KR20130139748A - 신규 안과용 조성물 - Google Patents

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KR20130139748A
KR20130139748A KR1020127031714A KR20127031714A KR20130139748A KR 20130139748 A KR20130139748 A KR 20130139748A KR 1020127031714 A KR1020127031714 A KR 1020127031714A KR 20127031714 A KR20127031714 A KR 20127031714A KR 20130139748 A KR20130139748 A KR 20130139748A
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아제이 제이싱 코페이드
아린담 할더
수브하스 발라람 브하우믹
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썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드
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Abstract

약학적으로 허용되는 매개체에 용해된 치료 유효량의 프로스타글란딘 또는 그의 유사체 및 수용성 부형제를 포함하고, 계면활성제를 갖지 않는 안용액.

Description

신규 안과용 조성물{Novel ophthalmic compositions}
본 발명은 신규 안용액 프로스타글란딘 또는 그의 유사체 단독 또는 기타 항녹내장제와 조합에 관한 것이다.
프로스타글란딘(prostaglandin)은 녹내장을 치료하기 위한 안용액 형태에서 국소 경로를 통하여 인간 또는 동물에 투여되는 잘 알려진 활성 물질이다. 프로스타글란딘은 또한 베타-블로커, 탄산 탈수효소 억제제 또는 알파-아드레날린 작용제와 같은 제2 항녹내장제와 조합되어 사용될 수 있다.
프로스타글란딘 또는 그의 유사체, 특히 라타노프로스트(latanoprost), 트라보프로스트(travoprost)와 같은 에스테르 유도체 또는 비마토프로스트(bimatoprost)와 같은 아미드 유도체는 악명높게 낮은 수용해도를 갖는다. 따라서 이들을 용해시키기 위하여 계면활성제 유사 활성을 발휘하는 화합물을 사용하는 것이 매우 일반적이었다. 현재 이용가능한 프로스타글란딘 안용액은 보존 특성 이외에 계면활성제 유사 활성을 갖는 것으로 알려진 전형적인 계면활성제 또는 4급 암모늄 염을 함유하는 것으로 밝혀져 있다. 단독 또는 예를들어, 베타 아드레날린 차단제 또는 알파 아드레날린 차단제와 같은 다른 항녹내장제 또는 기타 임의 활성제와 조합된 프로스타글란딘 유사체의 안용액에 포함된 전형적인 계면활성제의 대표적인 예는 다음과 같이 수록된다:
Figure pct00001
승인된 제품 이외에, 상기 특허 문헌은 베타 아드레날린 차단제와 같은 기타 항녹내장제를 사용하거나 사용하지 않고, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄-모노올레에이트, Solutol®과 같은 폴리옥시 스테아레이트와 같은 용해화제를 사용하여 프로스타글란딘을 용해시키려는 다수의 노력을 제공한다. 이하는 프로스타글란딘 안용액 단독 또는 기타 항녹내장제와의 조합에서 계면활성제의 사용을 개시하는 특허 문헌의 목록이다.
Figure pct00002
일반적으로, 프로스타글란딘의 안용액 또는 다른 활성 성분과의 이들의 조합물의 수년간에 걸친 제제 개발은 프로스타글란딘이 화학적으로 불안정한 것으로 알려져 있다는 사실에서 안정한 조성물을 달성하는 것에 관련되어 있다. 또한, 상기 문헌은 폴리에틸렌 다량 투여 용기에 대하여 흡착 문제와 관련되어 있는 증거를 제공한다. 이들 문제를 해결하기 위한 일부 해결책은 프로스타글란딘 유사체가 플라스틱 용기에 흡착되는 것을 방지하기 위해 계면활성제를 사용하는 것을 개시하는, 미국특허 US 6,235,781호와 같은 특허 문헌에 기재되어 있다. 본 발명의 발명자는 또한 WO 2009/084021호에 기재된 바와 같은 프로스타글란딘의 흡착 문제를 직면하고 해결하려 하였다. 폴리옥시 히드록스스테아레이트(통상적으로 Solutol HS로 공지됨)를 함유하는 프로스타글란딘의 마이크로에멀젼 제제는 흡착과 관련된 안정성 문제에 대한 해결책을 제공함이 또한 발명자에 의해 밝혀졌다. 다른 특허 출원, 즉, 미국 특허번호 US 20090234013A1호는 트라보프로스트와 같은 프로스타글란딘의 높은 생체이용율(bioavailability)을 제공하기 위하여 치료제 및 비교적 소량의 계면활성제를 포함하는 용액을 개시한다. 따라서, 이 종래 기술은 또한 에톡시화된 및/또는 수소화된 식물유와 같은 계면활성제 소량 포함하는 것을 개시한다. 이것은 상기 계면활성제가 상기 용액을 제조하는데 바람직하지만, 가능한한 낮게 유지하는 것이 바람직한 것을 의미한다.
본 발명자들은 놀랍게도 그리고 예상치 못하게, 상기 프로스타글란딘 유사체가 매개체(vehicle)에 용해된 수용성 부형제(excipient)를 갖는 안용액 부형제에 효과적으로 제제화될 수 있고, 상기 안용액은 계면활성제를 갖지 않음을 밝혀내었다. 안용액의 효능을 계면활성제를 포함하는 안용액과 비교할 때, 상기 안용액은 안구내압 감소에서 등가의 또는 향상된 효능을 제공함이 밝혀졌다. 특히, 본 발명의 안용액은 동물에서 시험할 때 상품명 Xalatan®으로 시판되는 제품과 비교할 때 투여량의 절반에서 등가의 효능을 제공함이 밝혀졌다. 라타노프로스트 투여량의 절반으로 등가의 효능을 달성하는 것은 실로 예상치 못한 것이었고 또 놀라운 것이었다. 또한 피크 IOP 감소를 분명히 제공하는 12시간 시점에서 % 안구내압 감소는 벤즈알코늄 클로라이드를 계면활성제로서 갖는 라타노프로스트 안용액인 Xalatan®에 대한 12시간에서 %안구내압 감소와 비교할 때 더 높은 것도 밝혀내었다. 계면활성제 부재하에서도 불구하고 개선된 효능의 효과는 본 발명의 안용액이 프로스타글란딘 또는 그의 유사체 및 베타 아드레날린 차단제와 같은 다른 항녹내장제로 제조될 때 관찰되었다. 계면활성제를 갖지 않는 프로스타글란딘 또는 그의 유사체 및 베타 아드레날린 차단제를 포함하는 안과 조성물은 안정하게 유지되었고 또 어떠한 흐림(hazyness)도 나타내지 않았다. 이 조성물은 저장시 투명하였고 또 화학적으로 안정하였다. 따라서, 본 발명은 2개 활성 성분을 포함하는 물리적으로 안정한 조성물을 제공할 뿐만 아니라 더욱 효과적인 안과 조성물을 제공하였다. 상기 조성물은 안과 용도로 의도하였지만, 상기 조성물은 과도한 첨가제를 포함하지 않는 것이 언제나 바람직하다. 따라서, 본 발명은 환자 친화성(순응성)뿐만 아니라 개선된 효능의 조성물도 달성할 수 있다고 말할 수 있다.
따라서 본 발명의 안과 조성물은 프로스타글란딘 및 베타 아드레날린 차단제의 조합을 포함하며, 이는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈도데시늄 클로라이드 등과 같은 알킬 4급 암모늄 계면활성제 및 그의 혼합물과 같은 용해화제로서 작용하는 농도로 계면활성제 또는 계면활성제 보존제를 사용하지 않는 것을 특징으로 한다. 일개 바람직한 실시양태에서, 상기 안과 조성물은 계면활성제 및 부가된 보존제를 갖지 않는 부형제를 포함하며 또 효과가 24시간 동안 유지되도록 국소적으로 투여될 때 베타 아드레날린 차단제를 제공할 수 있다. 즉 상기 안과 조성물은 1일 1회 투여용으로 적합하다고 할 수 있다. 따라서 본 발명의 일 실시양태는 라타노프로스트를 포함하는 안과 조성물 및 베타 아드레날린 차단제의 1일 1회 조성을 포함하는 안과 조성물을 제공할 수 있으며, 상기 조성물은 계면활성제 및 경우에 따라, 부가된 보존제를 갖지 않을 수 있고 또 녹내장 환자의 병든 눈을 치료하기에 적합한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 안용액은 4급 암모늄 화합물, 유기 수은 및 치환된 알코올 및 페놀류에 의해 정의된 항균(anti-microbial) 보존제뿐만 아니라 계면활성제를 갖지 않는다. 이들 항균제는 눈의 민감 조직에 대하여 흔히 독성인 것으로 알려져 있다. 따라서 본 발명은 향상된 효능을 가질 뿐만 아니라 항균 활성을 상쇄하지 않는 안용액의 필요성을 충족시킨다. 본 발명은 보존제의 향상된 효능 및 바람직하지 않은 효과의 회피라는 이중 효과를 얻는 프로스타글란딘을 포함하는 안용액을 제공한다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 동등한 효능을 달성하면서 프로스타글란딘의 투여량 감소를 허용하는 안용액을 제공하는 것이다.
본 발명은 치료 유효량의 프로스타글란딘 유사체 및 다른 활성 성분을 포함하는 안용액으로서, 상기 용액이 24시간 동안 지속되는 치료 효과를 제공하는, 즉 1일 1회 요법을 제공하는 안용액에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 프로스타글란딘 유사체의 안정한 안용액을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 프로스타글란딘 유사체 및 베타 아드레날린 활성제의 안정한 안용액을 제공하는 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 개선된 효능과 보존제의 바람직하지 않은 효과를 피하는 이중 혜택을 얻는 프로스타글란딘을 포함하는 안용액을 제공한다. 본 발명의 안용액은 계면활성제를 갖지 않을 뿐만 아니라 4급 암모늄 화합물, 유기 수은, 및 치환된 알코올 및 페놀류에 의해 정의되는 항균 보존제를 갖지 않는다. 이들 항균제는 눈의 민감성 조직에 대하여 흔히 독성인 것으로 알려져 있다. 따라서 안정성, 효능을 가지면서도 항균 효능은 절충되지 않는 안용액의 필요가 존재한다.
본 발명은 약학적으로 허용되는 매개체(vehicle) 내에 용해된 치료 유효량의 프로스타글란딘 또는 그의 유사체 및 경우에 따라, 하나 이상의 다른 치료제 및 수용성 부형제(들)을 포함하는 안용액으로서 용액이 계면활성제를 갖지 않는 안용액을 제공한다.
본 발명은 약학적으로 허용되는 매개체에 용해된 치료 유효량의 프로스타글란딘 또는 그의 유사체 및 경우에 따라, 하나 이상의 다른 치료제 및 수용성 부형제(들)을 포함하는 안용액으로서 계면활성제를 갖지 않는 안용액을 감염 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는 녹내장 또는 고안압증(ocular hypertension)을 치료하는 방법을 또한 제공한다.
도 1: 본 발명의 안용액을 투여한지 24시간 내에 개의 안구내압에서 % 감소와 시판되는 제품 Xalatan®, Xalacom®, Timoptic®을 투여한 후 안구내압에서의 % 감소의 비교. 실시예 3의 안용액은, Xalatan®을 투여했을 때 18.19%의 IOP 감소 또는 Xalacom®을 투여했을 때 12.02%의 IOP 감소 또는 Timoptic®을 투여했을 때 19.82%의 IOP 감소와 비교하여, 2시간에서 29.43%의 IOP 감소를 제공함이 밝혀졌다. 유사하게, 실시예 3은, Xalatan®을 투여했을 때 25.31%의 IOP 감소 또는 Xalacom®을 투여했을 때 21.28%의 IOP 감소 또는 Timoptic®을 투여했을 때 7.16%의 IOP 감소와 비교하여, 12시간에서 29.67%의 IOP 감소를 제공하였다. 유사하게, 실시예 3은, Xalatan®을 투여했을 때 12.77%의 IOP 감소 또는 Xalacom®을 투여했을 때 9.84%의 IOP 감소 또는 Timoptic®을 투여했을 때 9.72%의 IOP 감소와 비교하여, 24시간에서 24.87%의 IOP 감소를 제공하였다.
도 2: 본 발명의 안용액을 투여했을 때 개의 발병된 눈의 안구내압에서 % 평균 감소 대 Xalatan®, Xalacom®, Timoptic®과 같은 시판되는 제품을 투여했을 때 안구내압에서 % 평균 감소의 비교. 안구내압의 % 평균 감소는, Timoptic® 또는 Xalatan®과 같은 베타 아드레날린 차단제를 단독으로 또는 이들의 조합물(Xalacom®)을 함유하는 시판되는 제품과 비교하여, 더 높은 것으로 밝혀졌다. 실시예 3의 안용액 투여에 의해 달성된 평균 안구내압 감소는, Xalatan® 단독에 의해 달성된 26.765% 또는 Xalacom® 단독에 의해 달성된 28.258 % 또는 Timoptic® 단독에 의해 달성된 21.088 %에 비하여, 34.377%인 것으로 밝혀졌다.
도 3: 본 발명의 안용액을 투여할 때 % IOP 감소를 Xalatan® 및 Timoptic®과 같은 시판되는 라타노프로스트 및 티몰롤 제품을 개에게 동시 투여한 후 % IOP 감소를 비교한 그래프이다. 본 발명의 안용액을 하루에 1회 투여하여 달성한 전체적인 평균 안구내압은 28.63%이었던 것에 비하여, 제품에 단독 존재하는 라타노프로스트(하루에 1회) 및 티몰롤(하루에 2회)의 시판 제품을 동시 투여하여 달성한 % 감소는 26.49%임이 밝혀졌다.
도 4: 실시예 3의 본 발명의 용액을 투여할 때 발병된 눈의 안구내압에서 % 평균 감소 대 각기 티몰롤 및 라타노프로스트의 피크 효과를 나타내는 2시간 및 12시간에서 시판 제품 Xalacom®을 투여한 후 안구내압에서 % 평균 감소의 비교. 실시예 3의 용액은 양쪽 시점 모두에서 훨씬 더 높은 IOP 감소를 가짐을 알 수 있다. 2시간에서 p = 0.0054, p < 0.01이고, 12 시간에서 p = 0.0019, p < 0.01이다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "계면활성제"는 다음 특성을 갖는 양쪽성 화합물을 의미한다.
● 소수성 기 및 친수성 기를 갖는다
● 미쉘(micelles)을 형성한다
● 불용성 소수성 알킬 사슬이 벌키한(bulk) 수성 상 밖으로부터 공기로, 또는 물이 오일과 혼합될 경우, 오일 상으로 연장될 수 있는 수성 표면으로 이동할 수 있으면서, 수용성 헤드(head) 기가 수성 상에 잔존한다
● 미쉘 용해화를 통하여 수불용성 물질을 용해화할 수 있다
본 발명의 안용액은 투명한 수용액인 것을 특징으로 한다. 본 명세서에서 언급된 바와 같은 이들 용액은, 눈에 국소적으로 점적 주입할 때 시각적 장애를 전혀 유발하지 않고 및/또는 시력에 영향을 주지 않고 또 적합한 가시 조건하에서 조사할 때 실질적으로 투명하고 또 실질적으로 입자를 갖지 않는 것으로 정의된다. 90% 보다 더 높은 % 투과율을 나타내는 중합체를 함유하는 안용액을 용액이라 지칭한다. 본 발명의 안용액을 통하여 광을 통과시킬 때, 용액을 통과하는 입사각의 %를 % 투과율이라 칭한다. % 투과율이 85% 미만이면 용액의 청정성은 불량하다. % 투과율은 90%보다 높다. 일반적으로, % 투과율은 약 650 nm 파장에서 측정되지만, 용액의 청정성을 결정하기 위하여 다른 적합한 파장이 선택될 수 있다.
본 발명의 안용액에 사용된 프로스타글란딘 또는 그의 유사체는, 비제한적으로, 눈에 국소적으로 투여될 때 안구내압을 감소시키는데 유용한 모든 약학적으로 허용되는 프로스타글란딘, 이들의 유도체 및 유사체, 및 이들의 약학적으로 허용되는 에스테르 및 염(이후 집합적으로 "프로스타글란딘" 또는 "PG's"이라 칭함)을 포함한다. 이러한 프로스타글란딘은 예를들어 PGE1, PGE2, PGE3, PGD2, PGF1 α, PGF2 α PGF3α, PGI2(프로스타시클린)와 같은 천연 화합물뿐만 아니라 더 크거나 또는 더 적은 효능의 유사한 활성을 갖는 것으로 공지된 이들 화합물의 유사체 및 유도체를 포함한다. 천연 프로스타글란딘의 유사체는, 비제한적으로, 다음을 포함한다: 생물학적 대사 또는 작용의 선택성을 감소시키는 것에 의해 향상된 또는 유지된 효능을 부여하는 알킬 치환(예컨대, 15-메틸 또는 16,16-디메틸); 생물학적 대사 또는 작용의 선택성을 감소시키는 것에 의해 향상된을 부여하는 포화(예컨대 13,14-디히드로) 또는 불포화(예컨대, 2,3-디데히드로, 13,14-디데히드로); 화학 안정성 및/또는 작용의 선택성을 향상시키는 결실 또는 치환(예컨대 11-데옥시, 9-데옥소-9-메틸렌); 및 작용의 선택성 및 생물학적 대사를 감소시키는 오메가 사슬 변형(예컨대, 18,19,20-트리노르-17-페닐, 또는 17,18,19,20-테트라노르-16-페녹시).
본 발명의 용액에서 제제화될 수 있는 이들 프로스타글란딘의 유도체는 적합하게는 상응하는 알코올 또는 유기산 시약을 사용하는 것에 의해 프로스타글란딘의 1-카복시기 또는 임의 히드록시기에 부착될 수 있는 모든 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 아미드를 포함한다. 용어 "유사체" 및 "유도체"는 기능적 및 물리적 반응 프로스타글란딘 자체와 유사한 기능적 및 물리적 반응을 나타내는 화합물을 포함한다. 프로스타글란딘은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 특히 본 발명의 용액에 제제화될 수 있는 프로스타글란딘은 예를 들어 트리모프로스틸, 리오프로스틸, 클로프로스테놀, 플루프로스테놀, 루프로스티올, 에티프로스톤, 티아프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 타플루프로스트, 우노프로스톤 이소프로필과 같은 우노프로스톤 및 그의 유도체, 미소프로스톨, 설포프로스톤, 게메프로스트, 알파프로스톨, 델프로스테네이트 등을 포함한다. 본 발명의 약학적 용액은 약 0.0001% w/v 내지 약 0.2% w/v의 양으로 상기 기재된 하나 이상의 프로스타글란딘을 포함한다. 프로스타글란딘 또는 그의 유도체의 바람직한 양은 약 0.001% 내지 0.05%, 바람직하게는 약 0.0015% 내지 약 0.03%이다.
일 실시양태에서, 본 발명의 안용액은 계면활성제와 보존제를 갖지 않을뿐만 아니라 함임(inclusion) 복합체에 의해 프로스타글란딘을 용해화하는 임의의 시클로덱스트린을 갖지 않는다. 특허출원 EP0435682 A2호에 기재된 안용액은 프로스타글란딘의 TRIS 유도체를 용해화하는 시클로덱스트린을 사용한다. 이 특허는 또한 하나 이상의 보존제를 포함하는 것을 개시한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 프로스타글란딘 F2α 유사체인 라타노프로스트, 즉 이소프로필-(Z)-7[(1R,2R,3R,5S)3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-5-페닐펜틸]시클로펜틸]-5-헵테노에이트가 사용된다. 이것은 약 0.0001% w/v 내지 약 0.2% w/v의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 라타노프로스트는 약 0.005% w/v의 양으로 사용된다. 다른 실시양태에서, 트라보프로스트가 프로스타글란딘 유도체로서 약 0.0001% w/v 내지 약 0.2% w/v의 양으로, 바람직하게는 0.004% w/v의 양으로 사용된다. 다른 실시양태에서, 비마토프로스트가 프로스타글란딘 유도체로서 약 0.0001% w/v 내지 약 0.2%w/v의 양으로, 바람직하게는 0.03% w/v의 양으로 사용된다. 다른 실시양태에서 타플루프로스트가 약 0.0001% w/v 내지 약 0.2%w/v의 양으로, 바람직하게는 0.0015% w/v의 양으로 사용된다.
본 발명의 일개 바람직한 실시양태에서, 상기 안용액은 계면활성제를 갖지 않을뿐만 아니라 4급 암모늄 화합물, 유기 수은 화합물, 및 치환된 알코올 및 페놀류에 의해 정의된 보존제 또는 항균 보존제를 갖지 않는다. 특히, 상기 안용액은 계면활성제뿐만 아니라 예를들어, 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4급 암모늄 화합물류에 의해 정의되는 항균 보존제를 갖지 않는다. 이 종류의 화합물은 계면활성제 효과도 갖는 것으로 알려져 있다.
일 실시양태에서, 본 발명의 안용액은 필수적으로 치료 유효량의 프로스타글란딘 에스테르 또는 아미드, 공용매(들) 및 자가 보존 시스템 및 경우에 따라, 점도향상제 및 완충액으로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적으로 허용되는 부형제로 포함한다. 본 발명의 안용액에 사용된 자기 보존 시스템의 예는 Polyquad®, 디스어피어링 보존제(disappearing preservatives)이며, 안정화된 과산화 수소, 안정화된 옥시-클로로복합체, 과붕산 나트륨, 보레이트-폴리올 복합체 등을 포함한다.
따라서, 본 발명은 필수적으로 치료 유효량의 프로스타글란딘 또는 그의 유사체 및, 공용매(들) 및 자가 보존계 및 경우에 따라, 점도향상제 및 완충액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 안용액으로서 더 기재될 수 있다. 상기 4급 암모늄 화합물은 계면활성제 활성을 나타내는 것으로 알려져 있으므로, 용어 "필수적으로...포함하는"은 상기 안용액이 보존제, 특히, 벤즈알코늄 클로라이드(BAK), 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 부산(Busan), 세트리미드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 수은 보존제, 또는 페닐수은 니트레이트, 페닐수은 아세테이트, 티메로살, 페닐에틸 알코올 등과 같은 4급 암모늄 보존제를 갖지 않는 것을 의미한다. 그러나, 더 안전한 보존제 계 및 보존제 효능 향상제, 예컨대 에데테이트 이나트륨, 보레이트, 피루베이트, 파라벤, 안정화된 옥시클로로 화합물, 소르브산/포타슘 소르베이트 폴리아미노프로필 비구아니드, 폴리쿼테늄-1, 폴리헥사메틸렌 비구아니드(PHMB), PVP-요오드 복합체, 금속이온, 과산화물, 아미노산, 아르기닌, 트로메타민 및 그의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있다. 이들 화합물은 일반적으로 안전한 것으로 간주되며 또 장기간 사용에 대해 추천된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 다른 활성 성분이 안용액에 포함될 수 있다. 본 발명의 안용액에 포함될 수 있는 다른 활성 성분은 티몰롤 말레에이트, 베탁살롤, 레보부놀롤 히드로클로라이드 및 이들의 치료적 활성 염 또는 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 베타 아드레날린 차단제일 수 있다. 녹내장을 치료하기 위하여 가장 흔히 사용되고 최초의 약이 티몰롤 말레에이트이다. 비-선택적 베타 아드레날린 차단제인 티몰롤은, 안용액으로서 국소적으로 투여되면, 눈에서 안구내압을 감소시킨다. 고안압증 또는 개방각(open angle) 녹내장 환자에서 사용이 지시된다. 이것은 또한 (1) 건강한 사람 및 심장병 환자 모두에서 심박출량(cardiac output) 감소를 초래하는 심장에서 베타 아드레날린 차단(blokade) 및 (2) 비저항 부교감 활성(unopposed parasympathetic activity)으로부터 증가된 기도 내성을 초래하는 기관지 및 세기관지에서 베타 아드레날린 수용체 차단을 포함하는 특정의 전신 효과를 나타낸다. 따라서, 상기 약물은 베타 아드레날린 차단이 바람직하지 않은 환자에서 주의해서 사용되어야 한다. 녹내장 요법용 티몰롤은 폐 기능이 좋지 않은 환자 및 약물의 전신적 심장혈관 작용을 견딜 수 없는 환자에서는 그 사용을 금해야 한다. 따라서 가능한한 티몰롤 말레에이트의 사용 빈도를 감소시키는 것이 바람직하며, 바람직하게는 하루 1회 투여를 제공하는 용액이 바람직하다. 티몰롤 말레에이트는 본 발명의 용액에서 치료 유효량으로 사용된다. 티몰롤 말레에이트는 용액 중량의 약 0.01% w/v 내지 약 2.0 % w/v, 바람직하게는 용액 중량의 약 0.05% w/v 내지 약 1.0 % w/v 및 가장 바람직하게는 용액 중량의 약 0.1 % w/v 내지 약 0.5 % w/v의 양으로 사용된다. 본 발명에 적합한 다른 베타 아드레날린 차단제는 레보부날롤 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 이것은 치료 유효량 0.5 %로 사용된다. 다른 실시양태에서, 베탁솔롤 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 안용액의 0.1 % w/v 내지 0.8 % w/v, 바람직하게는, 0.5 % w/v의 양으로 사용된다. 베타 아드레날린 차단제의 바람직한 양은 0.1% w/v 내지 0.7% w/v의 농도, 바람직하게는 0.25% w/v 내지 0.5% w/v의 농도이다.
본 발명의 안용액은 수용성 중합체 및 침투 향상제 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 수용성 부형제를 포함한다. 본 발명의 안용액에 사용될 수 있는 수용성 중합체의 예는, 비제한적으로, 중합체-천연 및 합성, 다당류, 폴리아미노글리코시드, 셀룰로오스 유도체, 구아검, 크산탄 검, 겔트라이트, 덱스트란, 히알우로안트, 콘드로이틴 설페이트, 로커스트 빈 검(locust bean gum), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르보폴, 폴리스티렌 설포네이트 등 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 안용액은 약학 분야에서 통상적인 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 부형제의 전형적인 예는 삼투압/장력(tonicity) 조절제, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 완충제 및 pH-조절제, 점도향상제, 침투 향상 부형제 및 안용액 제제화에 사용될 수 있거나 또는 겔 형성성, 생체접착, 침투 향상 등과 같은 기능 특성을 부여하는 당해 분야의 통상적인 기타 물질을 포함한다. 특정 실시양태에서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 구아검; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 카복시비닐 중합체; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히알우론산; 히알우론산 및 카복시비닐 중합체; 히알우론산 및 구아검; 또는 카복시비닐 중합체 및 구아검과 같은 2개의 수용성 물질의 조합도 포함될 수 있다.
본 발명의 안용액은 인간의 눈에 존재하는 안액(opthalmic fluid)와 등장성일 필요가 있다. 이들 용액은 250-375 mOsm/kg의 삼투압을 특징으로 한다. 상기 용액의 삼투압은 삼투/장력 조절제 부가에 의해 조절된다. 본 발명의 용액에 사용되어 인간의 눈에 존재하는 안액과 등장성을 이루게 할 수 있는 삼투제는 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 칼슘, 브롬화 나트륨, 소듐 포스페이트 소듐 설페이트, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 덱스트로오스, 수크로오스, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), PEG-400, PEG-200, PEG300 등, 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, PEG-400은 삼투제로서 사용된다. PEG-400은 본 발명의 용액에서 용액 중량의 약 1.0 중량% 내지 약 5.0 중량%의 양, 바람직하게는 용액의 약 2.5 중량% 내지 약 4.0 중량%, 가장 바람직하게는 용액의 약 3.0 중량%의 양으로 사용된다.
일 실시양태에 따르면, 4급 암모늄 보존제보다 더 안전한 것으로 간주되는 상기 보존제 계가 바람직하며, 예컨대 polyquad®, 안정화된 옥시-클로로복합체, 안정화된 과산화물 및 퍼보레이트, EDTA, 트로메타민, 보레이트, 소르베이트(포타슘 소르베이트 및 소듐 소르베이트와 같은), 파라벤(메틸-프로필, 이소프로필 및 부틸-파라벤과 같은)이 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 상기 안용액은 자가 보존성일 수 있다. 용액을 자가 보존성으로 만드는 성분은, 비제한적으로, 아연 염과 같은 무기 금속염, 붕산, 트로메타민 존재하의 피루브산, 아르기닌, 히스티딘, 구아니딘, 디소듐 에데테이트 등 및 그의 혼합물을 포함한다.
최적 pH를 달성한 다음 그를 유지하기 위하여, 상기 안용액은 pH 조절제 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 안과 제제에 대해 바람직한 pH 범위는 약 4.0 내지 약 8.0이고, 가장 바람직한 pH는 약 5.5-7.5이다. 본 발명의 안용액은 아세트산 또는 그의 염, 붕산 또는 그의 염, 인산 또는 그의 염, 시트르산 또는 그의 염, 타르타르산 또는 그의 염, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 소듐 카보네이트, 나트륨 수소 카보네이트, 트로메타몰, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 구아닌 등 및 그의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있는 약학적으로 허용되는 pH 조절제를 포함한다. 특히, 본 발명의 안용액에 사용될 수 있는 바람직한 pH 조절제는 아세트산, 염산, 트로메타민, 아르기닌 및 수산화 나트륨을 포함한다. 이들 물질은 약 4.5 내지 약 8.0 범위의 pH를 생성하는데 필요한 양으로 사용된다.
일 실시양태에 따르면 본 발명의 용액은 하나 이상의 용매 또는 공용매를 포함한다. 상기 약학적으로 허용되는 용매는 에탄올과 같은 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 글리코푸롤 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상술한 성분 이외에, 본 발명의 일 실시양태는 당해 분야에서 잘 공지된 바와 같이 다양한 기능 효과를 제공하는 다수의 부가 성분을 포함할 수 있다. 예를들어, 소량의 유기산이 완충액으로서 포함될 수 있다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 매개체에 용해된 치료 유효량의 프로스타글란딘 또는 그의 유사체 및 베타 아드레날린 차단제 및 수용성 부형제(들)을 포함하고, 계면활성제를 갖지 않는 안용액을 발병된 눈에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 녹내장 또는 고안압증을 치료하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 안용액의 효능은 정상혈압의 비글 개의 눈에 상기 용액을 투여하는 것에 의해 측정한다. 특정 시점에서, 즉 베타 아드레날린 차단제의 피크 효능에 대한 시간 지시자로서 2시간 시점, 프로스타글란딘에 대한 치료 작용의 피크에 대한 시간 지시자로서 12시간 시점, 및 프로스타글란딘에 대한 최저혈중약물 농도(trough level)의 지시자인 24시간 시점에서 안구내압 감소를 기록하였다. 놀랍게도, 본 발명의 녹내장 또는 고안압증 치료 방법은 계면활성제 자체를 함유하거나 또는 예컨대 보존제처럼 작용하는 것은 물론이고 계면활성제 효과도 발휘하는 벤즈알코늄 클로라이드를 함유하는 Xalacom® 경우에서와 같이 용액 내에서 계면활성제와 같이 작용하는 보존제를 함유하는 용액과 비교할 때, 안구내압 감소에서 향상된 효능을 제공함이 밝혀졌다. 어떠한 이론에 속박됨없이 본 발명자들은 계면활제를 갖지 않는 상기 용액이 향상된 효능을 제공한 것은 활성제가 흡수/분배를 위한 안구 표면 상에서 직접적으로 작용하기 때문이라 생각하였다. 라타노프로스트와 같은 프로스타글란딘이 미셀 코어에 결합하여, 덜 자유로운 라타노프로스트가 안구 표면 상에서 흡수/분배에 작용할 수 없을 것이라 추정할 수 있다. 본 발명의 용액은 또한 BKC와 같은 계면활성제 또는 보존제와 유사한 기타 첨가제를 갖는 안용액이 눈물 및 눈 자극을 초래하는 점에서 또한 유리하다. 이 때문에 당업자들은 상당량의 활성 성분을 손실할 것으로 생각하였다. 양으로 하전된 벤즈알코늄 클로라이드는 안구 표면으로부터 프로드럭(pro-drug) 라타노프로스트로부터 형성된 음으로 하전된 라타노프로스트 산 활성을 다시 흡수할 수 있다. 이러한 향상된 효과는 도 1의 시점 2시간 또는 12시간에 도시된 데이터로부터 분명하다. 향상된 효과는 또한 최저 효과가 예상되는 혈중최저약물 농도인 도 1의 24시간 시점에서도 명백하다.
본 발명의 용액을 투여했을 때 개의 발병된 눈의 안구내압에서 % 평균 감소 대 Xalatan®, Xalacom®, Timoptic® 과 같은 시판되는 참조 제품을 투여한 후 안구내압에서 % 평균 감소를 연구했을 때, Timoptic® 또는 Xalatan® 단독 또는 이들의 조합(Xalacom®)과 같이 베타 아드레날린 차단제를 함유하는 시판되는 제품과 비교하여 본 발명의 안구내압의 % 평균 감소가 훨씬 더 높다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 실시예 3의 안용액 투여에 의해 달성된 평균 안구내압 감소는 약 34.377%인 것으로 밝혀진 것에 비하여, Xalatan®-라타노프로스트 단독 용액에 의해 달성된 안구내압 감소는 약 26.765%이거나 또는 라타노프로스트 및 티몰롤의 조합 제품인 Xalacom® 에 의해 달성된 안구내압 감소는 약 28.258 %이거나 또는 티몰롤 단독 용액인 Timoptic®에 의해 달성된 안구내압 감소는 약 21.088 %이었다. 도 2 참조 바람.
놀랍게도, Xalatan® 및 Timoptic®와 같은 시판되는 라타노프로스트 및 티몰롤 제품을 개에게 동시 투여한 후의 안구내압에서의 % 감소와 비교할 때 본 발명의 안용액을 투여했을 때 안구내압의 % 감소는, 본 발명의 안용액에 의해 달성된 전체적 평균 안구내압 감소는 약 28.63%인 것에 비하여 라타노프로스트(1일 1회) 및 티몰롤 (1일 2회)가 제품에 단독으로 존재하는 시판되는 제품의 동시 투여에 의해 달성된 안구내압 감소는 약 26.49%이라는 것도 또한 놀랍게도 밝혀졌다. 동시 투여는 환자의 순응성 문제 및 더 많은 티몰롤 투여량에 기인한 있을 수 있는 부작용으로 인하여 바람직하지 않을 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명의 용액으로부터 얻은 IOP 감소는 라타노프로스트 및 티몰롤 단독 또는 BKC와 같은 계면활성제를 함유하는 고정 투여량 조합으로서 참조 용액에 비하여 더 많거나 열등하지 않다. IOP 감소는 처리 기간 동안 IOP 판독이 실시된 시점의 적어도 50%가 평균 IOP 감소보다 더 높거나 또는 동등할 때 더 많이 감소되거나 또는 열등하지 않다고 할 수 있다.
본 발명의 용액은 용해도, 투여량 등에서 다양한 2개 활성 성분의 조합에 관련된 것이기 때문에, 양쪽 활성성분을 모두 포함할 수 있고, 특히 어떠한 계면활성제도 사용하지 않고, 불완전한 용해화, 석출에 기인한 약물 손실과 같은 어떠한 가공상 문제도 직면하지 않는 약제학적 매개체를 유도하는 것이 중요하다. 따라서, 일개 바람직한 실시양태에서, 상기 안용액은 에탄올, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등 및 그의 혼합물과 같은 비수성 용매를 포함한다. 일 실시양태에서, 계면활성제 부재하에서 프로스타글란딘 또는 그의 유도체를 용해시키기 위하여 열을 가하지 않고 상기 용액을 제조할 때, 이러한 비수성 용매의 사용이 프로스타글란딘 또는 그의 유도체의 면에서 특히 이롭다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 일 실시양태는 또한 중합체성 매개체를 포함하는 용액인 안용액의 제조 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 상기 용액은 더 많은 베타 아드레날린 차단제가 약학적 매개체에 용해되는 것과 같이 대규모 뱃치(batch)로 제조되고 또 중합체성 매개체를 별도로 제조한다. 분말 형태의 중합체 물질은 급격하게 진탕되는 주사용 물에 서서히 부가되어야 한다. 이러한 중합체 매개체 제조 방법은 중합체의 유형 및 성질에 따라서 승온에서 실시될 수 있다. 상기 용액은 팽윤되거나 또는 젤라틴화된 입자를 완전히 용해시키기 위하여 서서히 교반될 수 있다. 중합체 매개체와 같은 수용성 부형제가 제조되면, 활성 성분 상, 즉 티몰롤 말레에이트가 주사용 물에 별도로 용해되어 제조된다. 별도로, 붕산과 같은 하나 이상의 완충제를 부가하고 교반하에서 상기 용액에 용해시킨다. 유사하게, 염화아연 및 pH 조절제 트로메타민과 같은 자가 보존제가 상기 용액에 부가되고 또 교반하에서 용해된다. 별개도, 예를들어, 라타노프로스트와 같은 프로스타글란딘 유도체를 폴리에틸렌 글리콜 400과 같은 비수성 용매에 용해시키고 또 교반하였다. 이 비수성 용액을 교반하에 티몰롤 말레에이트 수용액에 부가하였다. 라타노프로스트 투여량이 아주 적기 때문에, 그러한 낮은 투여량의 약물을 함유하는 임의 용액은 매우 조심스럽게 또 고도의 정밀함으로 제조되어야 한다. 이 용액을 여과한다. 무균 여과된 주사용 물에 의해 20L로 부피를 만들고, 30분간 교반하였다. pH를 또한 모니터링하며, 필요한 경우 5.7-6.3으로 조절한다. 바람직하게는 pH 조절 단계는 실시하지 않을 수 있다. 다시 상기 용액은 2-20 ㎛ 유리 섬유 디스크 필터를 통하여 무균적으로 여과된다. 이 단계를 중합체의 피쉬 아이(fish-eye) 모양의 겔 입자 존재없이 균질 중합체 용액을 제조하기 위한 연마(polishing)라 칭한다. 이 용액을 용기에 채우고 또 용기는 밀봉한다. 이 용기는 질소로 세정될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명의 안용액을 제조하는 방법은 다음을 포함한다:
a. 오토클레이빙에 의해 멸균 중합체 상의 제조,
b. 무균 여과에 의한 멸균 약물 상의 제조,
c. 상기 2개 상을 무균 조건하에서 조합,
d. 경우에 따라, 2 미크론 내지 75 미크론 필터를 통한 여과에 의해 연마하기,
e. 점안액 분배 용기에 충전해서 포장.
일 실시양태에서, 본 발명의 안용액의 제조 방법은 다음을 포함하다:
a. 프로스타글란딘 상을 비수성 용매에서 제조
b. 비수성 프로스타글란딘 상을 수성 베타 아드레날린 차단제 용액에 서서히 점진적으로 교반하면서 부가
c. 오토클레이빙에 의해 멸균 중합체 상의 제조
d. 상기 2개 상을 무균 조건하에서 조합
e. 경우에 따라, 외래 입자를 제거하기 위하여 2 미크론 내지 75 미크론 필터를 통한 여과에 의해 연마
f. 점안제 분배 용기에 채우고 포장.
본 발명은 상기와 같이 일반적으로 기재하였으나, 이하의 실시예를 참조하여 부가적 요점도 또한 논의되고 설명될 것이다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 제공된 것일 뿐 이들에 제한되는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예 1-2
안용액의 조성
일련번호 성분 실시예 1 실시예 2
양(%w/v)
1. 라타노프로스트 0.0025 0.005
2. 폴리에틸렌 글리콜 400 3.0 3.0
3. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 - 0.5
4. 폴리비닐 피롤리돈 - 2.0
5. 붕산 1.0 1.0
6. 염화아연 0.0025 0.0025
7. 트로메타민 0.375 0.375
8. 주사용 물 충분량 충분량
실시예 1 및 2에 따른 안용액은 상기 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1의 안용액은 파릴렌(parylene) 코팅된 용기뿐만 아니라 코팅되지 않은 LDPE 용기에도 저장하였다. 놀랍게도, 상기 용액은 파릴렌 코팅된 병에 저장될 때 화학적 에세이 측면에서 안정하게 유지됨이 밝혀졌다.
실시예 1의 안용액의 안정성 결과
안정성 데이터
파릴렌 코팅된 병에서
라타노프로스트의 에세이		 코팅되지 않은 LDPE 용기 내에서
라타노프로스트의 에세이
초기 1D/85℃ 3D/60℃ 초기 1D/85℃ 3D/60℃
106.15 97.02 98.01 103.21 58.76 71.38
또한, 실시예 1의 화학적으로 안정한 안용액은 항고혈압 작용에 대해 6마리의 비글 개에서 효능을 시험하였다. 연구 지속 시간은 10일이었다. 25 ng/㎕의 라타노프로스트를 함유하는 실시예 1의 용액 30 마이크로리터를 비글 개의 눈에 주입하였다. 안구내압에서 감소 측정은 초기 12시간 시점 및 24 시간 시점에서 기록하였다. 효능 연구의 결과를 하기 표 3에 수록한다.
벤즈알코늄 클로라이드, 계면활성제를 함유하는 시판제품 Xalatan® 과 비교하여 계면활성제를 갖지 않는 실시예 1에서의 라타노프로스트의 안용액의 효능의 결과
시험 라타노프로스트의 농도 (ng/마이크로리터) 주입 투여량
(마이크로
그램)		 12 시간 시점에서 평균
% IOP 감소 		마이크로그램당
% IOP 감소의
비율
실시예 1 25 ng/㎕ 0.75 27.43±6.23 36.57
Xalatan® 50 ng/㎕ 1.5 29.86±5.33 19.90
계면활성제를 갖지 않는 본 발명의 안용액은, Xalatan® 과 비교하여, 절반의 투여량으로 투여될 때에 상기 용액은 안구내압 감소 측면에서 거의 동등한 효능을 달성하는 것을 표 3으로부터 결론지을 수 있다. 따라서, 절반 정도의 투여량의 라타노프로스트에서도 동등한 효능을 달성하는 놀라운 효과가 있다. 이 효과는 실로 놀라운 것이고 또 예상치 못한 것이었다. 또한, Xalatan®과 비교하여 본 발명의 안용액에 절반 투여량의 라타노프로스트가 존재하는 것은 6시간, 12시간 및 24시간 시점에서 안구내압 감소를 제공함이 밝혀졌다. 예상치 못하게, 12시간 시점에서 % 안구내압 감소는 Xalatan®의 경우에서 12시간에서 % 안구내압 감소와 비교하여 더 높다는 것도 밝혀졌다.
실시예 3
본 발명의 안용액
일련번호 성분 양(%w/v)
1. 티몰롤에 상응하는 티몰롤 말레에이트 0.50
2. 라타노프로스트 0.005
3. 폴리에틸렌글리콜 400 3.0
4. Hypromellose 2910 0.5
5. PVP K 90 2.0
6. 붕산 1.0
7. 염화아연 0.0025
8. 트로메타민 0.375
9. 주사용 물 충분량
상기 용액은 어떠한 계면활성제도 사용하지 않고 상세한 설명에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 용액의 투과율은 98.45%인 것으로 밝혀졌다. 1개월 동안 다양한 조건에서 저장할 때의 % 투과율은 다음 값을 나타내었다. 또한, 상기 용액은 표 4에 나타낸 바와 같이 코팅되지 않은 LDPE 용기와 비교하여 파릴렌 코팅된 용기에 저장될 때 안정한 것으로 밝혀졌다.
안정성 데이터
저장 용기 상이한 저장 조건에서 라타노프로스트의 에세이 (% )
다양한 저장 조건에서 초기 및 1 개월
초기 2-8℃ 25℃/
40%RH 		30℃/
35%RH		 40℃/
25%RH
코팅되지 않은 LDPE 용기 99.32 94.89 87.45 82.12 77.60
파릴렌 코팅된 용기 98.89 100.93 101.20 101.69 101.08
저장시 청정성
 % 투과율
실시예 3의 용액 98.5 99.3 99.2 98.6 99.7
상기 용액을 코팅된 병에 1개월 동안 저장할 때 안정성 면에서 활성성분의 손실은 없었지만, 코팅되지 않은 LDPE 플라스틱 병에서는 현저한 약물 성분의 손실이 관찰되었다. 이것은 파릴렌 코팅이 LDPE 플라스틱 용기 상에서 약물 성분의 흡수/흡착을 방지할 수 있음을 나타낸다.
실시예 4
계면활성제를 갖지 않고, 또 바람직하게는, 실질적으로 보존제를 갖지 않는 본 발명의 안용액을 미국/일본에 따른 항균 효능시험에 처리하였다. 결과를 하기 표 6에 수록한다.
USP/JP 모노그래프에 따른 항균 시험의 결과
USP 모노그래프에 따른 수용 기준 생물 관찰
7일에 초기 카운트로부터 NLT 1.0 로그 감소; 14일에 초기 카운트로부터 NLT 3.0 로그 감소 및 28일에서 14일 카운트로부터 증가없음.

대장균( Escherichia coli )
순응(준수)
슈도모나스 에루기노사
(Pseudomonas aeruginosa )
스타필로코커스 아우레우스
(Staphylococcus aureus)
7, 14 및 28일에서 초기 산출된 카운트로부터 아무런 증가없음**
칸디다 알비칸스
(Candida albicans)
순응(준수)
아스페르길루스 니거
(Aspergillus Niger)
본 발명의 안용액은 개괄적 항균 효능 시험 기준을 통과하는 것으로 결론지을 수 있다.
실시예 5
안용액의 조성
일련번호 성분 양(%w/v)
1. 티몰롤에 상응하는
티몰롤 말레에이트		 0.50
2. 트라보프로스트 0.004
3. 폴리에틸렌글리콜 400 3.0
4. Hypromellose 2910 0.5
5. PVP K 90 2.0
6. 붕산 1.0
7. 염화아연 0.0025
8. 트로메타민 충분량
9. WFI 충분량
실시예 5 조성에 따른 안용액은 라타노프로스트가 트라보프로스트로 교체된 것을 제외하고는 실시예 3과 유사한 방법으로 제조하였다. pH는 6.0으로 조정하였다. % 투과율은 98.913인 것으로 밝혀졌다.
실시예 6
안용액의 조성
일련번호 성분 양(%w/v)
1. 베탁솔롤에 상응하는
베탁솔롤 히드로클로라이드 		0.50
2. 라타노프로스트 0.005
3. 폴리에틸렌글리콜 400 3.0
4. Hypromellose 2910 0.5
5. PVP K 90 2.0
6. 붕산 1.0
7. 염화아연 0.0025
8. 트로메타민 충분량
9. 주사용 물 충분량
실시예 6의 조성에 따른 안용액은 티몰롤 말레에이트가 다른 베타 아드레날린 차단제인 베탁솔롤로 치환된 것을 제외하고는 실시예 3과 유사한 방법으로 제조하였다. pH는 6.0으로 조정하였다. % 투과율은 96.473인 것으로 밝혀졌다.
실시예 7
안용액의 조성
일련번호 성분 양(%w/v)
1. 베타솔롤에 상응하는
베탁솔롤 히드로클로라이드		 0.50
2. 트라보프로스트 0.004
3. 폴리에틸렌글리콜 400 3.0
4. Hypromellose 2910 0.5
5. PVP K 90 2.0
6. 붕산 1.0
7. 염화아연 0.0025
8. 트로메타민 충분량
9. WFI 충분량
실시예 7 성분에 따른 안용액은 티몰롤 말레에이트가 다른 베타 아드레날린 차단제인 베탁솔롤로 교체되고 또 라타노프로스트가 트라보프로스트로 교체된 것을 제외하고는 실시예 3과 유사한 방법에 의해 제조하였다. pH는 6.0으로 조정하였다. % 투과율은 98.266인 것으로 밝혀졌다.
실시예 8
실시예 3에 따라 제조된 용액은 정상혈압인 비글 개에서 대조 효능 연구처리하였다. 이 효능은 라타노프로스트 및 티몰롤 말레에이트를 조합해서 함유하거나; 라타노프로스트 단독 및 티몰롤 말레에이트 단독을 각각 함유하는 시판되는 3개의 기준 제제 즉, (Xalacom®, Xalatan® 및 Timoptic®)과 비교하였다.
각 그룹에 대해 3마리의 건강한 비글 개를 선택하였다. 30 클래식 공기안압계(Pneumatonometer) 모델 30(Reichert, USA)의 도움으로 처리에 앞서 2일 동인 오전 8시와 오후 8시에 양쪽 눈에 대해 안구내압의 예비처리를 얻고, 초기 안구내압 판독치로 간주하였다. 30 ㎕의 실시예 3의 용액, Xalacom 및 Xalatan을 오전 8시에 하루에 1회 처리된 눈에 주입하는 반면, 30 ㎕의 Timoptic은 3일 내지 12일에 오전 8시 및 오후 8시 하루에 2번씩 처리된 눈에 주입시켰다. 3일째 되는 날에 약물 주입한 지 2, 6, 12 및 24 시간 후에 IOP를 측정하고 또 4일 내지 12일째에 투여한지 2, 12 및 24시간 후에 IOP를 측정하였다. 처리 기간 후, 13일 내지 17일에 하루에 1회씩 오전 9시에 IOP를 측정하였다.
본 발명의 용액을 투여했을 때 24시간 이내에 개의 안구내압에서의 % 감소와 Xalatan®, Xalacom®, Timoptic®와 같이 시중에어 구입가능한 제품을 투여한 후 안구내압에서 % 감소 대조를 산출하였다.
표시를 위해, 안구내압에서 감소는 2시간, 12시간 및 24시간 시점에서 플러팅하였고, 이는 도 1에 제공되어 있다. 처리된 눈이 처음으로 의약에 노출될 때 최초의 24시간 동안, 본 발명의 용액의 IOP 감소는 Xalatan®, Xalacom® 및 Timoptic® 과 같은 기타 시판되는 제제에 비하여 더 많았다. 또한 처리 기간을 통하여, 본 발명의 용액 투여에 의한 안구내압 감소는 시판 제제와 비교하여 더 높음이 관찰되었다.
실시예 9
실시예 3에 따라 제조된 용액을 정상혈압의 비글 개에서 대조적 효능 연구에 처리하였다. 이 효능은 시판되는 참조 제제, 즉 라타노프로스트 및 티몰롤 말레에이트를 각각 함유하는 Xalatan® 및 Timoptic®을 공동 투여했을 때와 비교하였다. IOP의 예비처리 측정은 2일 전 처리(제1일 내지 제2일) 동안 오전 8시 및 오후 8시에 각 비글 개의 양쪽 눈에 대하여 얻었다. 제3일에 동물을 6마리로 이루어진 2개 그룹으로 나누었다. 1개 그룹의 동물은 30μL의 시험액(본 발명의 실시예 3)을 한쪽 눈에 매일 투여받았고 또 다른 그룹은 30-μL Xalatan®을 매일 1회 또 30-μL Timoptic®을 하루에 2회 동일 눈에 10일 동안 투여받았고 IOP 판독치를 상기 기재한 바와 같이 기록하였다. 본 발명의 안용액을 Xalatan® 및 Timoptic®을 동시 투여한 것과 비교했을 때 거의 동등한 또는 약간 향상된 효능이 발견되었다(도 3).
비교예 1
일련번호 성분 양(%w/v)
1. 티몰롤에 상응하는
티몰롤 말레에이트		 0.50
2. 라타노프로스트 0.005
3. 피마자유 0.15
4. Solutol HS 15 0.25
5. HPMC 0.5
6. PVP K 90 2.0
7. 붕산 1.0
8. 폴리에틸렌 글리콜 3.0
9. 염화아연 0.0025
10. 트로메타민 0.375
11. 주사용 물 충분량
pH 6.5-7.5
과정:
1. 용기 내에 20 내지 25℃ 온도의 주사용 물(WFI)을 수집하였다. 붕산, 소듐 보레이트/보락스, 에데테이트 이나트륨, 포타슘 소르베이트 및 티몰롤 말레에이트를 가하여 연속적으로 교반하면서 용해시켰다. 상기 부가된 모든 성분이 완전히 용해되게 하고 용액의 청정함이 눈에 보이게 하였다.
2. 라타노프로스트 및 피마자유를 유리 비이커에 취하였다. 유리 봉을 사용하여 교반하였다. 마크로골(Macrogol) 15 히드록시스테아레이트를 별개의 비이커에 담고 65-70℃에서 가열하였다. 용융시킨 후, 이것을 상기 오일 상으로 전달하였다. 건조 유리 봉을 사용하여 65-70℃에서 교반하였다. 가열에 의해 온도를 65-70℃로 유지하였다.
3. 실버슨 균질기를 구비한 용기에서 WFI를 취하고 또 70-75℃에서 가열하였다. 부가적인 소량의 WFI를 취하고 또 다른 316 용기에서 70-75℃에서 가열하고 또 사용할 때까지 70-75℃에서 유지시켰다.
4. 고속 교반하에서, 상기 오일상을 WFI에 70-75℃에서 가하였다.
5. 오일 상 및 Macrogol-15-히드록시스테아레이트에 사용된 용기를 부가적으로 예비가열된 WFI를 사용하여 헹구고 또 고속 교반하 70-75℃에서 상기 용액에 부가하였다. 10분간 고속 교반을 계속하였다. 속도를 감소시켰다. 온도를 감소시켰다. 온화한 교반하에서 프로필렌 글리콜을 가하였다.
6. 단계 1에서 제조된 티몰롤 용액을 교반하의 상기 용액에 부가하였다.
7. pH를 확인하였다.
8. WFI를 사용하여 부피를 조절하였다.
기재에 따라 % 투과율을 기록하였다. 2.19%인 것으로 밝혀졌다.
비교예 2
일련번호 성분 양(%w/v)
1. 티몰롤에 상응하는
티몰롤 말레에이트		 0.50
2. 라타노프로스트 0.005
3. 피마자유 0.10
4. Solutol HS 15 0.25
5. HPMC 0.5
6. PVP K 90 2.0
7. 붕산 1.0
8. 염화 나트륨 0.65
9. 염화아연 0.0025
10. 트로메타민 충분량
11. 주사용 물 충분량
pH 6.5-7.5
비교예 1의 제조 과정에 따라서 비교예 2를 제조하였다. 비교예 2는 비교예 1과 비교하여 감소된 양의 피마자유를 함유하는 점에서 비교예 1과 상이하다. 이렇게 하여 제조된 용액을 % 투과율에 대해 확인하였다. % 투과율은 초기 시점에서는 79.1인 것으로 밝혀졌고 또 2-8℃에서 6개월간 저장되었을 때 65.7로 밝혀졌다.
따라서, 오일과 함께 계면활성제를 프로스타글란딘 및 베타 아드레날린 차단제의 조합 용액에 혼입하는 것은 투명 용액을 제공하지 않는다고 결론지을 수 있었다.

Claims (8)

  1. 약학적으로 허용되는 매개체에 용해된 치료 유효량의 프로스타글란딘 또는 그의 유사체 및 수용성 부형제를 포함하는 안용액으로서, 계면활성제를 갖지 않는 안용액.
  2. 제1항에 있어서, 베타 아드레날린 차단제를 더 포함하는 안용액.
  3. 제1항에 있어서, 수용성 부형제가 수용성 중합체 또는 하나 이상의 침투향상제인 안용액.
  4. 제1항에 있어서, 상기 용액이 유기 수은 화합물, 4급 암모늄 화합물 또는 치환된 알코올 또는 페놀인 보존제를 갖지 않는 안용액.
  5. 제3항에 있어서, 상기 용액이 파릴렌 코팅된 플라스틱 병에 저장된 안용액.
  6. 필수적으로 치료 유효량의 프로스타글란딘 또는 그의 유사체, 공용매 및 자가보존계 및 경우에 따라, 점도향상제 및 완충액으로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 안용액.
  7. 제6항에 있어서, 상기 점도향상제가 수용성 중합체인 안용액.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 의해 정의된 안용액을 발병된 눈에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 녹내장 또는 고안압증을 치료하는 방법.




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