CN110022856B - 用于降低眼压的眼用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于降低眼压的眼用组合物，所述组合物包含拉坦前列素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和山梨糖醇。

Description

用于降低眼压的眼用组合物
技术领域
本发明涉及包含拉坦前列素(latanoprost)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和山梨糖醇的眼用组合物。
背景技术
青光眼是全球失明的主要原因之一，伴有白内障和糖尿病性视网膜病变，并且患病率为人口群组的约2％，以致青光眼被认为是最常见的眼科疾病之一。青光眼的特征在于视神经损伤伴有视网膜神经节细胞的损失。在若干风险因素中，青光眼显示出眼压升高，这不仅是最重要的症状，而且是唯一的可治疗症状。
使用拉坦前列素作为活性成分的适利达(Xalatan)是用于青光眼的代表性治疗剂，其显示出降低眼压的效果，并且它是第一种基于前列腺素类似物(PGA)的药物，于1996年经食品与药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准。在基于前列腺素的产品中，适利达包含最高浓度的苯扎氯铵(benzalkonium chloride)(BAK，0.02％w/v)，其中苯扎氯铵不仅用于获得防腐效果的目的，而且还用于溶解和稳定拉坦前列素的目的。
然而，据报道，诸如苯扎氯铵的防腐剂对角膜上皮细胞显示出毒性并且延迟上皮细胞的再生(J Korean Ophthalmol Soc 2010；51(8):1113-1120)。因此，为了避免使用滴眼剂的副作用，优选的是尽可能多地降低防腐剂(诸如苯扎氯铵)的浓度。由于长期需要施用青光眼药物，因此需要开发用于降低眼压的治疗剂，其不包含诸如苯扎氯铵的防腐剂。
此外，适利达应当避光保存，并且在2°至8℃的冷藏条件下储存，因为尽管使用苯扎氯铵，但是适利达在室温下也不稳定。因此，对于需要长期用药的青光眼患者，适利达的储存条件不太方便。因此，需要开发一种稳定的拉坦前列素眼用溶液，其足以在室温下储存。
使用拉坦前列素作为活性成分的制剂具有缺点，因为这样的制剂在室温下的储存稳定性降低，并且因此可能增加诸如杂质、降解产物等的相关物质的出现。此外，如果出现相关物质，则活性成分渗透量的降低可以与相关物质一样多。因此，需要努力开发拉坦前列素滴眼剂组合物，其是稳定的并且产生较少量的相关物质。
此外，存在一种可以在室温下储存的拉坦前列素滴眼剂，其包含大量(5％)的非离子表面活性剂(聚氧乙烯40氢化蓖麻油，HCO-40)。然而，还已知该商品对眼球产生细胞毒性(J Biochem Pharmacol Res.2014年12月1日；2(4):175-184)。
另一方面，拉坦前列素(前列腺素衍生物之一)是拉坦前列素酸(体内的药物有效形式)的前药。与拉坦前列素酸相比，拉坦前列素对眼睛的渗透性更强，并且灼烧感更小，因此拉坦前列素酸以前药(即拉坦前列素)的形式施用。当拉坦前列素渗透到角膜(眼睛)中时，它转化为拉坦前列素酸以实现降低眼压的效果。然而，如果拉坦前列素在渗透到角膜中之前(在制剂中)转化为拉坦前列素酸，则药物渗透量减少，并且因此可能降低药效，并且可能出现副作用诸如灼烧感等。因此，需要开发一种可以减少拉坦前列素酸的量的稳定制剂(European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2015；95:203-214)。
因此，本发明人致力于实现开发稳定的拉坦前列素滴眼剂，其可以在室温下储存，并且鉴定了甚至在不包含苯扎氯铵的情况下(即，无论是否包含苯扎氯铵)，包含山梨糖醇的拉坦前列素滴眼剂具有长时间的稳定性改善，从而完成了本发明。
现有技术文献
非专利文件
J Korean Ophthalmol Soc 2010；51(8):1113-1120
J Biochem Pharmacol Res.2014年12月1日；2(4):175-184
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2015；95:203-214
发明详述
技术问题
本发明的一个目的是提供眼用组合物，其包含拉坦前列素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和山梨糖醇。
本发明的其他目的是提供包含拉坦前列素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和山梨糖醇的眼用组合物，其中山梨糖醇的量为总组合物的4.0至6.0w/v％。
本发明的另一个目的是提供用于降低眼压的眼用组合物，其包含拉坦前列素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和山梨糖醇，其中山梨糖醇的量为总组合物的4.0至6.0w/v％。
本发明的又一个目的是提供用于降低眼压的方法，所述方法包括将用于降低眼压的眼用组合物施用至个体中的步骤，所述眼用组合物包含拉坦前列素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和山梨糖醇。
本发明的再一个目的是提供用于预防或治疗眼压升高、高眼压和青光眼的方法，其中所述方法包括将包含拉坦前列素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和山梨糖醇的眼用组合物施用至个体中的步骤。
本发明的又一个目的是提供用于制备用于增强拉坦前列素稳定性的眼用组合物的方法，其中所述方法包括混合拉坦前列素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和山梨糖醇的步骤。
技术方案
在解决上述目的的一个方面，本发明提供包含拉坦前列素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和山梨糖醇的眼用组合物，其中山梨糖醇的量为总组合物的4.0至6.0w/v％。
根据本发明的眼用组合物通过适当混合组分而制备，并且具有以下优点：与市场上的其他市售滴眼剂相比，具有优异的透射率和储存稳定性；保持降低眼压的效果；以及产生较少量的相关物质。
在本发明中，“拉坦前列素”是一种前列腺素类似物，其可以有效降低眼压，诸如降低高眼压或预防眼压升高。前列腺素类似物包括比马前列素(bimatoprost)，他氟前列素(tafluprost)，曲伏前列素(travoprost)，乌诺前列素(unoprost)等，以及拉坦前列素。
可以包含治疗有效量的拉坦前列素，以实现降低眼压的目的。对于本发明的目的，基于眼用组合物的总量，拉坦前列素的量可以是0.001至0.05w/v％，特别是0.002至0.01w/v％，并且更特别是0.005w/v％，但是不限于此。
本发明的眼用组合物由于其包含拉坦前列素的本质而显示出降低眼压的效果，并且因此这样的组合物可以有价值地用于预防或治疗眼压升高、高眼压、青光眼或与其相关的任何症状。
在制备眼用制剂中，已经公开了使用苯扎氯铵稳定拉坦前列素的组合物，但是还已知使用苯扎氯铵可以引起对角膜上皮细胞显示毒性的副作用。此外，已经公开了可以通过调节制剂的pH而在室温下储存的组合物，但是施用具有低pH的制剂可以成为感觉眼刺激的原因。因此，为了解决上述问题，本发明已经制备了这样的眼用组合物(具有与泪膜相似的pH)，所述眼用组合物通过包含聚氧乙烯40氢化蓖麻油和山梨糖醇作为眼用制剂的组成成分，甚至在不使用苯扎氯铵的情况下(即，无论是否包含苯扎氯铵)具有优异的稳定性并且降低副作用。
在本发明中，“聚氧乙烯40氢化蓖麻油”是一种增溶剂，并且也被称为PEG-40氢化蓖麻油，其为国际命名化妆品成分(International Nomenclature Cosmetic Ingredient，INCI)的名称，其中化妆品成分是由个人护理产品委员会(Personal Care ProductsCouncil，PCPC)，即以前的化妆品、洗漱用品和香水协会(Cosmetic,Toiletry andFragrance Association，CTFA)在国际上给出的名称。
在本发明中，聚氧乙烯40氢化蓖麻油可以与HCO-40或Cremophor RH40(在同等意义上)组合使用。聚氧乙烯40氢化蓖麻油可以显示出与表面活性剂相同的效果，其用于增溶水不溶性物质。
聚氧乙烯40氢化蓖麻油的量可以是本发明的总眼用组合物的0.3至2.0w/v％，特别是0.3至1.0w/v％，更特别是0.4至0.7w/v％，并且尤其更特别是0.5至0.6w/v％。
在浓度太高时，非离子表面活性剂诸如所述聚氧乙烯40氢化蓖麻油可能通过引起对角膜上皮层的刺激而导致副作用。因此，优选是的包含少量的非离子表面活性剂。
在本发明的一个实验例中，通过改变聚氧乙烯40氢化蓖麻油的量制备的眼用组合物在应激(stress)条件(55℃和75％的相对湿度)下保持四周，然后测量其透射率。结果，如果聚氧乙烯40氢化蓖麻油的量小于或等于总组合物的约1.0w/v％，则可以看出初始透射率和储存后的透射率都是优异的。另一方面，如果聚氧乙烯40氢化蓖麻油的量为2.0w/v％，则可以看出初始透射率非常低(表3)。
此外，在本发明的一个实验例中，通过改变聚氧乙烯40氢化蓖麻油的量制备的眼用组合物在应激条件下保持四周，然后测量其拉坦前列素的量。结果，如果聚氧乙烯40氢化蓖麻油的量大于或等于总组合物的约0.3w/v％，则可以看出拉坦前列素的量在储存后保持在一定水平。另一方面，如果聚氧乙烯40氢化蓖麻油的量为总组合物的0.05w/v％和0.1w/v％，则可以看出储存后的拉坦前列素的量减少，并且因此其稳定性显著地变低(表4)。
在本发明中，“山梨糖醇”是具有6个羟基的糖醇，并且也被称为D-山梨糖醇或D-葡萄糖醇。
在本发明的一个实验例中，在储存不包含山梨糖醇的组合物后，由于拉坦前列素的量减少，所以确定其稳定性变低，并且因此可以看出山梨糖醇是用于增强眼用组合物的稳定性的组成成分(表4和实施例5)。
山梨糖醇的量可以是总眼用组合物的4.0至6.0w/v％，特别是4.0至5.0w/v％，更特别是4.1至4.7w/v％，优选约4.4w/v％，并且最优选4.41w/v％。
在制备本发明的组合物中，可以使用D-山梨糖醇溶液以在组合物中包含山梨糖醇。在使用D-山梨糖醇溶液的情况下，可以通过考虑包含在D-山梨糖醇溶液中的山梨糖醇的量来调节D-山梨糖醇溶液的输入量，使得可以在总组合物中包含所需量的山梨糖醇。特别地，D-山梨糖醇溶液可以是其中山梨糖醇的含量为70％(w/w)的D-山梨糖醇溶液，但是不限于此。
特别地，如果包含在总眼用组合物中的D-山梨糖醇溶液的浓度为70％(w/w)，则可以包含其量为总组合物的6.3w/v％的D-山梨糖醇溶液70％(w/w)。
在本发明的一个实验例中，将包含山梨糖醇的眼用组合物和不包含山梨糖醇的眼用组合物在应激条件(55℃和RH 75％)下保持4周，然后测量其拉坦前列素的含量，并且测量由此产生的相关物质的量。结果，可以看出包含山梨糖醇的眼用组合物保持高含量的拉坦前列素，因此表明这样的组合物显示出优异的储存稳定性(表4和图5)。此外，可以看出存在少量的产生的相关物质，这对眼用组合物的稳定性和质量具有不利影响(表5和图6)。
此外，在本发明的一个实施例中，通过改变组合物中包含的山梨糖醇的量制备的眼用组合物在应激条件(55℃和RH 75％)下保持四周，之后测量其拉坦前列素和相关物质的量。结果，随着山梨糖醇的量变高，可以看出拉坦前列素的含量变高(表4)，并且产生的相关物质的含量变低(表5和图6)。
另一方面，山梨糖醇可以起到等渗剂的作用，而高渗滴眼剂可能对细胞造成损伤。因此，考虑到泪膜的渗透压为约300mOsmol/kg，优选是的山梨糖醇的量不应超过总眼用组合物的6w/v％。此外，如果山梨糖醇的量高，特别是大于总眼用组合物的10w/v％并且更特别是大于7w/v％，则在储存期间产生的相关物质的量增加，并且因此可能不适用于制备眼用组合物。
在本发明中，眼用组合物还可以包含稳定剂。在还包含稳定剂的情况下，本发明的眼用组合物可以在其物理和化学稳定性方面具有很大改善。稳定剂在水性溶剂中水合以形成一定的键合结构，其中滴眼剂的油滴被制成凝胶网络，使得稳定剂可以赋予滴眼剂粘度并且起到物理上稳定滴眼剂的作用。稳定剂可以包括：基于纤维素的化合物，包括羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)等；基于聚乙烯的化合物，包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等；基于丙烯酸的化合物，包括卡波姆等；胶基化合物，包括结冷胶(gellan gum)、黄原胶等；多糖，包括透明质酸(HA)、透明质酸钠、海藻酸钠、葡聚糖等；它们的任何组合；等。特别地，稳定剂可以是卡波姆。
在本发明中，眼用组合物还可以包含pH调节剂、等渗剂、防腐剂、缓冲溶液等。
本发明的眼用组合物具有适合于施用至眼睛的pH，其中可以通过本领域技术人员已知的方法调节pH以获得适当的pH。
本发明的眼用组合物的pH可以特别是5.5以上，并且更特别是6.5至7.5。
作为pH调节剂，可以使用氢氧化钠、盐酸等。可以以这样的方式使用pH调节剂，使得其通过本领域技术人员已知的方法以获得适当pH所需的量添加。
作为等渗剂，可以使用选自包括以下的组中的至少一种：甘油、甘露醇、氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂等，但是不限于此，其中相对于总组合物的量，其量的范围可以为0.01至10.0w/v％，特别是0.1至3.0w/v％。
本发明的防腐剂可以包括：季铵化合物，包括苯扎氯铵、苄索氯铵(benzethoniumchloride)、西他氯铵(cetalkonium chloride)、聚季铵盐-1(例如
Figure BDA0002054587770000071
)等；基于胍的化合物，包括PHMB、氯己啶(chlorohexidine)等；三氯叔丁醇；基于汞的防腐剂，包括柳硫汞(thiromesal)、醋酸苯汞、硝酸苯汞等；和氧化防腐剂，包括稳定化的氧氯复合物(例如
Figure BDA0002054587770000072
)、对羟基苯甲酸烷基酯(例如对羟基苯甲酸甲酯(PM))等。
可以通过考虑滴眼剂的副作用来使用防腐剂，其中防腐剂的量的范围可以为总组合物的量的0.001至0.5w/v％。
作为本发明的缓冲剂，可以使用用于滴眼剂的缓冲剂而没有限制，其中可以使用乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂(例如磷酸氢二钠或其水合物，和磷酸二氢钠或其水合物)、硼酸缓冲剂(诸如硼酸或其盐)等，但是不限于此。使用的缓冲剂的量可以由本领域技术人员适当选择，并且可以以关于总组合物量的0.001至10w/v％、特别是0.01至5.0w/v％并且更特别是0.1至2.0w/v％的量使用。
在本发明中，眼用组合物的特征可以在于不包含共胶凝剂/共增溶剂。
“共胶凝剂/共增溶剂”是用于制备滴眼剂的一般组分，并且可以用于获得所需水平的粘度并且增强活性组分的溶解。通常，共胶凝剂/共增溶剂包括聚合物，诸如聚乙二醇(PEG)，以及乙烯基衍生物，包括聚乙烯醇(PVA)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
在本发明的一个实验例中，确定了不包含PEG4000的组合物具有优异的储存稳定性和少量的产生的相关物质，并且因此可以看出可以提供这样的组合物，其中其活性组分是增溶的，并且甚至在不包含共胶凝剂/共增溶剂诸如PEG4000的情况下，它也是稳定的并且具有优异的降低眼压的效果。
此外，本发明的眼用组合物不仅显示出降低副作用(诸如由异物引起的刺激感，其可以在不包含共胶凝剂/共增溶剂的情况下在施用滴眼剂时出现)的效果，而且与同时包含PEG4000的组合物相比也显示出优异的滴注感。
此外，眼用组合物的特征可以在于完全不包含苯扎氯铵(BAK)或仅包含少量的苯扎氯铵作为增溶剂。仅包含少量的苯扎氯铵(BAK)意味着不需要包含大量的苯扎氯铵(就像在适利达中一样，其包含过量的苯扎氯铵作为增溶剂)，并且还意味着可以包含最小量的苯扎氯铵以获得防腐能力。
优选的是，本发明的眼用组合物不应包含苯扎氯铵。
如果本发明的眼用组合物包含苯扎氯铵作为防腐剂，则可以包含其量为总组合物的量的0.001至0.01w/v％的所述苯扎氯铵。
“苯扎氯铵”是属于季铵盐的氮阳离子表面活性剂，并且通常可以包含在滴眼剂组合物中以起到防腐剂的作用，但是如果以一定水平以上的量包含，则可能显示出副作用诸如毒性等。
在本发明的一个实验例中，比较了包含苯扎氯铵的市售滴眼剂和不包含苯扎氯铵的本发明的眼用组合物在室温下的储存稳定性。结果，可以看出：尽管包含相当量的苯扎氯铵用于增溶和稳定，但是市售滴眼剂无法确保室温下的储存稳定性，然而本发明的眼用组合物具有优异的室温下的储存稳定性。此外，可以看出，本发明的眼用组合物可以通过完全不包含苯扎氯铵或通过仅包含作为防腐剂所需的最小量的苯扎氯铵来减少由长期施用滴眼剂引起的副作用，并且甚至在不包含苯扎氯铵的情况下也可以确保稳定性(图1和2)。
此外，在本发明的一个实验例中，分别在室温储存条件下储存后，在包含苯扎氯铵的市售滴眼剂和本发明的眼用组合物之间比较产生的拉坦前列素酸的量。结果，可以看出，与市售滴眼剂相比，由本发明的眼用组合物产生的拉坦前列素酸的量降低了至少5倍(图3)。
因此，本发明的眼用组合物在储存条件下显示出优异的稳定性，因为甚至在不包含苯扎氯铵的情况下(即，无论是否包含苯扎氯铵)，其不仅保持高含量的拉坦前列素，而且还保持少量的拉坦前列素酸。
本发明的眼用组合物还可以包含活性化合物。活性化合物可以是用于治疗和/或预防眼科疾病诸如高眼压和/或青光眼等的药物。活性化合物可以是用于增加房水释放的药物；用于减少房水产生的药物；和用于降低眼压的药物。
活性化合物可以是基于前列腺素的化合物或其衍生物；胆碱能促进剂；β-肾上腺素能拮抗剂(例如噻吗洛尔(timolol))；碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺(dorzolamide))；或β-肾上腺素能促进剂(例如，地匹福林(dipivefrin))，但是不限于此，并且可以是本领域中常规用于降低眼压的化合物。
在另一个方面，本发明可以提供用于制备眼用组合物的方法，所述眼用组合物用于增强拉坦前列素的稳定性，其中所述方法包括混合拉坦前列素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和山梨糖醇的步骤。
山梨糖醇的量可以是本发明的总的眼用组合物的4.0至6.0w/v％，特别是4.0至5.0w/v％，并且更特别是4.1至4.7w/v％。
在本发明中，“拉坦前列素”、“聚氧乙烯40氢化蓖麻油”和“山梨糖醇”与上述相同。
用于制备眼用组合物的方法还可以包括添加药用添加剂或载体的步骤。这样的药用添加剂或载体可以在制备眼用组合物的过程中添加而没有其他限制，但是优选地应在拉坦前列素完全混入组合物后添加。
此外，在另一个方面，本发明提供用于降低眼压的方法，所述方法包括将眼用组合物施用至个体的步骤。本发明提供用于预防或治疗眼压升高、高眼压和青光眼的方法，所述方法包括将眼用组合物施用至个体的步骤。
在本发明中，“个体”可以意指包括人的所有动物，其患有眼压升高或可能患有眼压升高。动物不仅可以是人，而且还可以是哺乳动物，诸如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、羚羊、狗、猫等，它们需要治疗类似于眼压升高的症状，但是不限于此。
在本发明中，“施用”意指通过适当的方法将本发明的眼用组合物引入患者，并且本发明的施用途径是局部施用至眼球，因为所述组合物是眼用组合物。根据本发明的用于降低眼压的方法包括以治疗有效量施用本发明的眼用组合物。本发明的组合物可以以药学有效量施用。药学有效量意指足以以适用于医学治疗并且不引起副作用的合理风险/收益比治疗疾病的量，其中可以根据包括以下的因素确定有效剂量水平：患者健康状况，疾病类型，严重程度，药物活性，对药物的敏感性，施用方法，施用时间，施用途径和排泄率，治疗期，组合或同时使用的药物，以及医疗领域中其他众所周知的因素。特别地，取决于医生或药剂师的决定，这样的组合物可以以一定时间间隔以分开的方式每天施用一次至数次，并且每次施用可以以0.01ml至0.1ml的量施用，但是不限于此。
此外，在另一个方面，本发明提供了包含拉坦前列素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(HCO-40)和山梨糖醇的眼用组合物用于降低眼压的用途。本发明提供了包含拉坦前列素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(HCO-40)和山梨糖醇的眼用组合物用于预防或治疗眼压升高、高眼压和青光眼的用途。
在本发明中，“拉坦前列素”、“聚氧乙烯40氢化蓖麻油”、“山梨糖醇”等与上述相同。
此外，在另一个方面，本发明提供了包含拉坦前列素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(HCO-40)和山梨糖醇的眼用组合物在制备药物中的用途，所述药物用于降低眼压。本发明提供了包含拉坦前列素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(HCO-40)和山梨糖醇的眼用组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗眼压升高、高眼压和青光眼。
在本发明中，“拉坦前列素”、“聚氧乙烯40氢化蓖麻油”、“山梨糖醇”等与上述相同。
有益效果
根据本发明的眼用组合物可以有价值地用作用于降低眼压的滴眼剂，其显示出降低眼压的优异效果，优异的透射率、储存稳定性和滴注感；减少副作用；确保室温下的长期储存稳定性；即使在高温下也是稳定的；并且易于储存。
附图简述
图1是示出实施例1的组合物在室温(25℃和RH 40％)储存24个月的情形下的稳定性的图。
图2是根据储存期在实施例1的组合物和适利达之间比较稳定性的图。
图3是根据储存期在实施例1的组合物和适利达之间比较产生的拉坦前列素酸的量的图。
图4是比较实施例3和4的组合物与比较例1的组合物之间的透射率的照片。
图5是示出在储存期间实施例1、2、5、8和9的组合物的主要组分(拉坦前列素)含量减少量的图。
图6是示出在储存期间由实施例1、2和10的组合物产生的相关物质的量的图。
图7是示出根据施用实施例1的组合物在一天中的眼压(IOP)的变化量的图。
图8是示出根据施用实施例1的组合物在25天中的IOP的图。
具体实施方式
在下文中，将通过实施例更详细地描述本发明的构造和效果。然而，提供以下实施例仅用于举例说明本发明，并且因此本发明的内容不限于此。
实验例1：实施例1的组合物和适利达的储存稳定性的实验
在实施例1的滴眼剂组合物和适利达(即在市场上销售的包含拉坦前列素的滴眼剂)之间比较室温下的储存稳定性。下表1中示出了上述实施例1的组合物的主要组分和量，并且如下制备这样的组合物。根据下表1中描述的量，将山梨糖醇、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)和拉坦前列素溶解在注射用水中。根据下表1中描述的量，将依地酸钠水合物(EDTA钠)和卡波姆974P溶解在其他注射用水中，并且通过氢氧化钠调节其pH。之后，通过将两种制备的溶液混合在一起来制备眼用组合物。
另一方面，当制备眼用组合物时，D-山梨糖醇溶液可以用于山梨糖醇。在这种情况下，通过考虑D-山梨糖醇溶液中相应的山梨糖醇含量，可以调节添加到组合物中的D-山梨糖醇溶液的量，使得其中山梨糖醇的量可以与下表1中所示的量相同。
[表1]
Figure BDA0002054587770000121
根据储存期的消逝，通过分别测量在室温(25℃和RH 40％)储存的条件下拉坦前列素含量的变化，比较组合物和所述滴眼剂的储存稳定性。
特别地，通过高效液相色谱(HPLC)分析拉坦前列素的含量，其中其条件如下：
(1)流动相组成：磷酸盐缓冲溶液50％和乙腈50％的组成比
(2)流动相速度：0.7至1.0mL/min
(3)柱：L1，粒径为5μm，4.6x 250mm
结果，对于实施例1的组合物，确定了即使在室温下储存的条件下储存后6个月内拉坦前列素的初始含量也得以保持，并且其稳定性确保至少24个月(图1)。另一方面，对于适利达，确定了拉坦前列素的含量在储存后三个月内降至93.4％，然后在长期储存时降至小于90.0％，表明作为在室温下储存的药物，稳定性较低(图2)。
因此，确定了上述实施例1的眼用组合物与市场上销售的适利达相比具有优异的储存稳定性。
实验例2：实施例1的组合物和适利达中出现拉坦前列素酸的实验
根据储存期，在上述实验例1的实施例1的组合物和适利达之间比较产生的拉坦前列素酸的量。
特别地，通过HPLC分析产生的拉坦前列素酸的量，其中其条件如下：
(1)流动相组成：随时间推移，磷酸盐缓冲溶液和乙腈之间的流动相梯度条件。
(2)流动相速度：0.5至0.8mL/min
(3)柱：手性柱，粒径为3μm，4.6x 250mm
结果，对于实施例1的组合物，确定了即使在室温下储存的条件下储存后6个月内也仅产生了0.2％的拉坦前列素酸。另一方面，对于适利达，确定了在储存后6个月内产生1.1％的拉坦前列素酸，表明与实施例1的组合物相比，产生的拉坦前列素酸多至少5倍(图3)。
因此，对于上述实施例1的滴眼剂组合物，确定了根据产品标准，产生的拉坦前列素酸的量是合适的，并且与适利达相比产生的拉坦前列素酸的量显著低。
实验例3：应激条件下透射率的实验
将下表2中的实施例和比较例的眼用组合物在应激条件(55℃和RH75％)下储存4周，然后测量组合物的透射率。
通过与实验例1中所示相同的方法制备下表2中的实施例2至4的滴眼剂组合物，并且如下制备比较例1的组合物。根据下表2中描述的量，将PEG4000、山梨糖醇、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)和拉坦前列素溶解在注射用水中。根据下表2中描述的量，将依地酸钠水合物(EDTA钠)和卡波姆974P溶解在其他注射用水中，并且通过氢氧化钠调节其pH。之后，通过将所述两种制备的溶液混合在一起来制备组合物。
通过UV分光光度计(Shimazu)测量组合物的透射率，并且通过使用纯净水作为空白在550nm下测量透射率(T550％)。
[表2]
Figure BDA0002054587770000141
作为测量组合物透射率的结果，实施例2的组合物显示出90％以上的高的初始透射率，而比较例1的组合物显示出20％以下的非常低的初始透射率。此外，对于比较例1的组合物，确定了在储存后4周内透射率为15％，与实施例2的组合物相比其降低了至少75％(表3)。此外，对于实施例3和4的组合物，确定了与初始值相比，在储存4周后透射率分别降低约4％和8％，而即使在应激条件下，实施例2的组合物的透射率也一致地保持在98％的水平(图4和表3)。此外，当比较两种组合物之间的初始透射率时，确定了在如实施例4中所示的包含大量HCO-40的情况下显示出低透射率，并且在如比较例1所示的包含大量HCO-40和PEG4000的情况下显示出非常低的透射率(表3)。
因此，可以看出，眼用组合物的组分及其量是影响组合物性质中的浊度及其随时间的浊度的组成成分。
[表3]
Figure BDA0002054587770000151
实验例4：应激条件下储存稳定性的实验
下表4中的实施例的眼用组合物通过与上述实验例1中所示相同的方法制备，然后装入LDPE滴眼剂容器中，然后在应激条件(55℃和RH 75％)下储存4个周。之后，通过与上述实验例1中所示相同的方法测量组合物中拉坦前列素的含量。
结果，对于不包含山梨糖醇的实施例5的组合物，确定了拉坦前列素的含量变得太低而不能确保在储存4周后眼用组合物的稳定性，但是山梨糖醇的量越高，拉坦前列素的量越高，因此表明组合物的稳定性是优异的(表4和图5)。另一方面，对于实施例1的组合物，确定了拉坦前列素的含量为90％以上，从而确保最优异的稳定性。此外，对于其中HCO-40的量为0.1％以下的实施例6至8的组合物，确定了拉坦前列素的含量分别为59.4％、70.2％和83.7％，因此确保较低的稳定性(表4)。
因此，可以看出山梨糖醇和HCO-40是影响拉坦前列素(其为眼用组合物的活性组分)的稳定性的组成成分。
[表4]
Figure BDA0002054587770000161
实验例5：应激条件下出现相关物质的实验
通过与上述实验例1中所示相同的方法制备下表5中的实施例的组合物，并且在应激条件(55℃和RH 75％)下储存4周后测量产生的相关物质的量。通过以下方法测量产生的相关物质的量。
特别地，通过HPLC分析相关物质的量，其中其条件如下：
(1)流动相组成：磷酸盐缓冲溶液50％和乙腈50％的组成比
(2)流动相速度：0.3至0.5mL/min
(3)柱：手性柱，粒径为3μm，4.6x 250mm
[表5]
Figure BDA0002054587770000171
结果，对于不包含山梨糖醇的实施例5的组合物，确定了产生的相关物质的量为2.86％，但是对于包含约4.4w/v％山梨糖醇的实施例1的组合物，确定了产生的相关物质的量降至0.83％，因此表明在应激条件下储存后，产生的相关物质的量是不包含山梨糖醇的组合物的至少3倍低，并且甚至相比于实施例10的组合物，相关物质的量也降低至少约1.6倍(图6)。这意味着与由实施例10的组合物产生的相关物质的量相比，相关物质的量减少约40％。
因此，如果眼用组合物中包含山梨糖醇，则确定产生的相关物质的量降低。如果山梨糖醇的量为整个组合物的至少4.0w/v％，特别是约4.4w/v％，则确定产生的相关物质的量显著降低。
实验例6：关于眼压(IOP)变化的实验
在本发明的滴眼剂组合物和其他组合物之间比较降低眼压(IOP)的效果。根据已知方法(Eitan Z.Rath(2011),ISBN:978-953-307-591-4,InTech)制备实验例6中使用的诱导性青光眼的动物模型。
特别地，将患有诱导型青光眼的兔分为：阳性对照组(G1)；根据上述实验例1制备的实施例1的滴眼剂组合物给药组(G2)；适利达给药组(G3)；和Monoprost给药组(G4)，然后每种药物每天给药一次(晚上9点)，持续4周。通过使用包含0.005w/v％拉坦前列素、大量(5％)HCO-40和PEG4000的Monoprost(Laboratoires Thea)产品将Monoprost给药组给药。
在第一次施用后，通过使用眼压计测量每个时区(下午9点半、10点、10点半、11点，上午0点、1点、4点、7点、9点，下午1点和9点)的眼压。之后，每隔一天测量一次眼压。
作为测量第一次施用后每个时区的眼压的结果，对于给药实施例1的滴眼剂组合物的组(G2)，确定了从下午10:30到第二天上午5点，眼压值相比于Monoprost给药组(G4)降低约0.5-1.5mmHg，因此显示出更优异的降低眼压的效果(图7)。从结果可以看出，与Monoprost给药组(G4)相比，实施例1的组合物显示出更优异的降低初始眼压的效果。
此外，考虑到睡眠期间眼压升高更多，可以看出实施例1的滴眼剂组合物在夜间区间中(其中眼压最高)显示出在降低眼压方面的更大效果，因此表明实施例1的组合物显示出更优异的降低眼压和治疗青光眼的效果。
作为测量25天中眼压变化量的结果，确定了本发明的组合物可以在室温下储存，并且还显示出降低眼压的效果等于适利达(冷藏)的效果，适利达作为高眼压和青光眼的治疗剂长期施用至许多患者。此外，确定了相比于Monoprost给药组(G4)，本发明组合物的给药组(G2)显示出更快的降低眼压的效果(图8)。从所述结果可以看出，本发明的组合物显示出快得多的降低眼压的效果，因此显示出优异的效果。
从本实验例可以看出，与市场上销售的其他滴眼剂组合物相比，本发明的眼用组合物显示出类似或优异的降低眼压的效果。
虽然上面已经详细描述了本发明的特定部分，但是对于本领域技术人员明显的是，这样的详细描述仅用于说明示例性实施方案，而不应被解释为限制本发明的范围。
因此，应当理解，本发明的实质范围由后附权利要求及其等同物限定。

Claims (11)

1.一种眼用组合物，所述眼用组合物包含拉坦前列素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和山梨糖醇，其中所述聚氧乙烯40氢化蓖麻油的量为总组合物的0.3至1.0w/v％，其中所述山梨糖醇的量为总组合物的4.0至6.0w/v％。
2.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述山梨糖醇的量为总组合物的4.1至4.7w/v％。
3.根据权利要求1所述的眼用组合物，其特征在于所述组合物不包含共胶凝剂/共增溶剂。
4.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述聚氧乙烯40氢化蓖麻油的量为总组合物的0.5w/v％。
5.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述拉坦前列素的量为总组合物的0.001至0.05w/v％。
6.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物还可以包含活性化合物。
7.根据权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物是用于降低眼压的组合物。
8.根据权利要求7所述的眼用组合物，其中所述组合物用于降低眼压，使得所述组合物用于预防或治疗眼压升高、高眼压、青光眼或与其相关的眼科疾病。
9.一种用于稳定拉坦前列素的方法，所述方法包括混合拉坦前列素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和山梨糖醇的步骤，其中所述聚氧乙烯40氢化蓖麻油的量为根据上述步骤制备的总组合物的0.3至1.0w/v％，其中所述山梨糖醇的量为根据上述步骤制备的总组合物的4.0至6.0w/v％。
10.一种用于制备眼用组合物的方法，所述眼用组合物用于增强拉坦前列素的稳定性，所述方法包括混合拉坦前列素、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和山梨糖醇的步骤，其中所述聚氧乙烯40氢化蓖麻油的量为总组合物的0.3至1.0w/v％，其中所述山梨糖醇的量为总组合物的4.0至6.0w/v％。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物在制备用于降低眼压的药物中的用途。
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