KR101889878B1

KR101889878B1 - 적하 가능한 안과용 비마토프로스트 겔

Info

Publication number: KR101889878B1
Application number: KR1020177033703A
Authority: KR
Inventors: 하인즈 폴쩨르; 피에르-폴 엘레나; 유르겐 센게
Original assignee: 메드프로젝트 파마엔트비클룽스 운트 페르트리브스게젤샤프트 엠베하
Priority date: 2015-06-09
Filing date: 2016-06-08
Publication date: 2018-08-20
Also published as: PT3307241T; MA42290A; DK3307241T3; LT3307241T; AU2016277336B2; MA42290B1; RU2017138099A3; EP3307241A1; CN107771074B; UA121139C2; CA2985897A1; WO2016198434A1; BR112017026552B1; ES2703432T3; SA517390480B1; SI3307241T1; TR201815791T4; BR112017026552A2; RU2017138099A; EP3307241B8

Abstract

본 발명은 0.003 중량% 내지 0.03 중량%의 양만큼의 비마토프로스트; 0.2 중량%를 초과하는 양만큼의 폴리아크릴레이트; 0.2 중량% 내지 10 중량%의 양만큼의 포비돈(PVP), 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC) 또는 폴리(비닐 알코올)(PVA); 삼투압을 200 mosmol/㎏ 내지 400 mosmol/㎏에 이르게 할 양만큼의 등장제; 0.05 중량% 내지 0.4 중량%의 양만큼의, 점도 조정을 위한 염; pH를 6 내지 8로 조정하기 위한 양만큼의 염기; 안과용 겔에 보통 사용되는 부형제들을 포함하는 조성을 가지고, 점도가 200 mPaㆍs 내지 2000 mPaㆍs의 범위에 있는, 적하 가능한 안과용 겔에 관한다.

Description

적하 가능한 안과용 비마토프로스트 겔{DRIPPABLE OPHTHALMIC BIMATOPROST GEL}

본 발명은 비마토프로스트; 폴리아크릴레이트(카르보머); 포비돈(PVP), 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 폴리(비닐 알코올)(PVA); 등장제; 점도 조정을 위한 염; pH를 6 내지 8로 조정하기 위한 염기; 안과용 겔에 보통 사용되는 부형제들; 그리고 물을 포함하는 조성을 가지는, 적하 가능한 안과용 비마토프로스트 겔에 관한다. 상기 겔은 의약품으로서 사용될 뿐만 아니라, 상승한 안압(IntraOcular Pressure; IOP)을 치료하는 데에 사용된다.

현재 국소 적용되고 있는 프로스타글란딘 유사체는 안압을 낮추는 것으로서 가장 혁신적인 의약품이다. 상기 프로스타글란딘 유사체의 IOP에 대한 강력한 효능 이외에도, 유의미한 전신 부작용이 없다는 점과 1일 1회 투여된다는 점으로 말미암아, 이 프로스타글란딘 유사체는 녹내장과 고안압증의 제1선 치료법들 가운데에서 빠르게 자리 잡아가고 있다. 보존제를 포함하거나 보존제를 포함하지 않는 "고전적" 수성 점안 제로서 제형된 몇몇 제제들이 승인되었다. 이와 같은 약학 군 중에서 비마토프로스트는 IOP를 강하하는 데에 분명 가장 큰 효능을 보이지만, 비마토프로스트 점안 제는 이 군에 속하는 약물에서 가장 흔히 보고되는 통상의 부작용, 예컨대 결막 충혈 및 작열감 가운데 충혈을 약간 더 많이 유발할 수 있다.

비마토프로스트는 화학 물질명(IUPAC)이 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디하이드록시-2-[(E,3S)-3-하이드록시-5-페닐펜트-1-에닐]사이클로펜틸]-N-에틸헵트-5-엔아미드이고, 하기 화학식 I을 가지는 프로스타글란딘 유사체이다.

[화학식 I]

비마토프로스트 0.03 중량%와 염화벤잘코늄(보존제) 0.005 중량%를 함유하는 제품의 효율은, 특히 결막 충혈 발생을 감소시킴으로써 국부 내약성을 개선하고자 하는 데에 상당한 노력을 기울이게 하는 계기가 되었다.

EP 1 753 434는, 비마토프로스트 0.005 중량% 내지 0.02 중량%와, 염화벤잘코늄 100 ppm 내지 250 ppm을 포함하고, 눈에 국소 투여되도록 제형된 수성 액체인 조성물을 개시하고 있다.

국부 내약성을 개선하고, 국부 부작용의 발생을 감소하기 위한 대안적 방법은, 보존제를 함유하지 않는 점안 제를 적용하는 것이다. EP 2 598 117은, 보존제를 함유하지 않으면서, 보존제가 함유된 비마토프로스트 0.03%에 비해 "효능이 떨어지지 않고 균등한" 것으로 확인되었으며, 안전성 프로필도 보존제를 함유하는 비마토프로스트 0.03%와 유사한 비마토프로스트 0.03% 용액을 기술하고 있다.

EP 2 127 638 및 EP 2 178 504는, EP 2 598 117에 기술된 것과 상이한 비마토프로스트 함유 제제를 개시하고 있다. EP 2 127 638은 본질적으로 폴리에틸렌으로 이루어진 용기 내에 PEG2α 유사체와, 비 이온성 계면활성제, 안정제를 포함하되, 보존제는 거의 포함하지 않는 안과용 수용액에 관한다. PEG2α 유사체는 라타노프로스트, 이소프로필 우노프로스톤, 트라보프로스트, 비마토프로스트 및 타플루프로스트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

EP 2 178 504는, 항 미생물성 보존제를 함유하지 않는 안과용 용액으로서, 이 용액 중 0.02 g/l 내지 1.5 g/l의 농도로 함유되어 있고, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 타플루프로스트, 우노프로스톤으로서 명명되는 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘(활성 성분) 적어도 하나와, 폴리옥실-15-하이드록시스테아레이트인 것을 특징으로 하는 계면활성제(가용화제)를 포함하는 안과용 용액을 개시하고 있다. US 2011/319487 A1은, 항 미생물제를 함유하지 않고 활성 성분으로서 프로스타글란딘을 적어도 하나 포함하는 안과용 용액을 개시하고 있다. 더욱이 이 안과용 용액은 가용화제, 겔화제, 카르보머 중합 억제제와, 보조 겔화제/보조 가용화제를 포함하고, 점도는 8 mPa*s 내지 20 mPa*s이다.

이와 같은 내용 중 유럽 약전(Ph.Eur.)은 국소 적용 안약 제제화에 대해 다음과 같이 규정하고 있다: "점안 제제는 멸균성이고....점안 제는, 예를 들어 제제의 긴장성 또는 점도를 조정하거나, pH를 조정 또는 안정화하거나, 활성 성분의 가용성을 증가시키거나, 또는 제제를 안정화하기 위한 부형제를 함유할 수 있다. 이러한 성분들은 의도로 하는 의약품의 작용에 악영향을 미치지 않으며, 적용된 농도에서는 과도한 국부 작열감을 일으키지 않는다.

다회 투여 용기 내에 담겨 제공되는 수성 제제는, 제제 자체가 충분한 항 미생물성을 가지는 경우를 제외하고, 적합한 항 미생물성 보존제를 적당한 농도로 함유한다. 선택된 항 미생물성 보존제는 제제의 다른 성분들과 양립 가능하여야 하고, 해당 점안 제가 사용되는 동안의 기간 내내 효력이 발휘되어야 한다."

본 발명의 목적은, 점안 제제 및 점안 제의 개발, 제형 및 제조에 관하여 규정하고 있는 유럽 약전(Ph.Eur.) 규칙에 따라 적하 가능하고, 안정하며, 선행하는 최신 기술에 비하여 눈에 머무르는 시간이 길어서 잠재적 효능과 국부 내약성이 개선됨과 아울러, 부작용도 최소화될 수 있는, 안과용 비마토프로스트 겔을 제공하는 것이다. 뿐만 아니라, 오로지 점안 제제와 이러한 제품을 제조하기 위한 표준적 방법에 이미 사용되고 있는 성분들로서, 널리 공지된 것들만 사용된다.

눈에 적용될 겔은 하기 특성들, 즉

- 환자의 수용 상태를 보장하기 위해서는 겔의 적절하고 편리한 외용성이 필수라는 점, 즉 겔의 점도는 (점안 제와 유사하고 안 연고와는 대조적으로) 시판중인 용기나 바이알로부터 겔이 적하 가능하도록 특정 범위로 조정되어야 하는 점; 그리고 다른 한편으로는

- 적용된 겔 드롭(gel drop)과 눈물 막으로 이루어진 혼합물의 점도는 눈에 의해 허용되는 범위 안에 있어야 하는 점

을 가지는 것이 필수이다.

그러므로 본 발명의 하나의 목적은 안과에서 사용되는 활성 성분인 비마토프로스트용으로 특별히 디자인된 것으로서, 눈 표면에 오랜 시간 머무는, 적하 가능한 겔을 제조하는 것을 목표로 제제를 개발하는 것이다.

본 신규 제제는 하기 특징들과 관련된 Ph.Eur. 요구조건들을 고려하고 있다:

긴장성: 삼투압을 눈이 허용하는 범위, 즉 대략적으로 200 mosmol/㎏ 내지 400 mosmol/㎏, 바람직하게는 270 mosmol/㎏ 내지 330 mosmol/㎏으로 조정하기에 충분한 양의 염 및/또는 중성 유기 성분이 필요하다. 삼투압을 조정하는 것 이외에 다른 기능을 가지는 염들도 또한 함유될 수 있으므로, 염들이 긴장성에 미치는 영향력은 긴장제로 적당히 조정되어야 함이 고려되어야 한다. 폴리아크릴레이트 함유 안과용 겔의 긴장성을 조정하기에 매우 적합한 제제는 유기 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 솔비톨 또는 글리세롤이다. 특히 바람직한 제제는 글리세롤인데, 그 이유는 분자 질량이 낮은 관계로 그 필요량이 만니톨이나 솔비톨의 필요량보다 적기 때문이다. 글리세롤은 액체인 반면, 만니톨과 솔비톨은 고체이다. 그러므로 본 제제는 더 많은 액체와 수분을 함유하여, 눈물 막 중 천연 함유물(natural content)에 더욱 가까워진다(글리세롤의 추가 이점).

점도: 폴리아크릴레이트(카르보머)는 겔의 점도를 형성하는 주성분이다. 본 발명에 의하면, 시판중인 임의의 폴리아크릴레이트 유형의 것(카르보머 유형의 것)이 사용될 수 있다. 분자량이 1,000,000 내지 4,000,000인 수용성 유형의 것을 선택하는 것이 유용한데, 특별한 경우 이러한 수용성 유형의 것들은 카르보머 934, 934P, 940, 941 951, 954, 974, 974P, 980, 981였다(H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 3^rd edition 1989, Edition Cantor Aulendorf, catchwords: polyacrylic acid, Carbopol 참조).

점도의 측면에서, 카르보머 제제는 무기 및 유기 기원의 이온성 화합물에 감수성이므로, 폴리머 운반체는 "겔 구조"를 안정화하고, 겔 내 침전을 방지하는 데에 적합하였던 것으로 확인되었다. 원하는 점도 범위(200 mPaㆍs 내지 2000 mPaㆍs; SSA 27/13R, 스핀들 SC4-27인 브룩필드(Brookfield) RVDV-II 점도계, 100 rpm, 25℃)에서의 취급 용이성과 안정성을 개선하기 위해 제2의 폴리머가 운반체로서 첨가된다(예를 들어 EP 0562445 참조). 제2 폴리머로서 적합한 것은 포비돈(PVP), 덱스트란 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 카르복시메틸 셀룰로스(CMC) 또는 폴리(비닐 알코올)(PVA)이고; 가장 바람직한 것은 폴리(비닐 알코올)(PVA) 및 포비돈(PVP)이다.

점도 조정: 또한 본 발명의 점도는, 점안제를 채우는 데에 사용될 통상의 표준 장치가 달려있는 보통의 플라스틱병에 채워질 수 있도록 조정되어야 하였다. 비록 근본적으로 임의의 1가 염이 이를 달성할 것이지만, (아세트산나트륨은 카르보머 내 합성 불순물이므로) 제제의 점도가 조정되도록 하기 위해서는 이 아세트산나트륨이 사용되는 것이 바람직하다. 더욱이, 제2의 폴리머를 함유하는 카르보머 겔을 제조하는 것으로부터 유래하는 증거는, 고정된 양의 아세트산나트륨이 시판중인 임의의 카르보머 회분에 의해 지정되는 점도를 일관 되게 띄지 않았음을 보여주었다. 이러한 관찰 결과는 카르보머 점도의 불가피한 회분 대 회분 변동으로 말미암는 것이긴 하지만, 카르보머 출발 재료는 본 발명의 요구조건에 부응한다.

pH의 조정 또는 안정화: 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 유기 염기의 용액들은 pH를 눈이 허용하는 범위(pH 약 6 내지 8, 바람직하게는 pH 7.3)로 맞추는 데에 적합하다. 트로메타몰, 즉 (트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄)은 폴리아크릴레이트 겔 구조를 간섭함으로써 점도에 영향을 미치는 일이 없는 비 이온성 화합물이므로, 유기 염기로서는 트로메타몰이 가장 바람직하다.

(활성 성분의 가용성을 증가시키는) 가용화제: 비록 비마토프로스트의 가용성은 여타 몇몇 프로스타글란딘 유사체들 중 하나보다는 크지만, 적합한 가용화제는 완성된 발명품의 제조를 가속화하고 이 발명품을 안정화한다. 바람직한 가용화제는 폴리솔베이트이다.

항 미생물성 보존제: 보통 점안 제에 혼입되는 보존제들은 비슷한 정도로 사용될 수 있지만, 만일 겔이 보존제를 함유한다면 염화벤잘코늄(BAC)이 바람직하다.

신규 제제에 사용되는 임의의 성분은 (Ph. Eur.의 요구사항 이외에도) 카르보머와 양립 가능하여야 한다.

제1항에 의한 안정한 적하 가능 안과용 겔 조성물로써, 선행하는 최신 기술에 비하여 잠재적 효능을 개선하고, 부작용을 줄이는 것이 가능하다는 것이 확인되었다. 비마토프로스트가 선행하는 최신 기술에 비하여 낮은 용량만큼 사용될지라도, 선행 최신 기술과 비견할만한 잠재적 효능과 국부 내약성이 발휘될 수 있었다.

그러므로 본 발명은 점도가 200 mPaㆍs 내지 2000 mPaㆍs이고,

1) 0.003 중량% 내지 0.03 중량%의 양만큼의 비마토프로스트,

2a) 0.2 중량%를 초과하는 양만큼의 폴리아크릴레이트(카르보머),

2b) 0.2 중량% 내지 10.0 중량%의 양만큼의 포비돈(PVP), 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 카르복시메틸 셀룰로스(CMC) 또는 폴리(비닐 알코올)(PVA),

3) 삼투압이 200 mosmol/㎏ 내지 400 mosmol/㎏, 바람직하게 270 mosmol/㎏ 내지 330 mosmol/㎏에 이르게 할 양만큼의 등장제

4) 0.05 중량% 내지 0.4 중량%의 양만큼의, 점도 조정을 위한 염,

5) pH 6 내지 8, 바람직하게 pH 7.3으로 조정하기 위한 양만큼의 염기,

6) 안과용 겔에 보통 사용되는 부형제, 예를 들어 가용화제, 그리고

7) 물("적당량")

을 포함하는 적하 가능 안과용 겔에 관한 것이다.

복합 혼합물 중 0.2 중량%를 초과하는 양만큼의 폴리아크릴레이트(카르보머)는 점도가 200 mPaㆍs 내지 2000 mPaㆍs의 범위에 있는 적하 가능 안과용 겔을 제공하는 데에 필요하다.

성분들의 함량(중량%)은 안과용 겔의 총량을 기준으로 한다.

본 겔의 바람직한 구현 예들은 종속항인 제2항 내지 제11항에 개시되어 있다.

바람직하게 폴리아크릴레이트의 양은 0.2 중량% 초과 내지 3.0 중량%의 범위에 있거나, 바람직하게는 0.2 중량% 초과 내지 0.7 중량%의 범위에 있다.

본 겔은 비마토프로스트를 바람직하게 0.01 중량% 미만의 양만큼, 더욱 바람직하게는 0.0045 중량% 미만의 양만큼 포함한다.

비마토프로스트가 0.003 중량% 미만의 양으로 포함되었을 때, 그 효과는 충분치 못하였다.

바람직하게, 본 겔은 분자량이 1,000,000 내지 4,000,000인 유형의 폴리아크릴레이트를 함유한다.

바람직하게 사용된 제2의 폴리머는 폴리(비닐 알코올) 또는 포비돈이다.

만일 폴리(비닐 알코올)이 제2 폴리머로서 0.2% 내지 0.8%의 양으로 사용되면, 이는 바람직하게 완전히 가수분해된 등급의 것, 즉 가수 분해도가 적어도 99%인 것이고, 그 분자량은 15,000 내지 200,000이다.

만일 제2 폴리머가 포비돈(폴리비닐피롤리돈 또는 PVP)이면, 겔은 바람직하게 포비돈을 0.8 중량% 초과 내지 10.0 중량%의 양만큼 포함하고; 더욱 바람직하게 포비돈을 2.5 중량% 초과 내지 10 중량%의 양만큼 포함하는데, 그 이유는 놀랍게도 이 겔이 제2 폴리머로서 폴리(비닐 알코올)을 포함하는 겔보다 더 큰 효과를 보였기 때문이다(표 2 및 도 2 참조). 바람직하게 포비돈은 K25 유형의 것 또는 K30 유형의 것이다.

바람직하게 본 겔은 삼투압을 200 mosmol/㎏ 내지 400 mosmol/㎏, 바람직하게는 270 mosmol/㎏ 내지 330 mosmol/㎏으로 만들기 위한 등장제로서 솔비톨, 만니톨 또는 글리세롤을 1.2 중량% 내지 5.5 중량%의 양만큼 추가로 포함한다. 더욱 바람직하게 등장제는 1.2 중량% 내지 3 중량%, 가장 바람직하게 2 중량%의 양만큼의 글리세롤이다.

바람직하게 본 겔은 pH를 6 내지 8, 바람직하게 pH를 7.3으로 조정하기 위하여 염기를 0.1 중량% 내지 0.8 중량%의 양으로 포함한다.

바람직하게 염기는 트로메타몰, 즉 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄이다.

바람직하게 본 겔은 보존제를 함유하지 않는다.

바람직하게 본 겔은 부형제로서 항 미생물성 보존제를 함유한다.

바람직하게 보존제를 함유하는 겔은 보존제로서 염화벤잘코늄을, 더욱 바람직하게는 0.005 중량% 내지 0.02 중량%만큼 포함한다.

더욱이, 본 발명에 의한 겔은 점도가 200 mPaㆍs 내지 2000 mPaㆍs(Brookfield 점도계)인 것을 특징으로 한다. 이는 의약품으로서 사용되고, 또한 상승한 안압을 치료하는 데에 사용되도록 의도된다.

부형제, 즉 신규 제제에 사용된 임의의 성분은 (Ph.Eur.의 요구조건 이외에) 카르보머와, 바람직하게는 점안 제제의 널리 공지된 성분과 양립 가능하여야 한다.

제조방법

바람직하게 본 겔은 빌트-인 교반자(들)를 가지는 용기 내에서 화합된다. 이 용기는 진공 하에서의 작업과 포화 증기에 의한 멸균을 위해 설치된다. 완성된 겔 발명품의 멸균은 증기 멸균에 의해 수행될 수 있다. 대안적으로, 본 방법의 조건들에 견딜 수 있는 부형제들의 혼합 용액은 증기 멸균되고, 만일 있다면 비마토프로스트와 가용화제를 포함하는 용액과, 증기 멸균에 견디지 못하는 부형제들의 용액은 이전에 증기 멸균된 부형제들의 혼합 용액에 막 여과(저 점도 수성 점안 제를 멸균하기 위한 표준 방법)에 의해 첨가된다.

마지막으로, 멸균된 완성 발명품은, 만일 점안 겔이 보존제, 예를 들어 염화벤잘코늄(BAC)을 함유하지 않으면, (멸균) 1회 투여 용기들로 구성된 예비 멸균 다회 투여 플라스틱 용기에 각각 무균 상태로 담기게 된다.

도면의 간단한 설명

도 1은 선행 최신 기술(회색 바)의 AUC(곡선 아래 면적) 값에 비한, 본 발명에 의한 겔(검정색 바)의 AUC 값의 비교를 수반하는 비마토프로스트의 약동학 차트이다.

도 2는, 폴리(비닐 알코올)(PVA)을 함유하는 본 발명에 의한 겔(체스판 무늬의 바) 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 함유하는 본 발명에 의한 겔(검정색 바)을, 선행 최신 기술(회색 바)과 비교하기 위한 AUC 값을 보여주는 것이다.

실시예 1

폴리(비닐 알코올)을 함유하고, 보존제를 함유하는 비마토프로스트 0.004% 겔:

용액 A: 폴리(비닐 알코올) 1.6 g을 정제 수 30.4 g에 넣고 혼합하며 95℃로 가열함으로써 용해하여 제조.

용액 B: 트로메타몰 1.05 g을 정제 수 10 g에 용해하여 제조.

용액 C: 비마토프로스트 8 ㎎, 염화벤잘코늄 1% 용액 4 ㎖, 글리세롤 4.8 g, 아세트산나트륨ㆍ3H₂O 0.44 g을 정제 수 90 g 중에 용해한 다음, 마지막으로 여기에 카르보머 0.70 g을 분산시켜 제조.

용액 C와 용액 A를 합하고 나서, 여기에 용액 B를 첨가한 다음, 정제 수로 최종 중량 200.0 g으로 만들어 본 과정을 종료하였다. 30분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 121℃ 내지 124℃에서 20분 동안 고압 멸균하였다. 필요하다면 진공 탈기 장치를 사용하여 기포가 없는 겔을 제조하였다.

겔은 맑고 투명하며 무색이었고, pH는 7.47, 점도는 450 mPaㆍs, 삼투압은 291 mosm/㎏이었다.

실시예 2

폴리(비닐 알코올)을 함유하고, 보존제를 함유하지 않는 비마토프로스트 0.004% 겔:

용액 A: 폴리(비닐 알코올) 0.8 g을 정제 수 15.2 g에 넣고 혼합하며 95℃로 가열함으로써 용해하여 제조.

용액 B: 트로메타몰 0.5 g을 정제 수 10 g에 용해하여 제조.

용액 C: 비마토프로스트 4 ㎎, 폴리솔베이트 80 50 ㎕, 글리세롤 2.4 g, 아세트산나트륨ㆍ3H₂O 0.22 g을 정제 수 45 g 중에 용해한 다음, 마지막으로 여기에 카르보머 0.35 g을 분산시켜 제조.

용액 C와 용액 A를 합하고 나서, 여기에 용액 B를 첨가한 다음, 정제 수로 최종 중량 100.0 g으로 만들어 본 과정을 종료하였다. 30분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 121℃ 내지 124℃에서 20분 동안 고압 멸균하였다. 필요하다면 진공 탈기 장치를 사용하여 기포가 없는 겔을 제조하였다.

겔은 맑고 투명하며 무색이었고, pH는 7.30, 점도는 422.5 mPaㆍs, 삼투압은 295 mosm/㎏이었다.

실시예 3:

포비돈을 함유하고, 보존제를 함유하는 비마토프로스트 0.004% 겔:

용액 A: 포비돈 4.0 g과 트로메타몰 1.02 g을 정제 수 40 g 중에 용해하여 제조.

용액 B: 비마토프로스트 8.4 ㎎(5% 초과)을 정제 수 5 g에 용해하여 제조.

혼합물 C: 아세트산나트륨ㆍ3H₂O 0.37 g, 염화벤잘코늄 1% 용액 4 ㎖, 그리고 글리세롤 4.6 g을 정제 수 80 g 중에 용해한 다음, 여기에 카르보머 0.7 g을 분산시켜 제조. 첨가 단계 동안 용기를 헹구기 위해 정제 수 총 10 g을 적합한 비율로 사용하였다. 30분 동안 혼합물을 교반하고 나서, 혼합물 C를 20분 동안 121℃ 내지 124℃로 고압 살균하였다.

완성된 겔의 준비: 멸균 막 필터(공극 크기 0.22 ㎛)를 통해 용액 B를 혼합물 C에 첨가하고 나서, 이를 정제 수로 헹군 후, 멸균 막 필터(공극 크기 0.22 ㎛)를 통해 용액 A를 여기에 첨가한 다음, 정제 수로 헹구었으며; 첨가 단계 동안 정제 수(총 30 g)를 적합한 비율로 나누어 용기와 막 필터를 헹구었다. 마지막으로 정제 수로 최종 중량을 200.0 g으로 조정함으로써 본 과정을 종료하였다.

필요하다면, 진공 탈기 장비를 사용하여 기포가 없는 겔을 제조하였다.

겔은 맑고 투명하며 아주 연한 황색이었고, pH는 7.20, 점도는 465 mPaㆍs, 삼투압은 295 mosm/㎏이었다.

실시예 4:

폴리비닐피롤리돈을 함유하고, 보존제를 함유하지 않는 비마토프로스트 0.004% 겔:

용액 A: 포비돈 4.0 g과 트로메타몰 1.02 g을 정제 수 30 g 중에 용해하여 제조.

혼합물 C: 아세트산나트륨ㆍ3H₂O 0.37 g, 그리고 글리세롤 4.6 g을 정제 수 80 g 중에 용해한 다음, 여기에 카르보머 0.7 g을 분산시켜 제조. 첨가 단계 동안 용기를 헹구기 위해 정제 수 총 10 g을 적합한 비율로 사용하였다. 30분 동안 혼합물을 교반하고 나서, 혼합물 C를 20분 동안 121℃ 내지 124℃로 고압 살균하였다.

완성된 겔의 준비: 멸균 막 필터(공극 크기 0.22 ㎛)를 통해 용액 B를 혼합물 C에 첨가하고 나서, 이를 정제 수로 헹군 후, 멸균 막 필터(공극 크기 0.22 ㎛)를 통해 여기에 용액 A를 첨가한 다음, 정제 수로 헹구었으며; 첨가 단계 동안 정제 수(총 30 g)를 적합한 비율로 나누어 용기와 막 필터를 헹구었다. 마지막으로 정제 수로 최종 중량을 200.0 g으로 조정함으로써 본 과정을 종료하였다.

겔은 맑고 투명하며 아주 연한 황색이었고, pH는 7.22, 점도는 467.5 mPaㆍs, 삼투압은 292 mosm/㎏이었다.

토끼를 대상으로 한 약동학적 연구들

토끼를 대상으로 하는 약동학적 연구들은 보통 상이한 조성의 제제들이, 승인된 최신 기술 제제 Lumigan^®("Assessment report for Lumigan^®" 참조(Ref: EMA/105752/2010))과 비견할 만한 효능을 보일 수 있었다는 비 임상 확인을 제공한다.

Lumigan^® 0.1 ㎎/㎖ 점안 제의 조성은 다음과 같았다:

비마토프로스트 0.1 ㎎/㎖, 염화벤잘코늄 0.2 ㎎/㎖, 염화나트륨, 인산나트륨 이 염기성 칠 수화물, 시트르산의 일 수화물, 염화수소산 또는 수산화나트륨(pH 조정용), 정제 수.

Lumigan^® 0.3 ㎎/㎖ 점안 제의 조성은 다음과 같았다:

비마토프로스트 0.3 ㎎/㎖, 염화벤잘코늄 0.05 ㎎/㎖, 염화나트륨, 인산나트륨 이 염기성 칠 수화물, 시트르산의 일 수화물, 염화수소산 또는 수산화나트륨(pH 조정용), 정제 수.

수양액과 홍체-모양체에서 측정된 바와 같은 비마토프로스트의 안 내 흡수는, 임상 효능의 평가를 가능하게 하는 "안내 생체이용률"의 승인된 척도이다. 다양한 비마토프로스트 함유 점안 겔을 하기와 같은 디자인에 따라 시험하였다:

색소 침착 토끼(HY79b 변종)의 오른쪽 눈과 왼쪽 눈에 상기 점안 제 30 ㎕를 1회 점적 주사하였다(군당 6 마리, 특정 시점마다 3마리씩). 투여 후 1 시간 및 4 시간 경과 시, 상기 처리된 두 눈으로부터 수양액(AH) 및 홍체-모양체(ICB) 시료들을 채취하였다. AH 및 ICB 시료들 중 비마토프로스트와 비마토프로스트 산(비마토프로스트의 주요 활성 대사 산물)의 검정을 통하여, 0시에서 4시 사이의 곡선 아래 면적(AUC)을 산정하는 데에 사용되는 농도 프로필을 구하였다. 안 내 약동학에 있어서, AUC는 AH 및 ICB 중 약물의 농도에 관한 플롯에서 산정되었다. 농도는 지정된 시점에 측정하였고, 사다리꼴 공식을 사용하여 농도*시간(AH의 경우에는 단위 [ng*h/㎖]이고, ICB의 경우에는 단위 [ng*h/g])으로서 AUC를 산정하였다. 각각의 시점에 대한 비마토프로스트 함량과, 비마토프로스트로 전환된 비마토프로스트 산의 함량을 더한 후, AUC0-4를 산정하였다. 표 1 및 표 2의 "AUC0-4h" 컬럼은, 안 조직에 침투한 약물 성분의 양에 동등한 것으로서 간주할 수 있는 결과들(도 1 및 도 2 참조)을 보여준다.

6번째 컬럼과 7번째 컬럼에는 AUC 대 (보존제 불포함) Lumigan^® 0.3 ㎎/㎖(= Lum 0.03%wt.)의 평균 AUC의 비율과, AUC 대 Lumigan^® 0.1 ㎎/㎖(= Lum 0.01%wt.)의 평균 AUC의 비율이 표시되어 있다. 표 2는 표 1과 동일하되, 6번째 컬럼이, 표 1의 "Lum 0.03%에 비한 비율" 대신에 PVP 함량으로 바뀐 레이아웃을 보여준다.

도 1과 도 2에는 AUC 값들은 Y축 상에 표시하고, 상이한 비마토프로스트 농도는 X축 상에 표시하여 그래프를 작성하였다. 각각의 바 위에는 상이한 양의 염화벤잘코늄(BAC)이 표시되어 있다. 0.02 중량%(0.02 %wt)라는 양은, 비마토프로스트 조성물을 기준으로 하였을 때 200 ppm에 해당하는 양을 의미한다. 예를 들어 제일 왼쪽 조성물 중 BAC의 양은 200 ppm이다. 도 1과 도 2에서, 점선은 시험한 Lumigan^® 0.01% 시료의 평균 AUC(평균값: 도 1의 경우 75.44, 도 2의 경우 51.95)를 나타낸다.

도 1에 있어서, 폴리솔베이트 80(PS) 0.05 %wt를 추가로 포함하는, 본 발명에 의한 비마토프로스트 겔에 대응하는 바 상에는 "+PS"가 표시되어 있다.

놀랍게도, 비마토프로스트 농도를 바탕으로 하였을 때, 본 겔은 Lumigan^®에 비하여 비마토프로스트의 안 내 생체이용률이 2배 내지 3배 증가한 결과가 얻어졌다. Lumigan^® 0.01% 제제 중 오로지 40%만을 차지하는 다양한 비마토프로스트 겔은 본질적으로 유사한 안 내 생체이용률을 제공하였다(도 1 참조). 도 1에서 확인될 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의한 겔(검정색 바)(비마토프로스트를 0.004 중량%만 함유)은, 비마토프로스트를 더 높은 농도(0.01 중량%, 심지어는 0.03 중량%)로 함유하는 선행 최신 기술 Lumigan^® 제제의 AUC 값들(회색 바; 점선은 Lumigan^® 0.01%의 평균값임)과 거의 동일한 AUC 값들을 보였다.

더욱이, 비마토프로스트를 0.01 중량%의 농도로 함유하되, BAC를 함유하지 않는(0 ppm인) 본 발명에 의한 겔은, 동일하게 비마토프로스트를 0.01 중량%의 농도로 함유하고, BAC를 200 ppm 함유하는 Lumigan^®에 비하여 증가한 AUC 값들을 보였다.

Lumigan^® 제제 0.03 중량%와 본 발명에 의한 겔 비교시 가장 눈에 띄는 효과가 확인될 수 있었다. 본 발명에 의한 겔의 비마토프로스트 안 내 생체이용률은 Lumigan^® 제제의 비마토프로스트 안 내 생체이용률에 비하여 3배 증가하였음이 관찰될 수 있었다(도 1 차트의 오른쪽 끝에서부터 4개의 바 참조).

더욱 놀라운 점은(도 2 참조), 제2 폴리머로서 포비돈을 함유하고, 선행 최신 기술 Lumigan^® 제제(회색 바; 점선은 Lumigan^® 0.01%의 평균값임) 중 비마토프로스트와 동량(0.01 중량%)의 비마토프로스트를 함유하는, 본 발명에 의한 겔(검정색 바)과, 제2 폴리머로서 폴리(비닐 알코올)을 함유하는 비마토프로스트 겔(체스판 무늬의 바)은, Lumigan^®의 AUC 값들보다 약 4배 큰 AUC 값들을 보였고, 폴리(비닐 알코올)을 함유하는 비마토프로스트 겔의 AUC 값들보다 약 1.5배 큰 AUC 값들을 보였다. 제2 폴리머로서 포비돈을 함유하고, 보존제도 함유하며, 더 높은 농도(0.03 중량%)의 비마토프로스트를 함유하는 비마토프로스트 겔은, 보존제를 함유하는 기준 제제, 즉 Lumigan^® 제제에 비하여, 비마토프로스트 안 내 생체이용률이 3배 증가한 것을 관찰할 수 있었다. (도 2의 차트 오른쪽 끝에서부터 2개의 바 참조)

분명한 점은, 신규 겔 비이클이, Lumigan^®의 "맑고 등장성이며 무색이자 멸균성인 안과용 용액"들 중 하나보다 훨씬 더 효과적으로 비마토프로스트의 안 조직으로의 침투를 지원한다는 점이다.

결막 부종, 눈물, 각막 혼탁 및 결막 충혈에 관하여 토끼 모델에서 연구된 안 내 내약성은 표 1, 표 2, 도 1 및 도 2에 표시 및 도시된 발명품들 중 임의의 것에 대해 동일하였다.

Claims

25℃에서 브룩필드(Brookfield) RVDV-II 점도계로 측정된 점도가 200 mPaㆍs 내지 2000 mPaㆍs이고,
1) 0.003 중량% 내지 0.03 중량%의 양만큼의 비마토프로스트,
2a) 0.2 중량% 초과 내지 3.0 중량% 양만큼의 폴리아크릴레이트,
2b) 0.2 중량% 내지 10.0 중량%의 양만큼의 포비돈, 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로스 또는 폴리(비닐 알코올),
3) 삼투압이 200 mosmol/㎏ 내지 400 mosmol/㎏에 이르게 할 양만큼의 등장제,
4) 0.05 중량% 내지 0.4 중량%의 양만큼의, 점도 조정을 위한 염,
5) pH 6 내지 8로 조정하기 위한 양만큼의 염기,
6) 안과용 겔에 보통 사용되는 부형제, 그리고
7) 물
을 포함하는, 적하 가능한 안과용 겔.
제1항에 있어서, 폴리아크릴레이트의 양은 0.2 중량% 초과 내지 0.7 중량%의 범위에 있는 것을 특징으로 하는, 적하 가능한 안과용 겔.
제1항 또는 제2항에 있어서, 포비돈의 양은 0.8 중량% 초과 내지 10 중량%의 범위에 있는 것을 특징으로 하는, 적하 가능한 안과용 겔.
제1항 또는 제2항에 있어서, 비마토프로스트의 양은 0.01 중량% 미만인 것을 특징으로 하는, 적하 가능한 안과용 겔.
제1항 또는 제2항에 있어서, 등장제로서 솔비톨, 만니톨 또는 글리세롤을 1.2 중량% 내지 5.5 중량%의 양만큼 포함하는 것을 특징으로 하는, 적하 가능한 안과용 겔.
제1항 또는 제2항에 있어서, 염기를 0.1 중량% 내지 0.8 중량%의 양만큼 포함하는 것을 특징으로 하는, 적하 가능한 안과용 겔.
제1항 또는 제2항에 있어서, 염기는 트로메타몰인 것을 특징으로 하는, 적하 가능한 안과용 겔.
제1항 또는 제2항에 있어서, 분자량이 1,000,000 내지 4,000,000인 유형의 폴리아크릴레이트를 함유하는 것을 특징으로 하는, 적하 가능한 안과용 겔.
제1항 또는 제2항에 있어서, 보존제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 적하 가능한 안과용 겔.
제1항 또는 제2항에 있어서, 보존제로서 염화벤잘코늄을 포함하는 것을 특징으로 하는, 적하 가능한 안과용 겔.
제10항에 있어서, 염화벤잘코늄의 양은 0.005 중량% 내지 0.02 중량%의 범위에 있는 것을 특징으로 하는, 적하 가능한 안과용 겔.
제1항 또는 제2항에 의한, 보존제 비함유 적하 가능 안과용 겔이 담겨 있는 1회 투여 용기에 담겨진 것을 특징으로 하는 안과용 겔 조성물.
제1항 또는 제2항에 의한, 보존제 함유 적하 가능 안과용 겔이 담겨 있는 다회 투여 용기에 담겨진 것을 특징으로 하는 안과용 겔 조성물.
의약품으로서 사용되기 위한, 제1항 또는 제2항에 의한 겔.
상승한 안압을 치료하는 데에 사용되기 위한, 제1항 또는 제2항에 의한 겔.
제1항에 있어서, 삼투압이 270 mosmol/㎏ 내지 330 mosmol/㎏에 이르게 할 양만큼의 등장제를 포함하는, 적하 가능한 안과용 겔.
제1항에 있어서, pH 7.3으로 조정하기 위한 양만큼의 염기를 포함하는, 적하 가능한 안과용 겔.
제3항에 있어서, 포비돈의 양은 2.5 중량% 초과 내지 10 중량%의 범위에 있는 것을 특징으로 하는, 적하 가능한 안과용 겔.
제4항에 있어서, 비마토프로스트의 양은 0.0045 중량% 미만인 것을 특징으로 하는, 적하 가능한 안과용 겔.