GR1008921B - Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση περιεχον δεξαμεθαζονη - Google Patents
Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση περιεχον δεξαμεθαζονη Download PDFInfo
- Publication number
- GR1008921B GR1008921B GR20150100539A GR20150100539A GR1008921B GR 1008921 B GR1008921 B GR 1008921B GR 20150100539 A GR20150100539 A GR 20150100539A GR 20150100539 A GR20150100539 A GR 20150100539A GR 1008921 B GR1008921 B GR 1008921B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- preservative
- free
- ophthalmic
- dexamethasone
- formulation
- Prior art date
Links
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 title abstract description 11
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 title abstract description 11
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 title abstract description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 title abstract 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 title abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 6
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical group O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 claims description 5
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 claims description 3
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 claims description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims 1
- VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N dexamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 7
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 229960004833 dexamethasone phosphate Drugs 0.000 description 5
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 3
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 3
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- -1 9-fluoro-11b,17-dihydroxy-16a-methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien-21-yl disodium phosphate Chemical compound 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001367 Adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000589539 Brevundimonas diminuta Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000023715 Ocular surface disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000017515 adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 206010015907 eye allergy Diseases 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό σκεύασμα περιέχον νατριούχο φωσφορική δεξαμεθαζόνη.
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΕΛΕΥΘΕΡΟ ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΟΥ ΓΙΑ ΟΦΘΑΛΜΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΠΕΡΙΕΧΟΝ ΔΕΞΑΜΕΘΑΖΟΝΗ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αφορά φαρμακευτικό σκεύασμα ελεύθερο συντηρητικού για οφθαλμική χορήγηση αποτελούμενο από γλυκοκορτικοειδή και ειδικότερα δεξαμεθαζόνη ή οφθαλμολογικά αποδεκτά άλατα αυτής. Τέτοια σκευάσματα ελεύθερα συντηρητικού συσκευάζονται σε περιέκτη που διασφαλίζει τη φυσική και χημική σταθερότητα του προϊόντος.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Τα κορτικοστεροειδή αποτελούν μία κατηγορία χημικών, η οποία περιλαμβάνει τις στεροειδείς ορμόνες που παράγονται στο φλοιό των επινεφριδίων καθώς και τα συνθετικά ανάλογα των εν λόγω ορμονών. Τα κορτικοστεροειδή εμπλέκονται σε ένα ευρύ φάσμα των λειτουργιών του οργανισμού, συμπεριλαμβανομένης της αντίδρασης στο άγχος, της ανοσολογικής απόκρισης και της ρύθμισης των φλεγμονών, του μεταβολισμού των υδατανθράκων, του καταβολισμού των πρωτεϊνών, των επιπέδων ηλεκτρολυτών στο αίμα, καθώς και της συμπεριφοράς. Ειδικότερα, τα γλυκοκορτικοειδή ελέγχουν τον μεταβολισμό υδατανθράκων, λιπών και πρωτεϊνών και είναι αντιφλεγμονώδη εμποδίζοντας την απελευθέρωση φωσφολιπιδίων και μειώνοντας τη δράση των ηοξινόφιλων και διάφορων άλλων μηχανισμών.
Η δεξαμεθαζόνη είναι ένα κορτικοστεροειδές, και συγκεκριμένα γλυκοκορτικοειδές, με υψηλά επίπεδα αντιφλεγμονώδους και ανοσοκατασταλτικής δράσης, που πρωτοχρησιμοποιήθηκε στην οφθαλμολογία το 1958. Τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται σήμερα σε ευρεία κλίμακα ως αποτελεσματικά και ικανά αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν την πρόκληση φλεγμονώδους απόκρισης, δηλαδή ερεθισμού, πρηξίματος, ευαισθησίας. Αναστέλλουν επίσης την τριχοειδή διαστολή και τη φαγοκυττάρωση, ενώ θεωρείται ότι αναστέλλουν τις αντιδράσεις υπερευαισθησίας που προκαλούνται ως αποτέλεσμα αντιδράσεων αντιγόνου/αντισώματος.
Η δεξαμεθαζόνη καταστέλλει την αποδέσμευση της αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (ACTH) από την υπόφυση, οδηγώντας στην αναστολή της έκκρισης ενδογενούς κορτικοτροφίνης. Πέραν της χρήσης της για την αντιμετώπιση της επινεφριδικής ανεπάρκειας, η δεξαμεθαζόνη δεν θεραπεύει την ασθένεια. Αντ’ αυτού, η αντιφλεγμονώδης και ανοσοκατασταλτική δράση της δεξαμεθαζόνης καταστέλλει τα συμπτώματα που σχετίζονται με την ασθένεια.
Η νατριούχος φωσφορική δεξαμεθαζόνη αποτελεί υδατοδιαλυτό ανόργανο εστέρα δεξαμεθαζόνης. Είναι συνθετικό κορτικοστεροειδές με αντιφλεγμονώδη και αντιαλλεργική δράση. Εμφανίζει πιο ισχυρή αντιφλεγμονώδη δράση σε σύγκριση με την υδροκορτιζόνη, ένα φυσικά παραγόμενο γλυκοκορτικοειδές. Λόγω των υδρόφιλων ιδιοτήτων της απορροφάται ελάχιστα από το ακέραιο επιθήλιο του κερατοειδούς. Μετά την απορρόφηση από τον οφθαλμό και τον ρινικό βλεννογόνο, η νατριούχος φωσφορική δεξαμεθαζόνη υδρολύεται στο σύστημα προς δεξαμεθαζόνη. Εν συνεχεία, η δεξαμεθαζόνη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται κατά κύριο λόγο μέσω των νεφρών.
Η φωσφορική δεξαμεθαζόνη (ως νάτριο) είναι λευκή ή υποκίτρινη, εξαιρετικά υγροσκοπική, κρυσταλλική κόνις. Μπορεί να είναι άοσμη ή να έχει μια ελαφρά οσμή αλκοόλης. Είναι πλήρως διαλυτή σε ύδωρ, ελαφρώς διαλυτή σε αιθανόλη και πρακτικά αδιάλυτη σε χλωρίδιο μεθυλενίου. Η χημική ονομασία της νατριούχου φωσφορικής δεξαμεθαζόνης είναι 9-φθορο-11 b, 17-διυδροξυ- 16a-μεθυλο-3 ,20-διοξοπρεγνα- 1 ,4-διεν-21 -υλο φωσφορικό δινάτριο και ο μοριακός της τύπος είναι C22H28FNa2O8P που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 516,41.
Η ευρεσιτεχνία WO 2011/084473 Α1 αναφέρεται σε οφθαλμικό σκεύασμα αποτελούμενο από ιώδιο ποβιδόνης σε συγκέντρωση που κυμαίνεται από 0,1% έως περίπου 2,5%, τουλάχιστον ένα ακόμα μέρος που επιλέγεται από την ομάδα αποτελούμενο από ένα λιπαντικό και έναν παράγοντα ψύξης σε συγκέντρωση που δεν ερεθίζει τον οφθαλμό, και προαιρετικά μία αντιφλεγμονώδη ουσία.
Η ευρεσιτεχνία ΕΡ 2129365 Α1 αναφέρεται σε φαρμακευτικά σκευάσματα για οφθαλμική χρήση αποτελούμενα από μία επαμφοτερίζουσα φωσφολιπιδική ουσία, η οποία αποτελείται από φυσικής προέλευσης φωσφολιπίδια με τη μορφή διπολικού ιόντος, καθώς και από μία λιπαρή ουσία η οποία αποτελείται από έλαια φυσικής προέλευσης γαλακτωματοποιημένα σε ύδωρ.
Αν και εκάστη εκ των παραπάνω ευρεσιτεχνιών αποτελεί απόπειρα παροχής σταθερών υδατικών διαλυμάτων νατριούχου φωσφορικής δεξαμεθαζόνης, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη δημιουργίας εναλλακτικών σκευασμάτων που θα παρέχουν και επαρκή χημικά και φυσικά χαρακτηριστικά. Υφίσταται επίσης ανάγκη δημιουργίας ελεύθερου συντηρητικού σκευάσματος περιέχοντος νατριούχο φωσφορική δεξαμεθαζόνη, το οποίο θα συσκευάζεται σε περιέκτες πολλαπλών χρήσεων και θα παρέχει επαρκή δόση του διαλύματος στον ασθενή, χωρίς απώλεια φαρμάκου.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Ο κύριος σκοπός της παρούσας εφεύρεσης είναι η παρασκευή ενός σταθερού οφθαλμικού σκευάσματος που να εμφανίζει σημαντική βελτίωση έναντι προηγούμενων σκευασμάτων.
Συνεπώς, αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός αποτελεσματικού οφθαλμικού προϊόντος περιέχοντος νατριούχο φωσφορική δεξαμεθαζόνη, το οποίο να μην περιέχει αντιμικροβιακά συντηρητικά. Το ως άνω προϊόν πρέπει να είναι τόσο αποτελεσματικό από θεραπευτικής απόψεως όσο και τα ήδη διαθέσιμα προϊόντα που περιέχουν συντηρητικά.
Ένα ακόμα αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός ελεύθερου συντηρητικού, θερμοδυναμικά σταθερού και αποτελεσματικού προϊόντος, το οποίο να περιέχει νατριούχο φωσφορική δεξαμεθαζόνη και να είναι κατάλληλο για οφθαλμική χορήγηση.
Μια περαιτέρω προσέγγιση της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή οφθαλμικών διαλυμάτων που χορηγούνται εύκολα υπό μορφή σταγόνων.
Σύμφωνα με τους παραπάνω στόχους της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα ελεύθερο συντηρητικού, το οποίο περιέχει νατριούχο φωσφορική δεξαμεθαζόνη ως δραστική ουσία, έναν παράγοντα τονικότητας, έναν ρυθμιστικό παράγοντα και μία χηλική ένωση.
Βάσει μιας άλλης προσέγγισης της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται μέθοδος για την παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος ελεύθερου συντηρητικού για οφθαλμική χορήγηση περιέχοντος νατριούχο φωσφορική δεξαμεθαζόνη, η οποία μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:
-προσθήκη της χηλικής ένωσης σε ύδωρ κατάλληλο για ενέσιμη χορήγηση και διάλυση, -προσθήκη ενός παράγοντα τονικότητας στο διάλυμα που σχηματίστηκε αναδεύοντας διαρκώς έως ότου διαλυθεί,
- προσθήκη ενός ρυθμιστικού παράγοντα στο διάλυμα που σχηματίστηκε στο προηγούμενο στάδιο αναδεύοντας διαρκώς έως ότου διαλυθεί,
- προσθήκη νατριούχου φωσφορικής δεξαμεθαζόνης και ανάδευση του διαλύματος έως ότου διαλυθεί πλήρως,
- ρύθμιση της τιμής του pH του διαλύματος σε 7,60 προσθέτοντας είτε υδροξείδιο του νατρίου είτε υδροχλωρικό οξύ,
- προσαρμογή του τελικού όγκου του διαλύματος με χρήση ενέσιμου ύδατος και εκ νέου εξέταση του pH του διαλύματος,
- εκ νέου ρύθμιση της τιμής του pH του διαλύματος σε 7,60, εφόσον απαιτείται, προσθέτοντας είτε υδροξείδιο του νατρίου είτε υδροχλωρικό οξύ.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από μια δραστική ουσία είναι «σταθερό» εάν η παραπάνω ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιo αργά από ό,τι μόνη της ή/και στα γνωστά της φαρμακευτικά σκευάσματα.
Η οφθαλμική χορήγηση φαρμάκων σχετίζεται πρωταρχικά με την ανάγκη αντιμετώπισης των οφθαλμικών ασθενειών. Ο οφθαλμός είναι το πλέον προσβάσιμο σημείο για τοπική χορήγηση φαρμάκων. Τα οφθαλμικά σκευάσματα είναι στείρα προϊόντα ελεύθερα ξένων σωματιδίων τα οποία παρασκευάζονται και συσκευάζονται δεόντως ώστε να είναι κατάλληλα για ενστάλαξη στον οφθαλμό. Χορηγούνται εύκολα είτε από τους νοσηλευτές είτε και από τους ίδιους τους ασθενείς, απορροφώνται και δρουν γρήγορα, έχουν λιγότερες συστημικές παρενέργειες και παρενέργειες στην όραση, μεγάλη διάρκεια ζωής του προϊόντος σε συνθήκες αποθήκευσης και καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών.
Στα υδατικά σκευάσματα, όπως στα οφθαλμικά διαλύματα, προστίθενται αντιμικροβιακά συντηρητικά, τα οποία οφείλουν να είναι στείρα. Η χρήση συντηρητικών σε τοπικές οφθαλμικές αγωγές είναι καθολική για κάθε προϊόν που χρησιμοποιείται παραπάνω από μία φορά από τον ασθενή, καθότι έτσι μειώνεται ο κίνδυνος να πολλαπλασιαστούν τα μικρόβια που ενδέχεται να εισέλθουν στο προϊόν μετά την πρώτη χρήση και να μολύνουν τον ασθενή σε μεταγενέστερη χρήση του προϊόντος. Αν και παρέχουν ικανοποιητικές βιοκτόνες ιδιότητες και δεν προκαλούν δυσανεξίες σε βραχυπρόθεσμη χρήση με μικρές συγκεντρώσεις, τα συντηρητικά είναι πιθανό να προκαλέσουν σοβαρές φλεγμονές των οφθαλμών σε περιπτώσεις παρατεταμένης χρήσης σε χρόνιες ασθένειες, όπως γλαύκωμα ή εν δυνάμει οφθαλμικές αλλεργίες.
Τα αντιμικροβιακά συντηρητικά δεν χρησιμοποιούνται σε φιαλίδια οφθαλμικών διαλυμάτων μίας χρήσης, δεδομένου ότι αυτά είτε παρασκευάζονται με διαδικασία ασηπτικής παρασκευής είτε αποστειρώνονται και τα προϊόντα χρησιμοποιούνται μία φορά και κατόπιν απορρίπτονται.
Οι ελεύθεροι συντηρητικού περιέκτες μεμονωμένων δόσεων παρουσιάζονται συνήθως ως περιέκτες με αυτοματοποιημένη τεχνολογία παρασκευής-πλήρωσης-σφραγίσματος (blow-fill seal). Ο χρήστης παίρνει το πλαστικό φιαλίδιο και σκίζει ή κόβει το πλαστικό πώμα, αναστρέφει το φιαλίδιο και το πιέζει ώστε να πέσει το οφθαλμικό υγρό μέσα στον οφθαλμό. Τα μειονεκτήματα αυτών των μεθόδων σχετίζονται με την αρκετά περίπλοκη τεχνολογία πλήρωσης των περιεκτών, την ανάγκη για υπερβολική πλήρωση και την ποσότητα των υλικών που απαιτείται για κάθε δόση. Με το μέσο μέγεθος μίας σταγόνας να κυμαίνεται περίπου στα 35 μl και τον τυποποημένο εμπορικό της όγκο στα 400-500 μl, καταλήγει να απορρίπτεται η πενταπλή ποσότητα του απαιτούμενου φαρμάκου στην περίπτωση των περιεκτών μεμονωμένων δόσεων. Επιπλέον, απαιτείται μεγάλη ποσότητα υλικού συσκευασίας, που σημαίνει υψηλό κόστος παραγωγής. Άλλο ένα μειονέκτημα αποτελεί το γεγονός ότι, παρά την πληθώρα τεχνικών βελτιώσεων που εφάρμοσαν κάποιοι παρασκευαστές, οι άκρες γύρω από το ακροστόμιο του ανοικτού δοσομετρητή των περιεκτών μεμονωμένων δόσεων μίας χρήσης παραμένουν αιχμηρές και δύνανται να προκαλέσουν ατύχημα στον οφθαλμό του ασθενούς.
Δεδομένου ότι η χρήση οφθαλμικών σταγόνων που περιέχουν συντηρητικά εμπλέκεται στην ανάπτυξη ή την επιδείνωση παθήσεων οφθαλμικής επιφάνειας, υπάρχει η τάση περιορισμού της χρήσης τους μέσω της όσο το δυνατόν μεγαλύτερης μείωσης της συγκέντρωσής τους στα οφθαλμικά διαλύματα. Η παρούσα εφεύρεση παρέχει οφθαλμικά σκευάσματα πλήρως ελεύθερα συντηρητικού. Αυτού του είδους τα σκευάσματα συσκευάζονται σε περιέκτες που δίνουν τη δυνατότητα παροχής σκευασμάτων ελεύθερων συντηρητικών, ενώ ταυτόχρονα παρέχουν χρόνο ζωής παρόμοιο με τα παραδοσιακά σκευάσματα. Οι περιέκτες της παρούσας εφεύρεσης διασφαλίζουν ότι το φάρμακο παραμένει άνευ μικροβίων ακόμα και μετά από πολλές χρήσεις.
Η συμμόρφωση των ασθενών αυξάνεται σημαντικά, δεδομένου ότι η μέθοδος έγχυσης της παρούσας εφεύρεσης επιτρέπει τη χρήση ελεύθερων συντηρητικού οφθαλμικών σταγόνων χωρίς να υφίσταται ανησυχία για τυχόν παρενέργειες εξαιτίας των συντηρητικών ή για τυχόν βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες συνέπειες, όπως πόνος ή όχληση, αίσθηση ύπαρξης ξένου σώματος, τσούξιμο ή κάψιμο, αίσθηση ξηρότητας οφθαλμού, διάλυση οφθαλμικής επιφάνειας.
Διαπιστώθηκε ότι ο σχεδιασμός του πώματος του περιέκτη έχει ως αποτέλεσμα την παροχή σταγόνων με ακριβή όγκο και μικρή διαφοροποίηση μεταξύ κάθε σταγόνας που χορηγείται.
Συνεπώς, παρουσιάζουμε ως στοιχείο της παρούσας εφεύρεσης ένα πολλαπλών χρήσεων οφθαλμικό προϊόν που αποτελείται από έναν περιέκτη με ενσωματωμένο σύστημα αντιβακτηριακής προστασίας, ο οποίος έχει δοσομετρικό ακροστόμιο. Ο λόγος εσωτερικής προς εξωτερική διάμετρο του δοσομετρικού ακροστομίου κυμαίνεται μεταξύ 1:1 και 1:6 και ο περιέκτης έχει ένα οφθαλμικό σκεύασμα που ενσταλάζεται μέσω του ακροστομίου στον οφθαλμό του ασθενούς. Το εν λόγω σκεύασμα είναι ένα ελεύθερο συντηρητικού υδατικό διάλυμα και περιέχει φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα.
Η τονικότητα αναφέρεται στην ωσμωτική πίεση που ασκείται από τα άλατα στο υδατικό διάλυμα. Ένα οφθαλμικό διάλυμα θεωρείται ισοτονικό με ένα άλλο διάλυμα όταν τα μεγέθη των αθροιστικών ιδιοτήτων των διαλυμάτων είναι ίδια. Ένα οφθαλμικό διάλυμα θεωρείται ισοτονικό όταν η τονικότητά του είναι ίση με εκείνη διαλύματος χλωριούχου νατρίου σε συγκέντρωση 0,9% (290 mOsm). Πρέπει συνεπώς να προστεθεί συγκεκριμένος παράγοντας τονικότητας ώστε η συνολική ωσμωτική πίεση να είναι ίδια με εκείνη των σωματικών υγρών. Οι συνήθεις παράγοντες τονικότητας είναι χλωριούχο νάτριο, μαννιτόλη, δεξτρόζη, γλυκερίνη και χλωριούχο κάλιο. Κατά προτίμηση χρησιμοποιείται χλωριούχο νάτριο ως παράγοντας τονικότητας στην παρούσα εφεύρεση.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, το υδατικό διάλυμα αποτελείται από χλωριούχο νάτριο σε ποσοστό που κυμαίνεται από 0,5% σε 1% (β/κ.ό.), κατά προτίμηση 0,66% (β/κ.ό.).
Τα προτιμώμενα σκευάσματα παρασκευάζονται με χρήση ρυθμιστικού συστήματος που διατηρεί το pH του σκευάσματος σε τιμές μεταξύ 7 και 8 περίπου, κατά προτίμηση σε τιμές μεταξύ 7,5 και 7,7 και ακόμα καλύτερα στο 7,6.
Οι κατάλληλοι ρυθμιστικοί παράγοντες περιλαμβάνουν, ενδεικτικά αλλά όχι περιοριστικά, διβασικό φωσφορικό νάτριο, μονοβασικό φωσφορικό νάτριο, δωδεκαένυδρο φωσφορικό δινάτριο, υδροχλωρικό οξύ, υδροξείδιο του νατρίου, όξινο ανθρακικό νάτριο. Κατά προτίμηση χρησιμοποιείται δωδεκαένυδρο φωσφορικό δινάτριο ως ρυθμιστικός παράγοντας στην παρούσα εφεύρεση.
Το σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης περιέχει δωδεκαένυδρο φωσφορικό δινάτριο ως ρυθμιστικό παράγοντα σε ποσοστό που κυμαίνεται από 0,5% σε 1% (β/κ.ό.) και κατά προτίμηση 0,75% (β/κ.ό).
Οι χηλικές ενώσεις αποτελούν οργανικές ουσίες που χρησιμοποιούνται για να παγιδεύσουν μεταλλικά ιόντα σε κυκλικές δομές (χηλικούς κύκλους) μέσω διάφορων δεσμών συναρμογής. Οι περισσότερες εξ αυτών περιλαμβάνουν οξυγόνο, άζωτο ή/και θείο και αποτελούν βάση αιθυλενοδιαμίνης, ακετυλακετόνης, ή οξίνης. To EDTA (αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ) είναι δημοφιλές επειδή είναι πολύ σταθερό. Σε φαρμακευτικά σκευάσματα χρησιμοποιείται εδετικό δινάτριο ως χηλική ένωση, κατά κανόνα σε συγκεντρώσεις μεταξύ 0,005% και 0,1% (β/κ.ό).
Το σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης περιέχει εδετικό δινάτριο ως χηλική ένωση σε ποσοστό που κυμαίνεται από 0,09% σε 0,1% (β/κ.ό.) και κατά προτίμηση 0,1% (β/κ.ό).
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Παράδειγμα 1: Ο Πίνακας 1 παρακάτω απεικονίζει τα οφθαλμικά σκευάσματα ελεύθερα συντηρητικού περιέχοντα νατριούχο φωσφορική δεξαμεθαζόνη σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση:
Πίνακας 1 : Σκευάσματα 1 έως 4
Παρασκευάστηκε ένα εύρος εναλλακτικών σκευασμάτων εναλλάσσοντας είτε τη συγκέντρωση του δωδεκαένυδρου φωσφορικού δινατρίου είτε τη συγκέντρωση του χλωριούχου νατρίου. Η διαδικασία παρασκευής που ακολουθήθηκε για όλα τα σκευάσματα περιγράφεται παρακάτω:
-προσθήκη του εδετικού δινατρίου σε ύδωρ προς έγχυση και διάλυση,
-προσθήκη χλωριούχου νατρίου στο διάλυμα που σχηματίστηκε αναδεύοντας διαρκώς έως ότου διαλυθεί,
-προσθήκη δωδεκαένυδρου φωσφορικού νατρίου στο διάλυμα που σχηματίστηκε στα πλαίσια του προηγούμενου σταδίου αναδεύοντας διαρκώς έως ότου διαλυθεί, -προσθήκη νατριούχου φωσφορικής δεξαμεθαζόνης και ανάδευση του διαλύματος έως ότου διαλυθεί πλήρως,
-ρύθμιση της τιμής του pH του διαλύματος σε 7,60 προσθέτοντας είτε υδροξείδιο του νατρίου είτε υδροχλωρικό οξύ,
-προσαρμογή του τελικού όγκου του διαλύματος με χρήση ύδατος κατάλληλου για ενέσιμη χορήγηση και εκ νέου εξέταση του pH του διαλύματος,
-εκ νέου ρύθμιση της τιμής του pH του διαλύματος σε 7,60, εφόσον απαιτείται, προσθέτοντας είτε υδροξείδιο του νατρίου είτε υδροχλωρικό οξύ.
Οι φυσικοχημικές ιδιότητες και η ποσότητα της δραστικής των δισκίων των Σκευασμάτων 1-4 παρουσιάζονται στον πίνακα 2 παρακάτω:
Πίνακας 2: Φυσικοχημικές ιδιότητες και ποσότητα της δραστικής των Σκευασμάτων 1-4.
Το προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης είναι το Σκεύασμα 4, καθώς τα φυσικοχημικά αποτελέσματα του Σκευάσματος 4 ήταν επαρκή και εντός των προδιαγραφών.
Για να διασφαλιστεί ότι το φίλτρο που χρησιμοποιήθηκε κατά τη διαδικασία παρασκευής δεν κατακρατά τη φαρμακευτική ουσία, δηλαδή τη νατριούχο φωσφορική δεξαμεθαζόνη, και δεν προκαλεί ακάθαρτες προσμείξεις στο τελικό προϊόν, διεξήχθη μελέτη διήθησης. Η διαδικασία προσομοίωσε τη διήθηση κατά την διαδικασία παραγωγής χρησιμοποιώντας διαφορετικές μεμβράνες φίλτρων. Λήφθηκαν δείγματα του διαλύματος του Σκευάσματος 4 πριν και μετά τη διήθηση και στη συνέχεια τα δείγματα αυτά αναλύθηκαν με μεθόδους καθορισμού τόσο της ποσότητας της δραστικής ουσίας όσο και των ακάθαρτων προσμείξεων. Συνολικά εξετάστηκαν τέσσερα υλικά μεμβράνης — PVDF (φθοριούχο πολυβινυλιδένιο), PTFE (υδρόφιλο πολυτετραφθοροαιθυλένιο), PES (πολυαιθεροσουλφόνη) και ΝΑΙΛΟΝ.
Το ποσοστό % σε δραστική της τελικής δραστικής ουσίας του φαρμάκου (API) ύστερα από τη διήθηση πρέπει να κυμαίνεται στο ±2% της δραστικής πριν τη διήθηση.
Η ποσοστιαία μεταβολή των συνολικών ακάθαρτων προσμείξεων ύστερα από διήθηση δεν πρέπει να υπερβαίνει το 5% σε σύγκριση με τη συνολική ποσότητα ακάθαρτων προσμείξεων πριν τη διήθηση.
- ΙΟ ¬
Πίνακας 3: Αποτελέσματα της μελέτης διήθησης για φωσφορική δεξαμεθαζόνη 1 mg/ml, οφθαλμικές σταγόνες, διάλυμα.
Προσδιορισμός ποσότητας δραστικής
Ακάθαρτες προσμεΐξεις
Μετά τη διήθηση
10 Προσδιορισμός ποσότητας δραστικής
Ακάθαρτες προσμείξεις
Ι 5 Σύμφωνα με τα αποτελέσματα όλων των φίλτρων που μελετήθηκαν, δεν υπάρχουν ενδείξεις απορρόφησης του φαρμάκου από κάποια μεμβράνη φίλτρου, καθώς η ποσότητα της δραστικής φαίνεται να είναι σταθερή τόσο πριν όσο και μετά τη διήθηση.
Καθώς η χρήση φίλτρων από ΝΑΙΛΟΝ, PES και PTFE τείνει να οδηγεί στην αύξηση του 0 επιπέδου συναφών ουσιών κατά τη διαδικασία διήθησης, τα εν λόγω φίλτρα δεν ενδείκνυνται για την τρέχουσα ανάπτυξη του προϊόντος. Συνεπώς επιλέγεται φίλτρο από PVDF για χρήση κατά τη διαδικασία παρασκευής διαλύματος νατριούχου φωσφορικής δεξαμεθαζόνης στα πλαίσια της παρούσας εφεύρεσης.
Η αποθήκευση του τελικού προϊόντος σε χρόνο μηδέν (σημείο έναρξης παρακολούθησης), για 1 μήνα, 3 μήνες, 6 μήνες και 9 μήνες σε συνθήκες μακροπρόθεσμης (25°C / 60% RH), μέσης (30°C / 65% RH) και επιταχυνθείσας (40°C / 75% RH ) αποθήκευσης δεν άλλαξε σημαντικά το προφίλ των σχετικών ουσιών, τηρώντας έτσι τα όρια των αντίστοιχων προδιαγραφών. Συνεπώς, το ελεύθερο συντηρητικού σύστημα πολλαπλών δόσεων της παρούσας εφεύρεσης ενδείκνυται για την τρέχουσα ανάπτυξη, καθώς οι σχετικές ουσίες της φωσφορικής δεξαμεθαζόνης είναι εντός των προδιαγραφών σε όλες τις συνθήκες αποθήκευσης.
Για να διερευνηθεί πιθανή μόλυνση του ακροστομίου κατά τη χρήση, δηλαδή μέσω μη ηθελημένου αγγίγματος του οφθαλμού, διεξήχθη δοκιμή προσομοίωσης μικροβιακού φορτίου στο βελτιστοποιημένο σκεύασμα. Παρασκευάστηκε εναιώρημα περιέχον βάκιλο του γένους Brevundimonas Diminuta (ATCC 19146). Ο δοσομετρητής του ελεύθερου συντηρητικού συστήματος πολλαπλών δόσεων τέθηκε σε λειτουργία βυθίζοντας το ακροστόμιο στο εναιώρημα και αφήνοντάς το σε θερμοκρασία δωματίου ώστε να προσομοιωθούν συνθήκες χρήσης.
Επιπλέον, η αποστείρωση του βελτιστοποιημένου σκευάσματος εξετάστηκε κατόπιν αποθήκευσής του σε ελεύθερο συντηρητικού περιέκτη πολλαπλών δόσεων για διάστημα 6 μηνών στους 40°C. Τα αποτελέσματα των εν λόγω δοκιμών παρουσιάζονται στον πίνακα 4 παρακάτω.
Πίνακας 4: Αποτελέσματα των δοκιμών αποστείρωσης ελεύθερου συντηρητικού διαλύματος οφθαλμικών σταγόνων περιέχοντος φωσφορική δεξαμεθαζόνη σε περιεκτικότητα 1 mg/ml σε ελεύθερο συντηρητικού περιέκτη πολλαπλών δόσεων.
Αποστείρωση κατά την αποθήκευση
Έλεγχος αποστείρωσης κατά τη χρήση
Έλεγχος με προσομοίωση αποστείρωσής κατά τη χρήση
Είναι προφανές ότι ο ελεύθερος συντηρητικού περιέκτης πολλαπλών δόσεων πληροί τις προδιαγραφές αποστείρωσης για το ελεύθερο συντηρητικού διάλυμα οφθαλμικών σταγόνων περιέχον φωσφορική δεξαμεθαζόνη σε περιεκτικότητα 1 mg/ml.
Ενόσω η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται ανα είναι γνώστες του αντικειμένου αντιλαμβάνον και τροποποιήσεις στην εφεύρεση, χωρίς ωστ και τον στόχο αυτής, όπως αναφέρεται στο παρ φορικά με τη συγκεκριμένη προσέγγιση, όσοι ται ότι ενδέχεται να γίνουν αρκετές αλλαγές όσο να υπάρξουν αποκλίσεις από το πνεύμα άρτημα των αξιώσεων.
Claims (10)
1. Ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από θεραπευτικά δραστική ποσότητα νατριούχου φωσφορικής δεξαμεθαζόνης.
2. Ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 1, όπου η ποσότητα νατριούχου φωσφορικής δεξαμεθαζόνης αντιστοιχεί σε περίπου 0,1% κατά βάρος.
3. Ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 1, το οποίο περιέχει επίσης δραστική ποσότητα μίας χηλικής ένωσης, ενός ρυθμιστικού τιαράγοντα και ενός παράγοντα τονικότητας.
4. Ελεύθερο συντηρητικού οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 3, όπου η χηλική ένωση είναι εδετικό δινάτριο, ο ρυθμιστικός παράγοντας είναι δωδεκαένυδρο φωσφορικό δινάτριο και ο παράγοντας τονικότητας είναι χλωριούχο νάτριο.
5. Οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 4, όπου η ποσότητα του εδετικού δινατρίου στο σκεύασμα κυμαίνεται μεταξύ 0,09% και 0,1% β/κ.ό.
6. Οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 4, όπου η ποσότητα του δωδεκαένυδρου φωσφορικού δινατρίου στο σκεύασμα κυμαίνεται μεταξύ 0,5% και 1% β/κ.ό.
7. Οφθαλμικό φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 4, όπου η ποσότητα του χλωριούχου νατρίου στο σκεύασμα κυμαίνεται μεταξύ 0,5% και 1% β/κ.ό.
8. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιοσδήποτε προηγούμενης αξίωσης, όπου το pH του σκευάσματος κυμαίνεται μεταξύ 7,5 και 7,7.
9. Οφθαλμικό διάλυμα βάσει οποιοσδήποτε προηγούμενης αξίωσης, όπου το διάλυμα αποστειρώνεται μέσω διήθησης με τη χρήση υδρόφιλης τροποποιημένης μεμβράνης PVDF.
10. Οφθαλμικό διάλυμα βάσει οποιοσδήποτε προηγούμενης αξίωσης, το οποίο συσκευάζεται σε περιέκτη πολλαπλών χρήσεων που διαθέτει ενσωματωμένο σύστημα αντιβακτηριακής προστασίας.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20150100539A GR1008921B (el) | 2015-12-10 | 2015-12-10 | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση περιεχον δεξαμεθαζονη |
| PCT/EP2016/025173 WO2017097432A1 (en) | 2015-12-10 | 2016-12-08 | Preservative free pharmaceutical composition for ophthalmic administration containing dexamethasone |
| EP16819269.8A EP3386482A1 (en) | 2015-12-10 | 2016-12-08 | Preservative free pharmaceutical composition for ophthalmic administration containing dexamethasone |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20150100539A GR1008921B (el) | 2015-12-10 | 2015-12-10 | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση περιεχον δεξαμεθαζονη |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1008921B true GR1008921B (el) | 2017-01-12 |
Family
ID=57629555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20150100539A GR1008921B (el) | 2015-12-10 | 2015-12-10 | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση περιεχον δεξαμεθαζονη |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3386482A1 (el) |
| GR (1) | GR1008921B (el) |
| WO (1) | WO2017097432A1 (el) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7337060B2 (ja) | 2018-11-14 | 2023-09-01 | エーブイエム・バイオテクノロジー・エルエルシー | 安定なグルココルチコイド製剤 |
| CN113750041A (zh) * | 2020-06-04 | 2021-12-07 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种地塞米松磷酸钠液体制剂及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100227842A1 (en) * | 2009-03-06 | 2010-09-09 | Lyle Bowman | Methods for treating ocular inflammatory diseases |
| GR1008330B (el) * | 2013-10-17 | 2014-10-20 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση εχoν βελτιωμενες φυσικες ιδιοτητες και ογκο σταγονας |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2918891B1 (fr) * | 2007-07-20 | 2009-09-25 | Thea Sa Lab | Solution ophtalmique a base de prostaglandines sans conservateur |
| MX2010004953A (es) * | 2007-11-27 | 2010-08-10 | Alcon Res Ltd | Formulaciones de solucion oftalmica u otica topicas que contienen clorihidrato de moxifloxacina y fosfato de dexametasona. |
| WO2010004594A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | S.I.F.I. Societa' Industria Farmaceutica Italiana S.P.A. | Ophthalmic compositions for treating pathologies of the posterior segment of the eye |
| US8778999B2 (en) * | 2009-03-05 | 2014-07-15 | Insite Vision Incorporated | Non-steroidal anti-inflammatory ophthalmic compositions |
-
2015
- 2015-12-10 GR GR20150100539A patent/GR1008921B/el active IP Right Grant
-
2016
- 2016-12-08 EP EP16819269.8A patent/EP3386482A1/en not_active Withdrawn
- 2016-12-08 WO PCT/EP2016/025173 patent/WO2017097432A1/en active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100227842A1 (en) * | 2009-03-06 | 2010-09-09 | Lyle Bowman | Methods for treating ocular inflammatory diseases |
| GR1008330B (el) * | 2013-10-17 | 2014-10-20 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση εχoν βελτιωμενες φυσικες ιδιοτητες και ογκο σταγονας |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3386482A1 (en) | 2018-10-17 |
| WO2017097432A1 (en) | 2017-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2495661C2 (ru) | Фармацевтические составы (рецептуры) на основе неполярных и полярных липидов для офтальмологического применения | |
| Jóhannesson et al. | Kinetics of γ‐cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid | |
| BR112019012568A2 (pt) | composições compreendendo tacrolimus para o tratamento de doenças intraoculares inflamatórias | |
| RU2747803C2 (ru) | Водная суспензия, содержащая наночастицы глюкокортикостероида | |
| JP2011508776A (ja) | 安定な水性シクロスポリン組成物 | |
| GR1009006B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χρηση περιεχον βιματοπροστη και τιμολολη | |
| CN111249229A (zh) | 一种稳定的法匹拉韦注射液及其制备方法 | |
| US11229596B2 (en) | Preservative free pharmaceutical ophthalmic compositions | |
| WO2006023497A2 (en) | Intranasal delivery of antipsychotic drugs | |
| KR20210141448A (ko) | 안구 표면 질환을 치료하기 위한 안과용 약학 조성물 및 방법 | |
| GR1008921B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση περιεχον δεξαμεθαζονη | |
| CN107126418B (zh) | 供注射用双氯芬酸钠药物组合物及其制备方法 | |
| JP2016522257A (ja) | 安定なブロムフェナク溶液 | |
| van Sorge et al. | Flurbiprofen, S (+), eyedrops: formulation, enantiomeric assay, shelflife and pharmacology | |
| Ahmed et al. | Sterile dosage forms loaded nanosystems for parenteral, nasal, pulmonary and ocular administration | |
| TWI768056B (zh) | 倍氯松的水包油奈米乳液組成物 | |
| JP2006321790A (ja) | 眼科用剤 | |
| Yozgatlı et al. | Managing allergic conjunctivitis via ophthalmic microemulsions: Formulation, characterization, in vitro irritation studies based on EpiOcular™ eye irritation assay and in vivo studies in rabbit eye | |
| Oyedele et al. | Ocular tolerance and in-vitro release of chloramphenicol in prospective eye ointment bases | |
| Wróblewska et al. | Design and evaluation of pharmaceutical availability, stability and quality of modified viscosity eye drops with choline salicylate | |
| US20220378698A1 (en) | Preservative free pharmaceutical composition for ophthalmic administration containing cyclosporine | |
| Eram | In-vivo Evaluation and Characterization of Novel In-Situ Gelling System as Controlled Delivery System Containing Ciprofloxacin for Ocular Drug Delivery | |
| JP2016502993A (ja) | ゲル組成物 | |
| TWI786328B (zh) | 緩釋眼用藥物組合物及其用途 | |
| GR1010012B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση περιεχον κυκλοσπορινη |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20170222 |