JP2018518466A - 滴下可能なビマトプロストゲル - Google Patents

Abstract

本発明は、滴下可能な眼用ゲルであって、０．００３〜０．０３重量％の量のビマトプロストを、＞０．２重量％の量のポリアクリレートを、０．２〜１０重量％の、ポビドン（ＰＶＰ）、デキストラン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）又はポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を、浸透圧が２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇとなるように添加した浸透圧剤を、０．０５〜０．４重量％の量の粘度を調整するための塩を、ｐＨを６〜８に調整する量の塩基を、及び眼用ゲルに通常使用される添加剤を含み、２００〜２０００ｍＰａ・ｓの範囲の粘度を有する。【選択図】図１

Description

本発明は、滴下可能な眼用ビマトプロストゲルであり、前記ゲルは、ビマトプロスト；ポリアクリレート（カルボマー）；ポビドン（ＰＶＰ）、デキストラン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、等張化剤；粘度を調整するための塩；ｐＨを６〜８に調整するための塩基；眼用ゲルに通常使用される添加剤及び水を含む組成物である。前記ゲルは、薬剤としての使用、及び眼内圧亢進（ＩＯＰ）の治療における使用が意図される。

現在、局所適用されるプロスタグランジン類似体は、眼内圧を下げる最も革新的な薬物である。ＩＯＰに対する強力な効果にさらに加えて、重大な全身副作用の欠如及び１日１回の投薬が緑内障及び高眼圧症の第１選択治療としてプロスタグランジン類似体が急速に位置づけられた。防腐剤を含む又は防腐剤を含まない「古典的」水性点眼剤として処方されたいくつかの薬剤が承認されている。明らかにビマトプロストは、この薬理学的な分類において、ＩＯＰを低下させる最大の効果を示すが、結膜性充血及び刺激のような最も頻繁に報告されるこのグループの一般的な副作用の中で、ビマトプロスト点眼薬はわずかに充血の発生率が高い場合がある。

ビマトプロストは、化学（ＩＵＰＡＣ）名（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ−１−エニル］シクロペンチル］−Ｎ−エチルヘプタ−５−エナミド及び式Ｉを有するプロスタグランジン類似体である：

０．０３重量％のビマトプロスト及び０．００５重量％の塩化ベンザルコニウム（防腐剤）を含有する製品の効果について、特に結膜充血の発生率を低減することによって局所忍容性を改善するために大きな取り組みが開始された。

ＥＰ１，７５３，４３４は、０．００５重量％〜０．０２重量％のビマトプロスト及び１００ｐｐｍ〜２５０ｐｐｍの塩化ベンザルコニウムを含む組成物を開示し、前記組成物は、眼への局所投与用に処方された水性液体である。

局所忍容性を改善し局所的副作用の発生を減少させる別の方法は、防腐剤を含まない点眼剤の適用である。ＥＰ２，５９８，１１７は、防腐剤を含まないビマトプロスト０．０３％溶液が、防腐されたビマトプロスト０．０３％に対して「非劣性かつ同等」であり、両製品について同様の安全性プロファイルを有することを記載する。

ＥＰ２，１２７，６３８及びＥＰ２，１７８，５０４は、ＥＰ２，５９８，１１７のものとは異なるビマトプロスト含有処方を開示している。ＥＰ２，１２７，６３８は、非イオン性界面活性剤、安定化剤を含有し、基本的にポリエチレンからなる容器中に実質的に防腐剤を含まない、ＰＧＦ２α類似体を含む水性点眼液に関する。前記ＰＧＦ２α類似体は、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、トラボプロスト、ビマトプロスト及びタフルプロストからなる群から選択される。

ＥＰ２，１７８，５０４は、活性物質として少なくとも１つのプロスタグランジン及び可溶化剤としての界面活性剤を含む抗菌防腐剤を含まない点眼液を開示しており、可溶化剤はポリオキシル−１５−ヒドロキシステアレートであることを特徴とし、溶液中のプロスタグランジン濃度は０．０２及び１．５ｇ／ｌの間であることを特徴とする；以下のプロスタグランジン類は、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、ウノプロストンと命名されている。

ＵＳ２０１１／３１９４８７Ａ１は、その活性成分が少なくとも１つのプロスタグランジンを含み抗菌剤を含まない点眼液を開示している。さらに、その点眼剤は、可溶化剤、ゲル化剤、カルボマー重合禁止剤及び共ゲル化／共可溶化剤を含み、８〜２０ｍＰａ＊ｓの粘度を示す。

これとの関連で、局所的に適用される眼科用医薬品を処方することに関する欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）は以下のように規定する：「眼の調製物は無菌である。・・・点眼剤は、例えば、製剤の浸透圧又は粘度を調整するために、ｐＨを調整又は安定化するために、活性物質の溶解性を高めるために、又は製剤を安定化させるために添加剤を使用することができる。これらの物質は意図された医薬活性に悪影響を及ぼさず、又は、使用濃度で過度の局所刺激を惹起しない。

多回投与容器で提供される水性製剤は、該製剤自体が適切な抗菌特性を有する場合を除いて、適切な濃度の適切な抗菌防腐剤を含有する。選択された抗菌防腐剤は、製剤の他の成分と適合していなければならず、点眼薬が使用されている期間を通して有効でなければならない。」

本発明の目的は、眼用製剤及び点眼薬の開発、製剤化及び製造を規定する欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）の規則に従った滴下可能で安定な眼用ビマトプロストゲルを提供することであり、眼での保持時間を延長し、潜在的な有効性及び局所的忍容性を改善し、従来技術と比較して二次的影響を最小限に抑えることを可能にすることである。さらに、眼用製剤に既に使用されている周知の成分及びそのような製品を製造するための標準的方法のみを使用する必要があった。

眼に適用されるゲルは以下の特性を有することが不可欠である：
・患者のコンプライアンスを保証するために、ゲルの適切で利便的な取り扱いが不可欠であり、すなわち、（点眼薬に類似しており、眼軟膏とは対照的に）ゲルの粘度は、市販の容器又はバイアルから滴下できる範囲に調整する必要がある。
・一方、適用されたゲル滴及び涙液フィルムから生じる混合物の粘度は、眼に許容される範囲内にある必要がある。

従って、本発明の目的の１つは、眼科で使用される有効成分ビマトプロストのために特別に設計された、眼表面上で延長された保持時間を有する滴下可能なゲルを調製することを目的とする処方を開発することである。

新規な製剤は、Ｐｈ．Ｅｕｒの以下の特性に関する要件を考慮する：

浸透圧：眼の許容範囲（すなわち、約２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇ）で浸透圧を調整するのに十分な量の塩及び／又は中性有機物質であり、好ましい範囲は２７０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇである。浸透圧濃度を調整すること以外の機能を有する塩も含有することがあるので、浸透圧剤に対して適切な調整を必要とするために、浸透圧に対するそれらの寄与を考慮する必要がある。ポリアクリレート含有眼用ゲルにおける浸透圧を調節するための非常に好適な薬剤は、例えばマンニトール、ソルビトール又はグリセロールのような有機ポリアルコールである。特に好ましい薬剤は、そのより低い分子量のために必要とされる物質の量がマンニトール又はソルビトールよりも低いので、グリセロールである。グリセロールは液体であり、マンニトール及びソルビトールは固体である。したがって、グリセロールのさらなる利点として、製剤は、より多くの液体及び水を含み、涙液フィルム中の天然成分により近づく。

粘度：ポリアクリレート（カルボマー）は、ゲルの粘度を生じさせる主成分である。本発明によれば、いずれの市販のタイプのポリアクリレート（カルボマータイプ）を使用することができる。分子量が１，０００，０００から４，０００，０００の間の水溶性タイプの選択が有益であり、特定的な場合には、それらは、カルボマー９３４、９３４Ｐ、９４０、９４１、９５１、９５４、９７４、９７４Ｐ、９８０、９８１であった（H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 3rd edition 1989, Edition Cantor Aulendorf, catchwords: polyacrylic acid, Carbopolを参照）。

粘度の点でカルボマー配合物は無機及び有機起源のイオン性化合物に敏感であるので、「ゲル構造」を安定化させ、ゲル中の沈殿を防止するのに適したポリマー担体を見出さなければならなかった。所望の粘度の範囲（２００〜２０００ｍＰａ・ｓ；ＳＳＡ ２７／１３Ｒを有するブルックフィールドＲＶＤＶ−ＩＩ粘度計、スピンドルＳＣ４−２７、１００ｒｐｍ、２５°Ｃ）を用いて、安定性及び管理性を改善するために、第２のポリマーを担体として添加する（例えばＥＰ０５６２４４５を参照）。適切な第２のポリマーは、ポビドン（ＰＶＰ）、デキストラン又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）又はポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である。ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及びポビドン（ＰＶＰ）が最も好ましい。

粘度調整：さらに、製品の粘度は、点眼薬を充填するための従来の標準的な装置で通常のプラスチックボトルに充填できるように調整しなければならなかった。基本的には任意の一価の塩がこれを達成するが、酢酸ナトリウム（この化合物はカルボマー中の合成不純物であるので）を使用して製剤の粘度を調整することが好ましい。さらに、第２のポリマーを含有するカルボマーゲルの製造からの証拠は、一定量の酢酸ナトリウムが、市販されているカルボマーのバッチで特定される粘度を必ずしも一貫して生じないことを示した。この所見は、カルボマー出発材料が仕様に準じているにもかかわらず、カルボマー粘度の不可避なバッチ間バラツキによるものである。

ｐＨを調整又は安定化する：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は有機塩基の溶液は、ｐＨが眼に許容される範囲（ｐＨ約６〜８、好ましくはｐＨ７．３）に調整するのに適している。最も好ましい有機塩基は、ポリアクリレートゲル構造を妨害することによって粘度に影響を及ぼすことのない非イオン性化合物であるので、トロメタモール（トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン）である。

可溶化剤（活性物質の溶解度を増加させる）：ビマトプロストの溶解度は他のプロスタグランジン類似体の溶解度よりも良好であるが、適切な可溶化剤は製造を容易にし、最終製品を安定化させる。 好ましい可溶化剤はポリソルベートである。

抗菌防腐剤：ゲルに防腐剤が含まれている場合、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）が好ましいが、通常点眼薬に配合される防腐剤も同様に使用することができる。

新しい製剤に使用されるいかなる物質も（Ｐｈ．Ｅｕｒ．の要件に加えて）カルボマーと適合性がなければならない。

請求項１に記載の安定な滴下可能な眼用ゲル組成物を用いて、潜在的な有効性を改善し、従来技術と比較して二次的効果を減少させることが可能であることが今や見出された。ビマトプロストの従来技術よりも低い用量であっても同等の潜在的な有効性及び局所的認容性に達することができた。

従って、本発明は滴下可能な眼用ゲルに関し、該ゲルは、
１）０．００３〜０．０３重量％の量のビマトプロスト、
２ａ）＞０．２重量％の量のポリアクリレート（カルボマー）
２ｂ）０．２〜１０．０重量％の量のポビドン（ＰＶＰ）、デキストラン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）又はポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、
３）浸透圧が２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは２７０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇになるような量の等張化剤、
４）０．０５〜０．４重量％の量の粘度を調整するための塩、
５）ｐＨ６〜８、好ましくはｐＨ７．３に調整する量の塩基、
６）眼用ゲルに通常使用される添加剤、例えば可溶化剤、及び
７）水（「十分な量」）、
を含み、２００〜２０００ｍＰａ・ｓの範囲の粘度を有する。

錯体混合物中で＞０．２重量％の量のポリアクリレート（カルボマー）が、２００〜２０００ｍＰａ・ｓの範囲の粘度を有する滴下可能な眼用ゲルを提供するために必要である。

重量％での成分の含有量は、眼用ゲルの総重量に対する。

ゲルの好ましい実施形態は、従属請求項２〜１１に開示される。

好ましくは、ポリアクリレートの量は、＞０．２重量％〜３．０重量％、好ましくは０．２重量％〜０．７重量％の範囲である。

好ましくは、前記ゲルはビマトプロストを０．０１重量％未満、より好ましくは０．００４５重量％未満の量で含む。

ビマトプロストの０．００３重量％未満の量では効果は不十分であった。

好ましくは、前記ゲルは、１，０００，０００〜４，０００，０００の分子量を有するタイプのポリアクリレートを含む。

好ましくは、使用される第２のポリマーは、ポリ（ビニルアルコール）又はポビドンである。

ポリ（ビニルアルコール）が第２ポリマーとして０．２〜０．８％の量で使用される場合、好ましくは完全に加水分解されたグレード、すなわち加水分解度は少なくとも９９％であり、分子量は１５，０００〜２００，０００の間である。

前記第２のポリマーがポビドン（ポリビニルピロリドン又はＰＶＰ）である場合、ゲルは好ましくは＞０．８〜１０．０重量％の量のポビドンを含む。驚くべきことに、これらのゲルが第２のポリマーとしてのポリ（ビニルアルコール）を有するゲルよりも優れた効果を示したので（表２及び図２参照）、＞２．５〜１０重量％の量のポビドンを含む。好ましくは、ポビドンはＫ２５型またはＫ３０型である。

好ましくは、前記ゲルは、２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは２７０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を生じさせるために、ソルビトール、マンニトール又はグリセロールを等張化剤として１．２〜５．５重量％の量でさらに含む。より好ましくは、等張化剤は、１．２〜３重量％、最も好ましくは２重量％の量のグリセロールである。

好ましくは、前記ゲルは、ｐＨを６〜８に、好ましくはｐＨを７．３に調整するために、０．１〜０．８重量％の量の塩基を含む。

好ましくは、塩基はトロメタモール、すなわちトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンである。

好ましくは、前記ゲルは防腐剤を含まない。

好ましくは、前記ゲルは、添加剤として抗菌防腐剤を含有する。

好ましくは、防腐ゲルは、防腐剤として塩化ベンザルコニウム、より好ましくは０．００５〜０．０２重量％の範囲を含む。

さらに、本発明によるゲルは、２００〜２０００ｍＰａ・ｓ（ブルックフィールド粘度計）の粘度を特徴とする。これは、薬としての使用及び眼内圧の亢進の治療に使用するために意図されたものである。

添加剤、すなわち、前記新しい製剤に使用されるいかなる物質は、（さらなるＰｈ．Ｅｕｒ．の要件に対して）カルボマー、好ましくは眼用製剤のよく知られた成分と適合しなければならない。

製造工程
好ましくは、前記ゲルは、内蔵攪拌機を備えた容器中で配合される。それは、真空中での作業と飽和蒸気による滅菌が可能である。完成したゲル製品の滅菌は、蒸気滅菌によって行うことができる。代替的に、工程の条件に耐性のある添加剤の混合溶液を蒸気滅菌し、ビマトプロスト+可溶化剤（存在する場合）を含む溶液及び蒸気滅菌に耐性のない添加剤の溶液を、膜ろ過によって予め滅菌した添加剤の混合溶液に加える（低粘度の水性点眼液を滅菌するための標準的な手順）。

最後に、滅菌された完成品は、眼用ゲルが非防腐の場合、すなわち例えば塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）を含まない場合には、無菌的に予め滅菌した多回投与プラスチック容器、（滅菌）単回投与容器のそれぞれに入れる。

図１は、従来技術（灰色バー）と比較した、本発明によるゲル（黒色バー）のＡＵＣ（曲線下面積）値の比較による、ビマトプロストの薬物動態のチャートである。 図２は、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）（ドットバー）又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（黒色バー）を含む本発明と従来技術（灰色バー）のゲルを比較するためのＡＵＣ値を示す。

ポリ（ビニルアルコール）を含有する防腐ビマトプロスト０．００４％ゲル：
溶液Ａ：１．６ｇのポリ（ビニル）アルコールを９５℃に加熱しながら混合し、３０．４ｇの精製水に溶解する。
溶液Ｂ：１０ｇの精製水に１．０５ｇのトロメタモールを溶解する。
溶液Ｃ：９０ｇの精製水に８ｍｇのビマトプロスト、４ｍｌの塩化ベンザルコニウム１％溶液、４．８ｇのグリセロール、０．４４ｇの酢酸ナトリウム・３水和物を溶解し、最後に０．７０ｇのカルボマーを分散させる。
溶液Ｃを溶液Ａと混合し、次に溶液Ｂを添加し、精製水で最終重量２００．０ｇにする。３０分間混合する。混合物を１２１〜１２４℃で２０分間オートクレーブ処理する。気泡のないゲルを取得するために、必要に応じて真空脱ガス装置を使用する。

ゲルは透明（ｃｌｅａｒ）で透明（ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ）で無色であり、ｐＨは７．４７、粘度は４５０ｍＰａ・ｓ、浸透圧は２９１ｍＯｓｍ／ｋｇである。

ポリ（ビニルアルコール）含有の非防腐ビマトプロスト０．００４％ゲル：
溶液Ａ：９５℃に加熱し混合しながら、０．８ｇのポリ（ビニル）アルコールを１５．２ｇの精製水に溶解する。
溶液Ｂ：０．５ｇのトロメタモールを１０ｇの精製水に溶解する。
溶液Ｃ：４５ｇの精製水に４ｍｇのビマトプロスト、５０μｌのポリソルベート８０、２．４ｇのグリセロール、０．２２ｇの酢酸ナトリウム・３水和物を溶解し、最後に０．３５ｇのカルボマーを分散させる。
溶液Ｃを溶液Ａと混合し、次に溶液Ｂを添加し、精製水で最終重量１００．０ｇにする。３０分間混合する。混合物を１２１〜１２４℃で２０分間オートクレーブ処理する。気泡のないゲルを得るために、必要に応じて真空脱ガス装置を使用する。

ゲルは透明（ｃｌｅａｒ）であり、透明（ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ）で無色であり、７．３０のｐＨ、４２２．５ｍＰａ・ｓの粘度、及び２９５ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する。

ポビドン含有防腐ビマトプロスト０．００４％ゲル：
溶液Ａ：４．０ｇのポビドン及び１．０２ｇのトロメタモールを４０ｇの精製水に溶解する。
溶液Ｂ：５ｇの精製水に８．４ｍｇのビマトプロスト（５％過剰）を溶解する。
混合物Ｃ：８０ｇの精製水に０．３７ｇの酢酸ナトリウム・３水和物、４ｍｌの塩化ベンザルコニウム１％溶液、及び４．６ｇのグリセロールを溶解し、次いで０．７ｇのカルボマーを分散させる。添加工程中に容器を濯ぐには、適切な部分に合計１０ｇの精製水を使用する。混合物を３０分間撹拌し、次に混合物Ｃを１２１〜１２４℃で２０分間オートクレーブする。
完成したゲルの調製：滅菌膜フィルター（孔径０．２２μｍ）を通して混合物Ｃに溶液Ｂを加え、精製水で濯ぎ、次いで滅菌膜フィルター（孔径０．２２μｍ）を通して溶液Ａを添加し、精製水で濯ぎ、適切な部分に分けられた合計３０ｇの精製水を使用して、添加工程の間に容器及びメンブランフィルターを濯ぐ。最後に精製水で２００．０ｇの最終重量に調整して操作を完了する。
気泡のないゲルを得るために、必要に応じて真空脱ガス装置を使用する。

ゲルは透明（ｃｌｅａｒ）で、透明（ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ）で、非常に淡黄色であり、ｐＨは７．２０、粘度は４６５ｍＰａ・ｓ、浸透圧は２９５ｍＯｓｍ／ｋｇである。

ポリビニルピロリドンを含有する非防腐ビマトプロスト０．００４％ゲル：
溶液Ａ：４．０ｇのポビドン及び１．０２ｇのトロメタモールを３０ｇの精製水に溶解する。
溶液Ｂ：５ｇの精製水に８．４ｍｇのビマトプロスト（５％過剰）を溶解する。
混合物Ｃ：精製水８０ｇに酢酸ナトリウム・３水和物０．３７ｇ、グリセリン４．６ｇを溶解し、次いでカルボマー０．７ｇを分散させる。添加工程中に容器をすすぐには、適切な部分に合計１０ｇの精製水を使用する。混合物を３０分間撹拌し、次に混合物Ｃを１２１〜１２４℃で２０分間オートクレーブする。
完成したゲルの調製：滅菌膜フィルター（孔径０．２２μｍ）を通して混合物Ｃに溶液Ｂを加え、精製水で濯ぎ、次いで滅菌膜フィルター（孔径０．２２μｍ）を通して溶液Ａを添加し、精製水で濯ぎ、適切な部分に分けられた合計３０ｇの精製水を使用して、添加工程の間に容器及び膜フィルターを濯ぐ。最後に２００．０ｇの最終重量に精製水で調整して操作を完了する。
気泡のないゲルを得るために、必要に応じて真空脱ガス装置を使用する。

このゲルは、透明（ｃｌｅａｒ）で、透明（ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ）で、非常に淡黄色であり、ｐＨは７．２２、粘度は４６７．５ｍＰａ・ｓ、浸透圧は２９２ｍＯｓｍ／ｋｇである。

ウサギにおける薬物動態試験
ウサギの薬物動態試験は、一般に、異なる組成を有する製剤が認可された最新の製剤ルミガン（登録商標）（「ルミガン（登録商標）に対する評価報告書」（Ｒｅｆ：ＥＭＡ／１０５７５２／２０１０）を参照）と同等に機能できることの非臨床的確認を提供する。

ルミガン（登録商標）０．１ｍｇ／ｍｌ点眼剤の組成は以下の通りである：
ビマトプロスト０．１ｍｇ／ｍｌ、塩化ベンザルコニウム０．２ｍｇ／ｍｌ、塩化ナトリウム、リン酸二ナトリウム７水和物、クエン酸一水和物、塩酸又は水酸化ナトリウム（ｐＨ調整用）、精製水。

ルミガン（登録商標）０．３ｍｇ／ｍｌ点眼液の組成は次の通りである。
ビマトプロスト０．３ｍｇ／ｍｌ、塩化ベンザルコニウム０．０５ｍｇ／ｍｌ、塩化ナトリウム、リン酸二ナトリウム７水和物、クエン酸一水和物、塩酸又は水酸化ナトリウム（ｐＨ調整用）、精製水。

房水及び虹彩−毛様体で測定されたビマトプロストの眼吸収は、臨床的有効性を評価できる「眼の生物学的利用能」の許容されている手段である。様々なビマトプロスト含有の眼用ゲルが、以下のデザインで試験される：

色素性ウサギ（ＨＹ７９ｂ系）、１群６匹、１時点当たり３匹が、左右の眼に３０μｌの単回の点眼を受けた。投与の１時間後及び４時間後に、房水（ＡＨ）及び虹彩毛様体（ＩＣＢ）の試料を両方の眼から採取する。ＡＨ及びＩＣＢサンプル中のビマトプロスト及びビマトプロスト酸（ビマトプロストの主な活性代謝産物）の測定は、０〜４時間の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算するために使用される濃度プロファイルをもたらす。眼科薬物動態学において、ＡＵＣは、ＡＨ及びＩＣＢにおける薬物の濃度のプロットで決定される。濃度を規定の時点で測定し、台形則を用いてＡＵＣを濃度ｘ時間（ＡＨの単位［ｎｇ ｘ ｈ／ｍｌ］及びＩＣＢの単位［ｎｇ ｘ ｈ／ｇ］）として計算する。ビマトプロストに変換されたビマトプロスト及びビマトプロスト酸の含量を、ＡＵＣ ０−４の計算前の各時点について加えた。表１及び表２のカラム「ＡＵＣ ０−４ｈ」は、眼組織に浸透した薬剤物質の量と等価と考えることが可能な結果を示す（図１及び図２を参照）。

第６及び第７列では、（防腐剤なし）ルミガン（登録商標）０．３ｍｇ／ｍｌ（＝Ｌｕｍ ０．０３重量％）のＡＵＣの比率、及び、ルミガン（登録商標）０．１ｍｇ／ｍｌ（＝Ｌｕｍ ０．０１重量％）の平均ＡＵＣ対平均ＡＵＣの比率を示す。表２は同じレイアウトを示しているが、表１の第６列の対ルミガン０．０３％比率を表２においてＰＶＰの含有量で置き換えたものである。

図１及び図２では、ＡＵＣ値を縦軸にプロットし、異なるビマトプロスト濃度を横軸にプロットしている。各バーの上に、異なる量の塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）がプロットされている。０．０２％の重量（０．０２重量％）の量は、ビマトプロスト組成物に対して２００ｐｐｍの量を意味する。例えば、最も左の組成物において、ＢＡＣの量は２００ｐｐｍである。図１及び２において、点線は試験した０．０１％のルミガン（登録商標）試料の平均ＡＵＣを示す（平均値：図１において７５．４４及び図２において５１．９５）。

図１において、０．０５重量％のポリソルベート８０（ＰＳ）をさらに含む本発明のビマトプロストゲルは、対応するバーの上に「＋ＰＳ」と記されている。

驚くべき結果は、ビマトプロストの濃度に基づいて、ゲルはルミガン（登録商標）と比較してビマトプロストの眼の生物学的利用能が２〜３倍増加することである。ルミガン（登録商標）０．０１％の製剤のわずか４０％である種々のビマトプロストゲルが、基本的に類似の眼科生物学的利用能を提供する（図１参照）。図１から分かるように、わずか０．００４重量％の量のビマトプロストの本発明によるゲル（黒色バー）は、従来技術の製剤ルミガン（登録商標）（灰色バー、及び点線：ルミガン（登録商標）０．０１％の平均値）のＡＵＣ値と同等のＡＵＣ値を、より高い濃度のビマトプロスト（０．０１及び０．０３重量％）と共に示す。

さらに、０．０１重量％の濃度でＢＡＣ（０ｐｐｍ）を含まない本発明によるゲルは、同一の０．０１重量％濃度で２００ｐｐｍのＢＡＣを有するルミガン（登録商標）と比較して、増加したＡＵＣ値を示す。

最も顕著な効果は、ルミガン（登録商標）の製剤の０．０３重量％と本発明のゲルとの比較で見ることができた。ルミガン（登録商標）の製剤と比較して、ビマトプロストの眼科生物学的利用能について３倍の増加が観察された（図１のチャートの右端の４本のバー）。

さらに驚くべきことに（図２参照）、従来の製剤ルミガン（登録商標）（灰色の棒グラフ、及び、ルミガン（登録商標）０．０１％の平均値についての点線）と同じ量のビマトプロスト（０．０１重量％）を含有し、第２のポリマー（黒色バー）としてポビドンを有する本発明によるゲル、及び第二のポリマーとしてポリ（ビニルアルコール）を有するビマトプロストゲル（黒色ドットバー）は、ルミガン（登録商標）のＡＵＣ値の約４倍、及び、ポリ（ビニル）アルコールを有するビマトプロストゲルのＡＵＣ値の１．５倍高い。第２のポリマーとしてポビドンを有する防腐ビマトプロストゲルに対して、高濃度（０．０３重量％）のビマトプロストでは、防腐基準製剤ルミガン（登録商標）と比較して、ビマトプロストの眼内生物学的利用能について３倍の増加が観察された（図２のグラフの右端の２つのバー）。

明らかに、新規のゲルビヒクルは、ルミガン（登録商標）の「透明、等張、無色、無菌点眼液」よりもビマトプロストの眼組織への浸透を非常により効果的に支持する。

結膜浮腫、流涙、角膜混濁及び結膜発赤の点において、ウサギモデルで検討した眼の忍容性は、表１及び表２並びに図に示された製品のいずれにおいても同等であった。

Claims (15)

1. 滴下可能な眼用ゲルであって、
   １）０．００３〜０．０３重量％の量のビマトプロスト、
   ２ａ）＞０．２重量％の量のポリアクリレート、
   ２ｂ）０．２〜１０．０重量％の量の、ポビドン、デキストラン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース又はポリ（ビニルアルコール）、
   ３）浸透圧が２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは２７０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇになる量の等張化剤、
   ４）０．０５〜０．４重量％の粘度を調整するための塩、
   ５）ｐＨ６〜８、好ましくはｐＨ７．３に調整する量の塩基、
   ６）眼用ゲルで通常使用される添加剤、及び
   ７）水、
   を含有し、２００〜２０００ｍＰａ・ｓの範囲の粘度を有する。
2. ポリアクリレートの量が、＞０．２重量％〜３．０重量％、好ましくは０．２重量％〜０．７重量％の範囲であることを特徴とする、請求項１に記載の滴下可能な眼用ゲル。
3. ポビドンの量が、＞０．８重量％〜１０重量％、好ましくは＞２．５重量％〜１０重量％の範囲であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の滴下可能な眼用ゲル。
4. ビマトプロストの量が、０．０１重量％未満、好ましくは０．００４５重量％未満であることを特徴とする、請求項１〜３に記載のゲル。
5. 等張化剤として１．２〜５．５重量％の量のソルビトール、マンニトール又はグリセロールを含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のゲル。
6. ０．１〜０．８重量％の量の塩基を含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のゲル。
7. 塩基がトロメタモールであることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載のゲル。
8. 前記ポリアクリレートとして１，０００，０００〜４，０００，０００の分子量を有するタイプを含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載のゲル。
9. 防腐剤を含まないことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載のゲル。
10. 防腐剤として塩化ベンザルコニウムを含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに１項に記載のゲル。
11. 塩化ベンザルコニウムの量が０．００５〜０．０２重量％の範囲であることを特徴とする、請求項１０に記載のゲル。
12. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の、滴下可能で防腐剤を含まない眼用ゲルを含む単回投与用容器。
13. 請求項１〜８、１０又は１１のいずれか１項に記載の滴下可能で防腐された眼用ゲルを含む多回投与用プラスチック容器。
14. 薬剤として使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のゲル。
15. 眼内圧亢進の治療に使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載のゲル。