凝胶剂及其制备方法 |
| EP2826491A1 (en) * | 2013-07-15 | 2015-01-21 | Nicox Science Ireland | Ophthalmic compositions containing a nitric oxide donor |
| US20190076442A1 (en) * | 2016-04-01 | 2019-03-14 | Pharmathen S.A. | Preservative free pharmaceutical composition for ophthalmic administration containing bimatoprost and timolol |
| WO2021049963A1 (en) * | 2019-09-13 | 2021-03-18 | Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa Sa | Pharmaceutical composition of bimatoprost and timolol |
| CN112972683A (zh) * | 2019-12-13 | 2021-06-18 | 刘力 | 局部给药的葛林佐胺等药物组合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 陈志东等: "右旋噻吗洛尔滴眼液的制备及含量测定", 《中国医院药学杂志》, vol. 21, no. 9, 30 September 2001 (2001-09-30), pages 557 - 558 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116687844A (zh) * | 2023-05-25 | 2023-09-05 | 广州大陌医药科技有限公司 | 马来酸右噻吗洛尔滴眼液及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8906907B2 (en) | Hypotensive lipid and timolol compositions and methods of using same | |
| Serle et al. | A comparison of the safety and efficacy of twice daily brimonidine 0.2% versus betaxolol 0.25% in subjects with elevated intraocular pressure | |
| EP3463360B1 (en) | Atropine-containing aqueous composition | |
| RU2557533C2 (ru) | Способы лечения синдрома фибромиалгии | |
| EP1541151A1 (en) | REMEDY FOR GLAUCOMA COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR AND PROSTAGLANDINS | |
| Willis et al. | Advances in topical glaucoma therapy | |
| MX2014002918A (es) | Composiciones oftalmicas que comprenden derivados de prostaglandina f2 alfa y acido hialuronico. | |
| JP2019507758A5 (zh) | ||
| CN115998888A (zh) | 用于治疗青光眼或高眼压症的药物组合物及其用途 | |
| US20130116254A1 (en) | Compositions and methods for lowering intraocular pressure | |
| CN114306331B (zh) | 戊乙奎醚在治疗或预防视力损伤性眼部疾病中的用途 | |
| US9801891B2 (en) | Compositions and methods for lowering intraocular pressure | |
| WO2023221852A1 (zh) | 一种用于治疗青光眼的复方药物组合物及其用途 | |
| CA2474703C (en) | Therapeutic agent of glaucoma comprising bunazosin and prostaglandins | |
| WO2019065838A1 (ja) | ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する医薬 | |
| JP4300347B2 (ja) | ブナゾシンとプロスタグランジン類からなる緑内障治療剤 | |
| CN111479567B (zh) | 包含FP激动剂和β-阻断剂的青光眼的治疗剂 | |
| JP2013035873A (ja) | 神経障害の治療における選択的オピエート受容体調節物質の使用 | |
| RU2342133C2 (ru) | Применение производных феноксиуксусной кислоты для лечения гиперактивности мочевого пузыря | |
| Plummer | Part 5: Medical Therapy for Glaucoma | |
| Standard | PrTEVA-TRAVOPROST Z OPHTHALMIC SOLUTION | |
| EA044560B1 (ru) | Водная композиция, содержащая атропин | |
| Sujatha | Systemic Effects of Ophthalmic Medications | |
| WO2019136224A1 (en) | Amphetamine-guanfacine combinations for treatment of neuropsychiatric disorders | |
| JP2021169431A (ja) | エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |