GR1009006B - Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χρηση περιεχον βιματοπροστη και τιμολολη - Google Patents
Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χρηση περιεχον βιματοπροστη και τιμολολη Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009006B GR1009006B GR20160100135A GR20160100135A GR1009006B GR 1009006 B GR1009006 B GR 1009006B GR 20160100135 A GR20160100135 A GR 20160100135A GR 20160100135 A GR20160100135 A GR 20160100135A GR 1009006 B GR1009006 B GR 1009006B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- timolol
- preservative
- ophthalmic
- free
- solution
- Prior art date
Links
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 title abstract description 19
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 title abstract description 4
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 32
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 6
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 claims description 5
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 5
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical group O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims description 5
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 claims description 4
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 9
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 2
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- -1 prostaglandin F2a carboxylic acid Chemical class 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000589539 Brevundimonas diminuta Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000023715 Ocular surface disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010036346 Posterior capsule opacification Diseases 0.000 description 1
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000004509 aqueous humor production Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 206010015907 eye allergy Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 229920006284 nylon film Polymers 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940070757 timolol 5 mg/ml Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό σκεύασμα για τοπική χρήση, που περιέχει θεραπευτικά ικανή ποσότητα Βιματοπρόστης ή οφθαλμολογικά αποδεκτών αλάτων αυτής, καθώς και θεραπευτικά ικανή ποσότητα Τιμολόλης ή οφθαλμολογικά αποδεκτών αλάτων αυτής για χρήση για την θεραπεία της οφθαλμικής υπερτονίας και του γλαυκώματος.
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΕΛΕΥΘΕΡΟ ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΟΥ ΓΙΑ ΟΦΘΑΛΜΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΠΕΡΙΕΧΟΝ ΒΙΜΑΤΟΠΡΟΣΤΗ ΚΑΙ ΤΙΜΟΛΟΛΗ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αφορά ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα για τοπική εφαρμογή περιέχον θεραπευτικά ικανή ποσότητα ενός αναλόγου προσταγλανδίνης, όπως Βιματοπρόστη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, καθώς και ενός ανταγωνιστή β-αδρενεργικών υποδοχέων, όπως Τιμολόλη ή κάποιο οφθαλμολογικά αποδεκτό άλας αυτής, το οποίο προορίζεται να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση της οφθαλμικής υπερτονίας και του γλαυκώματος. Τέτοια σκευάσματα ελεύθερα συντηρητικού συσκευάζονται σε περιέκτη που διασφαλίζει τη φυσική και χημική σταθερότητα του προϊόντος.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Το γλαύκωμα είναι ένα σύνολο οφθαλμικών διαταραχών οι οποίες χαρακτηρίζονται παραδοσιακά από προοδευτική ζημιά του οφθαλμού η οποία οφείλεται, εν μέρει τουλάχιστον, στην υψηλή ενδοφθάλμια πίεση (ΕΟΠ). Αποτελεί την κυριότερη αιτία της μη αναστρέψιμης τύφλωσης ανά τον κόσμο και τη δεύτερη κυριότερη αιτία απώλειας όρασης μετά τον καταρράκτη, ο οποίος είναι χειρουργικά αναστρέψιμος.
Οι οφθαλμοί με γλαύκωμα εμφανίζουν προοδευτική περιφερειακή απώλεια οπτικού πεδίου ακολουθούμενη από απώλεια κεντρικής όρασης, με χαρακτηριστικό μοτίβο, η οποία συνήθως συνοδεύεται με υψηλή ενδοφθάλμια πίεση, αλλά όχι πάντα. Δεν υπάρχουν ανατομικοί παράγοντες που να μπορούν να προσδιορίσουν ποιοι οφθαλμοί διατρέχουν κίνδυνο. Η απώλεια οπτικού πεδίου δεν είναι ανακτήσιμη από τη στιγμή που προκύπτει και μετά.
Τα ανάλογα Προσταγλανδίνης αποτελούν την πιο σύγχρονη ομάδα φαρμάκων για την τοπική αντιμετώπιση του γλαυκώματος ανοικτής γωνίας. Αντί να μειώνουν την παραγωγή του υδατοειδούς υγρού που παράγεται από το ακτινωτό σώμα, όπως συμβαίνει με τους βαδρενεργικούς αναστολείς και τους αναστολείς καρβονικής ανυδράσης, τα προαναφερθέντα προϊόντα μειώνουν την ενδοφθάλμια πίεση αυξάνοντας την εκροή του υδατοειδούς υγρού διαμέσου της ραγοειδοσκληρικής οδού.
Η Βιματοπρόστη είναι συνθετικό ανάλογο του αιθανολαμιδίου προσταγλανδίνης F2a (προσταμίδη F2a) και έχει φαρμακολογικό προφίλ αντίστοιχο με εκείνο των προσταμίδων. Όπως και το καρβοξυλικό οξύ της προσταγλανδίνης F2a, η Βιματοπρόστη μειώνει δραστικά την ενδοφθάλμια πίεση στο γλαύκωμα ανοικτής γωνίας ή την οφθαλμική υπερτονία. Είναι λευκή, κρυσταλλική, υγροσκοπική κόνις με μοριακό βάρος 415,57, ελάχιστα διαλυτή σε ύδωρ και αρκετά διαλυτή σε αιθυλική αλκοόλη.
Σε μεγάλο ποσοστό των ασθενών με γλαύκωμα ή οφθαλμική υπερτονία οι προσταγλανδίνες από μόνες τους δεν επιφέρουν επαρκή μείωση της πίεσης ώστε να επιτευχθεί ο επιθυμητός στόχος. Ως αποτέλεσμα, πολλοί εκ των παραπάνω ασθενών χρειάζονται περισσότερα του ενός φαρμάκου. Οι β-αναστολείς, όπως η Τιμολόλη, χρησιμοποιούνται συχνά ως επιπρόσθετη θεραπεία για ασθενείς που κάνουν ήδη θεραπεία με προσταγλανδίνη. Οι τοπικοί β-αναστολείς μειώνουν την ενδοφθάλμια πίεση εμποδίζοντας τις απολήξεις του συμπαθητικού νεύρου στο ακτινωτό επιθήλιο προκαλώντας έτσι μείωση της παραγωγής υδατοειδούς υγρού. Η μηλεϊκή Τιμολόλη είναι λευκή έως υπόλευκη, άοσμη κόνις με μοριακό βάρος 432,5 και είναι διαλυτή σε ύδωρ, αιθανόλη και μεθανόλη, ελάχιστα διαλυτή σε χλωροφόρμιο και προπυλενική γλυκόλη και αδιάλυτη σε αιθέρα και κυκλοεξάνιο.
Οι ευρεσιτεχνίες US-B-4195085 και US-B-4861760 περιγράφουν την χρήση Τιμολόλης ως οφθαλμικό φάρμακο.
Η ευρεσιτεχνία WO 2012/163827 Α αφορά υδατικό οφθαλμικό σκεύασμα περιέχον ένα ανάλογο PGF2a και τουλάχιστον μία πολυβινυλική αλκοόλη, η παρασκευή του οποίου είναι κατά κύριο λόγο ελεύθερη συντηρητικού.
Είναι γνωστό ότι οι συνδυασμοί αναλογών προσταγλανδίνης με ανταγωνιστές των βαδρενεργικών υποδοχέων (β-αναστολείς) και κυρίως με εκείνους που χρησιμοποιούνται ήδη σε οφθαλμολογικές χρήσεις, όπως η Τιμολόλη, μπορούν να αυξήσουν την αποτελεσματικότητα του σκευάσματος. Παρόλα αυτά, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη δημιουργίας ενός αποτελεσματικού και ασφαλούς φαρμακευτικού σκευάσματος για τοπική οφθαλμολογική χρήση, το οποίο να περιέχει Βιματοπρόστη και Τιμολόλη, να έχει υψηλή σταθερότητα και λιγότερες παρενέργειες. Πιο συγκεκριμένα, υφίσταται ανάγκη δημιουργίας ενός σκευάσματος που θα συνδυάζει τη Βιματοπρόστη και την Τιμολόλη, θα είναι ελεύθερο συντηρητικού, θα συσκευάζεται σε περιέκτες πολλαπλών χρήσεων και θα παρέχει επαρκή δόση του διαλύματος στον ασθενή, χωρίς απώλεια φαρμάκου.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός ελεύθερου συντηρητικού, σταθερού οφθαλμικού σκευάσματος για τοπική εφαρμογή, το οποίο θα περιέχει ανταγωνιστή β-αδρενεργικών υποδοχέων, και συγκεκριμένα μηλεϊκή Τιμολόλη, καθώς και ανάλογο προσταγλανδίνης, και συγκεκριμένα Βιματοπρόστη ή κάποιο οφθαλμολογικά αποδεκτό άλας αυτής, και το οποίο θα χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της οφθαλμικής υπερτονίας και του γλαυκώματος και θα παρακάμπτει τις δυσχέρειες της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς.
Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός ελεύθερου συντηρητικού οφθαλμικού σκευάσματος για τοπική εφαρμογή, το οποίο θα περιέχει μηλεϊκή Τιμολόλη και Βιματοπρόστη ή οφθαλμολογικά αποδεκτά άλατα αυτής, και το οποίο θα είναι βιοδιαθέσιμο και αποτελεσματικό με ικανοποιητικό χρόνο ζωής.
Μια περαιτέρω πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας μεθόδου παρασκευής ενός ελεύθερου συντηρητικού, σταθερού οφθαλμικού σκευάσματος για ενδοϋαλώδη χορήγηση, του οποίου οι δραστικές ουσίες θα είναι μηλεϊκή Τιμολόλη και Βιματοπρόστη ή οφθαλμολογικά αποδεκτά άλατα αυτής, γεγονός το οποίο επιτρέπει την καλύτερη απελευθέρωση των δραστικών ουσιών που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την θεραπεία της οφθαλμικής υπερτονίας και του γλαυκώματος με βελτιωμένα φαρμακοτεχνικά χαρακτηριστικά του σκευάσματος.
Αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή ενός αποτελεσματικού οφθαλμικού προϊόντος που δεν θα περιέχει αντιμικροβιακά συντηρητικά και θα είναι εξίσου αποτελεσματικό από απόψεως θεραπείας όπως και τα διαθέσιμα προϊόντα με συντηρητικά.
Μια περαιτέρω προσέγγιση της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή οφθαλμικών διαλυμάτων που χορηγούνται εύκολα υπό μορφή σταγόνων.
Σύμφωνα με τους παραπάνω στόχους της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται] οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα ελεύθερο συντηρητικού, το οποίο περιέχει Βιματοπρόστη ή οφθαλμολογικά αποδεκτά άλατα αυτής καθώς και μηλεϊκή Τιμολόλη ως δραστικές ουσίες, έναν παράγοντα τονικότητας και έναν ή περισσότερους ρυθμιστικούς παράγοντες.
Βάσει μιας άλλης προσέγγισης της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται μέθοδος για την παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος ελεύθερου συντηρητικού για οφθαλμική χορήγηση περιέχοντος Βιματοπρόστη ή οφθαλμολογικά αποδεκτά άλατα αυτής καθώς και μηλεϊκή Τιμολόλη, η οποία μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:
-προσθήκη του παράγοντα τονικότητας σε ύδωρ προς έγχυση και διάλυση,
-προσθήκη του ρυθμιστικού παράγοντα στο διάλυμα που σχηματίστηκε αναδεύοντας διαρκώς έως ότου διαλυθεί,
-προσθήκη ενός δεύτερου ρυθμιστικού παράγοντα στο διάλυμα που σχηματίστηκε αναδεύοντας διαρκώς έως ότου διαλυθεί,
-προσθήκη μηλεϊκής Τιμολόλης στο διάλυμα που σχηματίστηκε στα πλαίσια του προηγούμενου σταδίου αναδεύοντας διαρκώς έως ότου διαλυθεί,
-προσθήκη Βιματοπρόστης και ανάδευση έως ότου διαλυθεί πλήρως,
-ρύθμιση της τιμής του pH του διαλύματος σε 7,30 προσθέτοντας είτε υδροξείδιο του νατρίου είτε υδροχλωρικό οξύ,
-προσαρμογή του τελικού όγκου του διαλύματος με χρήση ενέσιμου ύδατος και εκ νέου εξέταση του pH του διαλύματος,
-εκ νέου ρύθμιση της τιμής του pH του διαλύματος σε 7,30, εφόσον απαιτείται, προσθέτοντας είτε υδροξείδιο του νατρίου είτε υδροχλωρικό οξύ.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από μια δραστική ουσία είναι «σταθερό» εάν η παραπάνω ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι μόνη της ή/και σε γνωστά φαρμακευτικά σκευάσματα.
Η οφθαλμική χορήγηση φαρμάκων σχετίζεται πρωταρχικά με την ανάγκη θεραπείας των οφθαλμικών ασθενειών. Ο οφθαλμός είναι το πλέον προσβάσιμο σημείο για τοπική χορήγηση φαρμάκων. Τα οφθαλμικά σκευάσματα είναι στείρα προϊόντα ελεύθερα ξένων σωματιδίων τα οποία παρασκευάζονται και συσκευάζονται δεόντως ώστε να είναι κατάλληλα για ενστάλαξη στον οφθαλμό. Χορηγούνται εύκολα είτε από τους νοσηλευτές είτε και από τους ίδιους τους ασθενείς, απορροφώνται και δρουν γρήγορα, έχουν λιγότερες συστημικές παρενέργειες και παρενέργειες στην όραση, μεγάλη διάρκεια ζωής του προϊόντος σε συνθήκες αποθήκευσης και καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών.
Στα υδατικά σκευάσματα, όπως στα οφθαλμικά διαλύματα, προστίθενται αντιμικροβιακά συντηρητικά, τα οποία οφείλουν να είναι στείρα. Η χρήση συντηρητικών σε τοπικές οφθαλμικές αγωγές είναι καθολική για κάθε προϊόν που χρησιμοποιείται παραπάνω από μία φορά από τον ασθενή, καθότι έτσι μειώνεται ο κίνδυνος να πολλαπλασιαστούν τα μικρόβια που ενδέχεται να εισέλθουν στο προϊόν μετά την πρώτη χρήση και να μολύνουν τον ασθενή σε μεταγενέστερη χρήση του προϊόντος. Αν και παρέχουν ικανοποιητικές βιοκτόνες ιδιότητες και δεν προκαλούν δυσανεξίες σε βραχυπρόθεσμη χρήση με μικρές συγκεντρώσεις, τα συντηρητικά είναι πιθανό να προκαλέσουν σοβαρές φλεγμονές των οφθαλμών σε περιπτώσεις παρατεταμένης χρήσης σε χρόνιες ασθένειες, όπως γλαύκωμα ή εν δυνάμει οφθαλμικές αλλεργίες.
Τα αντιμικροβιακά συντηρητικά δεν χρησιμοποιούνται σε φιαλίδια οφθαλμικών διαλυμάτων μίας χρήσης, δεδομένου ότι αυτά είτε παρασκευάζονται με διαδικασία ασηπτικής παρασκευής είτε αποστειρώνονται και τα προϊόντα χρησιμοποιούνται μία φορά και κατόπιν απορρίπτονται.
Οι ελεύθεροι συντηρητικού περιέκτες μεμονωμένων δόσεων παρουσιάζονται συνήθως ως περιέκτες με αυτοματοποιημένη τεχνολογία παρασκευής-πλήρωσης-σφραγίσματος (blow-fill seal). Ο χρήστης παίρνει το πλαστικό φιαλίδιο και σκίζει ή κόβει το πλαστικό πώμα, αναστρέφει το φιαλίδιο και το πιέζει ώστε να πέσει το οφθαλμικό υγρό μέσα στον οφθαλμό. Τα μειονεκτήματα αυτών των μεθόδων σχετίζονται με την αρκετά περίπλοκη τεχνολογία πλήρωσης των περιεκτών, την ανάγκη για υπερβολική πλήρωση και την ποσότητα του υλικού που απαιτείται για κάθε δόση. Με το μέσο μέγεθος μίας σταγόνας να κυμαίνεται περίπου στα 35 μl και τον τυποποιημένο εμπορικό της όγκο στα 400-500 μl, καταλήγει να απορρίπτεται η πενταπλή ποσότητα του απαιτούμενου φαρμάκου στην περίπτωση των περιεκτών μεμονωμένων δόσεων. Επιπλέον, απαιτείται μεγάλη ποσότητα υλικού συσκευασίας, που σημαίνει υψηλό κόστος παραγωγής. Άλλο ένα μειονέκτημα αποτελεί το γεγονός ότι, παρά την πληθώρα τεχνικών βελτιώσεων που εφάρμοσαν κάποιοι παρασκευαστές, οι άκρες γύρω από το ακροστόμιο του ανοικτού δοσομετρητή των περιεκτών μεμονωμένων δόσεων μίας χρήσης παραμένουν αιχμηρές και δύνανται να προκαλέσουν ατύχημα στον οφθαλμό των ασθενών.
Δεδομένου ότι η χρήση οφθαλμικών σταγόνων που περιέχουν συντηρητικά εμπλέκεται στην ανάπτυξη ή την επιδείνωση παθήσεων οφθαλμικής επιφάνειας, υπάρχει η τάση περιορισμού της χρήσης τους μέσω της όσο το δυνατόν μεγαλύτερης μείωσης της συγκέντρωσής τους στα οφθαλμικά διαλύματα. Η παρούσα εφεύρεση παρέχει οφθαλμικά σκευάσματα πλήρως ελεύθερα συντηρητικού. Αυτού του είδους τα σκευάσματα συσκευάζονται σε περιέκτες που δίνουν τη δυνατότητα παροχής σκευασμάτων ελεύθερων συντηρητικών, ενώ ταυτόχρονα παρέχουν χρόνο ζωής παρόμοιο με τα παραδοσιακά σκευάσματα. Οι περιέκτες της παρούσας εφεύρεσης διασφαλίζουν ότι το φάρμακο παραμένει άνευ μικροβίων ακόμα και μετά από πολλές χρήσεις.
Η συμμόρφωση των ασθενών αυξάνεται σημαντικά, δεδομένου ότι η μέθοδος έγχυσης της παρούσας εφεύρεσης επιτρέπει τη χρήση ελεύθερων συντηρητικού οφθαλμικών σταγόνων χωρίς να υφίσταται ανησυχία για τυχόν παρενέργειες εξαιτίας των συντηρητικών ή για τυχόν βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες συνέπειες, όπως πόνος ή όχληση, αίσθηση ύπαρξης ξένου σώματος, τσούξιμο ή κάψιμο, αίσθηση ξηρότητας οφθαλμού, διάλυση οφθαλμικής επιφάνειας.
Διαπιστώθηκε ότι ο σχεδιασμός του πώματος του περιέκτη έχει ως αποτέλεσμα την παροχή σταγόνων με ακριβή όγκο και μικρή διαφοροποίηση μεταξύ κάθε σταγόνας που χορηγείται.
Συνεπώς, παρουσιάζουμε ως στοιχείο της παρούσας εφεύρεσης ένα πολλαπλών χρήσεων οφθαλμικό προϊόν που αποτελείται από έναν περιέκτη με ενσωματωμένο σύστημα αντιβακτηριακής προστασίας, ο οποίος έχει δοσομετρικό ακροστόμιο όπου ο λόγος εσωτερικής προς εξωτερική διάμετρο του δοσομετρικού ακροστομίου κυμαίνεται μεταξύ 1 : 1 και 1:6 και ο περιέκτης έχει ένα οφθαλμικό σκεύασμα που ενσταλάζεται μέσω του ακροστομίου στον οφθαλμό του ασθενούς όπου το εν λόγω σκεύασμα είναι ελεύθερο συντηρητικού υδατικό διάλυμα και περιέχει φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα.
Η τονικότητα αναφέρεται στην ωσμωτική πίεση που ασκείται από τα άλατα στο υδατικό διάλυμα. Ένα οφθαλμικό διάλυμα θεωρείται ισοτονικό με ένα άλλο διάλυμα όταν τα μεγέθη των αθροιστικών ιδιοτήτων των διαλυμάτων είναι ίδια. Ένα οφθαλμικό διάλυμα θεωρείται ισοτονικό όταν η τονικότητά του είναι ίση με εκείνη διαλύματος χλωριούχου νατρίου σε συγκέντρωση 0,9% (290 mOsm). Πρέπει συνεπώς να προστεθεί συγκεκριμένος παράγοντας τονικότητας ώστε η συνολική ωσμωτική πίεση να είναι ίδια με εκείνη των σωματικών υγρών. Οι συνήθεις παράγοντες τονικότητας είναι χλωριούχο νάτριο, μαννιτόλη, δεξτρόζη, γλυκερίνη και χλωριούχο κάλιο. Κατά προτίμηση χρησιμοποιείται χλωριούχο νάτριο ως παράγοντας τονικότητας στην παρούσα εφεύρεση.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, το υδατικό σκεύασμα αποτελείται από χλωριούχο νάτριο σε ποσοστό που κυμαίνεται από 0,61% σε 0,81% (κ.ό.), κατά προτίμηση 0,71% (κ.ό.).
Τα προτιμώμενα σκευάσματα παρασκευάζονται με χρήση ρυθμιστικού συστήματος που διατηρεί το pH του σκευάσματος σε τιμές μεταξύ 7 και 7,8 περίπου, κατά προτίμηση σε τιμές μεταξύ 7,1 και 7,5 και πιο επιθυμητά στο 7,3.
Οι κατάλληλοι ρυθμιστικοί παράγοντες περιλαμβάνουν, ενδεικτικά αλλά όχι περιοριστικά, διβασικό επταένυδρο φωσφορικό νάτριο, μονοένυδρο κιτρικό οξύ, μονοβασικό φωσφορικό νάτριο, δωδεκαένυδρο φωσφορικό δινάτριο, υδροχλωρικό οξύ, υδροξείδιο του νατρίου, όξινο ανθρακικό νάτριο. Στην παρούσα εφεύρεση προτιμάται η χρήση διβασικού επταένυδρου φωσφορικού νατρίου και μονοένυδρου κιτρικού οξέος ως ρυθμιστικών παραγόντων.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, το υδατικό σκεύασμα αποτελείται από ρυθμιστικό παράγοντα σε ποσοστό που κυμαίνεται από 0,2% έως 0,3% (κ.ό.), κατά προτίμηση 0,28% (κ.ό.).
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Παράδειγμα 1: Ο Πίνακας 1 παρακάτω απεικονίζει τα οφθαλμικά σκευάσματα ελεύθερα συντηρητικού που περιέχουν Βιματοπρόστη και μηλεϊκή Τιμολόλη σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση:
Πίνακας 1 : Σκευάσματα 1 έως 3
Παρασκευάστηκε ένα εύρος εναλλακτικών σκευασμάτων εναλλάσσοντας είτε τη συγκέντρωση του διβασικού επταένυδρου φωσφορικού νατρίου είτε τη συγκέντρωση του χλωριούχου νατρίου.
Η διαδικασία παρασκευής που ακολουθήθηκε για όλα τα σκευάσματα περιγράφεται παρακάτω:
-προσθήκη του χλωριούχου νατρίου σε ύδωρ προς έγχυση και διάλυση,
-προσθήκη διβασικού επταένυδρου φωσφορικού νατρίου στο διάλυμα που σχηματίστηκε αναδεύοντας διαρκώς έως ότου διαλυθεί,
-προσθήκη μονοένυδρου κιτρικού οξέος στο διάλυμα που σχηματίστηκε στα πλαίσια του προηγούμενου σταδίου αναδεύοντας διαρκώς έως ότου διαλυθεί,
-προσθήκη μηλεϊκής Τιμολόλης και ανάδευση έως ότου διαλυθεί πλήρως,
-προσθήκη Βιματοπρόστης και ανάδευση έως ότου διαλυθεί πλήρως,
-ρύθμιση της τιμής του pH του διαλύματος σε 7,30 προσθέτοντας είτε υδροξείδιο του νατρίου είτε υδροχλωρικό οξύ,
-προσαρμογή του τελικού όγκου του διαλύματος με χρήση ενέσιμου ύδατος και εκ νέου εξέταση του pH του διαλύματος,
-εκ νέου ρύθμιση της τιμής του pH του διαλύματος σε 7,30, εφόσον απαιτείται, προσθέτοντας είτε υδροξείδιο του νατρίου είτε υδροχλωρικό οξύ.
Οι φυσικοχημικές ιδιότητες και ο ποσοτικός προσδιορισμός της δραστικής των δισκίων των Σκευασμάτων 1-3 παρουσιάζονται στον πίνακα 2 παρακάτω:
Πίνακας 2: Φυσικοχημικές ιδιότητες και ποσοτικός προσδιορισμός της δραστικής των Σκευασμάτων 1-3.
Το προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης είναι το Σκεύασμα 3, καθώς τα φυσικοχημικά αποτελέσματα του Σκευάσματος 3 ήταν αποδεκτά και εντός των προδιαγραφών.
Για να διασφαλιστεί ότι το φίλτρο που χρησιμοποιήθηκε κατά τη διαδικασία παρασκευής δεν κατακρατά τις φαρμακευτικές ουσίες, δηλαδή τη Βιματοπρόστη και τη μηλεϊκή Τιμολόλη, και δεν προκαλεί ακάθαρτες προσμείξεις στο τελικό προϊόν, διεξήχθη μελέτη διήθησης. Η διαδικασία προσομοίωσε τη διήθηση κατά την παρασκευή χρησιμοποιώντας διαφορετικές μεμβράνες φίλτρων. Ελήφθησαν δείγματα του διαλύματος του Σκευάσματος 3 πριν και μετά τη διήθηση και στη συνέχεια τα δείγματα αυτά αναλύθηκαν με μεθόδους καθορισμού τόσο της ποσότητας της δραστικής ουσίας όσο και των ακάθαρτων προσμείξεων. Συνολικά εξετάστηκαν τέσσερα υλικά μεμβράνης — PVDF (φθοριούχο πολυβινυλιδένιο), PTFE (υδρόφιλο πολυτετραφθοροαιθυλένιο), PES (πολυαιθεροσουλφόνη) και ΝΑΙΛΟΝ.
Το ποσοστό % του ποσοτικού προσδιορισμού της δραστικής ουσίας του φαρμάκου (API) πριν και μετά τη διήθηση πρέπει να κυμαίνεται στο ±2%.
Η ποσοστιαία μεταβολή των συνολικών ακάθαρτων προσμείξεων ύστερα από διήθηση δεν πρέπει να υπερβαίνει το 5% σε σύγκριση με τη συνολική ποσότητα ακάθαρτων προσμείξεων πριν τη διήθηση.
Πίνακας 3: Αποτελέσματα της μελέτης επιλογής φίλτρων για το διάλυμα οφθαλμικών σταγόνων Βιματροπρόστης 0,3 mg/mL/ Μηλεϊκής Τιμολόλης 5 mg/mL
Πριν τη διήθηση
Προσδιορισμός ποσότητας δραστικής
Ακάθαρτες προσμείΕεις
Μετά τη διήθηση
Προσδιορισμός ποσότητας δραστικής
Ακάθαρτες προσμείΕεις
Από τα αποτελέσματα όλων των φίλτρων που μελετήθηκαν παρατηρήθηκε μικρή απορρόφηση της δραστικής ουσίας Βιματοπρόστη από τα ΝΑΙΛΟΝ φίλτρα. Επίσης τα ΝΑΙΛΟΝ φίλτρα είναι ευπαθή στην υδρόλυση και έχει παρατηρηθεί ότι οι δραστικές ουσίες παρακρατούνται από το φίλτρο κατά τη διαδικασία της διήθησης. Για τον λόγο αυτόν η νάιλον μεμβράνη εξαιρέθηκε από τη διαδικασία ανάπτυξης του παρόντος προϊόντος.
Στα πλαίσια της παρούσας εφεύρεσης επιλέχθηκε φίλτρο από PVDF για χρήση κατά τη διαδικασία παρασκευής διαλύματος οφθαλμικών σταγόνων Βιματοπρόστης/Τιμολόλης.
Έχοντας καταλήξει στη μεμβράνη PVDF πραγματοποιήθηκε μια πιο εκτεταμένη μελέτη για να διερευνηθεί λεπτομερώς η συμβατότητα του φίλτρου με το διάλυμα καθώς και οι επιδράσεις της προσρόφησης από το φίλτρο.
Η πρώτη δοκιμή διασφαλίζει τη χημική συμβατότητα μεταξύ φίλτρου και διαλύματος καθώς επίσης και ότι η μεμβράνη είναι άθικτη μετά από επαφή με το προϊόν για 24 ώρες. Η δεύτερη δοκιμή αξιολογεί τις επιδράσεις προσρόφησης του φίλτρου πάνω στη δραστική. Είναι σημαντικό τα φίλτρα που επιλέγονται να ελαχιστοποιούν την προσρόφηση και την απώλεια των συστατικών του προϊόντος.
Η μεμβράνη από PVDF βυθίστηκε σε ελεύθερο συντηρητικού διάλυμα οφθαλμικών σταγόνων Βιματροπρόστης/Τιμολόλης 0,3 mg/mL 5 mg/mL και διατηρήθηκε στους 25°C για 24 ώρες. Το διάλυμα ήταν προστατευμένο από το φως. Λήφθηκαν δείγματα κατά το σημείο έναρξης της παρακολούθησης και μετά σε διαστήματα 4 ωρών, τα οποία ελέγχθηκαν ως προς την περιεκτικότητα της δραστικής και το προφίλ των ακάθαρτων προσμείξεων. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον πίνακα 4 παρακάτω.
Πίνακας 4: Αποτελέσματα της μελέτης συμβατότητας του φίλτρου για το διάλυμα οφθαλμικών σταγόνων Βιματροπρόστης 0,3 mg/mL/ Μηλεϊκής Τιμολόλης 5 mg/mL
Α. Διάλυμα κατά την έναρξη της παρακολούθησης (χρόνος μηδέν)
Προσδιοοισιιόε ποσότητας δραστικής
Ακάθαρτες προσμείξεις
Β. Διάλυμα σε επαφή με το φίλτρο
Προσδιορισμός ποσότητας δραστικής
Ακάθαρτες προσμείξεις
Ο μέσος όρος του ποσοστού (%) της δραστικής που προσδιορίστηκε για τη δραστική ουσία Βιματοπρόστη και τη δραστική ουσία Τιμολόλη δεν μειώνεται όταν το διάλυμα βρίσκεται σε απευθείας επαφή με το φίλτρο για 24 ώρες, γεγονός που καταδεικνύει ότι δεν υπάρχει προσρόφηση από το φίλτρο. Επίσης, δεν παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση των ακάθαρτων προσμείξεων, συνεπώς το φίλτρο είναι αδρανές για αυτό το προϊόν και μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ασφάλεια για την ανάπτυξη του περιγραφόμενου προϊόντος.
Η αποθήκευση του τελικού προϊόντος σε χρόνο μηδέν (σημείο έναρξης παρακολούθησης), για 3 μήνες και 6 μήνες σε συνθήκες μακροπρόθεσμης (25°C / 60% RH), μέσης (30°C / 65% RH) και επιταχυνθείσας (40°C / 75% RH ) αποθήκευσης δεν άλλαξε σημαντικά το προφίλ των σχετικών ουσιών, τηρώντας έτσι τα όρια των αντίστοιχων προδιαγραφών. Συνεπώς, το ελεύθερο συντηρητικού σύστημα πολλαπλών δόσεων της παρούσας εφεύρεσης ενδείκνυται για την τρέχουσα ανάπτυξη προϊόντος, καθώς οι σχετικές δραστικές ουσίες της Βιματοπρόστης και της Τιμολόλης είναι εντός των προδιαγραφών σε όλες τις συνθήκες αποθήκευσης.
Για να διερευνηθεί πιθανή μόλυνση του ακροστομίου κατά τη χρήση, π.χ μέσω μη ηθελημένου αγγίγματος του οφθαλμού, διεξήχθη δοκιμή προσομοίωσης μικροβιακού φορτίου στο βελτιστοποιημένο σκεύασμα. Παρασκευάστηκε προσομοιωμένο εναιώρημα περιέχον βάκιλο του γένους Brevundimonas Diminuta (ATCC 19146). Ο δοσομετρητής του ελεύθερου συντηρητικού συστήματος πολλαπλών δόσεων τέθηκε σε λειτουργία βυθίζοντας το ακροστόμιο στο προσομοιωμένο εναιώρημα και αφήνοντάς το σε θερμοκρασία δωματίου ώστε να προσομοιωθούν οι συνθήκες χρήσης.
Επιπλέον, η αποστείρωση του βελτιστοποιημένου σκευάσματος εξετάστηκε κατόπιν αποθήκευσής του σε ελεύθερο συντηρητικού περιέκτη πολλαπλών δόσεων για διάστημα 6 μηνών στους 40°C. Τα αποτελέσματα των εν λόγω δοκιμών παρουσιάζονται στον πίνακα 5 παρακάτω.
Πίνακας 5: Αποτελέσματα των δοκιμών αποστείρωσης του ελεύθερου συντηρητικού διαλύματος οφθαλμικών σταγόνων περιέχοντος Βιματοπρόστη 0,3mg/ml και Τιμολόλη 5 mg/mL σε περιέκτη πολλαπλών δόσεων.
Αποστείρωση κατά την αποθήκευση
Έλεγχος αποστείρωσης κατά τη χρήση
Έλεγχος με προσομοίωση αποστείρωσης κατά τη χρήση
Είναι προφανές ότι ο ελεύθερος συντηρητικού περιέκτης πολλαπλών δόσεων πληροί τις προδιαγραφές αποστείρωσης για το διάλυμα οφθαλμικών σταγόνων που περιέχει Βιματοπρόστη σε περιεκτικότητα 0,3 mg/mL και μηλεϊκή Τιμολόλη σε περιεκτικότητα 5 mg/mL.
Ενόσω η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται αναφορικά με τη συγκεκριμένη προσέγγιση, όσοι είναι γνώστες του αντικειμένου αντιλαμβάνονται ότι ενδέχεται να γίνουν αρκετές αλλαγές και τροποποιήσεις στην εφεύρεση, χωρίς ωστόσο να υπάρξουν αποκλίσεις από το πνεύμα και τον στόχο αυτής, όπως αναφέρεται στο παράρτημα των αξιώσεων.
Claims (10)
1. Οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα ελεύθερο συντηρητικού περιέχον θεραπευτικά ικανή ποσότητα Βιματοπρόστης ή οφθαλμολογικά αποδεκτού άλατος αυτής καθώς και θεραπευτικά ικανή ποσότητα Τιμολόλης ή οφθαλμολογικά αποδεκτού άλατος αυτής.
2. Ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 1, όπου η ποσότητα της Βιματοπρόστης είναι περίπου 0,03% κατά βάρος.
3. Ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 1, όπου η ποσότητα της Τιμολόλης είναι περίπου 0,5% κατά βάρος.
4. Ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 1, το οποίο περιέχει επίσης ικανή ποσότητα ενός ή περισσότερων ρυθμιστικών παραγόντων και ενός παράγοντα τονικότητας.
5. Οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 4, όπου ο ρυθμιστικός παράγοντας επιλέγεται μεταξύ διβασικού επταένυδρου φωσφορικού νατρίου και μονοένυδρου κιτρικού οξέος και ο παράγοντας τονικότητας είναι χλωριούχο νάτριο.
6. Οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 4, όπου η ποσότητα του ρυθμιστικού παράγοντα στο σκεύασμα κυμαίνεται μεταξύ 0,2% και 0,3% κ.ό.
7. Οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 5, όπου η ποσότητα του χλωριούχου νατρίου στο σκεύασμα κυμαίνεται μεταξύ 0,61% και 0,81% κ.ό.
8. Οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, όπου το pH του σκευάσματος κυμαίνεται μεταξύ 7,1 και 7,5.
9. Οφθαλμικό διάλυμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, όπου το διάλυμα αποστειρώνεται μέσω διήθησης με τη χρήση υδρόφιλης τροποποιημένης μεμβράνης PVDF.
10. Οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα βάσ οποίο συσκευάζεται σε περιέκτη πολλαπλών χ αντιβακτηριακής προστασίας.
ει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, το ρήσεων που διαθέτει ενσωματωμένο σύστημα
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20160100135A GR1009006B (el) | 2016-04-01 | 2016-04-01 | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χρηση περιεχον βιματοπροστη και τιμολολη |
| US16/087,718 US20190076442A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-03-28 | Preservative free pharmaceutical composition for ophthalmic administration containing bimatoprost and timolol |
| EP17715626.2A EP3435974A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-03-28 | Preservative free pharmaceutical composition for ophthalmic administration containing bimatoprost and timolol |
| PCT/EP2017/025069 WO2017167457A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-03-28 | Preservative free pharmaceutical composition for ophthalmic administration containing bimatoprost and timolol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20160100135A GR1009006B (el) | 2016-04-01 | 2016-04-01 | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χρηση περιεχον βιματοπροστη και τιμολολη |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009006B true GR1009006B (el) | 2017-04-04 |
Family
ID=58489284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20160100135A GR1009006B (el) | 2016-04-01 | 2016-04-01 | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χρηση περιεχον βιματοπροστη και τιμολολη |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20190076442A1 (el) |
| EP (1) | EP3435974A1 (el) |
| GR (1) | GR1009006B (el) |
| WO (1) | WO2017167457A1 (el) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR1010024B (el) * | 2020-05-06 | 2021-06-01 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση που περιλαμβανει βριμονιδινη |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL431139A1 (pl) * | 2019-09-13 | 2021-03-22 | Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa Spółka Akcyjna | Kompozycja farmaceutyczna bimatoprostu i tymololu |
| US20230293541A1 (en) * | 2022-03-21 | 2023-09-21 | Somerset Therapeutics, Llc | Methods of treating ophthalmic conditions with enhanced penetration compositions of bimatoprost and timolol |
| WO2024003078A1 (en) * | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa Sa | Preservative-free ophthalmic composition comprising a prostaglandin analogue |
| CN115998888A (zh) * | 2023-01-16 | 2023-04-25 | 广州楷石医药有限公司 | 用于治疗青光眼或高眼压症的药物组合物及其用途 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012015998A2 (en) * | 2010-07-29 | 2012-02-02 | Allergan, Inc. | Preservative free bimatoprost and timolol solutions |
| WO2012163827A2 (en) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Ratiopharm Gmbh | Ophthalmic preparation comprising a pgf2alpha analogue |
| EP2567689A1 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-13 | Visiotact Pharma | Ophthtalmic compositions comprising prostaglandin F2 alpha derivatives and hyaluronic acid |
| GR1008330B (el) * | 2013-10-17 | 2014-10-20 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση εχoν βελτιωμενες φυσικες ιδιοτητες και ογκο σταγονας |
| GR1008483B (el) * | 2013-12-23 | 2015-05-12 | Rafarm Α.Ε.Β.Ε., | Οφθαλμικη φαρμακευτικη συνθεση και μεθοδος για την παρασκευη αυτης |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4195085A (en) | 1975-09-26 | 1980-03-25 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating glaucoma by the topical administration of t-butylamino-3-(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yloxy-2-phopanol hydrogen maleate |
| FR2588189B1 (fr) | 1985-10-03 | 1988-12-02 | Merck Sharp & Dohme | Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel |
| FR3000391B3 (fr) * | 2013-11-12 | 2015-02-20 | Pharmathen Sa | Compositions pharmaceutiques sans conservateur pour administration ophtalmique |
-
2016
- 2016-04-01 GR GR20160100135A patent/GR1009006B/el unknown
-
2017
- 2017-03-28 EP EP17715626.2A patent/EP3435974A1/en not_active Withdrawn
- 2017-03-28 WO PCT/EP2017/025069 patent/WO2017167457A1/en active Application Filing
- 2017-03-28 US US16/087,718 patent/US20190076442A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012015998A2 (en) * | 2010-07-29 | 2012-02-02 | Allergan, Inc. | Preservative free bimatoprost and timolol solutions |
| WO2012163827A2 (en) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Ratiopharm Gmbh | Ophthalmic preparation comprising a pgf2alpha analogue |
| EP2567689A1 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-13 | Visiotact Pharma | Ophthtalmic compositions comprising prostaglandin F2 alpha derivatives and hyaluronic acid |
| GR1008330B (el) * | 2013-10-17 | 2014-10-20 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση εχoν βελτιωμενες φυσικες ιδιοτητες και ογκο σταγονας |
| GR1008483B (el) * | 2013-12-23 | 2015-05-12 | Rafarm Α.Ε.Β.Ε., | Οφθαλμικη φαρμακευτικη συνθεση και μεθοδος για την παρασκευη αυτης |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR1010024B (el) * | 2020-05-06 | 2021-06-01 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση που περιλαμβανει βριμονιδινη |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20190076442A1 (en) | 2019-03-14 |
| WO2017167457A1 (en) | 2017-10-05 |
| EP3435974A1 (en) | 2019-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170500B1 (da) | Farmaceutisk præparat, der undergår væske-gel faseovergang | |
| GR1009006B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χρηση περιεχον βιματοπροστη και τιμολολη | |
| BR112019012568A2 (pt) | composições compreendendo tacrolimus para o tratamento de doenças intraoculares inflamatórias | |
| BRPI0720434A2 (pt) | Gel útil para liberação de fármacos oftálmicos | |
| JP2014528930A (ja) | プロスタグランジンＦ２α誘導体とヒアルロン酸とを含む点眼用組成物 | |
| TWI746662B (zh) | 眼科用製品及黏度降低抑制方法 | |
| US11229596B2 (en) | Preservative free pharmaceutical ophthalmic compositions | |
| JP2021178845A (ja) | 眼科組成物 | |
| JP2022116147A (ja) | 一酸化窒素放出プロスタミドを含有する眼科用組成物 | |
| CA2911983A1 (en) | Stable bromfenac solution | |
| WO2018033854A1 (en) | Ophthalmic composition and a method for treating ocular hypertension and glaucoma | |
| GR1008921B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση περιεχον δεξαμεθαζονη | |
| GR1009419B (el) | Οφθαλμικο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει εναν συνδυασμο βρινζολαμιδης και βριμονιδινης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου | |
| JP2022136242A (ja) | エピナスチン又はその塩を含有する花粉破裂抑制剤 | |
| GR1010024B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση που περιλαμβανει βριμονιδινη | |
| US20220323448A1 (en) | Compositions and methods for treating eyes and methods of preparation | |
| US11850221B2 (en) | Ophthalmic pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| JPS63502270A (ja) | 散瞳作用を有する眼科用医薬組成物 | |
| TWI839364B (zh) | 包含釋放一氧化氮的前列醯胺之眼用組成物 | |
| WO2023147318A2 (en) | Aqueous cevimeline compositions and methods of use | |
| GR1010012B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση περιεχον κυκλοσπορινη | |
| Chaitanya Sagar | Formulation Development and Evaluation of Ophthalmic Solution of Timolol Maleate 0.5% | |
| CN104873519A (zh) | 一种曲伏前列素眼用组合物及其制备方法 | |
| WO2016045793A1 (en) | Preservative free ophthalmic pharmaceutical composition containing propranolol for use in treatment of retinopathy of prematurity and method of preparation thereof |