JP2014515383A - ＰＧＦ２α類似体を含む眼科用製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＰＧＦ２α類似体及び少なくとも１種のポリビニルアルコールを含む水性眼科用製剤並びに緑内障及び高眼圧症の治療のためのその使用に関する。
【選択図】図１

Description

本発明は、ＰＧＦ２α類似体を含む眼科用製剤及び眼の疾病の治療のためのその使用に関する。

ＰＧＦ２α類似体それ自体を含む眼科用製剤は公知であり、例えば、「ＬＵＭＩＧＡＮ」（Ａｌｌｅｒｇｅｎ、活性成分ビマトプロスト）又は「ＴＲＡＶＡＴＡＮ」（Ａｌｃｏｎ、活性成分トラボプロスト）という商標名で市販されている。

プロスタグランジンＦ２α（以後、「ＰＧＦ２α」）類似体は、緑内障及び高眼圧症の治療のための極めて有効な化合物であることが証明されている。その有効性はとても大きいので、眼科用組成物中で非常に低い濃度で利用することができる。例えば、ＬＵＭＩＧＡＮ点眼薬は、０．０１又は０．０３％（質量／体積(w/v)）のどちらかのビマトプロストを含有する２つの強度で入手可能であり、市販のＴＲＡＶＡＴＡＮ点眼薬は、０．００４％（質量／体積）のトラボプロストを含有している。眼科用製剤中の活性成分のこの低い濃度が、活性成分の高い親油性、及びその結果として生じる、通常、眼科用製剤の容器に使用されるポリマー樹脂に対する高い親和性と組み合わさると、そのような化合物の安定した製剤を処方するときに大きな障害をもたらす。

ＰＧＦ２α類似体を含む眼科用局所製剤を開発するときに直面するこれらの問題は、通常、眼科用製剤に対して提示されるその他の要件、特に、製剤の長期の滅菌性を、特に、複数回使用アプリケータに包装した場合に保証する必要性、及び眼に滴下投与したときに、局所製剤の迅速かつ効率的な分布を保証することができるほど十分に低い表面張力を有する製剤の必要性によって悪化する。

これまで、ＰＧＦ２α類似体を含むほとんどの眼科用局所製剤において、これらの問題は、塩化ベンザルコニウムを製剤に添加することによって克服されてきた。当初、これらの化合物は、その抗菌性の性質のために、主に防腐剤として製剤に添加されたが、塩化ベンザルコニウムが、ＰＧＦ２α類似体を含む製剤の安定性、及び得られる製剤の表面張力に対する有益な効果も有することが示された。不利な面では、塩化ベンザルコニウムを含む製剤は、眼科用製剤を眼に滴下投与したとき、患者において、不快な刺激感又は灼熱感、特には、痛い感覚さえもたらす傾向があり、これは、患者の投薬遵守に悪影響を与える。更に、塩化ベンザルコニウムを含有する製剤の使用は、長期使用中、一部の患者において角膜損傷をもたらすが、これは、ＰＧＦ２α類似体が長期投薬として使用される傾向があるため、ＰＧＦ２α類似体を含有する製剤にとって、特に懸念されることである。

塩化ベンザルコニウムの使用に欠点があるため、塩化ベンザルコニウムを使用しないで、ＰＧＦ２α類似体を含む眼科用製剤を開発するために、多くの試みがなされている。１つのそのような製品は、「ＴＲＡＶＡＴＡＮ Ｚ」という商標名で販売されており、この中では、塩化ベンザルコニウムは、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトール、及び塩化亜鉛を含む複合系に置き換えられている。防腐剤を含まないものとして市販されている更なる製剤は、ヨーロッパの一部で、「ＴＡＦＬＯＴＡＮ ｓｉｎｅ」という商標名で販売されており、これは、塩化ベンザルコニウムの代わりに、ＥＤＴＡ二ナトリウム、グリセロール、及びポリソルベート８０を含む。

どちらの「防腐剤を含まない」製剤も、もはや塩化ベンザルコニウムを含有していないという事実にもかかわらず、それらは、今度は、いくつかの他の化合物、特に、どちらの場合も、界面活性剤を代わりに含有している。多数の化合物の存在によって、１つ又はいくつかの成分に対する患者の感作の機会が明らかに増加するだけでなく、その生産により多くの費用がかかりもする。更に、界面活性剤の存在によって、長期使用中の問題が生じる可能性もある。最後に、ＴＡＦＬＯＴＡＮ ｓｉｎｅは、現在、単一用量容器中に入れてしか販売されておらず、複数回適用容器に入れて使用する場合、製剤の長期滅菌性に関する問題があることを示しているが、この複数回適用容器は、製造コストの点からだけでなく、発生する廃棄物に関しても、ずっと望ましいであろう。

従って、ＰＧＦ２α類似体を含む水性眼科用製剤であって、本質的に防腐剤を含まず、製造しやすく、かつ溶液中でのＰＧＦ２α類似体の安定性と製剤の長期の滅菌性の両方の点から長期の安定性を示す、水性眼科用製剤を記載することが本発明の１つの目的である。

本発明者らは、今回、驚くべきことに、ポリビニルアルコールを使用することによって、長期にわたって貯蔵安定性があり、所望の表面張力を示し、かつ十分に長い期間にわたって滅菌性を保持することができ、その結果、製剤が、防腐性点眼薬用の複数回用量容器とともに使用するのに好適である、ＰＧＦ２α類似体を含む水性眼科用製剤を得ることができることを見出した。更に、そのような製剤は、活性成分及び少なくとも１種のポリビニルアルコールは別として、溶液のｐＨ及び張性を調整するための塩及び緩衝剤しか添加する必要がなく、そのため、製剤を安く、生産しやすくするように処方することができることが示された。驚くべきことに、ポリビニルアルコールを使用することによって、製剤を眼の表面全体に速やかに分散させるのを保証する十分に低い表面張力だけでなく、ＰＧＦ２α類似体が眼によって速やかに吸収されるのを保証する活性成分の良好な浸透／眼内吸収も有する水性眼科用製剤を得ることができることが見出された。従って、そのような製剤は、例えば、緑内障又は高眼圧症の効率的な治療を保証することができる。最後に、ポリビニルアルコールは、患者の眼に損傷を与えることなく、長期間にわたって使用することができる眼科的に無害な賦形剤として長く知られている。それどころか、ポリビニルアルコールは、人工涙液中の一般的な成分であり、従って、本発明の製剤が、活性成分の薬理作用に加えて、潤滑作用という更なる利点を有すると考えることができる。

様々な賦形剤を含む例示的な組成物の表面張力が所与の賦形剤の濃度に対してプロットされているグラフを示す。

本発明は、ＰＧＦ２α類似体及び少なくとも１種のポリビニルアルコールを含む水性眼科用製剤であって、溶液が本質的に防腐剤を含まない、水性眼科用製剤に関する。

本発明は更に、緑内障及び高眼圧症からなる群から選択される疾病を治療する方法におけるそのような製剤の使用に関する。本発明は更に、緑内障及び高圧症（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）からなる群から選択される疾病の治療用の薬剤の製造のための、本発明の水性眼科用製剤の使用に関する。

本発明は更に、ヒト及び動物における緑内障及び高眼圧症からなる群から選択される疾病を治療する方法であって、本発明による水性眼科用製剤を、それを必要とするヒト又は動物に投与することを含む、方法に関する。

本発明のための「ＰＧＦ２α類似体」という表現は、全てのＰＧＦ２α類似体、例として、好ましくは、ビマトプロスト(Bimatoprost)、ラタノトプロスト(Latanoprost)、トラボプロスト(Travoprost)、イソプロピルウノプロストロン（Unoprostrone isopropyl)、及びタフルプロスト（Tafluprost）、並びにその塩、溶媒和物、錯体、プロドラッグ、又は他の医薬として許容し得る形態に関する。

本発明のための「本質的に防腐剤を含まない」という表現は、製剤が、防腐剤を完全に含まないか、又は防腐剤を、検出可能されないか、もしくは防腐効果がないかのいずれかの量で含有することを意味する。

上記の成分に加えて、本発明の水性眼科用製剤は、防腐剤でない限り、当業者に公知の任意の更なる助剤を含有することができる。そのような助剤の例としては、製剤の張性を調整するための助剤、例えば、糖、例えば、デキストロース、糖アルコール、例えば、マンニトール、ハロゲン化アルカリ金属及びアルカリ土類金属、例えば、塩化ナトリウム又は塩化カリウム、硝酸アルカリ金属及びアルカリ土類金属、例えば、硝酸ナトリウム又は硝酸カリウム、並びにグリセロール、緩衝剤、例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、及びリン酸緩衝液、粘度調整剤、例えば、セルロース及びセルロース誘導体、例えば、メチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸及びその塩、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、並びにポリビニルピロリドン、並びに抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸及び亜硫酸四水素ナトリウムが挙げられる。

本発明の一実施形態において、ＰＧＦ２α類似体は、ビマトプロスト、ラタノトプロスト、トラボプロスト、イソプロピルウノプロストン、及びタフルプロストからなる群から選択される。

これらのＰＧＦ２α類似体は市場で市販されており、緑内障及び高眼圧症などの疾病の治療のための効果的な化合物であることが示されている。

本発明の一実施形態において、製剤は、０．００１〜０．０５％（質量／体積）、好ましくは、０．０１〜０．０３％（質量／体積）のＰＧＦ２α類似体を含有する。

上述の範囲は、ＰＧＦ２α類似体の局所適用において安全かつ効率的な治療を提供することが示されている。

本発明の一実施形態において、製剤は、０．０１〜１．５％（質量／体積）、好ましくは、０．０２〜１．０％（質量／体積）、好ましくは、０．０２〜０．５％（質量／体積）、特に、０．０５〜０．３％（質量／体積）、とりわけ、０．１〜０．３％（質量／体積）の少なくとも１種のポリビニルアルコールを含有する。

ポリビニルアルコールについての上述の範囲は、特に有利であることが示されているが、それは、その範囲未満では、ポリビニルアルコールの添加の有益な効果が失われるのに対し、ポリビニルアルコールの更なる添加は、追加の有益な効果を有するようには思われず、コストを上昇させるだけであるからである。

更に、ポリビニルアルコールの濃度が高すぎると、活性成分との相互作用が生じ、それにより、製剤の有効性が低下する恐れがある。

本発明の一実施形態において、ポリビニルアルコールは、製剤が、５５〜３０ｍＮ／ｍ、好ましくは、５０〜３５ｍＮ／ｍ、特に、５０〜４０ｍＮ／ｍの表面張力を有するような量で選択され、添加される。

上述の範囲の表面張力を有する製剤は、眼に速やかに分散し、従って、製剤の効力の助けとなるという利点を有する。

使用されるポリビニルアルコールの種類及び量は、過度の負担を伴わずに、標準的な実験技術を用いて、当業者によって決定されることができる。好適なポリビニルアルコールの例としては、Ｍｏｗｉｏｌ、特に、Ｍｏｗｉｏｌ ４−８８、Ｍｏｗｉｏｌ ８−８８、及びＭｏｗｉｏｌ １８−８８という名称で市販されているものが挙げられる。

本発明の一実施形態において、製剤は、少なくとも１種の更なる成分、好ましくは、β−アドレナリン受容体遮断薬からなる群から、特に、チモロール、プロプラノロール、及びカルテオロールからなる群から選択される活性成分を含有する。

ＰＧＦ２α類似体と他の活性成分、特に、β−アドレナリン受容体遮断薬（β遮断薬）、とりわけ、眼科用途に既に使用されているもの、例えば、チモロール、プロプラノロール、及びカルテオロールとの組合せは、眼科用製剤の効力を増大させることができることが示されている。

本発明の一実施形態において、眼科用製剤は、本質的に界面活性剤を含まない。

本発明のための「本質的に界面活性剤を含まない」という表現は、製剤が、界面活性剤を全く含有しないか、又は検出されないか、もしくは界面活性剤としての効果がないかのいずれかの量の界面活性剤を含有することを意味する。従って、「界面活性剤」という用語は、全ての既知の陰イオン性、陽イオン性、又は非イオン性界面活性剤を含む。言うまでもなく、ポリビニルアルコールは、本発明の文脈では界面活性剤とはみなされない。

界面活性剤を含まない製剤は、界面活性剤を含有する製剤を上回る全般的な利点を有しており、また、それらは、患者によってより耐えられる傾向がある。

更なる実施形態において、眼科用製剤は、本質的に以下の組成を有する：
ａ）０．０１〜０．０３％（質量／体積）のビマトプロスト、
ｂ）０．０〜１．０％（質量／体積）のマレイン酸チモロール、
ｃ）０．０１〜０．０５％（質量／体積）のクエン酸、
ｄ）０．１〜０．５％（質量／体積）のリン酸一水素ナトリウム、
ｅ）０．５〜１．０％（質量／体積）の塩化ナトリウム、
ｆ）０．０５〜０．１５％（質量／体積）のポリビニルアルコール、及び
ｇ）水。

本発明のために、「本質的に以下の組成を有する」という表現は、組成物が、他の成分を全く含まないか、又は更なる成分が存在するとしても、それらが、検出されないか、もしくはそれらが、全体として製剤に対する効果が全くないような量で存在することを意味する。

上述の本発明の特徴及び以下で説明される特徴を、示されたそれぞれの組合せだけではなく、他の組合せでも、又は単独でも、本発明の範囲を逸脱することなく使用することができることが理解されるであろう。
これから、本発明を、以下の非限定的な実施例を援用して、付随する図面を参照しながら、説明することにする。

Ａ．）表面張力
製剤の表面張力に対する賦形剤の影響を調べるために、ポリビニルアルコールＭｏｗｉｏｌ ４−８８、Ｍｏｗｉｏｌ ８−８８、及びＭｏｗｉｏｌ １８−８８を様々な濃度で含む溶液を調製し、得られた溶液の表面張力を、張力計Ｋ１２（Ｋｒｕｓｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて測定した。使用したポリビニルアルコールの物理化学的データを下の表１に示す。得られた値を、シクロデキストリンＫｌｅｐｔｏｓｅ ＨＰ及びＰＥＧ ６００を様々な組合せで含む溶液の値と比較した。全ての溶液の表面張力の値をそれぞれの賦形剤の濃度に対してプロットした。得られたグラフを図１に示す。参考までに、０．６２５％（質量／体積）の塩化ベンザルコニウムを含有する組成物の表面張力も図１に含まれている。

ポリビニルアルコールを用いて得られた溶液は、他の賦形剤を用いて得られた溶液よりも顕著に低い表面張力を示し、ポリビニルアルコールの添加の優位な効果が示された。

Ｂ．）例示的組成物
表２に記載の成分を所与の量で用いて、３つの例示的な眼科用製剤を生産した。

製剤１及び２の表面張力を、張力計Ｋ１２（Ｋｒｕｓｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて測定した。その結果、製剤１は、４５．２３ｍＮ／ｍの表面張力を有し、製剤２は、４５．０８ｍＮ／ｍの表面張力を有していた。これは、塩化ベンザルコニウムを含む対応する製剤よりもわずかに高い。塩化ベンザルコニウムを含む対応する製剤については、３６．４３の表面張力が測定されたが、それでも許容できると考えられる。

Ｃ）安定性試験
その後、製剤１及び２を、下の表３及び４に示す条件下で加速安定性試験に供し、下の表３及び４に示す結果を得た：
略語：
ＤＬ：検出限界
ＱＬ：定量限界
ＮＰ １：ビマトプロスト遊離酸
ＮＰ ２：ビマトプロスト合成の副生成物１
ＮＰ ３：ビマトプロスト合成の副生成物２
ＮＰ ４：（２ＲＳ）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２，３−ビス［［４−（モルホリン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］オキシ］プロパン−１−アミン
ＮＰ ５：４−（モルホリン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−オール
ＮＰ ６：（２Ｚ）−４−［（１Ｓ）−１−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］−２−［［４−（モルホリン−４−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］オキシ］エトキシ−４−オキソブト−２−エン酸
ＮＰ ７：４−（４−クロロ−１，２，５チアジアザゾール−３−イル）モルホリン
ＮＰ ４〜ＮＰ ７については、欧州薬局方７．０のマレイン酸チモロールの項の不純物の節も参照されたい。
表３：製剤１の安定性試験

表４ 製剤２の安定性試験

安定性試験の結果から、本発明の製剤が、ビマトプロスト及びチモロールの含有量と副生成物の形成の両方に関して所望の安定性示すことが明らかになっている。

Claims (13)

1. ＰＧＦ２α類似体及び少なくとも１種のポリビニルアルコールを含む水性眼科用製剤であって、本質的に防腐剤を含まない、水性眼科用製剤。
2. 前記ＰＧＦ２α類似体が、ビマトプロスト、ラタノトプロスト、トラボプロスト、イソプロピルウノプロストン、及びタフルプロストからなる群から選択される、請求項１に記載の水性眼科用製剤。
3. ０．００１〜０．０５％（質量／体積）、好ましくは、０．０１〜０．０３％（質量／体積）の前記ＰＧＦ２α類似体を含有する、請求項１又は２に記載の水性眼科用製剤。
4. ０．０１〜１．５％（質量／体積）、好ましくは、０．０２〜１．０％（質量／体積）、より好ましくは、０．０２〜０．５％（質量／体積）、特に、０．０５〜０．３％（質量／体積）、とりわけ、０．１〜０．３％（質量／体積）の前記少なくとも１種のポリビニルアルコールを含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の水性眼科用製剤。
5. 前記ポリビニルアルコールが、前記製剤が、５５〜３０ｍＮ／ｍ、好ましくは、５０〜３５ｍＮ／ｍ、及び特に、５０〜４０ｍＮ／ｍの表面張力を有するような量で選択され、添加される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の水性眼科用製剤。
6. 少なくとも１種の更なる活性成分を含有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の水性眼科用製剤。
7. 前記少なくとも１種の更なる活性成分が、β−アドレナリン受容体遮断薬からなる群から、特に、チモロール、プロプラノロール、及びカルテオロールからなる群から選択される、請求項６に記載の水性眼科用製剤。
8. 本質的に界面活性剤を含まない、請求項１〜７のいずれか一項に記載の水性眼科用製剤。
9. 本質的に以下の組成を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の水性眼科用製剤：
   ａ．）０．０１〜０．０３％（質量／体積）のビマトプロスト、
   ｂ．）０．０〜１．０％（質量／体積）のマレイン酸チモロール、
   ｃ．）０．０１〜０．０５％（質量／体積）のクエン酸、
   ｄ．）０．１〜０．５％（質量／体積）のリン酸一水素ナトリウム、
   ｅ．）０．５〜１．０％（質量／体積）の塩化ナトリウム、
   ｆ．）０．０５〜０．３％（質量／体積）のポリビニルアルコール、及び
   ｇ．）水。
10. 緑内障及び高眼圧症からなる群から選択される疾病の治療用の、請求項１〜９のいずれか一項に記載の水性眼科用製剤。
11. 緑内障及び高眼圧症からなる群から選択される疾病を治療する方法において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の水性眼科用製剤。
12. 緑内障及び高眼圧症からなる群から選択される疾病の治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の水性眼科用製剤の使用。
13. ヒト及び動物における緑内障及び高眼圧症からなる群から選択される疾病を治療する方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の水性眼科用製剤を、それを必要とするヒト又は動物に投与することを含む、方法。

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