SA517390480B1 - جل بماتوبروست قابل للتقطير في العين - Google Patents
جل بماتوبروست قابل للتقطير في العين Download PDFInfo
- Publication number
- SA517390480B1 SA517390480B1 SA517390480A SA517390480A SA517390480B1 SA 517390480 B1 SA517390480 B1 SA 517390480B1 SA 517390480 A SA517390480 A SA 517390480A SA 517390480 A SA517390480 A SA 517390480A SA 517390480 B1 SA517390480 B1 SA 517390480B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- gel
- amount
- yellow
- weight
- bimatoprost
- Prior art date
Links
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 99
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 29
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 29
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims abstract description 17
- -1 poly(vinyl alcohol) Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 229940100655 ophthalmic gel Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 19
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 16
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 13
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 12
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 11
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 11
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 7
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 3
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 claims description 3
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 claims description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 3
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 claims description 2
- 229940112534 lumigan Drugs 0.000 claims 22
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims 22
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims 3
- 238000013461 design Methods 0.000 claims 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 2
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims 2
- 238000009849 vacuum degassing Methods 0.000 claims 2
- YFHHIZGZVLHBQZ-KDACTHKWSA-N 17-phenyl-trinor-prostaglandin F2alpha Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YFHHIZGZVLHBQZ-KDACTHKWSA-N 0.000 claims 1
- KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100040439 Adenylate kinase 4, mitochondrial Human genes 0.000 claims 1
- 108050004095 Adenylate kinase 4, mitochondrial Proteins 0.000 claims 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 claims 1
- 208000006069 Corneal Opacity Diseases 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 claims 1
- 241001325209 Nama Species 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 claims 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 claims 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 claims 1
- 231100000269 corneal opacity Toxicity 0.000 claims 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 claims 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims 1
- 201000003373 familial cold autoinflammatory syndrome 3 Diseases 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 claims 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 claims 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims 1
- LNCDZGSESVBWGF-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O LNCDZGSESVBWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- HZDIYQVGRXAYLN-UHFFFAOYSA-M sodium;propane-1,2,3-triol;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCC(O)CO HZDIYQVGRXAYLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims 1
- PTIBVSAWRDGWAE-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O PTIBVSAWRDGWAE-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 2
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 description 2
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 description 2
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 2
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical group CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- ZYTHLJLPPSSDIP-UHFFFAOYSA-N anileridine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 ZYTHLJLPPSSDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229940082484 carbomer-934 Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940042040 innovative drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N isopropyl unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004317 unoprostone Drugs 0.000 description 1
- TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N 0.000 description 1
- 229950008081 unoprostone isopropyl Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع بجل قابل للتقطير في العين drippable ophthalmic gel ، يكون للجل gel المذكور تركيبة تشتمل على بماتوبروست bimatoprost بكمية 0.003 إلى 0.03٪ بالوزن، بولي أكريلات polyacrylate بكمية >0.2٪ بالوزن، بوفيدون povidone (PVP)، دكستران dextrane ، مركبات بولي إيثيلين جليكول (PEG)، كربوكسي ميثيل سليلوز (CMC) أو بولي(كحول فينيل) polyethylene glycols (PVA) بكمية من 0.2 إلى 10.0٪ بالوزن، عامل مساوي للتوتر بكمية لإنتاج أسمولية osmolality من 200 إلى 400 مللي أسمول/كجم، ملح لضبط اللزوجة بكمية من 0.05 إلى 0.4٪ بالوزن، قاعدة بكمية لضبط الرقم الهيدروجيني pH على من 6 إلى 8 وسواغات تستخدم عادةً في مركبات الجل العيني ophthalmic gels ، له لزوجة viscosity في نطاق من 200 إلى 2000 مل باسكال.ثانية. شكل1.
Description
جل بماتوبروست قابل للتقطير في العين Drippable Ophthalmic Bimatoprost Gel الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بجل بماتويروست bimatoprost gel قابل للتقطير في pall حيث يكون للجل المذكور تركيبة تشتمل على بماتويروست tbimatoprost بولى أكريلات polyacrylate (كريومير)؛ بوفيدون (PVP) povidone دكستران dextrane ؛ بولي إيثيلين جليكول (PEG) 5 أو بولي(كحول فينيل) (PVA) polyethylene glycols ؛ عامل يساوي التوتر؛ ملح لضبط اللزوجة؛ قاعدة لضبط الرقم الهيدروجيني PH من 6 إلى 8؛ سواغات excipients تستخدم بشكل عادي في الجل العيني وماء ٠ يقصد استخدام الجل المذكور كدواء وفي علاج الضغط المرتفع Jala مقلة العين .(IOP) elevated intraocular pressure حالياً تكون نظائر البروستاجلاندين prostaglandin analogues المستخدمة موضعياً هى 0 أحدث الأدوية المبتكرة لخفض الضغط داخل مقلة العين. بالاضافة إلى ذلك تأثيرها القوي على IOP قلة الآثار الجانبية الجهازية الكبيرة والجرعة مرة واحدة يومياً وضعت نظائر البروستاجلاندين سريعاً بين علاجات الخط الأول للمياه الزرقاء وارتفاع ضغط العين. تم اعتماد عوامل مختلفة مصاغة كقطرات عين مائية "als إما بمواد حافظة أو خالية من المواد الحافظة. كما يبدو يوضح البماتويروست أكبر فاعلية في تقليل IOP في هذه الفئة الدوائية؛ ومع ذلك؛ من بين الآثار الجانبية الشائعة المذكورة بشكل متكرر لهذه المجموعة Jie فرط الدم الملتحم conjunctival 38 وتهيج irritation » يمكن أن يكون لقطرات العين بماتويروست حدوث فرط دم أكثر بشكل طفيف. يكون البماتويروست عبارة عن نظير للبروستاجلاندين بالاسم (IUPAC) الكيميائي (2)-7- 3-(5S3R2R(R)] 5-داي هيدروكسي -2-[( 35)-3-هيدروكسي -5-فينيل بنت-1- 0 إنيل]سيكلو بنتيل]-ل١-إيثيل هيبت-5-إيناميد
(2)-7-I(1R,2R,3R,58)-3,5-dihydroxy-2-[(E,3S)-3-hydroxy-5- phenylpent-1-enyl]cyclopentyl]-N-ethylhept-5-enamide والصيغة : 0 H مينسح 0 LL HO : OH الصيغة قامت فاعلية منتج يحتوي على 70.03 بالوزن بماتويروست 5 70.005 بالوزن كلوريد بنزالكونيوم benzalkonium chloride (مادة حافظة (preservative ببدء جهود كبيرة لتحسين التحمل الموضعي بواسطة تقليل بشكل خاص حدوث فرط الدم الملتحم .conjunctival hyperaemia تكشف الوثيقة الأوروبية رقم 1753434 عن تركيبة تشتمل على من 70.005 إلى 70.02 بالوزن بماتوبروست ومن 100 جزء في المليون إلى 250 جزء في المليون كلوريد بنزالكونيوم؛
0 حيث تكون التركيبة المذكورة عبارة عن سائل مائي يتم صياغته للإعطاء الموضعي للعين. تتضمن طريقة بديلة لتحسين التحمل الموضعي وتقليل حدوث SEY) الجانبية الموضعية استخدام قطرات عين خالية من المواد الحافظة. تصف الوثيقة الأوروبية رقم 2598117 محلول 70.03 بماتودروست خالي من المواد الحافظة وجد أنه "غير أقل جودة ومكافئى” A 03 . 70 بماتويروست المحفوظ بمخطط سلامة مماثل لكلا المنتجين.
5 تكشف الوثيقة الأوروبية رقم 2127638 والوثيقة الأوروبية رقم 2178504 عن صيغ تحتوي على بماتويوروست مختلفة عن تلك المستخدمة في الوثيقة الأوروبية رقم 2598117. تتعلق الوثيقة الأوروبية رقم 2127638 بمحلول عيني مائي يشتمل على نظير 06+20 حيث يحتوي المحلول على sale خافضة للتوتر السطحى غير أيونية non-ionic surfactant « عامل تثبيت stabilizing agent ؛ ولا توجد مواد حافظة إلى حد كبير في حاوية تتكون بشكل أساسي من
البولي إيثيلين polyethylene يتم اختيار نظير 20 ]06 من المجموعة المكونة من لاتانويروست latanoprost ؛ أيزويروييل أونويروستون isopropyl unoprostone « ترافويروست travoprost « بماتويروست bimatoprost وتافلويروست tafluprost تكشف الوثيقة الأوروبية رقم 2178504 عن محلول عيني بدون مادة حافظة مضادة للميكروبات تتضمن كمادة فعالة على الأقل بروستاجلاندين prostaglandin ومادة خافضة للتوتر السطحي 1 كعامل تثبيت؛ تتميز بأن sale الإذابة تكون عبارة عن بولي أوكسيل-15- هيدروكسي ستيارات polyoxyl-15-hydroxystearate ؛ وتتميز ob تركيز البروستاجلاندين في المحلول يكون بين 0.02 و1.5 جرام/لتر؛ يتم تسمية مركبات البروستاجلاندين التالية: لاتانويروست latanoprost ¢ ترافويروست travoprost « بماتويروست bimatoprost 0 وتافلويروست tafluprost « أونويروستون .unoprostone تكشف الوثيقة الأمريكية رقم 2011/319487 عن محلول عيني الذي يتضمن مكونه الفعال بروستاجلاندين واحد على الأقل بدون عوامل مضادة للميكرويات antimicrobial agents . Ble على ذلك؛ يشتمل المحلول العيني على عامل إذابة؛ عامل اكساب قوام» عامل تثبيط بلمرة كربومير وعامل اكساب قوام مشترك/إذابة مشترك وببدي لزوجة من 8 إلى 20 مل باسكال *ثانية. 5 في هذا السياق تكون قواعد دستور الأدوية الأوروبي (Ph.
European pharmacopoeia Lad Eur) يتعلق بصياغة أدوية العين المستخدمة موضعياً: 'تكون مستحضرات العين معقمة... يمكن أن تحتوي قطرات العين على سواغات؛ على سبيل (JB لضبط شدة توتر أو لزوجة المستحضر؛ لضبط أو تثبيت الرقم الهيدروجيني؛ لزيادة ذويانية المادة الفعالة؛ أو لتثبيت المستحضر. لا تؤثر هذه المواد عكسياً على التأثير الدوائي المقصود of عند التركيزات 0 المستخدمة؛ تسبب اهتياج موضعي غير ضروري. تحتوي المستحضرات المائية الموفرة في حاويات متعددة الجرعات على مادة حافظة مناسبة مضادة للميكرويات بتركيز مناسب باستثناء عندما يكون للمستحضر نفسه خواص كافية مضادة للميكرويات. يجب أن تكون المادة الحافظة المضادة للميكرويات المختارة متوافقة مع المكونات الأخرى للمستحضر ويجب أن تظل فعالة طوال الفترة الزمنية التي خلالها تكون قطرات العين قيد الاستخدام."
الوصف العام للاختراع يكون هدف الاختراع الحالي هو توفير مركبات جل بماتوبروست عيني ثابت؛ قابل للتقطير وفقاً لقواعد دستور f لأدوية f لأوروبي ) (Ph . Eur. الذي يحكم تطوير ‘ صياغة وصناعة مستحضرات العين وقطرات العين؛ مع السماح بزمن احتجاز مطولة على العين لتحسين كفاءتها المحتملة
وتحملها الموضعىء ولتقليل الآثار الثانوية مقارنة بالحالة الراهنة فى المجال. علاوةً على ذلك؛ يجب أن يتم توظيف فقط المكونات المعروفة جيداً المستخدمة بالفعل في مستحضرات العين والطرق القياسية لتصنيع هذه المنتجات. يكون من الضروري بالنسبة لمركبات الجل المراد استخدامها على العين أن يكون لها الخواص التالية:
0 -لضمان استجابة المريض؛ تكون المعالجة المناسبة والملائمة لمركبات الجل لا غنى عنهاء أي يجب أن يتم ضبط لزوجة مركبات الجل على نطاق بحيث تكون قابلة للتقطير من الحاويات أو القنائن المتاحة تجارياً متل قطرات العين eye drops وعلى عكس مراهم العين eye .ointments -من ناحية أخرى يجب أن تكون لزوجة الخليط الناتج من قطرة الجل المستخدمة والغشاء المسيل
5 للدموع في نطاق يتم تحمله بواسطة العين. بالتالي؛ يكون أحد أهداف الاختراع الحالي هو تطوير صياغات بهدف تحضير مركبات جل قابلة الفعال بماتويروست المستخدم في طب العيون. تعتبر الصياغات الحديثة متطلبات دستور الأدوية الأوروبى المتعلقة بالخصائص المميزة التالية:
0 شدة التوتر: أملاح و/أو مواد عضوية متعادلة بكميات كافية لضبط الأسمولية في نطاق تحمل العين» (أي تقريباً 200- 400 مللي أسمول/كجم)؛ يكون النطاق المفضل 270- 330 مللي أسمول/كجم. حيث يمكن أن يتم تضمين Lad ألاح بوظيفة gal خلاف ضبط الأسمولية؛ يجب الأخذ فى الاعتبار مساهمتها فى شدة التوتر مما يتطلب تعديلات مناسبة بعوامل شدة التوتر. تكون
العوامل المناسبة جداً لضبط شدة التوتر في جل عيني يحتوي على Jo أكريلات polyacrylate عبارة عن مركبات عضوية عديدة الكحول «organic polyalcohols مثل على سبيل المثال المانيتول؛ الصوربيتول أو الجليسرول. يكون العامل المفضل بشكل خاص هو الجليسرول Glycerol حيث تكون كميات المادة المطلوية أقل من المانيتول mannitol أو الصوربيتول sOrbitol 5 بسبب كتلته الجزيئية المنخفضة. يكون الجليسرول Glycerol سائل بينما يكون
المانيتول والصوربيتول مواد صلبة. بالتالي تحتوي الصيغة على مزيد من السائل والماء وتصبح أقرب للمحتوى الطبيعي في الغشاء المسيل للدموع 7100 tear - ميزة اضافية للجليسرول. اللزوجة: يكون البولي أكريلات (كريومير) Polyacrylate (carbomer) مكون أساسي يحدث لزوجة مركبات الجل. وفقاً للإختراع الحالي؛ يمكن أن يتم استخدام أي أنواع متاحة تجارياً من
0 البولي أكريلات (أنواع كريومير). يكون من المفيد اختيار أنواع قابلة للذوبان في الماء لها وزن جزبثي بين 1000000 و4000000؛ في الحالة المحددة تكون عبارة عن كربومير 934 P934 940 941 951 954 974 0974 980 981 (راجع H.P.
Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe flir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 3rd edition 1989, Edition Cantor Aulendorf, catchwords: polyacrylic acid,
.(Carbopol 5 حيث تكون صيغ الكربومير فيما يتعلق باللزوجة حساسة للمركبات الأيونية ©1001 ذات الأصل غير العضوي والعضوي «inorganic and organic origin يجب إيجاد مادة حاملة بوليمربة Cua polymeric carrier تكون مناسبة لتثبيت "بنية الجل structure ا96 " ومنع الترسيب في الجل. يتم اضافة بوليمر ثاني كمادة حاملة (راجع على سبيل المثال الوثيقة الأوروبية رقم
0 0562445) لتحسين الثبات وقابلية الادارة في نطاق اللزوجة المطلوب (200 إلى 2000 مل Jul .ثانية؛ spindle «Brookfield RVDV-II Viscometer with SSA 27/13R SC4-27 100 دورة في الدقيقة. 25"م). تكون البوليمرات الثانية المناسبة هي البوفيدون «(PVP) povidone مركبات الدكستران dextranes أو مركبات البولي إيثيلين جليكول (PEG) polyethylene glycols أو كريوكسي ميثيل سليلوز carboxymethyl cellulose
(CMC) أو بولي (كحول ¢(PVA) poly(vinyl alcohol) (Jud يكون الأكثر تفضيلاً هو بولي (كحول فيتيل) (PVA) poly(vinyl alcohol) ويوفيدون .(PVP) povidone ضبط اللزوجة: أيضاًء يجب أن يتم ضبط لزوجة المنتج بطريقة للسماح بالملء في زجاجات بلاستيك منتظمة بمعدات قياسية تقليدية لملء قطرة العين. على الرغم من أن أي ملح أحادي التكافؤ سيحقق هذا بصورة أساسية؛ يفضل أن يتم استخدام أسيتات الصوديوم sodium acetate
لضبط لزوجة الصيغة وفقاً لذلك Cun) يكون هذا المركب عبارة عن شائب تخليقي في كربومير). علاوةً على ذلك؛ أوضح الدليل من تصنيع مركبات جل كريومير تحتوي على بوليمر ثاني أن الكميات الثابتة من أسيتات الصوديوم لا تنتج بشكل متسق اللزوجة على النحو المحدد بأي دفعة متاحة تجارياً من الكربومير. تكون هذه الملحوظة بسبب الاختلاف الحتمي من دفعة-إلى-دفعة
0 لزوجة الكربومير» على الرغم من أن المادة البادئة للكريومير تتوافق مع المواصفة. ضبط أو تثبيت الرقم الهيدروجيني: تكون محاليل هيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide ؛ هيدروكسيد البوتاسيوم potassium hydroxide أو القواعد العضوية organic bases مناسبة لضبط الرقم الهيدروجيني على نطاق تتحمله العين (الرقم الهيدروجيني حوالي 6 إلى 8 يفضل الرقم الهيدروجيني 7.3). تكون القاعدة العضوية الأكثر تفضيلاً هي الترويتامول (تريس
5 (هيدروكسي ميثيل) -أمينو ميثان) trometamol (tris(hydroxymethyl)-aminomethan) 6 حيث تكون عبارة عن مركب غير أيوني لا يؤثر على اللزوجة بواسطة التدخل في بنية جل البولي أكريلات .polyacrylate gel structure مادة الإذابة (تزيد ذويان salad) الفعالة): على الرغم من أن ذويان البماتوبروست أفضل من واحد من بعض نظائر البروستاجلاندين (AY) فتسهل مواد الإذابة المناسبة تصنيع وتثبيت المنتج
0 النهائي. تكون مادة الإذابة المفضلة هي البولي صوريات. مادة حافظة مضادة للميكرويات: إذا كان الجل يحتوي على مادة حافظة؛ فإنه يتم تفضيل كلوريد البنزالكونيوم (BAC) benzalkonium chloride على الرغم من أنه يمكن أن يتم استخدام المواد الحافظة المستخدمة Bale في قطرات العين بالمثل. يجب أن تكون أي مادة مستخدمة في الصياغات الجديدة متوافقة مع الكربومير (بالاضافة إلى متطلبات دستور الأدوية الأوروبي).
وجد الآن أنه من الممكن تحسين الفاعلية المحتملة وتقليل الآثار الثانوية مقارنةٌ بالحالة الراهنة للفن؛ مع تركيبة جل قابل للتقطير في العين ثابت وفقاً لعنصر الحماية 1. حتى مع الجرعات الأقل من البماتويروست مقارنةٌ بالحالة الراهنة للفن» يمكن بلوغ فاعلية Aldine وتحمل موضعي قابلين للمقارنة. بالتالي؛ يتعلق الاختراع الحالي بجل قابل للتقطير في العين؛ يشتمل الجل المذكور على 1( بماتويروست510181001051. بكمية 0.003 إلى 70.03 بالوزن» 2( بولى أكريلات (كريومير) polyacrylate (carbomer) بكمية <70.2 بالوزن» 2ب) بوفيدون (PVP) povidone الدكستران dextranes أو مركبات Jal) إيثيلين جليكول (PEG) polyethylene glycols أو كريوكسى ميثيل سليلوز carboxymethyl cellulose (CMC) 0 أو بولي (كحول فينيل) (PVA) poly(vinyl alcohol) بكمية من 0.2 إلى 710.0 بالوزن؛ 3) عامل مساوي للتوتر بكمية لانتاج أسمولية من 200 إلى 400 مللي أسمول/كجم» يفضل من 0 إلى 330 مللي أسمول/كجم؛ 4) ملح لضبط اللزوجة بكمية من 0.05 إلى 70.4 بالوزن؛ 5 5( قاعدة بكمية لضبط الرقم الهيدروجيني على من 6 إلى 8( يفضل الرقم الهيدروجيني 1.3 6( سواغات تستخدم Bale في مركبات الجل العيني؛ على سبيل المثال مادة إذابة و 7( ماء Ll) كافية")؛ له لزوجة في نطاق من 200 إلى 2000 مل باسكال.ثانية. يكون بولي أكريلات (كربومير) بكمية >70.2 بالوزن في خليط معقد ضروري لتوفير جل HE 20 للتتقطير في العين له لزوجة في نطاق من 200 إلى 2000 مل باسكال.ثانية. يشير محتوى المكونات 7 بالوزن إلى الوزن الكلي للجل العيني.
Claims (2)
- يتم الكشف عن نماذج مفضلة للجل في عناصر الحماية اللاحقة من 2 إلى 11. يفضل أن تكون كمية البولي أكريلات في نطاق >70.2 إلى 73.0 بالوزن» يفضل في نطاق>70.2 إلى 70.7 بالوزن. يفضل أن يشتمل الجل على بماتويروست بكمية JB من 70.01 alls يفضل أكثر بكمية أقل من 70.0045 بالوزن. عند كمية أقل من 70.003 بالوزن بماتويروست يكون التأثير غير كافي. يفضل أن يحتوي الجل على أنواع من بولي أكريلات لها وزن جزيئي بين 1000000 و4000000. يفضل أن تكون البوليمرات الثانية المستخدمة هي بولي(كحول فينيل) أو بوفيدون. 0 إذا تم استخدام بولي(كحول فينيل) كبوليمر ثاني بكمية من 0.2 إلى 70.8؛ فيفضل أن يكون من الدرجة التي تتحلل بالماء تماماًء أي تكون درجة التحلل بالماء على الأقل 799 ويكون الوزن Syd بين 15000 و200000. إذا كان البوليمر الثاني هو البوفيدون povidone ؛ بولي فينيل بيروليدون ©00ا00/م|ا/ا7/0اا0م؛ فيفضل أن يشتمل الجل على بوفيدون بكمية >0.8 إلى 710.0 5 بالوزن؛ يفضل AST بوفيدون بكمية >2.5 إلى 710 بالوزن؛ لأن مركبات الجل هذه أبدت بشكل مدهش أثر أفضل عن مركبات الجل مع بولي(كحول فينيل) كبوليمر ثاني (راجع جدول 2 وشكل
- 2). يفضل أن يكون البوفيدون من نوع K25 أو نوع K30 يفضل أن يشتمل الجل أيضاً على المانيتول mannitol أو الصوربيتول sorbitol أو جليسرول Glycerol بكمية من 1.2 إلى 75.5 بالوزن كعامل مساوي للتوتر لانتاج أسمولية من 200 إلى 0 400 مللي أسمول/كجم؛ يفضل من 270 إلى 330 مللي أسمول/كجم. يفضل أكثر أن يكون العامل المساوي للتوتر هو الجليسرول بكمية من 1.2 إلى 73 بالوزن» يفضل أكثر ب 72 بالوزن.— 0 1 — يفضل أن يشتمل الجل على قاعدة بكمية من 0.1 إلى 70.8 بالوزن لضبط الرقم الهيدروجيني على من 6 إلى 8؛ يفضل أن يكون الرقم الهيدروجيني 7.3. يفضل أن تكون القاعدة هي تروميتامول trometamol ؛ أي تريس (هيدروكسي ميثيل)-أمينو ميثان .Tris(hydroxymethyl)—aminomethan 5 يفضل أن يكون الجل خالى من المواد الحافظة. يفضل أن يحتوي الجل على مواد حافظة مضادة للميكرويات مثل السواغات. يفضل أن يشتمل الجل المحفوظ على كلوريد بنزالكونيوم benzalkonium chloride كمادة حافظة؛ يفضل أكثر في نطاق من 0.005 إلى 70.02 بالوزن. Ble على ذلك يظهر الجل وفقاً للاختراع الحالي لزوجة من 200 إلى 2000 مل باسكال. ثانية (Brookfield Viscometer) 0 يكون الغرض منه هو الاستخدام كدواء والاستخدام في معالجة الضغط المرتفع داخل مقلة العين. يجب أن تكون السواغات»؛ أي أي مادة مستخدمة في الصياغات الجديدة متوافقة مع الكريومير (بالاضافة إلى متطلبات دستور الأدوية الأوروبي)؛ ويبفضل مكون معروف جيداً لمستحضرات العين. عملية التصنيع يفضل أن يتم تركيب الجل فى وعاء بأداة(أدوات) تقليب داخلية ذاتية. يكون مجهز للعمل تحت التفريغ والتعقيم بواسطة بخار مشبع. يمكن أن يتم اجراء تعقيم منتج الجل النهائي بواسطة التعقيم بالبخار. بدلاً من ذلك يتم تعقيم المحاليل المخلوطة من السواغات المقاومة لظروف العملية بالبخار؛ ويتم اضافة المحلول مع البماتوبروست زائد مادة الإذابة؛ إن وجدت؛ ومحاليل السواغات 0 غير المقاومة للتعقيم بالبخار إلى المحاليل المخلوطة المعقمة بالبخار مسبقاً الخاصة بالسواغات بواسطة الترشيح الغشائي (الاجراء القياسي لتعقيم قطرات العين المائية المنخفضة اللزوجة). أخيراً؛ يتم ملء المنتج النهائي المعقم بطريقة معقمة في حاويات بلاستيك متعدد الجرعات معقمة— 1 1 — سلفاًء على التوالي في حاويات أحادية الجرعة (معقمة)؛ إذا كان جل العين غير محفوظ» أي على سبيل المتال بدون كلوريد البنزالكونيوم .(BAC) benzalkonium chloride شرح مختصر للرسومات شكل 1 عبارة عن مخطط بياني للحركية الدوائية للبماتووروست مع مقارنة قيم المنطقة تحت المنحنى AUC) Area under the curve ( للجل وفقاً للاختراع (الأعمدة السوداء) مقارنةبالحالة الراهنة للفن (الأعمدة الرمادية). يوضح شكل 2 قيم AUC لمقارنة مركبات الجل وفقاً للاختراع التي تحتوي على بولي(كحول فينيل) (PVA) (أعمدة منقطة) أو dg فينيل بيروليدون (PVP) (أعمدة سوداء) مع الحالة الراهنة للفن (أعمدة رمادية) .0 الوصف التفصيلي: مثال 1 جل 70.004 بماتويروست bimatoprost محفوظ يحتوي على بولي (كحول فينيل) poly(vinyl :alcohol) محلول أ: أذب 1.6 aha كحول بولي (فينيل) poly(vinyl)alcohol في 30.4 aha ماء منقى5 بواسطة التسخين إلى 95" في حين الخلط. محلول ب: أذب 1.05 aba تروميتامول trometamol في 10 aha ماء منقى. محلول ج: أذب 8 Ale جرام بماتويروست؛ 4 مللي لتر كلوريد بنزالكونيوم benzalkonium chloride 71 محلول» 4.8 جرام جليسرول» 0.44 aha أسيتات صوديوم 1120 3 في 90 جرام ماء منقى وأخيراً تشتيت 0.70 جرام كريومير .0 قم بدمج المحلول ج مع المحلول أ؛ ثم أضف المحلول ب وأكمل بماء منقى إلى الوزن النهائي 0 جرام. اخلط خلال 30 دقيقة. ضع بالأتوكلاف الخليط لمدة 20 دقيقة عند 121-— 2 1 —4م. استخدم جهاز ازالة الغاز بالتفريغ؛ إذا لزم الأمر للحصول على جل خالي من الفقاعات.bubble يكون الجل صافي؛ شفاف وغير ملون» له رقم هيدروجيني 7.47» لزوجة 450 مل باسكال.ثانية؛ مثال 2 جل 70.004 بماتويروست غير محفوظ يحتوي على بولي (كحول فينيل) poly(vinyl :alcohol) محلول أ: أذب 0.8 جرام بولي(كحول فينيل) في 15.2 جرام ماء منقى بواسطة التسخين إلى 95 في حين الخلط. 0 محلول ب: أذب 0.5 aha تروميتامول trometamol في 10 جرام ماء منقى. محلول ج: أذب 4 مللى aba بماتويروست 510181001051 ؛ 50 ميكرولتر بولى صوربات polysorbate 80« 2.4 جرام جليسرول aba 0.22 « glycerol أسيتات صوديوم sodium acetate فى 45 جرام ماء منقى» وأخيراً تشتيت 0.35 aha كريومير .carbomer قم بدمج المحلول ج مع المحلول أ؛ ثم أضف المحلول ب وأكمل بماء منقى إلى الوزن النهائي 5 100.0 جرام. اخلط خلال 30 دقيقة. ضع بالأتوكلاف الخليط لمدة 20 دقيقة عند 121-4م. استخدم جهاز al) الغاز بالتفريغ؛ إذا لزم الأمر للحصول على جل خالي من الفقاعات. يكون الجل صافي؛ شفاف وغير ملون؛ له رقم هيدروجيني 7.30( لزوجة 422.5 مل باسكال.ثانية؛ وأسمولية 295 مللي أسمول/كجم. مثال 3 جل 70.004 بماتوبروست محفوظ يحتوي على بوفيدون: محلول أ: أذب 4.0 جرام بوفيدون و1.02 جرام تروميتامول في 40 جرام ماء منقى.— 3 1 — محلول ب : أذب 4 0 8 مللي جرام بماتودروست )5 " متوسط) في 5 جرام sla منقى . خليط HEN أذب 37 0 0 جرام أسيتات صوديوم ¢ 4 مللي لتر كلوريد بنزالكونيوم 1 " محلول ¢ و6 0 4 جرام جليسرول في 80 جرام ماء منقى» وأخيراً تشتيت 0.7 جرام كريومير. استخدم اجمالي 10 جرام ماء منقى في أجزاء مناسبة لشطف الحاويات أثناء خطوات الاضافة. قلب الخليط خلال 30 دقيقة؛ ثم ضع بالأتوكلاف الخليط ج لمدة 20 دقيقة عند 121- 124 م. تحضير الجل النهائي: أضف المحلول ب إلى الخليط ج من خلال مرشح غشائي معقم (حجم المسام 0.22 ميكرومتر)؛ اشطف بماء منقى؛ ثم أضف المحلول أ من خلال مرشح غشائي pire (حجم المسام 22 0 0 ميكرومتر) ¢ اشطف بماء منقى ¢ استخدم اجمالي 30 جرام ماء منقى مقسم إلى أجزاء مناسبة لشطف الحاويات والمرشحات الغشائية membrane filters أثناء خطوات 0 الاضافة. أخيراً أكمل الاجراء slay منقى بواسطة ضبط الوزن النهائي 200.0 جرام. استخدم جهاز A) الغاز بالتفريغ؛ إذا لزم الأمر للحصول على جل خالي من الفقاعات -5000516 free gel يكون الجل صافي؛ شفاف وأصفر باهت جداً؛ له رقم هيدروجيني PH 7.20( لزوجة 465 مل باسكال.ثانية؛ وأسمولية AL 295 osmolality أسمول/كجم. مثال 4 جل 70.004 بماتوبروست غير محفوظ يحتوي على بولي فينيل بيروليدون: محلول أ: أذب 4.0 جرام بوفيدون و1.02 جرام تروميتامول في 30 جرام ماء منقى. محلول ب : أذب 4 0 8 ملليجرام بماتويروست )5 " متوسط) في 5 جرام sla منقى ٠ خليط HEN أذب 37 . 0 جرام أسيتات صوديوم . و6 . 4 جرام جليسرول في 80 جرام ماء منقى ¢ 0 وأخيراً تشتيت 0.7 جرام كربومير. استخدم اجمالي 10 جرام ماء منقى في أجزاء مناسبة لشطف الحاويات أثناء خطوات الاضافة. قلب الخليط خلال 30 دقيقة؛ ثم ضع بالأتوكلاف الخليط ج لمدة 0 دقيقة عند 121- 2124— 4 1 — تحضير الجل النهائي: أضف المحلول ب إلى الخليط ج من خلال مرشح غشائي معقم (حجم المسام 0.22 ميكرومتر)؛ اشطف بماء منقى؛ ثم أضف المحلول أ من خلال مرشح غشائي pire (حجم المسام 22 0 0 ميكرومتر) ¢ اشطف بماء منقى ¢ استخدم اجمالي 30 جرام ماء منقى مقسم إلى أجزاء مناسبة لشطف الحاويات والمرشحات الغشائية أثناء خطوات الاضافة. أخيراً أكمل الاجراء بماء منقى بواسطة ضبط الوزن النهائي 200.0 جرام. استخدم جهاز ازالة الغاز بالتفريغ؛ إذا لزم الأمر للحصول على جل خالي من الفقاعات. يكون الجل صافي؛ شفاف وأصفر باهت das له رقم هيدروجيني 7.22( لزوجة 467.5 مل باسكال.ثانية؛ وأسمولية 292 مللي أسمول/كجم. دراسات الحركية الدوائية فى الأرانب 0 بشكل عام توفر دراسات الحركية الدوائية في الأرانب تأكيد غير سريري أن الصياغات ذات التركيبة المختلفة يمكن أن تجربي بشكل قابل للمقارنة تحضير مصدق عليه خاص بالحالة الراهنة للمجال Lumigan® (راجع “Assessment report for Lumigan®” (Ref:.(EMA/105752/2010) تكون تركيبة Lumigan® 0.1 مللي جرام/مللي لتر قطرات عين كما يلي: 5 بماتويروست 0.1 Me جرام/مللي لترء كلوريد بنزالكونيوم 0.2 مللي جرام/مللي لتر؛ كلوريد صوديوم Sodium chloride ؛ صوديوم فوسفات هيبتاهيدرات A القاعدة Sodium phosphate dibasic heptahydrate « حمض الستريك مونوهيدرات Citric acid Monohydrate « حمض 18 وكلوريك Hydrochloric acid أو هيدروكسيد صوديوم sodium hydroxide (لضبط الرقم الهيدروجيني (PH ماء منقى. 0 تكون تركيبة Lumigan® 0.3 مللي جرام/مللي لتر قطرات العين كما يلي: بماتويروست 0.3 مللي جرام/مللي لتر» كلوريد بنزالكونيوم 0.05 مللي جرام/مللي لتر» كلوريد صوديوم» صوديوم فوسفات هيبتاهيدرات ثنائي القاعدة؛. حمض الستربك مونوهيدرات» حمض هيدروكلوريك أو هيدروكسيد صوديوم (لضبط الرقم الهيدروجيني)؛ ماء منقى.— 5 1 — يكون امتصاص العين للبماتويروست على النحو المحدد في الرطوبة المائية وجسم قزحي-هدبي عبارة عن مقياس مقبول ل "التوافر البيولوجي" الذي يسمح بتقييم الفاعلية السريرية. يتم اختبار مركبات جل مختلفة للعين تحتوي على بماتويروست في التصميم التالي: تلقت أرانئب مصطبغة (سلالة 117790)؛ 6 لكل مجموعة؛ 3 لكل نقطة في الزمن تقطير 30 ميكرولتر في العين اليمنى واليسرى. 1 و4 ساعات بعد الاعطاء يتم أخذ عينات الرطوبة المائية (AH) aqueous humour والجسم القزحي- الهدبي iris—ciliary body (108) من كلا العينين المعالجتين. ينتج اختبار Cag piled) وحمض البماتوبروست (ناتج الأيض الفعال الرئيسي للبماتويروست) في عينات AH و108١ مخططات تركيز مستخدمة لحساب المنطقة تحت المنحنى (AUC) area under the curve بين صفر و4 ساعات. في الحركية الدوائية العينية؛ يتم 0 تحديد ثلا في مخططات تركيز العقار في AH و108. يتم قياس التركيز عند نقاط محددة في الزمن» ويتم استخدام القاعدة شبه المتحرفة لحساب AUC كتركيز * زمن (وحدة [نانوجرام *ساعة/مللي لتر] في AH و[نانوجرام *ساعة/جرام] في 08!). يتم اضافة محتويات البماتووروست وحمض البماتويروست»؛ المنقولة للبماتويروست » لكل نقطة فى الزمن قبل حساب AUC صفر-4. توضح الأعمدة AUC! صفر-4" في جدول 1 وجدول 2 النتائج (راجع شكل 1 5 وشكل 2)؛ التي يمكن أن يتم اعتبارها كمكافئ لكمية sale العقار المتغلغلة في الأنسجة العينية. جدول 1: المنتج dua AUC A A A ا نسبة BAC| Bim ابولى اصفر-4 ا مقابل ١ مقابل صوريا | ساعات Lum ١ Lum ت 70.03 | 70.01 جل مع PVA 0.00 0.02 اصفر | 80.304 0.73 1.06 4 4جل مع PVA 0.00 0.015 اصفر |80.838 0.74 |1.07 4 9جل مع PVA 0 ]0.01 اصفر |71.176 |0.65 | 0.94 4 5جل مع PVA 0 0.009 اصفر |73.917 |0.68 |0.98 4 9جل مع PVA 0 أصفر اصفر |38.279 ]0.35 0.51 4 6جل مع PVA 0 أصفر |0.05 ]36.314 ]0.33 |0.48 4 4جل مع PVA 0 أصفر اصفر |52.717 |0.48 |0.70 6 9جل مع PVA 0 أصفر اصفر |63.757 0.58١ |0.85 8 2جل مع PVA 1 أصفر أاصفر |99.079 |0.91 ]1.31 1جل مع PVA 1 أصفر أاصفر 105.87 |0.97 1.40جل مع PVA 1 أصفر |0.05 | 136.38 1.25 |1.81جل مع PVA 0.01 0.02 | 0.05 |228.92 |2.09 | 3.03 03 Lumigan® 70.01 |0.01 ا0.02 اصفر |77.938 0.71 1.03 8 Lumigan® 70.01 |0.01 ا0.02 اصفر |80.351 ]0.73 ]1.07Lumigan® 70.01 |0.01 ا0.02 اصفر 80.801 0.74 ]1.07 9 Lumigan® 70.01 | 0.01 ]0.02 اصفر 62.692 |0.57 0.83 2 جل مع sa 0.03 PVA صفر | 464.00 | 4.24 ]6.15 63 جل مع sa 0.03 PVA 0.05 ]400.17 |3.66 5.30 80 ١ 0.03 70.03 Lumigan® صفر صفر |123.57 |1.13 1.64 23 ١ 0.03 70.03 Lumigan® صفر صفر | 95.260 |0.87 1.266 8 في العمود السادس والسابع يتم توضيح نسبة AUC مقابل متوسط AUC الخاص ب Lumigan® 3 مللي جرام/مللي لتر )= 70.03Lum بالوزن) خالي من المواد preservative—abilall 6 ونسبة AUC مقابل متوسط AUC الخاص ب 1001198089 00.1مللي جرام/مللي لتر٠ 1 8 ٠ بالوزن) . يوضح جدول 2 نفس التخطيطء ومع ذلك يتم استبدال العمود السادس 70.01 Lum =) 2 في جدول PVP الخاص بجدول 1 بمحتوى 70.03 Lum النسبة مقابل :2 جدول محتوى | نسبة AUC بوني 71 BAC Z| 7 المنتج مقابل PVP 4- صوريات صفر Lum ساعات70.01 EB4.25 721 220.757 اصفر صفر 05 PVP جل مع43.89 721 202.200 اصفر صفر 05 PVP جل مع11.21 62.6922 صفر 0.02 0.01 Lumigan®70.010.79 41.2092 صفر 0.02 0.01 Lumigan®70.0111.7 72 | 611.332 اصفر 0.005] 0.0305 PVP جل مع— 9 1 — ua | 0.005 0.03 Lumigan® 195.192 3.7670.03 4 في الأشكال 1 25« يتم رسم بيانياً قيم AUC على المحور الرأسي وبتم رسم بيانياً تركيزات بماتويروست مختلفة على المحور الأفقي. فوق كل عمود يتم رسم بيانياً كمية مختلفة من كلوريد البنزالكونيوم benzalkonium chloride (8/0). تعني كمية 70.02 بالوزن (70.02 بالوزن) كمية 200 جزءِ في المليون Lad يتعلق بتركيبة البماتويوروست؛ على سبيل المثال في التركيبة اليسرى؛ تكون كمية gia 200 BAC في المليون. في الأشكال 1 و2 تمثل الخطوط المنقطة متوسط AUC الخاص بعينات Lumigan® 70.01 المختبرة (متوسط القيم: 75.44 في شكل 1و51.95 في شكل 2). في شكل 1؛ يتم وضع علامة لمركبات الجل بماتوبروست وفقاً للاختراع؛ التي تشتمل أيضاً على 5 بالوزن من ts صوريات (PS) 80 polysorbate ب “+PS” فوق العمود المناظر. 0 تكون النتيجة المدهشة هى oof بناءً على تركيزات البماتوبروست:تحقق مركبات الجل زيادة ضعفين إلى ثلاث أضعاف فى التوافر البيولوجى العينى للبماتويروست مقارنةً ب .Lumigan® توفر مركبات جل بماتويروست المختلفة مع 740 فقط من مستحضر Lumigan® 70.01 توافر بيولوجي عيني مماثل بشكل أساسي (راجع شكل 1). على النحو الموضح في شكل 1؛ توضح مركبات الجل وفقاً للاختراع الأعمدة السوداء black bars مع كمية فقط 70.004 بالوزن من 5 البماتويروست قيم AUC قابلة للمقارنة بقيم AUC الخاصة بمستحضر Lumigan® الخاص بالحالة الراهنة للمجال (الأعمدة الرمادية والخط المنقط لمتوسط قيم Lumigan® 70.01) مع تركيز أعلى للبماتويروست ) 0.01 وحتى 03. 70 بالوزن) . dle على ذلك» توضح مركبات الجل وفقاً للاختراع بتركيز 70.01 بالوزن وبدون BAC (صفر جزء في المليون) قيم AUC متزايدة مقارنة ب Lumigan® بنفس تركيز 70.01 بالوزن و200 جزء في المليون BAC— 0 2 — يمكن رؤية الأثر الأكثر وضوحاً عند المقارنة بين 70.03 بالوزن مستحضر Lumigan® مع مركبات الجل وفقاً للاختراع. يمكن ملاحظة زيادة ثلاثة أضعاف في التوافر البيولوجي العيني للبماتويروست مقارنةً بمستحضر LUMIGAN® (أربعة أعمدة على الطرف الأيمن للرسومات البيانية في شكل 1).حتى الأكثر ادهاشاً (راجع شكل 2) ؛» توفر مركبات الجل وفقاً للاختراع مع البوفيدون povidone كبوليمر polymer ثاني (أعمدة سوداء) التي تحتوي على نفس كمية البماتويروست (70.01 بالوزن) كمستحضر LUMIGAN® الخاص بالحالة الراهنة في الفن (الأعمدة الرمادية والخط المنقط لمتوسط قيم Lumigan® 70.01) وبوضح جل البماتوبروست مع كحول بولي (فينيل) poly(vinyl)alcohol كبوليمر ثاني أعمدة سوداء منقطة قيم AUC حوالي أريع مرات بنفس0 ارتفاع قيم AUC الخاص ب Lumigan® و1.5 مرة بنفس ارتفاع قيم AUC الخاص بجل البماتووروست مع كحول بولي(فينيل). مع تركيز el للبماتويروست bimatoprost (70.03 بالوزن) يمكن ملاحظة زيادة ثلاث أضعاف في التوافر البيولوجي العيني للبماتويروست بالنسبة لجل البماتوبروست bimatoprost gel المحفوظ مع البوفيدون كبوليمر ثاني مقارنة بالمستحضر المرجعي المحفوظ LUMIgaN® (عمودين على الطرف الأيمن من الرسم البياني في شكل 2).5 يدعم سواغ الجل الجديد بوضوح تغلغل البماتوبروست في الأنسجة العينية بشكل أكثر فاعلية عن ذلك الخاص = "محلول عيني صافي؛ متساوي التوتر ؛ بدون لونء معقم' الخاص = Lumigan® . يكون التحمل العيني الذي يتم دراسته في نموذج أرنب فيما يتعلق بالوذمة الملتحمة ؛ اسالة الدموع « عتامة القرنية corneal opacity « واحمرار الملتحمة conjunctival redness ؛ متساوي بالنسبة لأي من المنتجات الموضحة في جدول 1 و2 وفي الأشكال.عناصر الحماية 1- جل قابل للتقطير في العين drippable ophthalmic gel ؛ يشتمل الجل المذكور على 1( بماتويروست bimatoprost بكمية 0.003 إلى 70.03 بالوزن» 12( بولي أكريلات polyacrylate بكمية >70.2 بالوزن؛ 2ب) بوفيدون povidone ؛ دكستران dextrane ؛ بولي إيثيلين جليكول polyethylene «glycol 5 كريوكسي ميقيل سليلوز carboxymethyl cellulose أو بولي (فينيل - كحول) (PVA) poly(vinyl-alcohol) بكمية من 0.2 إلى 710.0 «sib 3( عامل مساوي للتوتر isotonizing agent بكمية لانتاج أسمولية osmolality 200 إلى 400 مللي أسمول/كجم؛ يفضل من 270 إلى 330 مللي أسمول/كجم؛ 4( ملح لضبط اللزوجة بكمية من 0.05 إلى 70.4 بالوزن؛ 0 5) قاعدة بكمية لضبط الرقم الهيدروجيني على من 6 إلى 8 يفضل الرقم الهيدروجيني PH 7.3 6( سواغات excipients تستخدم sale في مركبات الجل العيني ophthalmic gels ؛ و cela (7 له لزوجة في نطاق من 200 إلى 2000 مل باسكال.ثانية؛ تقاس ب Brookfield RVDV=Il Viscometer عند 2°25 2- الجل العيني al) ophthalmic gels للتقطير وفقاً لعنصر الحماية 1 يتميز بأن كمية البولي أكريلات polyacrylate تكون في نطاق >70.2 إلى 73.0 «yall يفضل في نطاقZ0.2< إلى 70.7 بالوزن. 3- الجل العيني Jal ophthalmic gels للتقطير وفقاً لعنصر الحماية 1 أو 2؛ يتميز ob كمية البوفيدون povidone تكون في نطاق >70.8 إلى 710 بالوزن» يفضل >72.5 إلى 710 0 بالوزن. 4- الجل gel وفقاً لعناصر الحماية من 1 إلى 3؛ يتميز بأن كمية البماتويروست bimatoprost تكون أقل من 70.01 بالوزن» يفضل أقل من 70.0045 بالوزن.5- الجل gel وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ يتميز بأنه يشتمل على الصوربيتول sorbitol المانيتول mannitol أو الجليسرول glycerol كعامل مساوي للتوتر isotonizing 71 بكمية من 1.2 إلى 75.5 بالوزن. 6- الجل gel وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ يتميز بأنه يشتمل على قاعدة بكمية من0.1 إلى 70.8 بالوزن. 7- الجل gel وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ يتميز Ob القاعدة تكون تروميتامول. 8- الجل gel وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ يتميز بأنه يحتوي على أنواع بولي أكريلات 686 لها وزن جزيثي بين 1000000 و4000000. 9- الجل gel وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ يتميز بأنه لا يشتمل على مادة حافظة. 0 10- الجل gel وفقاً لعناصر الحماية من 1 إلى 8؛ يتميز بأنه يشتمل على كلوريد بنزالكونيوم كمادة حافظة. 1- الجل gel وفقاً لعنصر الحماية ¢10 يتميز بأن كمية كلوريد البنزالكونيوم تكون في نطاق من 5 إلى 70.02 بالوزن. 2- حاوية أحادية الجرعة single-dose container تحتوي على جل قابل للتقطير في العين drippable ophthalmic gel 5 ؛ خالي من المواد الحافظة وفقاً لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 9. 3- حاوية بلاستيك متعددة الجرعات multidose plastic container تحتوي على جل قابل للتقطير في العين drippable ophthalmic gel « محفوظ وفقاً لأي من عناصر الحماية من 1 0 إلى 50108 11. 4- جل gel وفقاً لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 11 للاستخدام كدواء . 5- جل gel وفقاً لأي من عناصر الحماية من 1 إلى 11 للاستخدام كعلاج للضغط المرتفع das Jala العين intraocular: pa : a ب = :مت ow Ola TG م إلى 8 الدع : aaa لللشانة تر Ait au = pd 1 = HE جل اهمد ا ا he - a = : لاا 51 5 ثب م wy — Ty 5 : 4 البماتويروست) A od fan £3 كت : العا به ّّ 0 N 9 بخ : لبن3. v =F : 5 : 3 pal) ve 4 : ا * = NS 8 Ei 5 Bh ; 1 “Y : اد 2 الو يد ل Fee oo : : = 7 HI of Send 4 8 : ا a a 1 EN د HEE ال ge = 1 23 اد EE ان حمل جل امل ا ا ءءء لذ كك يق 4 1 : + :و كلع لا RA : A 5 oF hi a. 1 1 في 3" د a د ١ = . 5 - + or Py داه x ew Wo od RY هد هد سهد اج نا Fy = Dae رح ا موي SE Ee 5 ل 0 ب Cp ES jon an a "8 ERS ES ol [i 4 ' JA yp انم =I iE or اقب 8+ a i 8 “pe =e =p “A بلا : 1 عت ا ey 3 بر بن د oo ro hi Ps Saye AN Fa ta Ne a EC TE 4 خاي J SEE 5 3 OTT ان اكد كار اند ا م 4 3 ا لنب اذ ل اا للك ات لي ا 2 0ت ا : جح“ 8 2 ل" 0 ا 3 | لقال لأسا + = 1 : N : 0 1 م i ل fd 4 = - ب 1" TE 2” .نط Ce م ]© يا ل بن ات ا ني كت ىه am 2 3 x 8# = خا انا HF 8 * B 2 : السب ٍ E wae a جا > وو - wu al os سام & = mm ايا ~ اد :اداه FOP - RE, 8 ا 8 AN Ne 03 د = دالج PUREE EES 3 د سد نما = 5 ال ا 0 : A حبق 2 1 3 A E | i] ا 0 | ب | ol B. = 5 FR CTR Kh 20 I RR Cw * : : : 3 - ب ا - سي 8 بالوزن بماتؤبروست 6 me EST, مركيات جل بمالوبروست : 4 pr Lumigan® s yoohRE Ta = 8 CR 1 0 $< 5 > sq 1 AC راقم انه 3st anil ل amy 8 ب | الحركية الدوائية لليماتويروست 3 8 اا PR Pe N I ال« A محسوب مثل البماتوبروست) pur) : ا 3 قي 2 ص قح ك3 3 3ق Seed »جد ا 2 - : 3 2 SY sa 8 > لج ar = ل 1 ا i 2 4 Dal 8 + “3 5 . o | 1 م REE ا a = pty 8 م 5 : “ Se oy ww 5 py J rea 2 اليج بل Phe A 1 3 Ti 2 ع 0 h % 1 a A x +: ا 0 Terr wo 3 = IN 8 3 0 الج الا 5 pin = - ال re ب 3 ١ وا fe) [ = 5 5 = oY vedo) 3 ١ 4 4 - 0 a 2 2 0 + ن ليخ 5 73 3 Ee o a 2 : ب i To اليم و EB 3 SW i Be = TAT RS oH = ال isi5 . 3 = = a 2 fx aly [alate ب ب ا ات بان ات بت لاك لب ديد 8 J 5 Be 1 : Be 4 سس = 53 i = ف 092 . ceo للاختراع 8 ب را 2 برقو By (PVA جل بماتويروست اا ل 8 8 2 ل oa وداج ال TEER ا = E دوع برت ويا ا OBE Pat | plaid جل يمال تروست £3 يج 1 رقا 4 Lumidgan * gaلاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا Sued Authority for intallentual Property RE .¥ + \ ا 0 § 8 Ss o + < م SNE اج > عي كي الج TE I UN BE Ca a ةا ww جيثة > Ld Ed H Ed - 2 Ld وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. Ad صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب 101١ .| لريا 1*١ v= ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15171233.8A EP3103439B1 (en) | 2015-06-09 | 2015-06-09 | Drippable ophthalmic bimatoprost gel |
| PCT/EP2016/062990 WO2016198434A1 (en) | 2015-06-09 | 2016-06-08 | Drippable ophthalmic bimatoprost gel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA517390480B1 true SA517390480B1 (ar) | 2021-03-11 |
Family
ID=53298285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA517390480A SA517390480B1 (ar) | 2015-06-09 | 2017-12-05 | جل بماتوبروست قابل للتقطير في العين |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10314780B2 (ar) |
| EP (2) | EP3103439B1 (ar) |
| JP (1) | JP6342087B1 (ar) |
| KR (1) | KR101889878B1 (ar) |
| CN (1) | CN107771074B (ar) |
| AU (1) | AU2016277336B2 (ar) |
| BR (1) | BR112017026552B1 (ar) |
| CA (1) | CA2985897C (ar) |
| CY (1) | CY1120883T1 (ar) |
| DK (1) | DK3307241T3 (ar) |
| ES (2) | ES2747302T3 (ar) |
| HK (1) | HK1247118A1 (ar) |
| HR (1) | HRP20181840T1 (ar) |
| IL (1) | IL256071B (ar) |
| LT (1) | LT3307241T (ar) |
| MA (1) | MA42290B1 (ar) |
| MX (1) | MX2017015835A (ar) |
| PL (2) | PL3103439T3 (ar) |
| PT (1) | PT3307241T (ar) |
| RS (1) | RS57948B1 (ar) |
| RU (1) | RU2698456C2 (ar) |
| SA (1) | SA517390480B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201708642VA (ar) |
| SI (1) | SI3307241T1 (ar) |
| TN (1) | TN2017000445A1 (ar) |
| TR (1) | TR201815791T4 (ar) |
| UA (1) | UA121139C2 (ar) |
| WO (1) | WO2016198434A1 (ar) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021531327A (ja) * | 2018-06-19 | 2021-11-18 | セラ セラピューティクス エルエルシー | 眼圧降下剤、ｃｎｐ化合物、ｎｒｐ−ｂ化合物、ｔｉｅ−２アゴニスト、または神経栄養剤を含む、緑内障または高眼圧症を治療するための徐放性薬剤送達系 |
| CN110200904B (zh) * | 2019-05-27 | 2021-07-23 | 上海昊海生物科技股份有限公司 | 一种降眼压缓释滴眼组合物及其制备方法 |
| US11400100B2 (en) | 2019-12-11 | 2022-08-02 | Somerset Therapeutics, Llc. | Effective benzalkonium chloride-free bimatoprost ophthalmic compositions |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4209722C3 (de) | 1992-03-25 | 1997-06-19 | Medproject Pharma Entwicklungs | Tropfbares Gel für die Augenheilkunde |
| DE10132876A1 (de) * | 2001-07-06 | 2003-01-30 | Medproject Pharma Entwicklungs | Zweiphasige, tropfbare Hydrogele zur Anwendung am Auge |
| GB0501192D0 (en) * | 2005-01-20 | 2005-03-02 | Resolution Chemicals Ltd | Stable prostaglandin-containing compositions |
| US7851504B2 (en) | 2005-03-16 | 2010-12-14 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
| FR2918891B1 (fr) * | 2007-07-20 | 2009-09-25 | Thea Sa Lab | Solution ophtalmique a base de prostaglandines sans conservateur |
| EP2127638A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma |
| FR2961694B1 (fr) * | 2010-06-29 | 2013-01-25 | Thea Lab | Systeme de delivrance polymerique d'une solution non visqueuse a base de prostaglandine sans conservateur |
| EP2598117A2 (en) | 2010-07-29 | 2013-06-05 | Allergan, Inc. | Preservative free bimatoprost solutions |
| EP2714007A2 (en) * | 2011-05-27 | 2014-04-09 | Ratiopharm GmbH | Ophthalmic preparation comprising a pgf2alpha analogue |
| JP2014520895A (ja) * | 2011-07-20 | 2014-08-25 | アラーガン インコーポレイテッド | ビマトプロストおよびブリモニジンの固定用量の組み合わせ |
| CN104288092A (zh) * | 2013-07-16 | 2015-01-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 拉坦前列素滴眼剂 |
| CN104622798B (zh) * | 2014-12-05 | 2017-12-22 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种含有他氟前列素的滴眼液及其制备方法 |
-
2015
- 2015-06-09 ES ES15171233T patent/ES2747302T3/es active Active
- 2015-06-09 EP EP15171233.8A patent/EP3103439B1/en active Active
- 2015-06-09 PL PL15171233T patent/PL3103439T3/pl unknown
-
2016
- 2016-06-08 RU RU2017138099A patent/RU2698456C2/ru active
- 2016-06-08 WO PCT/EP2016/062990 patent/WO2016198434A1/en active Application Filing
- 2016-06-08 ES ES16729525T patent/ES2703432T3/es active Active
- 2016-06-08 EP EP16729525.2A patent/EP3307241B8/en active Active
- 2016-06-08 BR BR112017026552-4A patent/BR112017026552B1/pt active IP Right Grant
- 2016-06-08 MX MX2017015835A patent/MX2017015835A/es active IP Right Grant
- 2016-06-08 LT LTEP16729525.2T patent/LT3307241T/lt unknown
- 2016-06-08 TR TR2018/15791T patent/TR201815791T4/tr unknown
- 2016-06-08 RS RS20181341A patent/RS57948B1/sr unknown
- 2016-06-08 KR KR1020177033703A patent/KR101889878B1/ko active IP Right Grant
- 2016-06-08 PL PL16729525T patent/PL3307241T3/pl unknown
- 2016-06-08 SG SG11201708642VA patent/SG11201708642VA/en unknown
- 2016-06-08 JP JP2017557200A patent/JP6342087B1/ja active Active
- 2016-06-08 TN TNP/2017/000445A patent/TN2017000445A1/en unknown
- 2016-06-08 CA CA2985897A patent/CA2985897C/en active Active
- 2016-06-08 MA MA42290A patent/MA42290B1/fr unknown
- 2016-06-08 SI SI201630107T patent/SI3307241T1/sl unknown
- 2016-06-08 PT PT16729525T patent/PT3307241T/pt unknown
- 2016-06-08 US US15/580,770 patent/US10314780B2/en active Active
- 2016-06-08 UA UAA201800181A patent/UA121139C2/uk unknown
- 2016-06-08 CN CN201680033806.8A patent/CN107771074B/zh active Active
- 2016-06-08 AU AU2016277336A patent/AU2016277336B2/en active Active
- 2016-06-08 DK DK16729525.2T patent/DK3307241T3/en active
-
2017
- 2017-12-03 IL IL256071A patent/IL256071B/en active IP Right Grant
- 2017-12-05 SA SA517390480A patent/SA517390480B1/ar unknown
-
2018
- 2018-05-25 HK HK18106817.8A patent/HK1247118A1/zh unknown
- 2018-11-06 HR HRP20181840TT patent/HRP20181840T1/hr unknown
- 2018-11-20 CY CY181101224T patent/CY1120883T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2792061T3 (es) | Composiciones oftálmicas que comprenden derivados de prostaglandina F2 alfa y ácido hialurónico | |
| JP6603785B2 (ja) | 水溶性高分子を含む水性液剤 | |
| US9724312B2 (en) | Agent for the prevention, improvement or treatment of retinal disease | |
| KR20110005801A (ko) | 바람직한 생체이용률을 갖는 약제학적 조성물 | |
| SA517390480B1 (ar) | جل بماتوبروست قابل للتقطير في العين | |
| US20140088107A1 (en) | Ophthalmic preparation comprising a pgf2alpha analogue | |
| CN105380901A (zh) | 一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法 | |
| CA2798923A1 (en) | Novel ophthalmic compositions | |
| EP3445331B1 (en) | Preservative free pharmaceutical ophthalmic compositions | |
| WO2018033854A1 (en) | Ophthalmic composition and a method for treating ocular hypertension and glaucoma | |
| CA3105989A1 (en) | Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide | |
| CA2766269C (en) | Method for improving bioavailability of latanoprost | |
| US20120232139A1 (en) | Composition for ocular topical administration treatment ocular hypertension and glaucoma | |
| CZ13722U1 (cs) | Oční instilace se zlepšenou stabilitou účinné látky na bázi brimonidinu |