JP4475871B2 - 降圧脂質（プロスタグランジン誘導体）およびチモロールの組成物ならびにその使用方法 - Google Patents

降圧脂質（プロスタグランジン誘導体）およびチモロールの組成物ならびにその使用方法 Download PDF

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Description

本発明は高眼圧の処置に有用な組成物および高眼圧を処置する方法に関する。特に本発明は、高眼圧を効果的に処置（例えば眼圧を低下させるか、少なくとも維持）し、好ましくは他の組成物および方法と比較して、得られる利益が大きくかつ／または副作用が少ないような、組成物および方法に関する。
眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクトミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾患から生じる。
原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。
続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操作および眼内出血である。
すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物として選択されている。
プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた; しかし、過去２０年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジンは非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかった（例えば、Ｓtarr，Ｍ．Ｓ．，Ｅxp．Ｅye Ｒes．，１９７１，１１，第１７０〜１７７頁；Ｂito，Ｌ．Ｚ．，Ｂiological Ｐrotection with Ｐrostaglandins，Ｃohen，Ｍ．Ｍ．編，Ｂoca Ｒaton，Ｆla，ＣＲＣ Ｐress Ｉnc．，１９８５，第２３１〜２５２頁；並びにＢito，Ｌ．Ｚ．，Ａpplied Ｐharmacology in the Ｍedical Ｔreatment of Ｇlaucomas，Ｄrance，Ｓ．Ｍ．およびＮeufeld，Ａ．Ｈ．編，Ｎew Ｙork，Ｇrune ＆ Ｓtratton，１９８４，第４７７〜５０５頁参照）。そのようなプロスタグランジンは、ＰＧＦ2α、ＰＧＦ1α、ＰＧＥ2、およびそれらの脂溶性エステル(例えば、１−イソプロピルエステルのようなＣ1−Ｃ5アルキルエステル)を包含する。
米国特許第４５９９３５３号には、ある種のプロスタグランジン、特にＰＧＥ2およびＰＧＦ2αおよび後者のＣ1−Ｃ5アルキルエステルが眼圧降下活性を有することが報告されており、緑内障処置に使用することが推奨されている。
プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていないが、最近の実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示された［Ｎilssonら，Ｉnvest．Ｏphthalmol．Ｖis．Ｓci．，２８(suppl)，２８４(１９８７)］。
ＰＧＦ2αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによるとされた。１９８７年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼圧降下剤」であると文献に記載された［例えば、Ｂito，Ｌ．Ｚ．，Ａrch．Ｏphthalmol．，１０５、１０３６(１９８７)、およびＳieboldら，Ｐrodrug ５、３(１９８９)参照]。
プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面(結膜)充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物(とりわけＰＧＦ2αおよびそのプロドラッグ、例えば１−イソプロピルエステル)の局所適用に伴って起こる。高眼圧を伴う症状(例えば緑内障)の処置におけるプロスタグランジンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。
欧州特許出願第０３６４４１７号には、ある種のフェニルおよびフェノキシモノ、トリおよびテトラノルプロスタグランジンおよびその１−エステルが、緑内障または高眼圧の処置に有用であると開示されている。
Ａllergan，Ｉnc．に譲渡された一連の同時係属米国特許出願において、眼圧降下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作用の無いプロスタグランジンエステルが開示されている。米国特許出願第３８６８３５号(１９８９年７月２７日出願)は、ある種の１１−アシル−プロスタグランジン、例えば１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１−バレリル、および１１−イソバレリルＰＧＦ2αに関する。米国特許出願第３５７３９４号(１９８９年５月２５日出願)には、眼圧降下作用を有する１５−アシルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジンの１１,１５−、９,１５−および９,１１−ジエステル、例えば１１,１５−ジピバロイルＰＧＦ2αも、眼圧降下活性を有することが知られている。米国特許出願第３８５６４５号（１９９０年７月２７日出願、米国特許第４９９４２７４号に対応）、第５８４３７０号（米国特許出願第３８６３１２号の継続出願）、および第５８５２８４号（米国特許出願第３８６８３４号の継続出願で、米国特許第５０３４４１３号に対応）（親出願の出願日：１９８９年７月２７日）参照。これら特許出願の開示を、特に引用により本発明の一部とする。
Woodwardらの米国特許第5,688,819号には、眼圧降下剤として、一定のシクロペンタンヘプタン酸，2-シクロアルキルまたはアリールアルキル化合物が開示されている。まさに降圧脂質と呼ぶことができるこれらの化合物は、高眼圧の処置に有効である。この米国特許の開示は特に参考文献として本明細書に組み込まれる。
例えばMerckがTIMOPTIC（登録商標）という商標で販売しているようなマレイン酸チモロール点眼液は、高眼圧症または開放隅角緑内障の患者における上昇した眼圧の処置に適応を持つ非選択的βアドレナリン受容体遮断剤である。
降圧脂質とマレイン酸チモロールは、それぞれ単独で使用すると、高眼圧の処置に有効である。マレイン酸チモロールは、高眼圧を制御するために使用した場合、1つまたは複数の有害副作用、例えば頭痛、疲労および胸痛などをもたらす場合があり、心血管系、消化器系、免疫系および神経系にも有害な影響を及ぼしうる。
効果的、好ましくはより効果的で、そして好ましくは処置に起因する副作用が少ない、高眼圧の処置が可能になれば好都合である。
高眼圧を処置するための新しい組成物および方法を発見した。本発明は、効果的な高眼圧の処置であって、多くの場合、含まれる活性成分の濃度が低い組成物を使用する処置を可能にするものである。好都合なことに、そのような組成物および方法は、高眼圧の処置に驚くほど効果的であり、そして／またはチモロール成分（例えばマレイン酸チモロール）が引き起こす望ましくない副作用の数および／または頻度および／または重篤度を先行技術の組成物および方法と比較して減少させることがわかった。本組成物および方法は比較的簡単であり、例えば従来の製造技術を使って容易に製造することができ、例えば高眼圧の処置に使われる先行技術の組成物と実質的に同様の適用または投与技術または方法論を使って、容易にかつ便利に実施することができる。
本高眼圧処置法は、高眼圧を処置するのに十分な量の、チモロール成分と降圧脂質成分とを含む組成物を、眼に適用することを含む。チモロール成分と降圧脂質成分のそれぞれは、高眼圧状態の眼である高眼圧眼に適用した場合に高眼圧を軽減するのに有効な量で、組成物中に含まれる。この適用ステップは、高眼圧を処置するのに、例えば眼圧を実質的に維持するのに、または眼圧を低下させるのに、効果的である。本方法によれば、チモロール成分または降圧脂質成分の両方ではなくどちらか一方だけを、本方法で使用される組成物の場合の2倍の濃度で含む類似組成物を適用する場合と比較して、好ましくは、高眼圧の処置が増進、例えば眼圧の低下が増進される。本適用ステップは、チモロール成分を含むが降圧脂質成分を含まない類似組成物を適用して同じ高眼圧処置（例えば同じ眼圧低下）をもたらす場合と比較して、好ましくは、少なくとも1つの副作用を軽減させるのに有効である。
特定の理論または作動様式に本発明を限定しようとは思わないが、本組成物および方法は、チモロール成分と降圧脂質成分の作用様式が異なることを利用していると考えられる。例えば、眼に投与した場合、チモロール成分は単独で、房水の産生速度を低下させるのに有効である。一方、眼に投与した場合、降圧脂質成分は単独で、眼からの房水の流出量を増加させるのに有効である。チモロール成分と降圧脂質成分とを組み合わせると、房水の産生速度が低下すると共に、房水の流出量が増加すると考えられる。この活性物質の組み合わせは、1つまたは複数の特定患者群、例えば房水産生速度の低下にも房水流出量の増加にも効果的に応答する低眼圧患者における低眼圧の処置に、とりわけ効果的である。
本チモロール成分／降圧脂質成分含有組成物は、好都合なことに、チモロール成分または降圧成分だけを含む類似組成物と比較して、これら活性物質のそれぞれの濃度を低下させても、眼圧を同じかそれ以上に低下させる。本組成物における活性物質濃度の低下により、副作用、特にチモロール成分が引き起こす副作用の数および／または重篤度も低下する。
チモロール成分は、好ましくは、チモロールの酸塩を包含し、より好ましくはマレイン酸チモロールを包含する。チモロール成分は、本組成物を高眼圧眼に適用した場合に眼圧を低下させるのに有効な量で、本組成物中に含まれる。チモロール成分の好ましい使用量は約0.001％〜約1.0％（w/v）、より好ましくは約0.01％〜約0.2％または約0.25％または約0.5％（w/v）の範囲にある。
ある態様では、降圧脂質成分は、式（I）：
Figure 0004475871
 ［式中、点線で表す結合は、単結合または二重結合（シス配置またはトランス配置をとることができる）を表す。Aは2〜6個の炭素原子を持つアルキレンまたはアルケニレン基であり、そのアルキレンまたはアルケニレン基は、1個または複数個のオキシド基で中断されていてもよく、かつ1個または複数個のヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシまたはアルキルカルボキシ基（この場合、前記アルキル基は1〜6個の炭素原子を含む）で置換されていてもよい。Bは3〜7個の炭素原子を持つシクロアルキル基、または4〜10個の炭素原子を持つヒドロカルビルアリールおよびヘテロアリール基（この場合、ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄原子からなる群より選択される）からなる群より選択されるアリール基である。Xは-OR4および-N(R4)2からなる群より選択される基であり、式中のR4は水素、1〜6個の炭素原子を持つ低級アルキル基、R5-(C＝O)-またはR5-O-(C＝O)-（式中、R5は1〜6個の炭素原子を持つ低級アルキル基である）からなる群より選択される。Zは＝Oであるか、または2つの水素基を表す。R1およびR2の一方は＝O、-OHまたは-O(CO)R6であり、かつ他方は-OHまたは-O(CO)R6であるか、あるいはR1は＝Oであり、かつR2はHである。R6は1〜約20個の炭素原子を持つ飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基、または-(CH2)mR7（式中、mは0または1〜10の整数であり、R7は3〜7個の炭素原子を持つシクロアルキル基、または上に定義したヒドロカルビルアリールもしくはヘテロアリール基である）である。］
で示されるか、または医薬的に許容できるその塩である。ただし、Bがペンダントヘテロ原子含有基で置換されておらず、かつZが＝Oである場合には、Xは-OR4ではないものとする。（すなわち、前記シクロアルキルまたはヒドロカルビルアリールもしくはヘテロアリール基が、炭素または水素以外の原子を持つペンダント基で置換されていない。）
より好ましくは、降圧脂質成分は、式（II）：
Figure 0004475871
 ［式中、yは0または1、xは0または1であり、xとyの両方が1であることはなく、Yはアルキル、ハロ（例えばフルオロ、クロロなど）、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシ、ハロ置換アルキル（この場合、前記アルキルは1〜6個の炭素原子を含む）などからなる群より選択される基であり、nは0または1〜約3の整数であり、R3は＝O、-OHまたは-O(CO)R6（R6は上に定義したとおりである）である。］
で示される。好ましくは、nは、1または2である。
好ましくは、降圧脂質成分は、式（III）：
Figure 0004475871
 ［式中、ハッチ線はα配置を表し、塗りつぶした三角形はβ配置を示すために使用されている。］
で示される。
ある態様では、降圧脂質成分が、式（IV）：
Figure 0004475871
 ［Y1はClまたはトリフルオロメチルであり、他の記号および置換基は上に定義したとおりである。］
で示され、医薬担体と組み合わされる。
有用な一態様では、降圧脂質成分が、式（V）：
Figure 0004475871
 で示されるか、またはその9-および／または11-および／または15-エステルである。
降圧脂質成分は、本組成物を高眼圧眼に適用した場合に、眼圧を低下させるのに有効な量で、本組成物中に含まれる。降圧脂質成分の好ましい使用量は、約0.00001％〜約0.1％（w/v）、より好ましくは約0.0001％〜約0.01％（w/v）の範囲にある。
さらにもう一つの側面として、本発明は、処置有効量のチモロール成分と、処置有効量の式（I）、（II）、（III）、（IV）または（V）の降圧脂質成分（式中の記号は上記の意味を持つ）またはその医薬的に許容できる塩とを、無毒性の医薬的に許容できる液体賦形剤との混合物として含む医薬組成物に関する。
本明細書に記載するどの特徴も、また2以上のそのような特徴からなるどの組み合わせも、それらの組み合わせに含まれる特徴が相互に矛盾しない限り、本発明の範囲に包含される。
本発明は、高眼圧の処置に眼圧降下剤としてチモロール成分と脂質降圧剤成分との組み合わせを使用することに関する。
チモロール成分は非選択的βアドレナリン受容体遮断薬に分類される。本発明において極めて好ましいチモロール成分であるマレイン酸チモロールの化学名は、マレイン酸（-）-1-（tert-ブチルアミノ）-3-［（4-モルホリノ-1,2,5-チオジアゾール-3-イル）オキシ］-2-プロパノール（1：1）（塩）である。他の薬理学的に許容できる酸塩も単独で、またはマレイン酸チモロールと組み合わせて、もしくは組み合わせずに、使用することができる。しかしマレイン酸チモロールは、入手が容易であり、眼圧降下剤としての有用性が既に知られているので、本発明での使用に好ましい。マレイン酸チモロールはその構造中に不斉炭素原子を持ち、好ましくは左旋性異性体として提供される。
チモロール成分の好ましい使用量は、チモロールの存在量に基づいて、約0.001％〜約1.0％（w/v）、より好ましくは約0.0005％または約0.01％〜約0.2％または約0.25％または約0.5％（w/v）の範囲である。例えば0.25％（w/v）を含む溶液は1mLにつき2.5mgのチモロール（3.4mgのマレイン酸チモロール）を含有する。
現在、Merckが、TIMOPTIC（登録商標）という商標の下に、マレイン酸チモロールの点眼液を0.25％（w/v）および0.5％（w/v）の濃度で販売している。本組成物および方法では、好ましくは、これらの市販物質よりも低いチモロール成分濃度を使用する。驚いたことに、これら低濃度のチモロール成分を、現在有用な降圧脂質成分（やはり好ましくは比較的低濃度で存在する）と組み合わせることによって、十分に満足できるレベルの高眼圧処置を達成できることが見いだされた。驚いたことに、減量したチモロール成分と降圧脂質成分の両方を高眼圧眼に適用すると、チモロール成分と降圧脂質成分の両方ではなく一方だけを2倍量含む類似組成物を高眼圧眼に適用した場合と比較して、より大きな眼圧低下が起こることがわかった。比較的低用量のチモロール成分および降圧脂質成分を眼に適用すると、チモロール成分と降圧脂質成分の両方ではなく一方だけを含む類似組成物を眼に適用して同じ度合いの眼圧降下処置（例えば同じ度合いの眼圧低下）を達成する場合と比較して、好都合なことに、少なくとも1つの副作用が軽減される。
本発明において有用な降圧脂質成分は、シクロペンタンヘプタン酸，2-シクロアルキルまたはアリールアルキル化合物である。これらの降圧脂質成分は、上に定義した式（I）：
Figure 0004475871
 で示される化合物によって表される。
本発明に従って使用される好ましい非酸性降圧脂質成分は、式（II）：
Figure 0004475871
 ［式中の置換基および記号は上に定義したとおりである］
で示される。
より好ましくは、降圧脂質成分は、式（III）：
Figure 0004475871
 ［式中の置換基および記号は上に定義したとおりである］
で示される。
より好ましくは、本発明で利用される降圧脂質成分は、式（IV）：
Figure 0004475871
 ［式中の置換基および記号は上に定義したとおりである］
で示される。
さらに一層好ましくは、本発明では、次の式（V）
Figure 0004475871
 で示される降圧脂質化合物およびそれらの9-および／または11-および／または15-エステルを利用する。
降圧脂質成分に関する上記式（I）〜（V）および以下に記載する式のすべてにおいて、炭素5と炭素6の間（C-5）、炭素13と炭素14の間（C-13）、炭素8と炭素12の間（C-8）、および炭素10と炭素11の間（C-10）の結合における点線は、単結合または二重結合（シス配置またはトランス配置をとることができる）を示す。2本の実線を使用する場合は、その二重結合に関する特定の配置を表す。C-9、C-11およびC-15位のハッチ線はα配置を表す。β配置を描く必要がある場合は、塗りつぶした三角形の線を使用する。
本発明に従って使用される降圧脂質成分では、αまたはβ配置のC-9またはC-11またはC-15置換基を持つ化合物が考えられる。上述したように、本明細書に記載するどの式においても、シクロペンタン環へのハッチ線による結合は、α配置の置換基を表す。シクロペンタン環への太い実線による結合は、β配置の置換基を表す。C-11およびC-15炭素原子へのハッチ線によるヒドロキシル基または他の置換基の結合は、α配置を表す。
本発明においては、さらなる限定を加えない限り、「アルキル」という用語は、1〜約10個の炭素原子を持つアルキル基を指し、「シクロアルキル」という用語は3〜約7個の炭素原子を持つシクロアルキル基を指し、「アリール」という用語は4〜約10個の炭素原子を持つアリール基を指す。「飽和または不飽和非環式炭化水素基」という用語は、1〜約6個、好ましくは1〜約4個の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖飽和または不飽和炭化水素基を指すために使用される。そのような基には、適切な長さのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が含まれ、好ましくはアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシルであるか、またはその異性体型である。
R6の定義には、環式成分-(CH2)mR7（式中、mは0または1〜10の整数であり、R7は炭素原子数約3〜約7の脂肪族環または芳香環もしくは複素芳香環である）を含めることができる。「脂肪族環」は飽和でも不飽和でもよく、好ましくは3〜7個（3個および7個を含む）の炭素原子を持つ飽和環である。芳香環としては、R7は好ましくはフェニルであり、複素芳香環は酸素、窒素または硫黄をヘテロ原子として持つ。すなわちR7はチエニル、フラニル、ピリジルなどであることができる。好ましくはmは0または1〜4の整数である。
Zは＝Oであるか、または2つの水素原子を表す。
Xは-OR4およびN(R4)2からなる群より選択することができ、式中のR4は水素、1〜6個の炭素原子を持つ低級アルキル基、R5-(C＝O)-またはR5-O-(C＝O)-（式中、R5は1〜6個の炭素原子を持つ低級アルキル基である）からなる群より選択される。
本発明の範囲に包含される降圧脂質成分の好ましい代表例は、Xが-OHである式Vの化合物、すなわちシクロペンタンヘプテン酸，5-cis-2-（3α-ヒドロキシ-4-m-クロロフェノキシ-1-trans-ブテニル）-3,5-ジヒドロキシ,［1α,2β,3α,5α］、およびシクロペンタンメチルヘプテノエート-5-cis-2-（3α-ヒドロキシ-4-m-クロロフェノキシ-1-trans-ブテニル）-3,5-ジヒドロキシ,［1α,2β,3α,5α］、ならびにこの化合物の9-および／または11-および／または15-エステルである（カッコ内の番号表示はシクロペンタン環上の位置を指す）。
本発明の医薬組成物および方法では、以下の降圧脂質成分を使用することができる。
（1）シクロペンタンヘプテノール-5-cis-2-（3α-ヒドロキシ-5-フェニル-1-trans-ペンテニル）-3,5-ジヒドロキシ,［1α,2β,3α,5α］
（2）シクロペンタンヘプテンアミド-5-cis-2-（3α-ヒドロキシ-5-フェニル-1-trans-ペンテニル）-3,5-ジヒドロキシ,［1α,2β,3α,5α］
（3）シクロペンタンN,N-ジメチルヘプテンアミド-5-cis-2-（3α-ヒドロキシ-5-フェニル-1-trans-ペンテニル）-3,5-ジヒドロキシ,［1α,2β,3α,5α］
（4）シクロペンタンヘプテニルメトキシド-5-cis-2-（3α-ヒドロキシ-5-フェニル-1-trans-ペンテニル）-3,5-ジヒドロキシ,［1α,2β,3α,5α］
（5）シクロペンタンヘプテニルエトキシド-5-cis-2-（3α-ヒドロキシ-4-meta-クロロフェノキシ-1-trans-ペンテニル）-3,5-ジヒドロキシ,［1α,2β,3α,5α］
（6）シクロペンタンヘプテニルアミド-5-cis-2-（3α-ヒドロキシ-4-meta-クロロフェノキシ-1-trans-ペンテニル）-3,5-ジヒドロキシ,［1α,2β,3α,5α］
（7）シクロペンタンヘプテニルアミド-5-cis-2-（3-α-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチルフェノキシ-1-trans-ペンテニル）-3,5-ジヒドロキシ,［1α,2β,3α,5α］
（8）シクロペンタンN-イソプロピルヘプテンアミド-5-cis-2-（3α-ヒドロキシ-5-フェニル-1-trans-ペンテニル）-3,5-ジヒドロキシ,［1α,2β,3α,5α］
（9）シクロペンタンN-エチルヘプテンアミド-5-cis-2-（3α-ヒドロキシ-5-フェニル-1-trans-ペンテニル）-3,5-ジヒドロキシ,［1α,2β,3α,5α］
（10）シクロペンタンN-メチルヘプテンアミド-5-cis-2-（3α-ヒドロキシ-5-フェニル-1-trans-ペンテニル）-3,5-ジヒドロキシ,［1α,2β,3α,5α］
（11）シクロペンタンヘプテノール-5-cis-2-（3α-ヒドロキシ-4-meta-クロロフェノキシ-1-trans-ブテニル）-3,5-ジヒドロキシ,［1α,2β,3α,5α］
（12）シクロペンタンヘプテンアミド-5-cis-2-（3α-ヒドロキシ-4-meta-クロロフェノキシ-1-trans-ブテニル）-3,5-ジヒドロキシ,［1α,2β,3α,5α］
（13）シクロペンタンヘプテノール-5-cis-2-（3α-ヒドロキシ-5-フェニル-1-trans-ペンテニル）-3,5-ジヒドロキシ,［1α,2β,3α,5α］
薬学的に許容できる塩は、親化合物の活性を失わず、それを投与する対象に対して、およびそれらが投与される状況において、有害なまたは望ましくない作用を何も付与しない任意の塩である。降圧脂質成分の場合、そのような塩は、医薬的に許容できる陽イオン、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属などを使って形成される塩である。
降圧脂質成分は、本組成物が適用される高眼圧眼の眼圧を低下させるのに有効な量で、本組成物に含まれる。活性チモロール成分が存在するので、降圧脂質成分の使用量は、好ましくは、例えば降圧脂質成分を唯一の降圧剤とする組成物と比較して、相対的に低く、それでも同じ眼圧低下が達成される。本発明に従って使用される降圧脂質成分量のそのような低下は、好ましくは、降圧脂質成分の存在が引き起こす少なくとも1つの副作用の軽減をもたらす。降圧脂質成分の好ましい使用量は約0.00005％〜約1.0％（w/v）、より好ましくは約0.0001％〜約0.01％または約0.1％または約0.5％（w/v）の範囲にある。
医薬組成物は、チモロール成分および降圧脂質成分の各々の有効量を活性成分として、眼科学的に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組み合わせることによって、および眼への局所適用に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。
眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を調製することが好ましい。そのような眼用溶液のpＨは、適当な緩衝系によって約４．５〜約８．０に保つことが好ましい。実質的に中性のpＨがより好ましいが、必ずしもそうである必要はない。このような製剤は、薬学的に許容し得る通常の保存剤、安定剤、界面活性剤、および通常用いられる１種またはそれ以上の他の成分をも含有し得る。
本発明の医薬組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、クロライト成分、例えば安定化した二酸化塩素など、およびそれらの混合物を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、Ｔween ８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、シクロデキストリンおよび精製水並びにそれらの組み合わせまたは混合物を包含するが、これらに限定されるものではない。
必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンまたは眼科学的に許容し得る他の適当な浸透圧調整剤を包含するが、これらに限定されるものではない。
眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pＨ調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸、ホウ酸の緩衝剤など、およびそれらの混合物を包含する。製剤のpＨを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。
同様に、本発明の組成物中に眼科学的に許容し得る抗酸化剤を含め得る。そのような抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなど、およびそれらの混合物を包含するが、それらに限定されるものではない。
本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート剤を包含する（それに限定されないが）。好ましいキレート剤はＥＤＴＡ二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート剤も使用し得る。
上記成分は通例、次のような量で使用する:
Figure 0004475871
使用するチモロール成分および降圧脂質成分の実際の用量は、高眼圧を処置する症状に応じて用いられる化合物によって、処置する高眼圧の重篤度および期間などの因子によって異なる。通常、当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態(例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、溶液を通例約０.５〜約１５ml収容する。１個の包装が１単位用量またはそれ以上を含有し得る。
特に保存剤不含有の溶液はしばしば、再密閉不可能な容器中に製剤化され、該容器は約１０まで、好ましくは約５までの単位用量を含む。単位用量は通例、１〜約８滴、好ましくは１〜約３滴の範囲である。１滴の体積は通常、約２０〜３５μｌである。
以下の実施例によって本発明を制限することなく更に説明する。
実施例
空気眼圧測定を受け入れるように訓練した覚醒カニクイザルで眼内圧の研究を行った。空気眼圧測定を行うために特別設計の椅子で動物を拘束し、実験中は果物を与えた。
諸成分を一つに混合することによって一連の4組成物を製造した。これらの組成物は次のとおりだった。
Figure 0004475871
実験者に対して暗号化された処置剤を液量25μlの一滴として緑内障眼に局所適用し、正常眼圧の他眼には25μlの生理食塩水を適用した。液剤は時刻0に投与した。眼圧測定のためにプロパラカイン（0.1％）を使って角膜麻酔を施した。眼圧測定は、投与1時間前、投与直前、そしてその1、2、4および6時間後に行った。
時刻0における緑内障眼の平均眼圧（IOP）値は組成物1群では40.5mmHg、組成物2群では38.8mmHg、組成物3群では40.6mmHg、および組成物4群では39.5mmHgだった。
IOPのベースラインとの平均差（DFB）を処置眼（試験眼DFB）と他眼（他眼DFB）に関して図1に示す。以下の群では試験眼DFB値は統計的に有意だった（対応のある標本のスチューデントt検定）。
Figure 0004475871
降圧脂質およびチモロール成分による組み合わせ処置（組成物3）が緑内障サルのIOPに及ぼす効果を、他の単独処置のそれぞれと比較した（対応のない標本のスチューデントt検定, p＜0.05）。組み合わせ処置（組成物3）群に関するデルタ-デルタ値（試験眼DFB−他眼DFB）は、降圧脂質のみ（組成物1）の場合よりも有意に低かった（時刻＝1、2、4、6時間）。デルタ-デルタ値を図2に示す。
比較的低用量の降圧脂質およびマレイン酸チモロールを使った組み合わせ処置（組成物3）は、驚いたことに、これらの物質のどちらか一方だけ（組成物1および2）による処置またはこれらの物質をどちらも使わない処置（組成物4）よりも、効率よくIOPを低下させることがわかった。
本発明を種々の具体例および実施態様に関して説明したが、本発明はこれらに限定されるわけではなく、本願特許請求の範囲内で、さまざまな形態にて実施することができると理解すべきである。
降圧脂質／マレイン酸チモロール組み合わせが、レーザー誘起高眼圧症カニクイザルの眼圧に及ぼすある効果を表すグラフ。 降圧脂質／マレイン酸チモロール組み合わせが、レーザー誘起高眼圧症カニクイザルの眼圧に及ぼす他の効果を表すグラフ。

Claims (5)

  1. 高眼圧眼に適用した場合に高眼圧を軽減するのに有効な量のチモロール成分、および高眼圧眼に適用した場合に高眼圧を軽減するのに有効な量の降圧脂質成分を含有する、眼に適用した場合に高眼圧を処置するのに有効な組成物であって、降圧脂質成分が、
    シクロペンタンN-エチルヘプテンアミド-5-cis-2-（3α-ヒドロキシ-5-フェニル-1-trans-ペンテニル）-3,5-ジヒドロキシ,［1α,2β,3α,5α］
    または医薬的に許容できるその塩である組成物。
  2. 眼に適用した場合に、眼圧を降下するのに有効である請求項１に記載の組成物。
  3. 眼に適用した場合に、眼圧の維持に有効である請求項１に記載の組成物。
  4. チモロール成分は酸塩を包含する請求項１に記載の組成物。
  5. チモロール成分はマレイン酸チモロールを包含する請求項１に記載の組成物。
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