UA121139C2 - Офтальмологічний гель біматопросту, який наноситься у вигляді крапель - Google Patents

Abstract

Винахід стосується офтальмологічного гелю, який наноситься у вигляді крапель, вказаний гель має склад, що містить біматопрост у кількості від 0,003 до 0,03 % за масою, поліакрилат у кількості >0,2 % за масою, повідон (PVP), декстран, поліетиленгліколі (PEG), карбоксиметилцелюлозу (CMC) або полівініловий спирт (PVA) у кількості від 0,2 до 10 % за масою, ізотонізуючий засіб у кількості для одержання осмоляльності від 200 до 400 мОсмол/кг, сіль для модифікації в'язкості в кількості від 0,05 до 0,4 % за масою, основу в кількості для доведення рН від 6 до 8 і наповнювачі, звичайно використовувані в офтальмологічних гелях, що має в'язкість у діапазоні від 200 до 2000 мПа.с.

Description

Галузь техніки, до якої належить винахід

Даний винахід стосується офтальмологічного гелю біматопросту, який наноситься у вигляді крапель, де вказаний гель має склад, що містить біматопрост; поліакрилат (карбомер); повідон (РУР), декстран, поліеєтиленгліколь (РЕС) або полі(вініловий спирт) (РМА); ізотонізуючий засіб; сіль для модифікації в'язкості; основу для доведення рН від 6 до 8; наповнювачі, звичайно використовувані в офтальмологічних гелях і воду. Вказаний гель призначений для застосування як лікарський засіб й для застосування для лікування підвищеного внутрішньоочного тиску (ОР).

Передумови створення винаходу

Використовувані зараз місцево аналоги простагландину є найбільш сучасними інноваційними лікарськими засобами для зниження внутрішньоочного тиску. Додатково до їх потужного ефекту на ІОР, відсутність істотних системних побічних ефектів і дозування один раз на добу швидко перемістило аналоги простагландину в терапію «першої лінії» для лікування глаукоми й підвищеного внутрішньоочного тиску. Деякі агенти були дозволені до застосування у вигляді препаратів у вигляді "класичних" водних очних крапель або з консервантами або без консервантів. Очевидно, біматопрост проявляє найбільшу ефективність для зниження ІОР у цьому фармакологічному класі, проте, з найбільш конкретних описаних поширених побічних ефектів у цій групі, таких як кон'юнктивальна гіперемія й подразнення, очні краплі біматопросту можуть мати незначно більше число випадків гіперемії.

Біматопрост являє собою аналог простагландину з хімічною назвою (ІЮПАК) (7)-7-

І1А,2А8,3А,55)-3,5-дигідрокси-2-КЕ,35)-3-гідрокси-5-фенілпент-1-еніл|циклопентил|-М-етилгепт-

Б-енамід і формулою І:

О

Н но ана с но я

ОН Формула

Ефективність продукту, що містить 0,03 95 за масою біматопросту й 0,005 95 за масою хлориду бензалконію (консервант), ініціювала істотні спроби поліпшення місцевої переносимості шляхом зменшення особливо частоти кон'юнктивальної гіперемії.

В ЕР 1 753 434 описана композиція, що містить від 0,00595 до 0,0295 біматопросту за масою й від 100 част. на млн до 250 част. на млн хлориду бензалконію, де вказана композиція являє собою водну рідину, яка приготовлена у вигляді препарату для місцевого введення в очі.

Зо Альтернативний спосіб поліпшення місцевої переносимості й зменшення частоти місцевих побічних дій включає застосування очних крапель без консерванту. В ЕР 2 598 117 описано 0,03

Фо розчин біматопросту без консерванту й було виявлено, що він "не уступає й еквівалентний" 0,0395 біматопросту з консервантом з подібним профілем безпеки для обох продуктів.

ВЕР 21276381 ЕР 2 178 504 описані препарати, що містять біматопрост, що відрізняються від препаратів, описаних в ЕР 2 598 117. ЕР 2 127 638 стосується водного офтальмологічного розчину, що містить аналог РОЕ2а, де розчин містить неіонну поверхово-активну речовину, стабілізуючий агент, і по суті без консервантів, у контейнері, що складається по суті з поліетилену. Аналог РОЕ2а вибирають із групи, що включає латанопрост, ізопропіл унопростон, травопрост, біматопрост і тафлупрост.

В ЕР 2 178 504 описаний офтальмологічний розчин без антимікробного консерванту, що включає як активну речовину принаймні один простагландин і поверхово-активну речовину як солюбілізуючий засіб, який характеризується тим, що солюбілізатор являє собою поліоксил-15- гідроксистеарат, і який характеризується тим, що концентрація простагландину в розчині знаходиться в діапазоні від 0,02 до 1,5 г/л; Вказані наступні простагландини: латанопрост, травопрост, біматопрост, тафлупрост, унопростон.

В 5 2011/319487 Аї1 описаний офтальмологічний розчин, активний компонент якого включає принаймні один простагландин без протимікробних засобів. Крім того, офтальмологічний розчин містить солюбілізуючий агент, гелеутворюючий агент, агент, який інгібує полімеризацію карбомеру й спів- гелеутворюючий /спів-солюбілізуючий агент і проявляє в'язкість від 8 до 20 мПа.-с.

У цьому контексті, Європейська фармакопея (ЄФ, РИ. Еиг.) установлює вимоги для препарату, який місцево вводиться в очі: "Очні препарати є стерильними... Очні краплі можуть містити наповнювачі, наприклад, для коректування тонічності або в'язкості препарату, для коректування або стабілізації рН, для підвищення розчинності активної речовини, або для стабілізації препарату. Ці препарати не мають негативного впливу на передбачувану лікувальну дію або, при використовуваних концентраціях, не викликають невідповідного місцевого подразнення.

Водні препарати, що поставляються в багатодозових контейнерах, містять підходящий антимікробний консервант у підходящій концентрації за винятком тих випадків, коли сам препарат має достатні антимікробні властивості. Вибраний антимікробний консервант повинен бути сумісним з іншими компонентами препарату й повинен зберігати ефективність протягом періоду часу, коли використовуються очні краплі."

Суть винаходу

Задачею даного винаходу є забезпечення стабільних офтальмологічних гелів біматопросту, які наносяться у вигляді крапель, відповідно до вимог Європейської Фармакопеї (ЄФ, РИ. Еимг.), що регулює розробку, складання рецептури й приготування очних препаратів і очних крапель, надаючи можливість пролонгованого часу утримання в оці для поліпшення їх потенційної ефективності й місцевої переносимості, і для мінімізації вторинних ефектів у порівнянні з відомим рівнем техніки. Крім того, необхідно використовувати тільки добре відомі компоненти, уже використовувані в препаратах для очей і стандартні методи для приготування таких продуктів.

Для гелів, які вводяться в очі, важливо мати наступні властивості: - забезпечувати дотримання пацієнтом режиму й схеми лікування, належне й загальноприйняте зберігання гелів є обов'язковим, тобто в'язкість гелів повинна регулюватися до діапазону таким чином, що вони наносяться у вигляді крапель із комерційно доступних контейнерів або флаконів (аналогічно до очних крапель і на відміну від очних мазей). - 3 іншого боку, в'язкість суміші, отриманої із застосовуваних очних крапель і слізної плівки, повинна знаходитися в діапазоні, який є толерантним для очей.

Отже, одним об'єктом винаходу є розробка препаратів для приготування гелів, які наносяться у вигляді крапель, що мають пролонгований час утримання на поверхні ока, які специфічно створені для активного компонента біматопросту, використовуваного в офтальмології.

Нові препарати, розглядаючи вимоги Рі. ЄЕниг., стосуються наступних характеристик:

Тонічність: Солі та/або нейтральні органічні речовини в достатніх кількостях для доведення осмоляльності до діапазону толерантності ока, (тобто прибл. 200-400 мОсмол/кг), переважний діапазон становить 270-330 мОсмол/кг. Оскільки також можуть містити солі з іншою функцією, ніж доведення осмоляльності, їх внесок у тонічність також слід враховувати, розраховуючи необхідне коректування із застосуванням регуляторів тонічності. Надзвичайно підходящими агентами для доведення тонічності в офтальмологічних гелях, що містять поліакрилат, є органічні поліспирти, такі як, наприклад, маніт, сорбіт або гліцерин. Особливо переважним агентом є гліцерин, оскільки необхідні кількості речовини є більш низькими, ніж для маніту або сорбіту, у зв'язку з його меншою молекулярною масою. Гліцерин є рідиною, у той час як маніт і сорбіт твердими речовинами. Таким чином, препарат містить більше рідини й воду й стає більш близьким до природнього вмісту в слізній плівці - додаткова перевага гліцерину.

В'язкість: Поліакрилат (карбомер) є основним компонентом, що створює в'язкість гелів.

Відповідно до даного винаходу, можна використовувати будь-які комерційно доступні типи поліакрилату (типи карбомеру). Рекомендується вибирати водорозчинні типи, що мають молекулярну масу в діапазоні від 1 млн до 4 млн, у специфічному випадку вони представляють собою карбомер 934, 934Р, 940, 941 951, 954, 974, 974Р, 980, 981 (порівн. Н.Р. РієаПег, І ехікоп дег Нійзеіойе їтйг Рпагта?іє, Козтейк ипа апдгеплепде Себієїе, 39 еайіоп 1989, Едйіоп Сапіог

Ашепадогї, ключові слова: поліакрилова кислота, Карбопол).

Оскільки препарати карбомеру у відношенні в'язкостей чутливі до іонних сполук неорганічного й органічного походження, було виявлено полімерний носій, який є підходящим для стабілізації "гелевої структури" і запобігання осадження в гелі. Другий полімер додається як носій (порівн., наприклад, ЕР 0562445) для поліпшення стабільності й можливості керування в діапазоні бажаної в'язкості (200-2000 мПа:с; Вгоокпеій ЕМОМ-ІІ Віскозиметр із 5БА 27/13К, веретено 5С4-27, 100 част. на млн, 25 "С). Підходящі другі полімери представляють собою 60 повідон (РУР), декстрани або полієтиленгліколі (РЕС) або карбоксиметилцелюлозу (СМС) або полі(вініловий спирт) (РМА); найбільш переважними є полі(вініловий спирт) (РМА) і повідон (РМР).

Доведення в'язкості: Додатково, в'язкість продукту слід модифікувати таким чином, щоб надавати можливість заповнення у звичайні пластмасові флакони за допомогою звичайного стандартного обладнання для заповнення очних крапель. Незважаючи на те, що, в основному, будь-яка моновалентна сіль буде здійснювати це, переважно використовувати ацетат натрію для доведення в'язкості препарату відповідно (оскільки ця сполука є синтетичною домішкою в карбомері). Крім того, на прикладі приготування карбомерних гелів, що містять другий полімер, було показано, що фіксовані кількості ацетату натрію не обов'язково забезпечують в'язкість, як вказано, з будь-якою комерційно доступною партією карбомеру. Це спостереження засноване на неминучих коливаннях в'язкості карбомеру для різних партій, незважаючи на те, що вихідний матеріал карбомеру відповідає специфікації.

Доведення або стабілізація рН: Розчини гідроксиду натрію, гідроксиду калію або органічних основ придатні для доведення рН до діапазону, толерантного для очей (рН від приблизно 6 до 8, переважно рН 7,3). Найбільш переважна органічна основа являє собою трометамол (триск(гідроксиметил)-амінометан), оскільки він являє собою неіонну сполуку, яка не впливає на в'язкість шляхом взаємодії зі структурою поліакрилатного гелю.

Солюбілізатор (підвищення розчинності активної речовини): Незважаючи на те, що розчинність біматопросту краще за розчинність деяких інших аналогів простагландинів, підходящі солюбілізатори полегшують приготування й стабілізують кінцевий продукт.

Переважним солюбілізатором є полісорбат.

Антимікробний консервант: Якщо гель містить консервант, то переважним є хлорид бензалконію (ВАС), хоча також можна використовувати консерванти, що звичайно включаються в очні краплі.

Будь-яка речовина, використовувана в нових препаратах, повинна бути сумісною з карбомером (додатково до вимог РИ. Еиг.).

Зараз було виявлено, що представляється можливим поліпшити потенційну ефективність і зменшити вторинні ефекти в порівнянні з відомим рівнем техніки, за допомогою стабільної офтальмологічної гелевої композиції, яка наноситься у вигляді крапель, за пунктом 1. Навіть

Зо при більш низьких дозах біматопросту в порівнянні з відомим рівнем техніки, можна досягти порівнянної потенційної ефективності й місцевої переносимості.

Таким чином, даний винахід стосується офтальмологічного гелю, який наноситься у вигляді крапель, де вказаний гель містить 1) біматопрост у кількості від 0,003 до 0,0395 за масою, 2а) поліакрилат (карбомер) у кількості »0,2 95 за масою, 26) повідон (РУР), декстран, поліетиленгліколі (РЕС), карбоксиметилцелюлозу (СМС) або полі(вініловий спирт) (РМА) у кількості від 0,2 до 10,0 95 за масою, 3) ізотонізуючий засіб у кількості для одержання осмоляльності від 200 до 400 мОсмоликг, переважно від 270 до 330 мОсмолриикг, 4) сіль для модифікації в'язкості в кількості від 0,05 до 0,495 за масою, 5) основу в кількості для доведення рН від 6 до 8, переважно рн 7,3, б) наповнювачі, звичайно використовувані в офтальмологічних гелях, наприклад, солюбілізатор і 7) воду Сдаиапішт в5аїїі5"), що має в'язкість у діапазоні від 200 до 2000 мПа:с.

Поліакрилат (карбомер) у кількості »0,2 96 за масою в складній суміші необхідний для забезпечення офтальмологічного гелю, який наноситься у вигляді крапель, що має в'язкість у діапазоні від 200 до 2000 мПа:с.

Вміст компонентів в 9о за масою стосується загальної ваги офтальмологічного гелю.

Переважні варіанти здійснення гелю розкрито в залежних пунктах 2-11 формули винаходу.

Переважно, кількість поліакрилату знаходиться в діапазоні від 50,2 95 до 3,0 95 за масою, переважно в діапазоні від »0,2 95 до 0,7 9о за масою.

Переважно, гель містить біматопрост у кількості менше, ніж 0,0195 за масою, більш переважно в кількості менше, ніж 0,00459о5 за масою.

У кількості менше, ніж 0,00395 за масою біматопросту ефект є недостатнім.

Переважно, гель містить як поліакрилат такі типи, які мають молекулярну масу в діапазоні від 1 млн до 4 млн.

Переважно, використовувані другі полімери представляють собою полі(вініловий спирт) або повідон. бо Якщо полі(вініловий спирт) використовується як другий полімер в кількості від 0,2 до 0,8 9б5,

то він переважно представлений у повністю гідролізованому стані, тобто ступінь гідролізу становить принаймні 9995 і молекулярна маса знаходиться в діапазоні від 15000 до 200,000.

Якщо другий полімер являє собою повідон (полівінілпіролідон або РУР), гель переважно містить повідон у кількості від »0,8 до 10,0 95 за масою; більш переважно, повідон у кількості від »2,5 до 10 95 за масою, оскільки ці гелі несподівано проявляють переважний ефект, ніж гелі з полі(вініловим спиртом) як другий полімер (порівн. Таблицю 2 і Фігуру 2). Переважно, повідон є типу К25 або типу КЗ0.

Переважно, гель додатково містить сорбіт, маніт або гліцерин у кількості від 1,2 до 5,595 за масою як ізотонізуючий засіб для одержання осмоляльності від 200 до 400 моОсмоли/кг, переважно від 270 до 330 мОсмол/кг. Більш переважно, ізотонізуючий засіб являє собою гліцерин у кількості від 1,2 до 395 за масою, найбільш переважно з 2 95 за масою.

Переважно гель містить основу в кількості від 0,1 до 0,8 95 за масою для доведення рН від 6 до 8, переважно до рн 7,3.

Переважно, основа являє собою трометамол, тобто Трис(гідроксиметил)-амінометан.

Переважно, гель не містить консерванту.

Переважно, гель містить антимікробні консерванти як наповнювачі.

Переважно, гель із консервантом містить хлорид бензалконію як консервант, більш переважно в діапазоні від 0,005 до 0,0295 за масою.

Крім того, гель відповідно до даного винаходу характеризується в'язкістю від 200 до 2000 мПа:с (Віскозиметр ВгооКпПеїІд4). Він призначений для застосування як лікарський засіб й для застосування для лікування підвищеного внутрішньоочного тиску.

Наповнювачі, тобто будь-яка речовина, використовувана в нових препаратах, повинна бути сумісною з карбомером (додатково до вимог Рі. Еиг.), і переважно є добре відомим компонентом очних препаратів.

Спосіб приготування

Переважно гель готували в посудині із вбудованої (ими) мішалкою (ами). Вона обладнана для обробки у вакуумі й стерилізації за допомогою насиченої пари. Стерилізацію кінцевого гелевого продукту можна здійснювати шляхом стерилізації парою. Альтернативно, змішані розчини наповнювачів, резистентні до умов обробки, стерилізували парою, і розчин з

Зо біматопростом плюс солюбілізатор, якщо він використовується, і розчини наповнювачів, не резистентних до парової стерилізації, додавали до раніше стерилізованих парою змішаних розчинів наповнювачів за допомогою мембранної фільтрації (стандартна процедура для стерилізації водних очних крапель низької в'язкості).

У завершення, стерилізований кінцевий продукт асептично заповнювали в попередньо стерилізовані багатодозові пластмасові контейнери, відповідно в (стерильні) однодозові контейнери, якщо очний гель без консервантів, тобто, наприклад, без хлориду бензалконію (ВАС).

Короткий опис фігур

На фігурі 1 представлена діаграма фармакокінетики біматопросту з порівнянням значень

АЦС (площа під кривою) гелю відповідно до винаходу (чорні стовпчики) у порівнянні з відомим рівнем техніки (сірі стовпчики). На фігурі 2 представлені значення АОС для порівняння гелів відповідно до винаходу, що містять полі(вініловий спирт) (РМА) (мозаїчні стовпчики) або полівінілпіролідон (РУР) (чорні стовпчики) з відомим рівнем техніки (сірі стовпчики).

Приклад 1 0,004 95 гель біматопросту з консервантом, що містить полі(вініловий спирт):

Розчин А: Розчиняли 1,6 г полі(вінілового) спирту в 30,4 г очищеної води шляхом нагрівання до 95 "С при перемішуванні.

Розчин Б: Розчиняли 1,05 г трометамолу в 10 г очищеної води.

Розчин В: Розчиняли 8 мг біматопросту, 4 мл хлориду бензалконію 1 95 розчин, 4,8 г гліцерину, 0,44 г ацетату натрію : З Н2О в 90 г очищеної води, і в завершення диспергували 0,70 г карбомеру.

Поєднували Розчин В з Розчином А, потім додавали Розчин Б і доповнювали очищеною водою до кінцевої ваги 200,0 г. Змішували протягом 30 хвилин. Суміш автоклавували протягом 20 хвилин при 121-124 "С. Використовували встаткування для вакуумного дегазування, при необхідності, для одержання безпухирцевого гелю.

Гель є очищеним, прозорим і безбарвним, має значення рН 7,47, в'язкість 450 мпПасс, і осмоляльність 291 мОсмоль/кг

Приклад 2 0,004 95 гель біматопросту без консерванту, що містить полі(вініловий спирт): бо Розчин А: Розчиняли 0,8 г полі(вінілового) спирту в 15,2 г очищеної води шляхом нагрівання до 95 "С при перемішуванні.

Розчин Б: Розчиняли 0,5 г трометамолу в 10 г очищеної води.

Розчин В: Розчиняли 4 мг біматопросту, 50 мкл полісорбату 80, 2,4 г гліцерину, 0,22 г ацетату натрію : З НО в 45 г очищеної води, і на завершення диспергували 0,35 г карбомеру.

Поєднували Розчин В з Розчином А, потім додавали Розчин Б і доповнювали очищеною водою до кінцевої ваги 100,0 г. Змішували протягом 30 хвилин. Суміш автоклавували протягом 20 хвилин при 121-124 "С. Використовували устаткування для вакуумного дегазування, при необхідності, для одержання безпухирцевого гелю.

Гель є очищеним, прозорим і безбарвним, має значення рН 7,30, в'язкість 422,5 мПа:сс, і осмоляльність 295 мосмоль/кг.

Приклад 3: 0,004 95 гель біматопросту з консервантом, що містить повідон:

Розчин А: Розчиняли 4,0 г повідону й 1,02 г трометамольу в 40 г очищеної води.

Розчин Б: Розчиняли 8,4 мг біматопросту (5 95 сумарно) в 5 г очищеної води.

Суміш В: Розчиняли 0,37 г ацетату натрію : З НО, 4 мл хлориду бензалконію 1 95 розчин, і 4,6 г гліцерину в 80 г очищеної води, потім диспергували 0,7 г карбомеру. Використовували всього 10 г очищеної води підходящими порціями для промивання контейнерів під час додаткових стадій. Суміш збовтували протягом 30 хвилин, потім автоклавували Суміш В протягом 20 хвилин при 121-124 76.

Приготування кінцевого гелю: Додавали Розчин Б до Суміші В через стерильний мембранний фільтр (розмір пор 0,22 мкм), промивали очищеною водою, потім додавали Розчин

А через стерильний мембранний фільтр (розмір пор 0,22 мкм), промивали очищеною водою; використовували всього 30 г очищеної води, розділеної на підходящі порції для промивання контейнерів і мембранні фільтри під час додаткових стадій. В остаточному підсумку завершували процедуру за допомогою очищеної води шляхом доведення до кінцевої ваги 200,0 г.

Використовували устаткування для вакуумного дегазування, при необхідності, для одержання безпухирцевого гелю.

Гель є очищеним, прозорим, світло-жовтим, і має значення рнН 7,20, в'язкість 465 мПа:-с, і

Зо осмоляльність 295 мосмоль/кг.

Приклад 4: 0,004 95 гель біматопросту без консерванту, що містить полівінілпіролідон:

Розчин А: Розчиняли 4,0 г повідону й 1,02 г трометамолу в 30 г очищеної води.

Розчин Б: Розчиняли 8,4 мг біматопросту (5 95 сумарно) в 5 г очищеної води.

Суміш В: Розчиняли 0,37 г ацетату натрію : З НО, і 4,6 г гліцерину в 80 г очищеної води, потім диспергували 0,7 г карбомеру. Використовували всього 10 г очищеної води підходящими порціями для промивання контейнерів під час додаткових стадій. Суміш збовтували протягом 30 хвилин, потім автоклавували Суміш В протягом 20 хвилин при 121-124 76.

Приготування кінцевого гелю: Додавали Розчин Б до Суміші В через стерильний мембранний фільтр (розмір пор 0,22 мкм), промивали очищеною водою, потім додавали Розчин

А через стерильний мембранний фільтр (розмір пор 0,22 мкм), промивали очищеною водою; використовували всього 30 г очищеної води, розділеної на підходящі порції для промивання контейнерів і мембранні фільтри під час додаткових стадій. В остаточному підсумку завершували процедуру за допомогою очищеної води шляхом доведення до кінцевої ваги 200,0 г.

Використовували встаткування для вакуумного дегазування, при необхідності, для одержання безпухирцевого гелю.

Гель є очищеним, прозорим, світло-жовтим, і має значення рн 7,22, в'язкість 467,5 мПа:-с, і осмоляльність 292 моОсмоль/кг.

Фармакокінетичні дослідження на кроликах

Фармакокінетичні дослідження на кроликах у цілому забезпечують неклінічне підтвердження, що препарати з різним складом можуть діяти порівняно з поліпшеним препаратом з рівня техніки 9? (порівн. "Експертний звіт для Люмігану?" (Посилання:

ЕМА/105752/2010)).

Склад для Люміган? 0,1 мг/мл очні краплі був наступним:

Біматопрост 0,1 мг/мл, Хлорид бензалконію 0,2 мг/мл, Хлорид натрію, Гептагідрат двохосновного фосфату натрію, Лимонна кислота моногідрат, Соляна кислота або гідроксид натрію ( для доведення рН), Очищена вода.

Склад для Люміган? 0,3 мг/мл очні краплі був наступним: 60 Біматопрост 0,3 мг/мл, Хлорид бензалконію 0,05 мг/мл, Хлорид натрію, Гептагідрат двохосновного фосфату натрію, Лимонна кислота моногідрат, Соляна кислота або гідроксид натрію (для доведення рН), Очищена вода.

Офтальмологічна абсорбція біматопросту, як визначали у внутрішньоочній рідині й іридо- циліарній зоні, є прийнятним критерієм "очної біодоступності, що надає можливість оцінки клінічної ефективності. Тестували різні очні гелі, що містять біматопрост, у наступній експериментальній схемі:

Пігментовані кролики (штам НУ79Б), 6 на групу, З на часову точку одержували однократне закапування 30 мкл у праве й ліве око. Через 1 і 4 години після введення відбирали зразки внутрішньоочної рідини (АН) і іридо-циліарної зони (СВ) з обох лікованих очей. При аналізі біматопросту й кислоти біматопросту (основного активного метаболіту біматопросту) у зразках

АН і ІСВ одержували профілі концентрації, використовувані для розрахунків площі під кривою (АС) у діапазоні від О до 4 год. В очній фармакокінетиці АОС визначали на графіках концентрації лікарського засобу в АН і ІСВ. Концентрацію вимірювали в певні моменти часу, і використовували правило трапецій для розрахунків АОС у вигляді концентрації - час (одиниця

Інг-год/млі в АН і Інг-год/г| в ІСВ). Вміст біматопросту й кислоти біматопросту, переносимої на біматопрост, додавали для кожної часової точки для розрахунків АОС 0-4. У колонках "ХАОС 0-4 год" у Таблиці 1 і Таблиці 2 представлені результати (порівн. Фігуру 1 і Фігуру 2), які можна розглядати як еквівалентні для кількості лікарської речовини, що проникла в тканини ока.

Таблиця 1

Співвідно- | Співвідно-

Продукт чо Віт чо ВАС |95 Полісорбату | АОС 0-4 год | шення відн. | шення відн.

Люм 0,0395 | Люм 0,0195 / ГельззРМА | 0004 | 002 | 0 | 803044 | 073 | 106 ГельззРМА | 0004 | 0015 / 0 | 808389 | 074 | 107 ГельзРМА | 0004 | 001 1 ющ 0 | 711765 | 065 | 094 ГельззРМА | 0004 | 0009 / 0 | 739179 | 068 | 098 ГельзРМА | 0004 | 0 1 щ 0 7 | з82796 | 0935 | 051 ГельізРМА | 0004 | 0 / 005 | 363144 | 093 | 048 ГельзРМА | 0006 | 0 1 щ 0 | 527179 | 048 | 070 о ГельзРМА | 0008 | 0 1 0 | 637572 | 058 | 085 о ГельзРМА | 001 | 0 0 | 990791 | 091 | 191 ГельзРМА | 001 | 0 / 0 | т705.8715 | 097 | 140 ГельзРМА | 001 | 0 / 005 | 136,9845 | 125 | 181

Люмігане0,0196| 0001 | 002 1 0 | 779388 | 071 | 103

Люмігане0,0196| 0001 | 002 1 0 | 803515 | 073 | 107

Люмігане0,0196| 0001 | 002 / 0 | 808019 | 074 | 107

Люмігане0,0196| 0001 | 002 1 0 | 626922 | 057 | 083 ГельзРМА | 003 | 0 1 щ 0 | 4600063 | 424 | 65 ГельзРМА | 003 | 0 005 | 4001780 | 366 | 530

Люмігане0,о396| 0003 | 0 1 що | т123,5723 | 13 | 164 (Люміганеб,о396| 0003 | 0 | що | 952гбов | 087 | 126

У шостій й сьомій колонці представлено співвідношення АС відносно усередненої АОС для

Люміган? 0,3 мг/мл (- Люм 0,03 мас.9У5 ) (без консерванту) і співвідношення АОС відносно усередненої АОС для Люміган? 0,1 мг/мл (- Люм 0,01 мас.95 ). У Таблиці 2 представлена аналогічна схема, однак, у шостій колонці Співвідношення відн. Люм 0,0395 з Таблиці 1 замінено на вміст РУР у Таблиці 2.

Таблиця 2

Співвідно-

Продукт Уо Віт то ВАС |95 Полісорбату | АОС 0-4 год | Вміст РУР. | шення відн.

Люм 0,0195 о ГельзРМА | 001 | 0 1 що 7 | 777524 | - | 150 о ГельізРМР | 00105 | 0 Би що | 220,7574 | 295 | 425 ГельізРМР | 00105 | 0 2 Бт 0 | гомео01 | 295 | 389

Люміганео,0196| 0001 | 002 1 0 | 6262 | щ-- | 121

Люміганеб,0196| 0001 | 002 | (0 | 412092 | - | 079 о ГельізРМР | 00305 | 0005 / 0 | 6173325 | 295 | 11,77 (Люмігане0,о396| 0,03 | 0005 | 0 | 19519244 | - | 376

На Фігурах 1 і 2, значення АОС представлені на вертикальній осі й різні концентрації біматопросту представлені на горизонтальній осі. Вище кожного стовпчика графічно представлена різна кількість хлориду бензалконію (ВАС). Кількість 0,0295 за масою (0,02 мас.9о ) означає кількість 200 част. на млн стосовно композиції біматопросту. Наприклад, у крайній лівій композиції, кількість ВАС становить 200 част. на млн. На Фігурах 1 і 2 мозаїчна лінія представляє усереднене АС тестованих зразків Люміган? 0,0195 (середні значення: 75,44 на

Фігурі 1 і 51,95 на Фігурі 2).

На Фігурі 1, гелі біматопросту відповідно до винаходу, які додатково містять 0,05 мас.9о полісорбату 80 (Р5), позначені за допомогою "«Р5З" вище відповідного стовпчика.

Несподіваним результатом є той факт, що на основі концентрацій біматопросту, гелі забезпечують двох-трикратне підвищення офтальмологічної біодоступності біматопросту в порівнянні з Люміганоме. Різні гелі біматопросту тільки з 40 95 препаратом Люміган? 0,0195 забезпечують по суті подібну офтальмологічну біодоступність (порівн. Фігуру 1). Як можна побачити на Фігурі 1, гелі відповідно до винаходу (чорні стовпчики) з кількістю лише 0,00495 за масою біматопросту проявляють порівнянні АОС-значення відносно АОС-значень препарату з рівня техніки Люміган? (сірі стовпчики й мозаїчна лінія для усереднених значень Люміган? 0,0195) з більш високою концентрацією біматопросту (0,01 і навіть 0,0395 за масою).

Крім того, гелі відповідно до винаходу з концентрацією 0,0195 за масою й без ВАС (0 чат. на млн) проявляли підвищені АОС-значення в порівнянні з Люміган? з ідентичною концентрацією 0,0195 за масою й 200 чат. на млн ВАС.

Найбільш виражений ефект можна спостерігати при порівнянні між препаратом 0,0395 за масою Люміган? з гелями відповідно до винаходу. Можна спостерігати трикратне підвищення офтальмологічної біодоступності біматопросту в порівнянні із препаратом Люміган? (чотири стовпчики із правого краю діаграм на Фігурі 1).

Ще більш несподівано (порівн. Фіг. 2), гелі відповідно до винаходу з повідоном як другий полімер (чорні стовпчики), що містять аналогічну кількість біматопросту (0,01 95 за масою), як і відомий з рівня техніки препарат Люміган? (сірі стовпчики й мозаїчна лінія для усереднених

Зо значень Люміган? 0,0195) і гелю біматопросту з полі(вініловим) спиртом як другий полімер (мозаїчні чорні стовпчики) проявляють АШС-значення в чотири рази вище в порівнянні з АОС- значеннями Люміган? і в 1, 5 рази вище в порівнянні з АОС-значеннями гелю біматопросту з полі(вініловим) спиртом. При більш високій концентрації біматопросту (0,0395 за масою) можна спостерігати трикратне збільшення офтальмологічної біодоступності біматопросту для гелю біматопросту з консервантом з повідоном як другий полімер в порівнянні з порівняльним препаратом Люміган? з консервантом (два стовпчики на правому краї діаграм на фігурі 2).

Очевидно, новий гелевий носій підтримує проникнення біматопросту в тканини ока значно більш ефективно, ніж такий у Люміган""прозорого, ізотонічного, безбарвного, стерильного офтальмологічного розчину".

Очна переносимість, досліджена на моделі в кроликів, відносно хемозу, розриву, помутніння рогівки й почервоніння кон'юнктиви, є однаковою для будь-якого із продуктів, вказаних у Таблиці 112 і на Фігурах.

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Офтальмологічний гель, який наноситься у вигляді крапель, що містить: 1) біматопрост у кількості від 0,003 до 0,03 95 за масою, 2а) поліакрилат у кількості »0,2 905 за масою, 26) повідон, декстран, поліетиленгліколь, карбоксиметилцелюлозу або полі(вініловий спирт) у кількості від 0,2 до 10,0 95 за масою, З) ізотонізуючий засіб у кількості для одержання осмоляльності від 200 до 400 мОсмоли/кг, переважно від 270 до 330 мОсмолриикг, 4) сіль для модифікації в'язкості в кількості від 0,05 до 0,4 9о за масою, 5) основу в кількості для доведення рН від 6 до 8, переважно рн 7,3, 6) наповнювачі, звичайно використовувані в офтальмологічних гелях, і 7) воду, і який має в'язкість у діапазоні від 200 до 2000 мПас, виміряну за допомогою віскозиметра ВгоокітєїЗ ЕМОМХ-ЇЇ при 25 70.

2. Офтальмологічний гель, який наноситься у вигляді крапель, за пунктом 1, який відрізняється тим, що кількість поліакрилату знаходиться в діапазоні від 20,2 до 3,0 95 за масою, переважно в діапазоні від 20,2 до 0,7 95 за масою.

3. Офтальмологічний гель, який наноситься у вигляді крапель, за пунктами 1 або 2, який відрізняється тим, що кількість повідону знаходиться в діапазоні від 20,8 до 10 95 за масою, переважно 22,5 до 10 95 за масою.

4. Гель за пунктами 1-3, який відрізняється тим, що кількість біматопросту становить менше ніж 0,01 95 за масою, переважно менше ніж 0,0045 95 за масою.

5. Гель за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що він містить сорбіт, маніт або гліцерин як ізотонізуючий засіб в кількості від 1,2 до 5,5 95 за масою.

6. Гель за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що він містить основу в кількості від 0,1 до 0,8 95 за масою.

7. Гель за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що основа являє собою Зо трометамол.

8. Гель за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що він містить як поліакрилат такі типи, що мають молекулярну масу в діапазоні від 1 млн до 4 млн.

9. Гель за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що він не містить консерванту.

10. Гель за пунктами 1-8, який відрізняється тим, що він містить хлорид бензалконію як консервант.

11. Гель за пунктом 10, який відрізняється тим, що кількість хлориду бензалконію знаходиться в діапазоні від 0,005 до 0,02 95 за масою.

12. Однодозовий контейнер, що містить офтальмологічний гель без консерванту, який наноситься у вигляді крапель, за будь-яким з пунктів 1-9.

13. Багатодозовий пластмасовий контейнер, що містить офтальмологічний гель |Ііз консервантом, який наноситься у вигляді крапель, за будь-яким з пунктів 1-8, 10 або 11.

14. Гель за будь-яким з пунктів 1-11 для застосування як лікарського засобу.

15. Гель за будь-яким з пунктів 1-11 для застосування для лікування підвищеного внутрішньоочного тиску.