TW201204390A - Novel ophthalmic compositions - Google Patents

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TW201204390A
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ophthalmic solution
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ophthalmic
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Ajay Jaysingh Khopade
Arindam Halder
Subhas Balaram Bhowmick
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Sun Pharma Advanced Res Co Ltd
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201204390 六、發明說明：
【發明所屬之技術領域J
[0001] 树明涉及〜種新穎眼藥溶液前列腺素或僅有其類似物 或是與其他抗青光眼藥劑之組合。 [先前技術] 剛射，m素為⑼局科㈣眼藥料㈣紐藥至人類 或動物以治療青光眼的熟知活性物質。前列腺素亦可與 第二種抗青光眼藥劑例如々_阻斷劑、碳酸酐酶抑制劑或 α—腎上腺素致效劑組合使用。 則列腺素或其類似物，特別是例如拉坦前列腺素、曲伏 前列腺素的酯類衍生物或例如貝美前列腺素的醯胺衍生 物具有惡名昭彰地低水溶解度。使用運用類似表面活化 劑活性的化合物以溶解它們因此是非常常見的。目前可 用的前列腺素眼藥溶液已被發現包括典型表面活化劑或 是已知是具有除了防腐性質之外的類似表面活化劑活性 的四級銨鹽。單獨與前列腺素類似物的眼藥溶液合併， 或與例如万腎上腺素阻斷劑或α腎上腺素阻斷劑或其他 活化劑的其他抗青光眼藥劑合併的典型表面活化劑的代 表實例在此表列： 分 額括傾 Xalatan® 拉坦前列腺素 氣化苯.二甬烴銨 Travatan 曲伏前列腺素 躱氣乙晞40®化里麻油~ Xalacom® 拉坦前列腺素碰目露 氦化苯二宙歷 — Lumigan® 貝美前列腺素 氦化苯二电煙鞍 Ganfort® 貝美前列腺素及滴目露 氮化苯二困煙敍 Duotrav® 曲伏前列膝麵商目露 氯化苯X麵敍 Rescula® 鳥諾前列腺酉醑丙酯 聚氣乙烯-20-山梨醇肝軍油酸醋 除了經許可的產品之外，專利文獻亦提出在具或不具例 如冷腎上腺素阻斷劑的其他抗青光眼藥的情況下，在例 100116178 表單編號Α0101 第3頁/共33頁 1003290273-0 [0003] 201204390 如聚氧乙烯-20-山梨醇酐-單油酸酯、似聚氧硬脂酸酯的 So 1 uto 1®的增溶劑的，助,辛之數種溶解前列腺素之效果 。下文為揭示在前列腺素眼藥溶液中單獨或與其他抗青 光眼藥劑合併表面活化劑的使用之專利文件清單。 择示於50¾¾¾¾ 綱麟~~~ 表面活傾 XJS7074827 拉坦前列腺素 聚氧乙稀-20-山梨醇軒單油酸 m ITS20100201720 前列腺素 Solutol WO/2009/145356 他氟前列腺素 ^氧乙燥-20-山梨醇酉f單油酸 m US20030018079 拉坦前列腺素尚目露 聚氧乙晞-20-山梨醇Sf軍油酸 酯及氣化苯'=宙煙敍 [0004]通常，多年來，前列腺素或是其與其他活性成分的組合 之眼藥溶液的配方研發朝向達到穩定的組成物，特別是 考慮前列腺素亦已知為化性不穩定的事實。而且，文獻 提出前列腺素與聚乙烯多次給藥容器的吸附問題有關之 證據’專利文件描述了解決這些問題的一些辦法，例如 美國專利號碼U S 6，2 3 5，7 81揭示使用表面活化劑以防止 前列腺素類似物吸附於塑膠容器上。本發明的發明人亦 面對及處理此種在W0 2009/084021所描述的前列腺素的 吸附問題。發明人發現包含聚氧羥基硬脂酸酯（普遍已知 為Solutol HS)的前列腺素微乳液配方提供了與吸附有 關的穩定性問題之辦法。稱為美國專利號碼us 20090234013A1的另一個專利申請案揭示了一種包括治 療劑及相當少量的表面活化劑，用於提供例如曲伏前列 腺素的前列腺素的較高生體可用率之溶液，因此，此先 前技術亦教導要包括的表面活化劑，例如乙氧基化及/戈 氫化蔬菜油。此意味著總是需要表面活化劑以製備溶液 ’然而較佳地為盡可能為低含量。 100116178 表單編號A0101 第4頁/共33頁 1003290273-0 201204390
現在發明人令人驚舒地及意料之外地發現，可將前列 腺素類_有效地至具麵解於賴的水溶性職形 =之眼藥溶液載射，其中眼藥溶液不含表面活化劑。 當眼藥溶液的藥用與包括表面活化劑的眼藥溶液比較時 ，發現眼藥㈣在降低㈣提供㈣或改善的藥用。尤 其，當於動物測試時在與商標名XalatarT的可取得市售 產品相較下，本發明的眼藥溶液在一半劑量可提供相等 藥政。在一半劑量的拉坦前列腺素的相等藥效的成就的 確為意料之外的及令人驚訝的。更發現於12小時時間點 的百分比眼壓降低（其明顯提供尖峰IOP降低）較 XalatarT(其為具有氣化苯二甲烴銨做為表面活化劑的拉 垣前列腺素眼藥溶液）的12小時百分比眼壓降低為高。儘 營沒有表面活化劑，當本發明的眼藥溶液由前列腺素或 其類似物及点腎上腺素阻斷劑之類的其他抗青光眼藥劑 製造時，亦觀察到此改善藥用的效果。包括前列腺素或 其類似物及石腎上腺素阻斷劑的眼藥組成物不含表面活 化劑，該組成物維持穩定且未顯示任何混濁，該組成物 儲存時為清澈的及為化性穩定的。因此，本發明不僅提 供包含兩種活性成份的物性穩定組成物，亦提供更為有 欵的眼藥組成物。因為該組成物意欲用於眼科目的，维 K希望該組成物不含額外添加劑。因此，本發明可說是 不僅達到患者服從性亦得到一種改善藥效的組成物。 於是，本發明的眼藥組成物包括前列腺素及;5腎上腺素 随斷劑的組合，其特徵在於，不使用任何表面活化劑或 者做為增溶劑的濃度的表面活性防腐劑，例如像氣化苯 二甲烴銨、十二烷基二甲基苄基氣化銨及其類似物與混 100116178 表單編號A0101 第5頁/共33頁 1003290273-0 201204390 合物之類的烷基四級銨表面活化劑。在一個較佳實施例 中’眼樂組成物包括一種不含表面劑與額外防腐劑 的載劑’且當局部投藥時能夠提供―種石賢上腺素阻斷 劑，使得效果持續24小時’亦即’眼藥組成物能說是適 合用於每日一次投藥。所以，本發明實施例中的一個可 說是提供一種包括拉坦前列腺素及万腎上腺素阻斷劑的 每曰一次組成物的眼藥組成物，其中該組成物不含表面 活化劑及選擇性地，不含額外防腐劑且被發現適合用於 治療青光眼患者的受影響眼睛。 本發明的眼藥溶液不含表面活化劑且不含由四級錢化合 物、有機汞及取代醇與酚之種類所定義的抗菌防腐劑。 已知這些抗菌劑通常對眼睛的感光組織是有毒的。因此 ，本發明滿足為穩疋的及具改善藥效且對抗菌活性不妥 協的眼藥溶液之需求。本發明提供—種包括前列腺素的 眼藥溶液’此前列腺素得到改善的藥效及避免不欲的防 腐劑效果之雙重優點。 【發明内容】 [0005] 100116178 本發明的目的為提供一種允許前列腺素劑量減少但達到 相等藥效的眼藥溶液。 本發明涉及包括治療上有效量的前列腺素類似物及另— 活性成分的眼藥溶液，其中該溶液提供持續24小時的治 療效果，亦即提供每日一次的療法。 本發明的目的為板供一種如列腺素類似物的穩定眼藥溶 液。 本發明的目的為提供一種前列腺素類似物及点腎上腺素 活性成分的穩定眼藥溶液。 表單編號A0101 第6頁/共33頁 1003290273-0 201204390 於是，本發明提供一種包括前列腺素的眼藥溶液，其獲 、 得改善的藥棼及避免不欲的防腐劑效果之雙毳優點。本 發明的眼藥溶液不含表面活化劑且不含由四級銨化合物 、有機汞及取代醇與酚之種類所定義的抗菌防腐劑。已 知這些抗菌劑通常對眼睛的感光組織是有毒的。因此， 存在具穩定性、藥效性、但抗菌效果不妥協的眼藥溶液 之需求。 * 名 本發明提供一種包括治療上有效量的前列腺素或其類似 物及選擇性地，一或多種其他治療劑及溶解於醫藥上可 接受載劑的水溶性賦形劑之眼藥溶液，其中該溶液不含 表面活化劑。 本發明亦提供一種治療青光眼或高眼壓症的方法，此方 法包括局部投藥一眼藥溶液至受影響眼睛，該眼藥溶液 包括醫療上有效量的前列腺素或其類似物及選擇性地， 一或多種其他治療劑及溶解於醫藥上可接受載劑的水溶 性賦形劑’其中該溶液不含表面活化劑。 【實施方式】 [0006]此處使用的用語‘表面活化劑，表示具下列性質的兩性 化合物： •其具有疏水基及親水基 •可形成微胞 •能夠遷移至水表面，其中不溶性疏水性烷基鏈可延伸 超過整體水相，進人空氣，或是，進人油相（若水與油混 合），然而水可溶性前端分子仍維持在水相。 •可經由微胞溶解化來溶解水不溶性物質。 100116178 本發明的眼藥溶液特徵為清澈水性溶液。此處敘述的“ 1003290273-0 表單編號A0101 第7頁/共33頁 201204390 溶液定義為在局部滴注至眼睛時及在適當的能見度條 件下檢查時，不會引起任何視覺障礙及/或不會影響'視覺 的這些溶液實際上為清澈的及實際上不含粒子。包含顯 示大於90%透射百分率的聚合物之眼藥溶液被稱為‘溶液 。當光線穿過本發明的眼藥溶液時，透射通過該溶液 的入射光百分率稱為“透射百分率”。若透射百分率小 於85%，則溶液清激度為差的。較佳為透射耳分率大於 90% °通常’透射百分率是在約65〇奈米的波長測定，但 是可選擇任何其他適當波長以測定溶液清澈度。 用於本發明的眼藥溶液的前列腺素或其類似物包括但不 限於所有醫藥上可接受前列腺素、其衍生物及類似物， 及其醫藥上可接受酯類與鹽類（之後合稱為"前列腺素"或 "PG’ s”），其當局部施用於眼睛時有助於降低眼壓。此類 前列腺素包括天然化合物，例如PGE 、PGE 、PGE 、 12 3 PGD2、PGFla、PGF2a、PGF3a、PGI2(前列環素），及 已知具有較多或較少效力的類似生物活性的這些化合物 的類似物及衍生物。天然前列腺素的類似物包括但不限 於：烷基取代基（例如，15-甲基或16, 16-二甲基），其 藉由減少生物代謝或是改變作用選擇性而提供增強或是 持續效力；飽和（例如：13, 14-二氫）或不飽和（例如： 2, 3-二脫氫、13, 14-二脫氫），其藉由減少生物代謝或 是改變作用選擇性而提供持續效力；刪除或取代（例如： 1卜脫氧、9-脫氧-9-亞甲基），其增強化學穩定性及/或 作用選擇性；及Ω鏈修改（例如：18, 19, 20-三失碳-17- 苯基、或17, 18, 19, 20-四失碳-16-苯氧基），其增強作 用選擇性及減少生物代謝。 100116178 表單編號A0101 第8頁/共33頁 1〇〇3 201204390 可配方於本發明的溶液的這些前列腺素之衍生物包括所 有醫藥上可接受酯類或醯胺類，.其可適當使用相對應醇 或有機酸試劑接附於前列腺素的1-竣基或是任何超基。 用語"類似物"及"衍生物”包括顯現類似於前列腺素本身 的功能性及生理反應之化合物。前列腺素為該技藝中所 熟知’可配方於本發明的溶液的特定前列腺素包括例如 曲莫前列素、利奥前列素、氣前列醇、氟前列醇、魯前 列醇、伊替前列通、噻前列素、拉坦前列腺素、曲伏前
列腺素、貝美前列腺素、他氟前列素、烏諾前列腺素及 其衍生物如烏諾前列腺酮異丙酯、米索前列醇、赛普酮 、吉美前列腺素、阿法前列醇、地前列酯及其類似物。 本發明的醫藥溶液包括一或.多種如上所述之量在約 〇·0001% w/v及約0.2% w/v之間前列腺素。前列腺素或 其知'生物的目前較佳量為自約0. 001%至0. 05%，較佳為 約 0.0015% 至約 〇.03%。 在一個實施例中，本發明的眼藥溶液不含表面活化劑及
防腐劑且不含任何藉由包藏錯合物來溶解前列腺素的環 糊精°揭不於專利申請案EP0435682 A2的眼藥溶液使用 環糊精u溶解前㈣素^tris衍生物。此專利亦教導包 含一或多種防腐劑。 貫施例中，使用為前列腺素F2 a類似物的 拉坦前列腺素’稱之為異丙基_ (Z)-7[(1R,2R, 3R cQx〇 ’^)3,5-二羥基-2-[(3们-3-羥基-5-本基戊基]環戊烏] 〇._“/v至約^ 庚埽酸醋，其可以範圍自約 ' ,% w/v的量存在。較佳地，以約 0. 005% w/v的量使 100116178 表單編號删丨 拉坦前列腺素。在另-實施例中’ 9 頁/共 33 冑 1003290273-0 201204390 曲伏前列腺素為以範圍自約0.0001% w/v至約0.2% w/v (上.的量用做前列腺素衍生物，較佳為以0. 0 0 4 % w / v的量。 在另一實施例中，貝美前列腺素為以範圍自約0.0001% w/v至約0. 2%w/v的量用做前列腺素衍生物，較佳為以 0. 03% w/v的量。在另一實施例中，他氟前列素為以範 圍自約0.0001% w/v至約0.2%w/v的量使用，較佳為以 0. 0015% w/v的量。 在一個本發明的較佳實施例中，眼藥溶液不含表面活化 劑及不含防腐劑或由四級銨化合物、有機汞化合物、及 取代醇及酚之類所定義的抗菌防腐劑。尤其，眼藥溶液 不含表面活化劑及不含由例如氣化笨二甲烴銨的四級銨 化合物之類所定義的抗菌防腐劑。化合物種類亦已知具 有表面活化劑效果。 在一個實施例中，本發明的眼藥溶液基本上由治療上有 效量的前列腺素酯類或醯胺類、共溶劑及自存系統所組 成及選擇性地，由選自增稠劑及缓衝液組成的族群選出 的醫藥上可接受賦形劑。用於本發明的眼藥溶液的自存 系統之實例為Polyquad®，消失防腐劑包括穩定化之過 氧化氫、穩定化之氧-氣複合物、過硼酸鈉、硼酸鹽-多 元醇複合物及其類似物。 所以，本發明更敘述為一種眼藥溶液，其基本上由治療 上有效量的前列腺素或其類似物及，共溶劑及自存系統 所組成及選擇性地，由包含增稠劑及緩衝液組成的族群 選出的醫藥上可接受賦形劑。因為已知四級銨化合物顯 現表面活化劑活性，用語‘基本上由…組成’表示眼藥 溶液不含防腐劑，特別是四級銨防腐劑例如氣化苯二曱 100116178 表單編號A0101 第10頁/共33頁 1003290273-0 201204390 烴銨（ΒΑΚ)、节索氣銨、苯甲醇、Busan、西曲溴胺、氣 己定.、氣:丁醇、汞防腐劑、或硝酸苯汞、醋酸苯汞、硫 柳汞、苯乙醇及其類似物。然而，較安全的防腐劑系統 及防腐效用增強劑例如依地酸二鈉、硼酸鹽、丙酮酸鹽 、對羥基苯甲酸、穩定化氧氣化合物、山梨酸/山梨酸鉀 、聚氨丙基雙胍、聚季銨-1、聚六亞甲基雙胍（PHMB)、 PVP -块複合物、金屬離子、過氧化物、胺基酸、精胺酸 、氨丁三醇及其混合物可包含於本發明範圍内。這些化 合物一般被認為安全的及建議長期使用。 在本發明的某些實施例中，其他活性成分可包含於眼藥 溶液。可包含於本發明的眼藥溶液的其他活性成分可為 從馬來酸噻嗎洛爾、倍他洛爾、左旋布諾洛爾鹽酸及其 治療上活性鹽類或酯類所組成的群組選出的;S-腎上腺素 阻斷劑。治療青光眼最常使用的及第一線藥劑的是馬來 酸噻嗎洛爾。當被以眼藥溶液局部施用時，滴目露（一種 非選擇性万-腎上腺素阻斷劑）會降低眼睛的眼壓。於是 在病人顯示出高眼壓症或是開角型青光眼。其亦顯示出 包括（1)在健康個體與心臟疾病患者身上於心臟的yS-腎 上腺素阻滯劑造成心博量降低及（2)於支氣管及小支氣管 的腎上腺素受體阻滯劑造成來自非競爭性副交感神經 活性的增加呼吸道阻力的某些系統效應。所以，必須小 心使用藥物於不能產生腎上腺素阻滯的病人。於是用 於青光眼治療的滴目露禁止用於患重度肺功能不全的病 人及在無法耐受其系統性心臟血管作用的病人。所以亦 希望盡可能降低馬來酸噻嗎洛爾的使用頻率，較佳為做 為提供每天一次給藥的溶液。馬來酸噻嗎洛爾以治療上 100116178 表單編號A0101 第11頁/共33頁 1003290273-0 201204390 有效量用於本發明的溶液，馬來酸噻嗎洛爾可以範圍自 約0.01% w/v至約2.0% W/V的溶液重量的量使用，較佳 為自約0.05% w/v至約1.0% w/v的溶液重量及最佳為 自約0. 1% w/v至約0. 5% w/v的溶液重量。適合用於本 發明的其他/5 -腎上腺素阻斷劑為左旋倍他洛爾或是其醫 藥上可接受鹽類，其為以治療上有效量〇. 5 %使用。在另 一實施例中，倍他洛爾或是其醫藥上可接受鹽類以範圍 自約0.U w/v至0.8% w/v，較佳為0.5% w/ν的本發明 的眼藥溶液的量使用。冷-腎上腺素阻斷劑的較佳量為 0. 1% w/v至0· 7% w/v，較佳為自 〇 25% wr/v至〇. 5% w/v的濃度。 本發明的眼藥溶液包括從水溶性聚合物及滲透增強劑及 其混合物組成的族群選出的一或多種水溶性賦形劑。可 用於本發明的眼藥溶液的水溶性聚合物的實例包括但不 限於天然及合成聚合物、多醣類、聚胺基糖苷類、纖維 素衍生物 '關華豆膠、黃原膠 '水晶洋菜、葡聚糖、玻 尿酸鹽、硫酸軟骨素、刺槐豆樹膠、聚乙烯醇、聚乙烯 吡咯烷鲷、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、卡伯波 '聚苯乙稀續酸酯及其類似物與混合物。 本發明的眼藥溶液可更包括醫藥技藝習知的醫藥上可接 受賦形劑，此種典型醫藥上可接受賦形劑包括滲透/張力 調整劑、一或多種醫藥上可接受緩衝劑及酸鹼值調整劑 、增稠劑、滲透增強載劑及在該技藝中可用於調配眼藥 溶液或是提供凝膠形成、生物黏附、滲透增強之類的功 能性性質的其他藥劑。在某些實施例中’可併入兩種水 溶性例如羥丙基甲基纖維素及關華豆膠；羥丙基甲基纖 1003290273-0 100116178 表單編號A0101 第12頁/共33頁 201204390 維素及羧基乙烯聚合物；羥丙基甲基纖維素及羥乙基纖 維素；羥丙基甲基鐵濰素及玻展暖；玻尿酸及羧基乙烯 聚合物；玻尿酸及關華豆膠；或是羧基乙烯聚合物及關 華豆膠的組合。 本發明的眼藥溶液需要與存在於人類眼睛的眼液為等滲 壓的。這些溶液特徵為滲透壓為250-375mOsm/kg。溶液 的滲透壓藉由加入滲透/張力調整劑而調整。可用於本發 明的溶液以使其與存在於人類眼睛的眼液為等滲壓的滲 透劑由氣化鈉、氣化鉀、氯化鈣、溴化鈉、磷酸鈉、硫 酸鈉、甘露糖醇、甘油、山梨糖醇、丙二醇、葡萄糖、 蔗糖、聚乙二醇（PEG)、PEG-400、PEG-200、PEG300 及其類似物、及其混合物組成的族群選出ι在本發明的 較佳實施例中，PEG-400被使用做為滲透劑。PEG-400可 以範圍自約1. 0%至約5. 0%的溶液重量，較佳為自約2. 5% 至約4· 0%的溶液重量及最佳為約3. 0%的溶液重量的量存 在於本發明的溶液。 根據一個實施例，被認為是較四級敍防腐劑更安全的防 腐系統較佳為例如polyquad®、穩定化氧-氣複合物、穩 定化過氧化物及過硼酸、EDTA、氨丁三醇、硼酸鹽、山 梨酸鹽（例如山梨酸鉀及山梨酸鈉）、對羥基苯曱酸鹽（例 如甲基丙基、異丙基及丁基-對羥基苯甲基）。根據本發 明另一實施例，眼藥溶液可為自存的，使溶液自存的成 分包括但不限於例如鋅鹽的無機金屬鹽、硼酸、存在氨 丁三醇的丙酮酸、精胺酸、組胺酸、胍、依地酸二鈉或 其類似物與混合物。 為得到及接著維持最適pH，眼藥溶液可包括pH調整劑及/ 100116178 表單編號A0101 第13頁/共33頁 1003290273-0 201204390 或緩衝劑，眼藥配方的較佳pH範圍為約4. 0至約8. 0，且 最佳pH為約5.5-7.5。:本發明的眼藥溶液包括可從醋酸 或其鹽類、领酸或其鹽類、磷酸或其鹽類、檸檬酸或其 鹽類、酒石酸或其鹽類、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉 、碳酸氫鈉、氨丁三醇、精胺酸、離胺酸、組胺酸、胍 及其類似物與其混合物組成的族群選出的醫藥上可接受 pH調整劑。尤其，可用於本發明的眼藥溶液的較佳pH調 整劑包括醋酸、鹽酸、氨丁三醇、精胺酸及氫氧化鈉。 這些藥劑以產生pH範圍為自約4. 5至約8. 0的所必需的量 來使用。 根據一個實施例，本發明的溶液包括一或多種溶劑或共 溶劑。醫藥上可接受溶劑可從例如乙醇的醇類、例如乙 二醇、丙二醇、聚乙二醇、三縮四乙二醇的二醇類及其 類似物的族群選出。 除了上述成分，本發明的一個實施例包含數種額外成分 ，以提供在此技藝中所熟知的不同功能性作用。例如， 可包括小的有機酸做為緩衝劑。 本發明亦提供一種青光眼或高眼壓症的治療方法，其包 括局部投藥包括治療上有效量的前列腺素或其類似物及 冷-腎上腺素阻斷劑及溶解於醫藥上可接受載劑的水溶性 賦形劑之眼藥溶液至受影響眼睛，其中該溶液不含表面 活性劑。 在一個實施例中，本發明的眼藥溶液的效用是由投藥該 溶液至正常眼壓的米格魯犬的眼睛而測定。記錄在時間 點的眼壓降低，特別是2小時，此為/3-腎上腺素阻斷劑 的尖峰效用之時間指標，12小時時間點為前列腺素的尖 100116178 表單編號A0101 第14頁/共33頁 1003290273-0 201204390 峰治療作用的時間指標，及24小時時間點為前列腺素的 最低濃度的指標9令人驚萄1地，發現耆與包含表面活化 劑本身或是在溶液内用做表面活化劑的防腐劑之溶液（例 如在XalaconT的例子，其包含除了用做防腐劑之外還用 做表面活化劑效用的氣化苯二甲烴銨）相較，本發明的表 光眼或高眼壓症的治療方法提供降低眼壓的改善致用 發明人相信，不期望受任何學理的束缚，不含表面活化 劑的溶液因為活性成分直接提供於眼部表面以吸收/分配
而提供改善效用。可假定像拉坦前列腺素的前列腺素麩 合至微胞核心，於是較少的自由拉坦前列腺素在眼部^ 面將不會獲得吸收/分配。本發明的溶液進一步優點為具 有像BKC的表面活化劑或是像防腐劑的其他添加劑的眼藥 溶液引起流淚及眼睛刺激。由於此本領域的技術人士可 預期會流失明顯比例的活性成分劑量，正電荷的氣化苯 一甲烴銨再吸收來自眼部表面的前藥拉坦前列腺素而主 動形成之負電荷的拉坦前列腺素酸亦是可能的。此改善
效用是由在第1圖於時間點2小時或12小時所顯示的數據 所證實，改善效用亦在24小時時間點（第^所證實，^ 小時時間點被認為是當最小效果被期待時的低點。 當研究投藥本發_溶液時㈣受料眼睛的眼麼的平 均降低百分比與投藥像Xalatan® ' Xala_*、
Tim〇pti，的市售參考產品之後眼壓的平均降低百分比， 100116178 其令人驚If的發現：眼壓的平均降低百分比較單獨包含 召腎上腺素阻斷劑例如^贴財丨^或“丨以帥^戈是其組 合（XaUcoO的市售產品為高。其發現由投藥實例3眼 藥溶液所達到的平均眼壓降低為约34 377%，相較於由 表單編號A0101 第15頁/共33頁 1003290273-0 201204390 ’Wan —僅⑧拉坦前列腺素的溶液所達到的约26· 765%或 是由Xalacom (拉坦前列腺素及滴纖的組合產品）所達 到的约28.·或是由TinmptiA僅滴目露的溶幻所 達到的約21. 〇88%。請參考第2圖。 令人驚譯地’進-步發現：當比較投藥本發明的眼藥溶 液的眼M降低百分比與同時投藥像Xalatai/及Timoptic ⑧的市售拉坦前列腺素及滴木露的產品予狗之後的眼愿降 低百刀比％，整體而言，由本發㈣眼藥溶液所達到的 平均眼壓降低為約28. 63%，相較於同時投藥拉坦前列腺 素（天人）的市售產品及產品中僅有滴目露（―天兩次 )所達到的約26.49%。因為病患順從性問題及因為較高 數目的滴目露劑晉^^ ·5|· At - i 重的了犯副作用，同時投藥可能不是期 望的。 在本㈣另—實施例中，本發明溶液的I0P降低高於或不 低於單獨拉坦則列腺素及滴目露的參考溶液或是包含例 KC的表面活化劑的固定劑量組合。當在治療期間所讀 取的10P4數於至少5Q%的時間_示較高或等於平均 Ι0Ρ降低，Ι0Ρ降低可說是更多或是不低於。 100116178 既然本發日㈣溶液與在其轉度、㈣等變化的兩個活 性成=之組合彳目關，__雖_人兩贿性成分， 特別疋不使用任何表面活化劑不用面對例如因不完全 冷解”减的藥物損失之任何處理問題的醫藥栽劑是重 要的於疋，在一個較佳實施例中，眼藥溶液包括非水 性办劑’例如乙酵、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇及其類 似物與混合物。在—個實施例中，當在缺少表面㈤匕劑 ，以不施用加熱來溶解前列腺素或其衍生物的方 1003290273-0 表單編號_1 第16頁/共33頁 201204390 溶液時’❹非水性溶劑被發現在㈣腺素或其衍生物 是特別有利的。 Ο
本發明的實施例進一步提供一種眼藥溶液的製備製程， 其令該溶液包括聚合載劑。在一個實施例中，該溶液以 大規模批次來製造’例如更多的歸上腺纽斷劑溶解 於醫藥載劑，並分別製備聚合載劑。為粉末形狀的聚合 材料應緩慢加至劇烈攪拌的注射用水的渦漩中。依據聚 合物的形式與本質，此聚合載劑的製備製程可在高溫進 行。可緩慢攪拌溶液以完全溶解膨脹的或膠狀粒子。一 旦已製備例如聚合載劑的水溶性賦形劑，則製備活性成 分相，亦即，馬來酸噻嗎洛爾各自溶解於注射用水中。 可將例如硼酸的一或多種緩衝劑各別加入並在攪拌下溶 解於以上溶液。類似地，將例如氣化鋅的自存劑及邱調 整劑氨丁三醇加入並在攪拌下溶解於以上溶液。各別地 ，將例如拉坦前列腺素的前列腺素衍生物置於例如聚乙 二醇4_非水性溶劑域拌之「將此非水性溶液在授掉 下加入馬來酸嗟嗎洛爾水性溶液。由於拉坦前列腺素劑 量非常低，包含這樣的低劑量藥物的任何溶液需要非常 】""及精確地製備。接著過渡該溶液，以無菌的注射用 過溏水補充體積蝴公升域拌齡鐘。監測邱值且必 要時調整至5. 7-6, 3。較佳的不執行p_整步驟。通過 2 20微米玻璃纖維碟式過濾器再次無㈣過濾該溶液， 此y驟稱為磨光以使均相的聚合物溶液不存在於魚眼形 式的聚合物;轉粒子’接著將該溶«滿容器且接著密 封該容器，該容器可以氮氣清洗。 100116178 在一個實施例中， 表單編號A0101 本發明的眼藥溶液的製備製程包括： 第17頁/共33頁 1003290273-0 201204390 a. 藉由高壓滅菌來製備無菌的聚合物相 b. 藉由無菌過渡來製備無菌的藥物相 c. 在無菌條件下合併該兩相 d. 選擇性地，藉由通過2微米至75微米的過濾器過濾來磨 光 e. 填充與包裝於眼藥水分裝容器。 在一個實施例中，本發明的眼藥溶液的製備製程包括： a. 於非水性溶劑中製備前列腺素相 b. 將非水性前列腺素相在搜拌下緩慢地及逐漸地加入水 性/5腎上腺素阻斷劑溶液 C.藉由高壓滅菌來製備無菌的聚合物相 d. 在無菌條件下合併該兩相 e. 選擇性地，藉由通過2微米至75微米的過濾器過濾來磨 光以移除外來微粒狀物質 f. 填裝與包裝於眼藥水分裝容器。 儘管本發明大體揭示於上文，參考下文實例進一步討論 及說明其餘方面。然而，所示的實例僅用於說明本發明 及不應被認為是限制本發明。 置例1-2 表1:哏藥溶液之組成 序號 成分 霣例1 富例2 量(％_) 1. 拉坦前列腺素 0.0025 0.005 2. 聚乙二醇400 3.0 3.0 3. 羥丙基甲基·》維素 - 0.5 4. 聚乙烯吡咯烷酮 - 2.0 5. _ 1.0 1.0 6. 氯化鋅 0.0025 0.0025 7. 氨丁三醇 0.375 0.375 8. 注射用水 qs qs 表單編號A0101 第18頁/共33頁 100116178 1003290273-0 201204390 根據實例1及2的眼藥溶液由步驟來製備。 實例1的眼藥溶液被儲存於以聚對二甲苯塗佈韵容器及未 經塗佈的LDPE容器。令人驚訝地，其發現當儲存於以聚 對二甲笨塗佈的瓶子中時，該溶液在化學試驗方面維持 穩定。 表2:實例1的眼藥溶液的穩定性結果 穩定性數據， 以繫對二甲苯壁 列腺 :S中的拉坦前 未塗佈LDPE的容器補拉坦前列腺素之 分祈 起始 1D/85°C 3D/6〇°〇 1D/85°C 3D/60°C 106.15 97.02 98.01 103.21 58.76 71.38 Ο [0007] 而且’以實例1的化性穩定眼藥溶液於六隻米格魯犬測試 其抗高眼壓作用之效用，研究期間為1〇天，將包含25奈 克/微升的拉坦前列腺素的3〇微升實例1溶液滴入米格魯 犬的眼睛。眼壓降低的剩量於起始12小時及24小時時間 點紀錄。效用研究結果列於下表3 : ❹ 表3 :根據不含表面活化劑的實例丨之拉坦前列腺素眼藥 溶液效用與包含氣化笨二甲烴銨（一種表面活化劑）的市 售產品XalataiT比較之結果 測試 拉坦刖列 _細 滴 ( 於12小時時間 麵平均IOP 難百分比 每徴克K)I>降 俄百分比找値 富例1 25衆翔微升 0.75 27.43i6.23 36.57 Xalatan® 50奈克 1.5 29.86±5.33 19.90 從表3可結論，當與Xalatan®相較一半劑量來投藥不含表 面活化劑的本發明的眼藥溶液時，該溶液在眼壓降低方 100116178 表單編號A0101 第19 頁/共33頁 1003290273-0 [0008] 201204390 面達到幾乎相等的效用。因此，於拉坦前列腺素—半劑 量得到相等效用的令人驚訝作用，此作用的確是令人驚 言牙的及無法預期的。而且，相較於Xalatan®，於本發明 的眼藥溶液中出現的僅一半的拉坦前列腺素劑量在6小時 、12小時及24小時時間點被發現提供眼壓的降低。意料 之外地，更發現於12小時時間點的眼壓降低百分比較 Xalatan®在12小時的眼壓降低百分比為高 賞例3
[0009] 如在本文中所說明的不使用任何表面活化劑來製備該々 液’發現最後溶液的透射率為98. 45%。^ *於不同條件下 儲存一個月的透射率百分比顯示為下列數值。同樣地 當儲存於以聚對二曱苯塗佈的容器相較於儲存於未r 佈的LDPE容器時，該溶液被發現是穩定的 塗 、J ’如表4所示 100116178 表單編號A0101 第20頁/共33頁 1003290273-0 201204390 表5:穩定性數據 器 於不同贿條讎園前列腺素(標示量百分如之纖 -:’T ' 起始_不同櫧存條 陆π個月 起始 2-8°C 25°C/ 40°/〇RH 30°C/ 35%RH 40°C/ 25%RH 未塗侔LDPE 的容器 99.32 94.89 87.45 82.12 77.60 以聚對二甲苯 塗佈的容器 98.89 100.93 101.20 101.69 101.08 游透明度 透射率百分έ 霣例3· 98 5 99.3 99.2 98.6 99.7 [0010]
Ο 當該溶液被穩定儲存於經塗佈的瓶子一個月，雖然沒有 活性成分的潛在損失，然而在未經塗佈的LDPE塑膠瓶中 觀察到藥物物質的明顯潛在損失。此指示聚對二曱苯塗 佈可防止藥物物質於LDPE塑膠容器的吸收/吸附。 實例4 將不含表面活化劑及較佳為實質上不含防腐劑的本發明 的眼藥溶液根據USP/JP進行抗菌效力測試。結果證明於 下表6 » 表6:裉據觀IP專題餘離抗菌測試之結果 根據TTSP專題論娜接受標準 生物 觀察 從初姶到第7天着1.0 log降低； 從初始到窠Μ天NLT 3.0 1。5降低及 從第Μ天到第28天沒有增加。 大腾榉菌 符合 獅旱菌 錢色_求菌 未增加料於第7、14及28天從初始 計算 白色念珠菌 符合 黑麴菌 可結論本發明的眼藥溶液通過藥用抗菌效力測試標準。 100116178 表單編號A0101 第21頁/共33頁 1003290273-0 [0011] 201204390 富例5 表7:哏藥溶液之組成 序號 成分 :¾ (%w/v) 1. 馬來酸噻嗎络爾相當於滴目 露 0.50 2. 曲伏前列腺素 0.004 3. 聚乙二醇400 3.0 4. 羥丙甲_維素2910 0.5 5. PVP K 90 2.0 6. 硼酸 1.0 7. 氯化鋅 0.0025 S. 氛丁=醇 q. s. 9. 注射用水 q.s. 除了將拉坦前列腺素由曲伏前列腺素取代之外，以類似 於實例3的製程來製備根據實例5成分的眼藥溶液。將pH 調整至6. 0。透射率百分比被發現為98. 913。 冒例6 表s:哏藥溶液之組成 序號 成分 量(%w/v) 1. 倍他络爾鹽酸栖當於倍他络爾 0.50 2. 拉坦前列腺素 0.005 3. 聚乙二醇400 3.0 4. 羥丙甲纖維素2910 0.5 5. PVP K 90 2.0 6. 硼酸 1.0 7. 氯化鋅 0.0025 8. 氨丁三醇 qs 9. 注射用水 qs [0012] 除了將馬來酸噻嗎洛爾由倍他洛爾（另一種方腎上腺素阻 斷劑）取代之外，以類似於實例3的製程來製備根據實例6 成分的眼藥溶液。將pH調整至6. 0。透射率被發現為 96.473。 100116178 表單編號A0101 第22頁/共33頁 1003290273-0 201204390 冒例7 表9:眼華溶液之組成 ::七:. 成分 —- 1. 爾 -----0.50 2. 曲伏前列腺素 --- 0.004 3. 聚乙二醇400 ----- 3.0 4. 羥丙甲_推素2910 --一 0.5 5. PVP K 90 ----- 2.0 1—T7；---Ί 6. mm 7. 氯化辞 O.UUidD 8. mrr~m ---一 q.S. 9- 注射用水 — q.s. 〇 [0013]除了馬來酸嘆嗎洛爾由倍他洛爾（另〆種卢腎上腺素阻斷 劑）取代且拉坦前列腺素由曲伏前列腺素取代之外’以類 似於實例3的製程來製備根據實例7成分的眼藥溶液。將 PH調整至6. 0。透射率被發現為98. 266。 實例8 將根據實例3製備的溶液於眼壓正常的米格魯犬進行比較 欵用研究。效用是與三種市售參考配方物稱之為 Xalacom®、XalataiT及Timoptic%t^，其分別包含拉 Q 1 旦前列腺素與馬來酸噻嗎洛爾組合、僅拉坦前列腺素及 僅馬來酸噻嗎洛爾。 每一組有三隻健康米格魯犬。在30台氣壓式眼壓計型號 3〇 (Reichert, USA)的協助下，在治療前2天的上午8 點及下午8點得到雙眼的眼壓前處理測量，並將之認為是 起始眼壓讀數。將3〇微升的實例3溶液、Xalacom與 Xalatan於上午8點一天一次滴入要治療的眼睛，然而將 30微升的Timoptic於第3天至第12天在上午8及下午8點 一天兩次滴入要治療的眼睛。於第3天在滴入藥物後於2 100116178 表單編號A0101 第23頁/共33頁 1003290273-0 201204390 、' 12及24小時測量101>，且從第4天至第以天在給藥 後於2、12及24小時測量10卜在治療期間之後，於第13 天至第17天於上午9點獲得每天一次的I〇p測量。 當投藥本發明的溶液時，在24小時内狗眼壓的比較降低 百分比及在投藥像Xalatan®、Xalac〇m⑧、Tim〇ptic⑧的 已可取得的市售產品之後的眼壓降低百分比被計算。 為了呈現之目的，繪製於2小時、12小時及24小時時間點 的眼壓降低及繪製於第丨圖，在經治療的眼睛第一次暴露 於藥物的前24小時期間，本發明的溶液的I〇p降低較例如
Xalatan 、Xaiacoi/及Timoptic®的其他市售配方物為 高。而且觀察到在整個治療期間，藉由投藥本發明的溶 液的眼壓降低較市售配方物為高。 實例9 將根據實例3所製備的溶液於眼壓正常的米格魯犬進行比 較效用研究。效用與共同投藥名叫Xalatan®及 . (g)
Timoptic的市售參考配方物比較，Xalatan®及 Timoptic分別包含拉坦前列腺素與馬來酸噻嗎洛爾。在 治療前兩天（第1天至第2天）於上午8點及下午8點對每一 隻米格魯犬的雙眼得到10P的前治療測量，在第3天將動 物區分為包含6個動物的兩組。一組動物接受每天一次3〇 微升的測試（本發明的實例3)滴入至一隻眼睛，且另一組 接受每天一次30微升的Xalatan®及於相同眼睛每天兩次 滴入30微升的Timoptic®進行10天並如上所述的測量ιορ 讀數。當比較本發明的眼藥溶液與Xalatan®及Timoptic *的共同投藥時發現得到幾乎相同或些微改善的效用（第3 圖）0 100116178 表單編號A0101 第24頁/共33頁 1003290273-0 201204390 i：b較性霣例l 表 序號 成各 1. 馬來酸噻嗎袼爾栖當於滴目露 ---- 0.50 2. 拉坦前列腺素 ___£l〇〇5 3. 4. 蔑疏油 0.15 5. HPMC ' —— 6. PVPK 90 U.5 7. 硼酸 ---_ —L° 2 Λ 8. 聚乙二醇 9. 氯化辞 〇.〇〇〇< 10. 卜氣丁三醇 11. 注射用水 一― pH M. S. ——_fl£：7 5 Ο [0014] 步驟： 1·收集溫度在20至25°C之間的注射用水於容器中，加 入硼酸、硼酸鈉/硼砂、依地酸二鈉、山梨酸鉀及馬來酸 噻嗎洛爾並持續攪拌以溶解之。確保以上所添加所有成 分的完全溶解與視覺上的溶液澄清度。
Q 2·將拉坦前列腺素及蓖麻油置於玻璃燒杯，使用玻璃棒 攪拌。將聚乙二醇15-羥基硬腊酸酯置於另一個燒杯並於 65 - 70°C加熱。溶化後，將之移至上述油相，使用乾 玻璃棒於65-7(TC攪拌。以加熱維持溫度於65_7(Γ(： ^ 3. 取注射用水並在配備silvers〇n均質器的容器中於 70-75 °C加熱，取額外少量的注射用水並在另一個316容 器於70-75。(：加熱並直到使用時維持溫度在7〇_7^c之間 〇 4. 在高速攪拌下w〇_75»c將油相逐滴加至注射用水。 5. 使用額外預先加熱的注射用水潤濕用於油相及聚乙二 醇15-羥基硬脂酸酯的容器，並在高迷攪拌下於7〇_75γ 100116178 表單編號A0101 第25頁/共33頁 1003290273-0 201204390 加至上述溶液。持續高速攪拌ίο分鐘，減緩速度，降低 溫度，在溫和授拌下加入丙二醇。 6. 將在步驟1所製備的滴目露溶液於攪拌下加至該溶液 〇 7. 檢查pH。 8. 以注射用水補充體積。 根據敘述來記錄透射率百分比，發現僅為2. 19%。 比較性賓例2 表11 序號 成分 (%w/v) 1. 馬來酸噻嗎格爾栖當於淌目露 0.50 2. 拉坦前列腺素 0.005 3. 蔑麻油 0.10 4. Solutol HS 15 0.25 5. HPMC 0.5 6. PVP K 90 2.0 7. mm 1.0 8. 0.65 9. 氯化鲜 0.0025 10. 氣丁三醇 q.s. 11. 注射用水 q. s. pH 6.5-7.5 [0015] 依據用於製備比較性實例1的接續步驟而製備比較性實例 2。比較性實例2不同於比較性實例1在於比較性實例2包 括較比較性實例1量為少的蓖麻油。檢查如此製備的溶液 的透射率百分比。發現在透射率百分比在起始點為79. 1 及於2-8°(：儲存6個月發現為65.7。 因此，可結論併入油與表面活性劑於前列腺素與yS腎上 腺素阻斷劑之組合的溶液中不會產生清澈溶液。 【圖式簡單說明】 [0016] 第1圖：當本發明的眼藥溶液投藥24小時内狗眼壓的比 100116178 表單編號A0101 第26頁/共33頁 1003290273-0 201204390 較降低百分比及在投藥已可取得之市售產品如Xalatai/ 、XalaconT、Timoptic'之後的眼壓的降低百—分比。發 現與投藥Xalatan®時的18. 19% Ι0Ρ降低或是投藥 Xalacom時的12.02% I0P降低或是投藥Tim〇ptic®時的 19.82% Ι0Ρ降低相較，實例3的眼藥溶液於2小時提供 29· 43% Ι0Ρ降低。類似地，與投_Xalatan®時的
25.31% Ι0Ρ降低或是投藥Xalac〇m®時的2128% ι〇ρ降 低或是投藥Timoptic®時的7. 16% I〇p降低相較，實例3 於12小時提供29. 67% Ι0Ρ降低。類似地，與投藥“卜 atan時的12.77% Ι0Ρ降低或是投藥Xalac〇/時的 9.84% Ι0Ρ降低或是投藥Tim〇ptic®時的9·72% ι〇ρ降 低相較，實例3於24小時提供24.87% Ι0Ρ降低。 第2圖··當投藥本發明的溶料狗的受影響眼睛的眼壓的 比卓乂平均降低百分比比投藥例如、
Timoptic之類的市售參考產品之後在眼壓的平均降 低百分比:發現眼壓的平均降低百分比較單獨包含例如 Timoptic®或Xalatan*的^腎上腺素阻斷劑或是其組合 =alac〇m、的市售產品為高。發現由投藥實例3的眼藥〇 溶液所達到的平均眼壓降低為34 377%，相較於單獨由 XalaUn®所達到的26 765%或是由Xalac〇i/m達到的 28· 258或是由Timoptic®所達到的21. 〇88%。 100116178 匕馮§投藥本發明的眼藥溶液時％ I〇p降低與合 併投藥像Xalatan®及Timoptic®的市售拉坦前列腺素及 :目露產品予狗之後的％ I〇p降低之比較圖。發現每天投 藥本發明的眼藥溶液__次所達到的總、平均眼磨降低為 3%相較於由單獨存在於產品中的拉坦前列腺 表單編號A0HM „„一... — ^ 』跟常（母 第27頁/共33頁 1003290273-1 201204390 天一次）及滴目露（每天兩次）的市售產品之共同投藥所達 到的為26,. 49%。 ~ 第4圖：當投藥本發明實例3的溶液時狗的受影響眼睛的 眼壓平均降低百分比與在投藥市售參考產品Xalacom®2小 時及12小時（分別代表滴目露及拉坦前列腺素的尖峰效用 )之後的眼壓平均降低百分比之比較。要注意實例3溶液 在兩個時間點皆具顯著較高的10P降低，於2小時p = 0.0054，p < 0.01，於 12小時p : 0.0019，p < 0.01。 【主要元件符號說明】 [0017]無 1003290273-0 100116178 表單編號A0101 第28頁/共33頁

Claims (1)

  1. 201204390 · 七、申請專利範圍： 1 . 一種眼藥溶液，其包括治療上有效量的一前列腺素或其類 似物及溶解於一醫藥上可接受載劑的水溶性賦形劑，其中 該溶液不含一表面活化劑。 2 .如申請專利範圍第1項所述的眼藥溶液更包括一 yS腎上腺 素阻斷劑。 3 .如申請專利範圍第1項所述的眼藥溶液，其中水溶性賦形 劑為水溶性聚合物或一或多種滲透增強劑。 4 .如申請專利範圍第1項所述的眼藥溶液，其中該溶液不含 Ο 有機汞化合物、四級銨化合物或是取代醇或酚的防腐劑。 5 .如申請專利範圍第3項所述的眼藥溶液，其中該溶液儲存 於以聚對二甲苯塗佈的塑膠容器。 6 . —種眼藥溶液，其實質上包括治療上有效量的前列腺素或 其類似物、共溶劑及自存系統及選擇性地，從包含增稠劑 及緩衝液組成的族群選出的醫藥上可接受賦形劑。 7 .如申請專利範圍第6項所述的眼藥溶液，其中增稠劑為一 種水溶性聚合物。 〇 8 . —種青光眼或高眼壓的治療方法，其包括將由申請專利範 圍第1項至第7項中任一項所定義的一眼藥溶液局部投藥至 一受影響眼睛。 100116178 表單編號A0101 第29頁/共33頁 1003290273-0
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