JP2013525508A - 新規な点眼組成物 - Google Patents

Abstract

治療上有効量のプロスタグランジンまたはその類似体と薬学的に許容可能なビヒクルに溶解された水溶性賦形剤とを含んでなる点眼液であって、該溶液が界面活性剤を含まない、点眼液。

Description

本発明は、単独または他の緑内障治療薬と組み合わせたプロスタグランジンまたはその類似体の新規な点眼液に関する。

プロスタグランジンは、緑内障を治療するために点眼液の形態で局所経路によりヒトまたは動物に投与される周知の活性物質である。プロスタグランジンはβブロッカー、カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤またはαアドレナリン作動薬等の第２の緑内障治療薬と併用されることもある。

プロスタグランジンまたはその類似体、特に、ラタノプロスト、トラボプロスト等のエステル誘導体またはビマトプロスト等のアミド誘導体は水溶性が低いという欠点が知られている。したがって、それらを可溶化するために界面活性剤様の活性を発揮する化合物を使用することは極めて一般的である。現在利用可能なプロスタグランジン点眼液は、典型的な界面活性剤、すなわち保存剤の特性に加えて界面活性剤様の活性を有することが知られている第四級アンモニウム塩を含む。単独のまたはβアドレナリン受容体遮断薬もしくはαアドレナリン受容体遮断薬もしくは任意の他の活性薬剤等の別の緑内障治療薬と組み合わせたプロスタグランジン類似体の点眼液に導入される典型的な界面活性剤の代表例をここで表にする。

承認されている製品に加えて、特許文献もβアドレナリン受容体遮断薬のような他の緑内障治療薬の存在下または非存在下で、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタン−モノオレアート、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）のようなポリオキシステアラート等の可溶化剤の助けを借りてプロスタグランジンを可溶化しようとする多くの試みを記載している。単独のまたは他の緑内障治療薬と組み合せたプロスタグランジンの点眼液中での界面活性剤の使用を開示している特許文献のリストを以下に示す。

一般的に、プロスタグランジンまたはそれらと他の活性成分との組合せの点眼液の製剤開発は、長年、特にプロスタグランジンは化学的に不安定であることも知られていることから、安定な組成物を実現することに向けられている。さらに、プロスタグランジンには複数回用量分のポリエチレン容器に吸着するという問題があることを示す証拠が文献に記載されている。これらの問題を解決するための解決策のいくつかが、例えば、プラスチック容器上へのプロスタグランジン類似体の吸着を防止するための界面活性剤の使用を開示している特許文献５等の特許文献に記載されている。本発明者らも、特許文献６に記載されているように、このプロスタグランジンの吸着問題に直面し、取り組んだ。本発明者らは、ポリオキシヒドロキシステアラートを含むプロスタグランジンのマイクロエマルション製剤（一般的にＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳとして知られる）が、吸着に関連する安定性の問題に対する解決策となることを見出した。別の特許出願、すなわち特許文献７は、治療薬と、プロスタグランジンのバイオアベイラビリティを高めるためのトラボプロスト等の比較的少量の界面活性剤とを含む溶液を開示している。したがって、この先行技術も、エトキシ化および／または水素化された植物油等の界面活性剤をいくらか含めることを教示している。このことは、溶液の作製に常に界面活性剤が望ましいことを示しているが、これは可能な限り少なく抑えることが好ましい。

今回、本発明者らは、驚くべきことに、また予期されなかったことに、水溶性賦形剤が溶解された界面活性剤を含まない点眼液ビヒクルにプロスタグランジン類似体を効果的に処方できることを見出した。この点眼液の有効性を界面活性剤を含んでなる点眼液と比較した結果、眼内圧を低下させる点眼液の有効性が同等であるか向上していることが見出された。特に、本発明の点眼液は、動物実験で、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）の商標で市販されている製品の半分の用量で同等な有効性を有することが見出された。この半分の用量のラタノプロストで同等の有効性が達成されたことは全く予想されておらず、驚くべきことであった。さらに、ＩＯＰ低下の見かけのピークを与える１２時間の時点における眼内圧低下率は、塩化ベンザルコニウムを界面活性剤として含むラタノプロスト点眼液であるＸａｌａｔａｎ（登録商標）での１２時間目における眼内圧低下率よりも大きかった。界面活性剤が存在しないにも関わらず見られるこの有効性向上効果は、プロスタグランジンまたはその類似体およびβアドレナリン受容体遮断薬のようなもう１つの緑内障治療薬で本発明の点眼液を作製した場合にも観察された。プロスタグランジンまたはその類似体およびβアドレナリン受容体遮断薬を含んでなり且つ界面活性剤を含まない点眼組成物は安定なままであり、全く濁らなかった。組成物は保存後も清澄（ｃｌｅａｒ）であり、化学的に安定であった。したがって、本発明は、２つの活性成分を含んでなる物理的に安定な組成物を提供しただけでなく、より効果的な点眼組成物をも提供した。組成物は点眼を目的とするので、組成物には余分な添加剤がないことが常に望ましい。したがって、本発明は、患者のコンプライアンスを得ることができるだけでなく、改善された効果的な組成物を実現したと言うことができる。

したがって、本発明の点眼組成物は、プロスタグランジンとβアドレナリン受容体遮断薬との組合せを含んでなり、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンズドデシニウム等およびその混合物のようなアルキル第四級アンモニウム界面活性剤に由来するもの等の、可溶化剤として作用する濃度の界面活性剤または界面活性剤保存剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）を全く使用しないことを特徴とする。好ましい一実施形態では、点眼組成物は、界面活性剤も追加の保存剤も含まないビヒクルを含み、局所投与された時に効果が２４時間持続されるようにβアドレナリン受容体遮断薬を提供することができ、すなわち、点眼組成物は１日１回投与に適していると言われる。したがって、本発明の実施形態の１つは、ラタノプロストとβアドレナリン受容体遮断薬用１日１回組成物とを含んでなる点眼組成物であって、界面活性剤を含まず、場合によって追加の保存剤を含まず、緑内障患者の罹患した眼の治療に好適であることが見出されている、組成物を提供することであると言うことができる。

本発明の点眼液は、界面活性剤を含まず、また、第四級アンモニウム化合物、有機水銀、ならびに置換されたアルコールおよびフェノールのクラスにより定義される抗微生物保存剤を含まない。これらの抗微生物剤は感受性の高い眼の組織にしばしば毒性であることが知られている。したがって、本発明は、抗微生物活性を損なわずに、安定であり且つ有効性が向上しているという点眼液のニーズを満たす。本発明は、有効性の向上および保存剤の望ましくない影響の回避という二重の利点を実現する、プロスタグランジンを含んでなる点眼液を提供する。

本発明の目的は、同等な有効性を達成しつつプロスタグランジンの用量を減らすことができる点眼液を提供することにある。

本発明は、治療上有効量のプロスタグランジン類似体およびもう１つの活性成分を含んでなる点眼液であって、２４時間持続する治療効果を与える、すなわち１日１回の治療を可能にする、点眼液に関する。

本発明の目的は、プロスタグランジン類似体の安定な点眼液を提供することである。

本発明の目的は、プロスタグランジン類似体およびβアドレナリン作動性の活性薬剤の安定な点眼液を提供することにある。

そこで、本発明は、有効性の向上および望ましくない保存剤の影響の回避という二重の利点を有するプロスタグランジンを含んでなる点眼液を提供する。本発明の点眼液は、界面活性剤を含まず、さらに第四級アンモニウム化合物、有機水銀、ならびに置換されたアルコールおよびフェノールのクラスにより定義される抗微生物保存剤を含まない。これらの抗微生物剤は感受性の高い眼の組織にしばしば毒性であることが知られている。したがって、安定性および有効性を有しつつその抗微生物効果は損なわれていない点眼液に対するニーズが存在する。

本発明は、治療上有効量のプロスタグランジンまたはその類似体と、必要に応じて含められる薬学的に許容可能なビヒクルに溶解された１または複数の他の治療薬剤および水溶性賦形剤と、を含んでなり、界面活性剤を含まない、点眼液を提供する。

本発明はさらに、治療上有効量のプロスタグランジンまたはその類似体と、必要に応じて含められる薬学的に許容可能なビヒクルに溶解された１または複数の他の治療薬剤および水溶性賦形剤とを含んでなり且つ界面活性剤を含まない点眼液を、罹患した眼に局所投与することを含んでなり、緑内障または高眼圧症を治療する方法を提供する。

図Ｉ：本発明の点眼液を投与して２４時間以内のイヌの眼内圧低下率およびＸａｌａｔａｎ（登録商標）、Ｘａｌａｃｏｍ（登録商標）、Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）のような既に利用可能な市販製品を投与した後の眼内圧の低下率を比較した図である。２時間目に実施例３の点眼液は２９．４３％のＩＯＰ低下を示し、一方、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）を投与した時のＩＯＰ低下は１８．１９％、Ｘａｌａｃｏｍ（登録商標）を投与した時のＩＯＰ低下は１２．０２％、Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）を投与した時のＩＯＰ低下は１９．８２％であった。同様に、１２時間目に実施例３は２９．６７％のＩＯＰ低下を示し、一方、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）を投与した時のＩＯＰ低下は２５．３１％、Ｘａｌａｃｏｍ（登録商標）を投与した時のＩＯＰ低下は２１．２８％、Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）を投与した時のＩＯＰ低下は７．１６％であった。同様に、２４時間目に実施例３は２４．８７％のＩＯＰ低下を示し、一方、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）を投与した時のＩＯＰ低下は１２．７７％、Ｘａｌａｃｏｍ（登録商標）を投与した時のＩＯＰ低下は９．８４％、Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）を投与した時のＩＯＰ低下は９．７２％であった。 図ＩＩ：本発明の溶液を投与した時のイヌの罹患している目の眼内圧平均低下率を、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）、Ｘａｌａｃｏｍ（登録商標）、Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）のような市販の参照製品を投与した後の眼内圧平均低下率と比較した図である。βアドレナリン受容体遮断薬を単独で含むＴｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）またはＸａｌａｔａｎ（登録商標）等の市販製品または組み合わせて含む市販製品（Ｘａｌａｃｏｍ（登録商標））と比べて眼内圧平均低下率が大きかった。実施例３の点眼液の投与により達成された平均眼内圧低下は３４．３７７％であり、一方、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）では２６．７６５％、Ｘａｌａｃｏｍ（登録商標）では２８．２５８％、Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）のみでは２１．０８８％であった。 図ＩＩＩ：Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）およびＴｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）のような市販されているラタノプロスト製品およびチモロール製品をイヌに併用投与した後のＩＯＰ低下率と本発明の点眼液を投与した時のＩＯＰ低下率を比較したグラフである。全体として、本発明の点眼液を１日１回投与することで達成された平均眼内圧低下は２８．６３％であり、製品中に単独で存在するラタノプロスト（１日１回）およびチモロール（１日２回）の市販製品の併用投与では２６．４９％であった。 図ＩＶ：本発明の実施例３の溶液を投与した時のイヌの罹患した眼の眼内圧平均低下率をそれぞれチモロールおよびラタノプロストの効果がピークとなる市販参照製品Ｘａｌａｃｏｍ（登録商標）投与後２時間および１２時間の眼内圧平均低下率と比較した図である。実施例３の溶液によるＩＯＰ低下は、どちらの時点でも有意に大きかった。２時間目、ｐ＝０．００５４、ｐ＜０．０１；１２時間目、ｐ＝０．００１９、ｐ＜０．０１。

発明の具体的説明

本明細書において、「界面活性剤」という用語は、以下の特性を有する両親媒性化合物を意味する：
・疎水性基および親水性基を有する。
・ミセルを形成することができる。
・水溶性頭部を水相に残しつつ不溶性の疎水性アルキル鎖をバルク水相から外の空気中にまたは水が油と混合されている場合は油相に伸ばすことができる水面に移動することができる。
・ミセル可溶化により非水溶性物質を可溶化することができる。

本発明の点眼液は、清澄な水溶液であることを特徴とする。本明細書で述べられるこれらの「溶液」は、眼への局所的添加後および好適な視界条件下で検査した時に視覚障害（ｖｉｓｕａｌ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）を生じず且つ／または視力に影響を与えず、実質的に清澄であり且つ実質的に粒子を含まない溶液として定義される。９０％を超える透過率を示すポリマーを含む点眼液を「溶液」と呼ぶ。本発明の点眼液に光を通過させた時に溶液を透過する光の割合を「透過率」と呼ぶ。「透過率」が８５％より低い場合、溶液の清澄度は悪い。透過率は９０％を超えることが好ましい。一般的に、透過率は約６５０ｎｍの波長で決定されるが、任意の他の好適な波長を選択して溶液の清澄度を決定してもよい。

本発明の点眼液に使用されるプロスタグランジンまたはその類似体には、限定されるものではないが、眼に局所的に適用された時に眼内圧を低下させるのに有用なあらゆる薬学的に許容可能なプロスタグランジン、その誘導体および類似体、ならびにその薬学的に許容可能なエステルおよび塩が含まれる（以降、まとめて「プロスタグランジン」または「ＰＧ」呼ぶ）。そのようなプロスタグランジンには、例えばＰＧＥ_１、ＰＧＥ_２、ＰＧＥ_３、ＰＧＤ_２、ＰＧＦ_１α、ＰＧＦ_２α、ＰＧＦ_３α、ＰＧＩ_２（プロスタサイクリン）等の天然化合物ならびにより大きいまたはより小さい効力の同様な生物学的活性を有することが知られているこれらの化合物の類似体および誘導体が含まれる。天然プロスタグランジンの類似体には、限定されるものではないが以下のものが含まれる：生物学的代謝を低下させることにより効力を向上または持続させるまたは作用の選択性を変化させるアルキル置換（例えば、１５−メチルまたは１６，１６−ジメチル）；生物学的代謝を低下させることにより効力を持続させるまたは作用の選択性を変化させる、飽和（例えば、１３，１４−ジヒドロ）または不飽和（例えば、２，３−ジデヒドロ、１３，１４−ジデヒドロ）；化学的安定性および／または作用の選択性を向上させる欠失または置換（例えば、１１−デオキシ、９−デオキソ−９−メチレン）；および作用の選択性を向上させ生物学的代謝を低下させたオメガ鎖修飾（例えば、１８，１９，２０−トリノール−１７−フェニルまたは１７，１８、１９，２０−テトラノール−１６−フェノキシ）。

本発明の溶液に処方され得るこれらのプロスタグランジン誘導体には、対応するアルコールまたは有機酸試薬を適宜用いてプロスタグランジンのヒドロキシル基のいずれかまたは１−カルボキシル基に結合され得る、全ての薬学的に許容されるエステルまたはアミドが含まれる。「類似体」および「誘導体」という用語は、プロスタグランジン自体と同様な機能的および物理的反応を示す化合物を含む。プロスタグランジンは当該技術分野で周知である。本発明の溶液に処方され得る具体的なプロスタグランジンには、例えばトリモプロスチル、リオプロスチル、クロプロステノール、フルプロステノール、ルプロスチオール、エチプロストン、チアプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、ウノプロストンおよびその誘導体、例えばウノプロストンイソプロピル、ミソプロストール、スルホプロストン、ゲメプロスト、アルファプロストール、デルプロステナート等が含まれる。本発明の医薬溶液は、上記の１または複数のプロスタグランジンを約０．０００１〜約０．２ｗ／ｖ％の量で含む。本発明におけるプロスタグランジンまたはその誘導体の好ましい量は約０．００１〜０．０５％、好ましくは約０．００１５〜約０．０３％である。

一実施形態では、本発明の点眼液は界面活性剤および保存剤を含まず、さらに、包接化合物によりプロスタグランジンを可溶化するシクロデキストリンを含まない。欧州特許出願０４３５６８２（Ａ２）号に開示されている点眼液は、プロスタグランジンのＴＲＩＳ誘導体を可溶化するためにシクロデキストリンを用いている。さらに、この特許は１または複数の保存剤を含めることを教示している。

本発明の一実施形態では、プロスタグランジンＦ２α類似体であるラタノプロスト、すなわちイソプロピル−（Ｚ）−７［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノアートを用いる。これは約０．０００１〜約０．２ｗ／ｖ％の量で存在し得る。好ましくは、ラタノプロストを約０．００５ｗ／ｖ％の量で用いる。別の実施形態では、トラボプロストをプロスタグランジン誘導体として約０．０００１〜約０．２ｗ／ｖ％、好ましくは０．００４ｗ／ｖ％の量で用いる。さらに別の実施形態では、ビマトプロストをプロスタグランジン誘導体として約０．０００１〜約０．２ｗ／ｖ％、好ましくは０．０３ｗ／ｖ％の量で用いる。さらに別の実施形態では、タフルプロストを約０．０００１〜約０．２ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１５ｗ／ｖ％の量で用いる。

本発明の好ましい一実施形態では、点眼液は界面活性剤を含まず、さらに、第四級アンモニウム化合物、有機水銀化合物、ならびに置換されたアルコールおよびフェノールのクラスにより定義される保存剤または抗微生物保存剤を含まない。特に、点眼液は、界面活性剤を含まず、さらに、例えば塩化ベンザルコニウム等の第四級アンモニウム化合物のクラスにより定義される抗微生物保存剤を含まない。これらのクラスの化合物は界面活性剤効果も有することが知られている。

一実施形態では、本発明の点眼液は治療上有効量のプロスタグランジンエステルまたはアミドと、共溶媒と、自己保存系（ｓｅｌｆ ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ）と、必要に応じて用いる、粘度増強剤およびバッファーからなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤と、から本質的になる。本発明の点眼液で使用される自己保存系の例として、Ｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標）、消失する保存剤、例えば安定化された過酸化水素、安定化されたオキシ−クロロ複合体、過ホウ酸ナトリウム、ボラート−ポリオール複合体等が挙げられる。

したがって、本発明はさらに、治療上有効量のプロスタグランジンまたはその類似体と、共溶媒と、自己保存系と、必要に応じて用いる、粘度増強剤およびバッファーからなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤と、から本質的になる点眼液として説明され得る。第四級アンモニウム化合物は界面活性剤の活性を示すことが知られているので、「から本質的になる」という用語は、点眼液が保存剤、特に第四級アンモニウム保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、Ｂｕｓａｎ、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、水銀系保存剤、または硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサール、フェニルエチルアルコール等を含まないことを意味する。しかし、より安全な保存剤系および保存剤有効性増強剤（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、例えばエデト酸二ナトリウム、ボラート、ピルバート、パラベン、安定化されたオキシクロロ化合物、ソルビン酸／ソルビン酸カリウムポリアミノプロピルビグアニド、ポリクオタニウム−１、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）、ＰＶＰ−ヨウ素複合体、金属イオン、過酸化物、アミノ酸、アルギニン、トロメタミンおよびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれ得る。これらの化合物は一般的に安全であると見なされ、長期間の使用に推奨される。

本発明の特定の実施形態では、点眼液にもう１つの活性成分を含めてもよい。本発明の点眼液に含められ得るもう１つの活性成分は、マレイン酸チモロール、ベタキサロール、塩酸レボブノロールおよびその治療的に活性な塩またはエステルからなる群から選択されるβアドレナリン受容体遮断薬であり得る。緑内障の治療に最も一般的に用いられる第一次選択薬はマレイン酸チモロールである。チモロールは非選択的βアドレナリン受容体遮断薬であり、点眼液として局所適用された時、眼の眼内圧を低下させる。したがって、チモロールは高眼圧症または開放隅角緑内障の患者に適応される。チモロールはまた、（１）健康対象および心疾患患者の両方において心拍出量を減少させる、心臓でのβアドレナリン作用の遮断ならびに（２）対立していない副交感神経活性から気道抵抗を増大させる、気管支および細気管支におけるβアドレナリン受容体遮断、を含む特定の全身効果を示す。したがって、βアドレナリン作用の遮断が望ましくないことのある患者では薬物を注意深く用いる必要がある。したがって、緑内障の治療のためのチモロールは、肺機能が損なわれている患者およびその全身循環作用に耐えられない患者には禁忌である。したがって、さらに、好ましくは１日１回投与の溶液として、可能な場合、マレイン酸チモロールの使用頻度を少なくすることが望ましい。マレイン酸チモロールは治療上有効量で本発明の溶液中に使用される。マレイン酸チモロールは、溶液の重量を基準にして約０．０１〜約２．０ｗ／ｖ％、好ましくは溶液の重量を基準にして約０．０５〜約１．０ｗ／ｖ％、最も好ましくは溶液の重量を基準にして約０．１〜約０．５ｗ／ｖ％の量で用いられ得る。本発明に適した他のβアドレナリン受容体遮断薬としてレボブナロールまたはその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。これは治療上有効量０．５％で用いられる。別の実施形態では、ベタキソロールまたはその薬学的に許容可能な塩を、本発明の点眼液の０．１〜０．８ｗ／ｖ％、好ましくは０．５ｗ／ｖ％の量で用いる。βアドレナリン受容体遮断薬の好ましい量は、０．１〜０．７ｗ／ｖ％、好ましくは０．２５〜０．５ｗ／ｖ％の濃度に含まれ得る。

本発明の点眼液は、水溶性ポリマーおよび浸透促進剤およびその混合物からなる群から選択される１または複数の水溶性賦形剤を含んでなる。本発明の点眼液中に用いられ得る水溶性ポリマーの例としては、限定されるものではないが、天然および合成のポリマー、多糖、ポリアミノグリコシド、セルロース誘導体、グアーガム、キサンタンガム、ゲルライト、デキストラン、ヒアルロアント、コンドロイチン硫酸、ローカストビーンガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カーボポール、ポリスチレンスルホナート等およびこれらの混合物が含まれる。

本発明の点眼液は、薬学分野の通常の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含んでなり得る。そのような薬学的に許容可能な賦形剤の典型例としては、浸透圧／張性調節剤、１または複数の薬学的に許容可能な緩衝剤およびｐＨ調節剤、粘度増強剤、浸透促進ビヒクルおよび点眼液の処方またはゲル形成、生体接着、浸透促進等の機能的特徴の付与に用いられ得る当該技術分野の従来のその他の薬剤が含まれる。特定の実施形態では、２つの水溶性賦形剤の組合せ、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびグアーガム；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシビニルポリマー；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒアルロン酸；ヒアルロン酸およびカルボキシビニルポリマー；ヒアルロン酸およびグアーガム；またはカルボキシビニルポリマーおよびグアーガムが導入され得る。

本発明の点眼液は、ヒトの眼内に存在する眼性流体（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｆｌｕｉｄ）に関して等張である必要があり得る。これらの溶液は、２５０〜３７５ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を特徴とする。溶液の重量オスモル濃度は浸透圧／張性調節剤の添加によって調整される。ヒトの眼内に存在する眼性流体に関して等張にするために本発明の溶液中に使用され得る浸透圧剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、臭化ナトリウム、リン酸ナトリウム硫酸ナトリウム、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、デキストロース、スクロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ３００等およびこれらの混合物を含んでなる群から選択される。本発明の好ましい実施形態では、ＰＥＧ−４００を浸透圧剤として用いる。ＰＥＧ−４００は、溶液の重量を基準にして約１．０〜約５．０重量％、好ましくは溶液の重量を基準にして約２．５〜約４．０重量％、最も好ましくは溶液の重量を基準にして約３．０重量％の量で本発明の溶液中に存在し得る。

一実施形態では、第四級アンモニウム保存剤より安全と考えられる保存剤系、例えばｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標）、安定化されたオキシ−クロロ複合体、安定化された過酸化物および過ホウ酸塩、ＥＤＴＡ、トロメタミン、ボラート、ソルバート（ソルビン酸カリウムおよびソルビン酸ナトリウム等）、パラベン（メチル−プロピル、イソプロピルおよびブチル−パラベン等）が好ましく、用いられ得る。本発明の別の実施形態では、点眼液は自己保存性（ｓｅｌｆ ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ）であり得る。溶液を自己保存性にする成分には、限定されるものではないが、亜鉛塩等の無機金属塩、ホウ酸、トロメタミンのピルビン酸部分、アルギニン、ヒスチジン、グアニジン、エデト酸二ナトリウム等およびこれらの混合物が含まれる。

最適ｐＨを実現し、それをその後維持するために、点眼液はｐＨ調節剤および／または緩衝剤を含み得る。点眼製剤に好ましいｐＨ範囲は約４．０〜約８．０であり、最も好ましいｐＨは約５．５〜７．５である。本発明の点眼液は、酢酸またはその塩、ホウ酸またはその塩、リン酸またはその塩、クエン酸またはその塩、酒石酸またはその塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トロメタモール、アルギニン、リジン、ヒスチジン、グアニン等およびこれらの混合物を含んでなる群から選択され得る薬学的に許容可能なｐＨ調節剤を含んでなる。特に、本発明の点眼液中に用いられ得る好ましいｐＨ調節剤には、酢酸、塩酸、トロメタミン、アルギニンおよび水酸化ナトリウムが含まれる。これらの薬剤は、ｐＨを約４．５〜約８．０にするのに必要な量で用いられる。

一実施形態では、本発明の溶液は１または複数の溶媒または共溶媒を含んでなる。薬学的に許容可能な溶媒は、アルコール、例えばエタノール、グリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリコフロール等の群から選択され得る。

上記成分に加えて、本発明の一実施形態は、当該技術分野分野で周知なように、種々の機能的効果を付与するために複数の付加的構成要素を含んでなり得る。例えば、低分子量有機酸がバッファーとして含められ得る。

さらに、本発明は、治療上有効量のプロスタグランジンまたはその類似体と薬学的に許容可能なビヒクルに溶解されたβアドレナリン受容体遮断薬および水溶性賦形剤とを含んでなり且つ界面活性剤を含まない点眼液を罹患した眼に局所投与することを含んでなる、緑内障または高眼圧症を治療する方法を提供する。

一実施形態では、正常血圧ビーグル犬の眼に点眼液を投与することにより、本発明の点眼液の有効性を決定した。様々な時点、具体的にはβアドレナリン受容体遮断薬の有効性がピークとなる時間指標である２時間の時点、プロスタグランジンの治療作用ピークの時間指標である１２時間の時点、およびプロスタグランジンのトラフレベルの指標である２４時間の時点で、眼内圧の低下を記録した。驚くべきことに、本発明の緑内障または高眼圧症を治療する方法は、保存剤のように作用することに加えて界面活性剤の効果を発揮する塩化ベンザルコニウムを含むＸａｌａｃｏｍ（登録商標）の場合のような溶液中に界面活性剤自体または界面活性剤のように作用する保存剤を含む溶液と比べて、眼内圧低下の有効性が向上されていることが見出された。如何なる理論にも限定されるものではないが、本発明者らは、界面活性剤を含まない溶液で有効性が向上したのは眼表面上での吸収／分配に活性薬剤が直接利用可能なためであると考えている。ラタノプロストのようなプロスタグランジンはミセルコアに結合するので、より少ない遊離のラタノプロストが眼表面上での吸収／分配に利用可能でないという仮説を立てることができる。ＢＫＣの様な界面活性剤または保存剤のような他の添加剤を含む点眼剤は催涙および眼の刺激を生じさせるため、当業者は、活性成分の投与量の大部分が失われると予想することができる。その点で本発明の溶液は更なる利点を有する。プロドラッグであるラタノプロストから形成される負に帯電した活性なラタノプロスト酸を正に帯電した塩化ベンザルコニウムが眼の表面から再吸収する可能性もある。この効果の向上は、図Ｉに示される２時間または１２時間の時点におけるデータにより証明されている。最小の効果が予想されるトラフと考えられる２４時間目（図Ｉ）でも効果の向上が証明されている。

Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）、Ｘａｌａｃｏｍ（登録商標）、Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）のような市販参照製品投与後の眼内圧の平均低下率に対する、本発明の溶液を投与した時のイヌの罹患した眼の眼内圧の平均低下率を調べたところ、驚くべきことに、眼内圧の平均低下率は、βアドレナリン受容体遮断薬を単独で含むＴｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）またはＸａｌａｔａｎ（登録商標）のような市販製品または組み合わせて含む市販製品（Ｘａｌａｃｏｍ（登録商標））よりも大きいことが見出された。実施例３の点眼液の投与により達成された平均眼内圧低下は約３４．３７７％であり、一方、ラタノプロスト単独溶液であるＸａｌａｔａｎ（登録商標）では約２６．７６５％、ラタノプロストおよびチモロールの併用製品であるＸａｌａｃｏｍ（登録商標）では約２８．２５８％、チモロール単独溶液であるＴｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）では約２１．０８８％であった。図ＩＩ参照。

驚くべきことに、さらに本発明の点眼液を投与した時の眼内圧低下率を、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）およびＴｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）のような市販のラタノプロストおよびチモロール製品をイヌに併用投与した後の眼内圧低下率と比べたところ、全体として、本発明の点眼液により達成された平均眼内圧低下は約２８．６３％であり、一方、ラタノプロスト（１日１回）およびチモロール（１日２回）を単独で含む市販製品の併用投与では約２６．４９％であった。併用投与は、患者のコンプライスの問題があり且つチモロールの投薬回数が多くなることによる副作用の可能性があるため望ましくないことがある。

本発明の別の実施形態では、本発明の溶液によるＩＯＰ低下は、ラタノプロストおよびチモロールの単独の参照溶液またはＢＫＣ等の界面活性剤を含む多剤混合薬に劣らないか、それよりも優れている。治療期間中のＩＯＰ読取りを行った時点の少なくとも５０％でより大きいか同等な平均ＩＯＰ低下が示される場合、ＩＯＰ低下は劣っていないまたはより優れているとした。

本発明の溶液は溶解度、用量等の異なる２つの活性成分の組合せに関するので、特に界面活性剤を用いず、不完全な可溶化や沈殿等による薬物損失等の加工上の問題に直面しない、両方の活性成分を組み込むことができる薬学的ビヒクルを得ることが重要である。したがって、好ましい一実施形態では、点眼液は、エタノール、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等および混合物等の非水性溶媒を含んでなる。一実施形態では、界面活性剤非存在下でプロスタグランジンまたはその誘導体を溶解するために加熱することなく溶液を調製する場合、非水性溶媒の使用がプロスタグランジンまたはその誘導体に特に有益であることが見出された。

本発明の一実施形態はさらに、ポリマービヒクル（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｖｅｈｉｃｌｅ）を含んでなる点眼液の調製プロセスを提供する。一実施形態では、より多くのβアドレナリン受容体遮断薬が薬学的ビヒクルに溶解されるように大規模なバッチで溶液を調製し、ポリマービヒクルを別個に調製する。粉末形態のポリマー材料は、激しく撹拌されている注射用蒸留水の渦にゆっくりと添加するべきである。このポリマービヒクル調製プロセスは、ポリマーの種類および性質に応じて高温で行われ得る。膨張またはゼラチン化した粒子を完全に溶解させるために溶液はゆっくりと撹拌され得る。ポリマービヒクル等の水溶性賦形剤を調製した後、活性成分相を調製する、すなわちマレイン酸チモロールを別個に注射用蒸留水に溶解させる。別個に、撹拌下で上記溶液にホウ酸等の１または複数の緩衝剤を添加して溶解させてよい。同様に、撹拌下で上記溶液に塩化亜鉛等の自己保存性薬剤（ｓｅｌｆ ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）およびｐＨ調節剤トロメタミンを添加して溶解させる。別個に、例えばラタノプロスト等のプロスタグランジン誘導体を、ポリエチレングリコール４００等の非水性溶媒中に取り、撹拌する。この非水性溶液を、撹拌しながらマレイン酸チモロール水溶液に添加する。ラタノプロストの用量は非常に低いので、そのような低用量の薬物を含む溶液は高い精度で非常に注意深く扱う必要がある。次いで、溶液を濾過する。無菌濾過された注射用蒸留水で体積を２０Ｌにし、３０分間撹拌する。ｐＨをモニタリングし、必要であれば５．７〜６．３に調整する。好ましくは、ｐＨ調節ステップは行われない。再度、２〜２０μｍのガラス繊維ディスクフィルターを用いて溶液を無菌濾過する。このステップを、ポリマーのフィッシュアイタイプのゲル粒子が存在しない均質なポリマー溶液を作製するためのポリッシングと名付ける。次いで、溶液を容器に充填し、その後、容器を密封する。容器を窒素でパージしてもよい。

一実施形態では、本発明の点眼液の調製プロセスは以下を含んでなる：
ａ．オートクレーブによる無菌ポリマー相の調製
ｂ．無菌濾過による無菌薬物相の調製
ｃ．無菌条件下での２つの相の混合
ｄ．必要に応じて、２〜７５ミクロンのフィルターを用いた濾過によるポリッシング
ｅ．点眼剤ディスペンサー容器への充填およびパッケージング。

一実施形態では、本発明の点眼液の調製プロセスは以下を含んでなる：
ａ．非水性溶媒中でのプロスタグランジン相の形成
ｂ．非水性プロスタグランジン相を水性βアドレナリン受容体遮断薬溶液に撹拌しながらゆっくり徐々に添加すること
ｃ．オートクレーブによる無菌ポリマー相の調製
ｄ．無菌条件化での２つの相の混合
ｅ．必要に応じて、２〜７５ミクロンのフィルターを用いたポリッシングによる異物微粒子の除去
ｆ．点眼剤のディスペンサー容器への充填およびパッケージング

上記に本発明の概略を開示したが、以下に実施例を参照して更なる態様をさらに説明および例示する。しかし、実施例は単に本発明を例示するために記載するものであり、これらへの限定と見なされるべきではない。

実施例１〜２

実施例１および２に係る点眼液を手順に従って調製する。

実施例１の点眼液を、パリレンコーティングされた容器および非コーティングＬＤＰＥ容器中に保存した。驚くべきことに、パリレンコーティングされたボトル中で保存された時に、化学的アッセイの点から、溶液が安定なままであることが見出された。

さらに、実施例１の化学的に安定な点眼液を抗高血圧作用の有効性について６頭のビーグル犬で調べた。実験期間は１０日間とした。２５ｎｇ／μｌのラタノプロストを含む実施例１の溶液３０マイクロリットルをビーグル犬の眼に滴下した。最初の１２時間および２４時間の時点で眼内圧低下の測定値を記録した。有効性実験の結果を以下の表３に示す。

表３から、界面活性剤を含まない本発明の点眼液は、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）の半分の用量で投与された時、眼内圧低下の点でほぼ同等な有効性を達成したと結論付けることができる。したがって、ラタノプロストの半分の用量で同等な有効性が達成されるという驚くべき効果がある。この効果は実際、驚くべきことであり、予想されていないことであった。さらに、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）と比べて本発明の点眼液中に半分しか存在しないラタノプロストは、６時間、１２時間および２４時間の時点で眼内圧を低下させていた。予期されなかったことに、１２時間の時点での眼内圧低下率はＸａｌａｔａｎ（登録商標）の１２時間目における眼内圧低下率よりも大きいことがさらに見出された。

実施例３

界面活性剤を用いずに、明細書本文に記載されているように溶液を調製した。最終溶液の透過率は９８．４５％であった。様々な条件で１ヶ月保存した時の透過率は以下の値を示した。また、溶液は、表４に示されているように、パリレンコーティング容器中で保存した時、非コーティングＬＤＰＥ容器と比べて安定であった。

コーティングされたボトル中で溶液を１ヶ月間安定に維持した時には活性成分の効力の消失はなかったが、コーティングされていないＬＤＰＥプラスチックボトルでは、原薬（ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）の有意な効力消失が観察された。このことは、パリレンコーティングがＬＤＰＥプラスチック容器上への原薬の吸収／吸着を防止できることを示している。

実施例４
界面活性剤を含まず、好ましくは保存剤を実質的に含まない、本発明の点眼液を、ＵＳＰ／ＪＰに準拠した抗微生物有効性試験に供した。結果を以下の表６に示す。

本発明の点眼液は公定書の抗微生物有効性試験基準を満たしていると結論付けることができる。

実施例５

ラタノプロストの代わりにトラボプロストを用いたこと以外は実施例３と同様のプロセスにより、実施例５の構成要素の点眼液を調製した。ｐＨは６．０に調整した。透過率は９８．９１３であった。

実施例６

マレイン酸チモロールの代わりに別のβアドレナリン受容体遮断薬であるベタキソロールを用いたこと以外は実施例３と同様のプロセスにより、実施例６の構成要素の点眼液を調製した。ｐＨは６．０に調整した。透過率は９６．４７３であった。

実施例７

マレイン酸チモロールの代わりに別のβアドレナリン受容体遮断薬であるベタキソロールを用い、ラタノプロストの代わりにトラボプロストを用いたこと以外は実施例３と同様なプロセスにより、実施例７の構成要素の点眼液を調製した。ｐＨは６．０に調整した。透過率は９８．２６６であった。

実施例８
実施例３で調製した溶液を、正常血圧ビーグル犬を用いた有効性比較実験に供した。有効性は、３つの参照市販製剤、すなわち、それぞれラタノプロストおよびマレイン酸チモロールの組合せ、ラタノプロストのみおよびマレイン酸チモロールのみを含むＸａｌａｃｏｍ（登録商標）、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）およびＴｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標））と比較した。

各群につき３頭の健康なビーグル犬を用いた。治療前２日間にわたり、３０ Ｃｌａｓｓｉｃ Ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ ３０（ライヘルト社（Ｒｅｉｃｈｅｒｔ）、米国）を用いてＡＭ８時およびＰＭ８時に両目の治療前の眼内圧測定値を得、初期眼内圧読取値と見なした。３〜１２日目に、治療する眼に実施例３、ＸａｌａｃｏｍおよびＸａｌａｔａｎの溶液３０μｌを１日１回、ａｍ８時に滴下し、一方、Ｔｉｍｏｐｔｉｃは、１日２回、ａｍ８時およびｐｍ８時に治療する眼に３０μｌを滴下した。３日目の医薬滴下後２、６、１２および２４時間目にＩＯＰを測定し、４〜１２日目の投薬後２、１２および２４時間目にＩＯＰを測定した。治療期間後１３〜１７日目に１日１回ａｍ９時にＩＯＰ測定値を得た。

本発明の溶液を投与した時の２４時間以内のイヌの相対的眼内圧低下率およびＸａｌａｔａｎ（登録商標）、Ｘａｌａｃｏｍ（登録商標）、Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）のような既に入手可能な市販製品投与後の眼内圧低下率を計算した。

グラフ化のために眼内圧の低下を２時間、１２時間および２４時間の時点でプロットすると、図Ｉに示すようにプロットされる。治療する眼を医薬に最初にさらした時の最初の２４時間の間、本発明の溶液のＩＯＰ低下はＸａｌａｔａｎ（登録商標）、Ｘａｌａｃｏｍ（登録商標）およびＴｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）等のその他の市販製剤より大きかった。さらに、治療期間全体を通して、本発明の溶液の投与による眼内圧低下が市販製剤よりも大きいことが観察された。

実施例９
実施例３と同様に調製した溶液を正常血圧ビーグル犬における有効性比較試験に供した。有効性は、共投与された参照市販製剤、すなわちそれぞれラタノプロストおよびマレイン酸チモロールを含むＸａｌａｔａｎ（登録商標）およびＴｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）と比較した。治療前２日間にわたり（１日目〜２日目）ａｍ８時およびｐｍ８時に各ビーグル犬の両目の治療前のＩＯＰ測定値を得た。３日目に、動物６頭からなる２つの群に動物を分けた。１方の群の動物には被験物（本発明の実施例３）３０μｌを１日１回片眼に滴下し、もう１方の群は、３０μｌのＸａｌａｔａｎ（登録商標）を１日１回および３０μｌのＴｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）を１日２回、同じ眼に滴下し、これを１０日間行い、前述したようにＩＯＰ読取値を測定した。本発明の点眼液をＸａｌａｔａｎ（登録商標）およびＴｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）の併用投与と比べた時、ほぼ同じまたはわずかに高い有効性が確認された（図ＩＩＩ）。

比較例１

手順：
１．温度２０〜２５℃の注射用蒸留水（ＷＦＩ）を容器に入れる。連続撹拌しながら、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム／ホウ砂、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸カリウムおよびマレイン酸チモロールを添加して溶解させる。上記で添加した全成分が完全に可溶化し、視覚的に溶液が清澄であることを確認する。
２．ガラスビーカーにラタノプロストおよびヒマシ油を取る。これをガラス棒で撹拌する。別のビーカーにマクロゴール１５ヒドロキシステアラートを取り、６５〜７０℃に加熱する。融解後、これを上記油相に移す。乾燥ガラス棒を用いて６５〜７０℃で撹拌する。加熱して温度を６５〜７０℃に維持する。
３．ＷＦＩを取り、シルバーソン社製ホモジナイザーを取り付けた容器中でこれを７０〜７５℃に加熱する。更なる少量のＷＦＩを取り、別の３１６容器中でこれを７０〜７５℃に加熱し、使用時まで７０〜７５℃の温度を維持する。
４．高速で撹拌しながら７０〜７５℃でＷＦＩに油相を滴下する。
５．油相およびマクロゴール−１５−ヒドロキシステアラートに用いた容器を、予め加熱しておいた更なるＷＦＩですすいで、高速で撹拌している７０〜７５℃の上記溶液に添加する。高速撹拌を１０分間続けた。速度を落とす。温度を下げる。穏やかに撹拌しながらプロピレングリコールを添加する。
６．撹拌下の溶液に、ステップ１で調製したチモロール溶液を添加する。
７．ｐＨをチェックする。
８．ＷＦＩで体積を調節する。

明細書に記載されているように透過率を記録した。透過率はわずか２．１９％であった。

比較例２

比較例１の調製と同様な手順で比較例２を調製した。比較例２は、比較例１よりも少ない量のヒマシ油を含む点で比較例１と異なる。このようにして調製した溶液の透過率を調べた。透過率は最初の時点で７９．１であり、２〜８℃で６ヶ月保存した時、透過率は６５．７であった。

したがって、プロスタグランジンおよびβアドレナリン受容体遮断薬を組み合わせた溶液に界面活性剤と共に油を導入すると清澄な溶液が得られないと結論付けることができる。

Claims (8)

1. 治療上有効量のプロスタグランジンまたはその類似体と、薬学的に許容可能なビヒクルに溶解された水溶性賦形剤とを含んでなる点眼液であって、該溶液が界面活性剤を含まない、点眼液。
2. βアドレナリン受容体遮断薬をさらに含んでなる、請求項１に記載の点眼液。
3. 前記水溶性賦形剤が、水溶性ポリマーまたは１以上の浸透促進剤である、請求項１に記載の点眼液。
4. 前記点眼液が、有機水銀化合物、第四級アンモニウム化合物または置換されたアルコールもしくはフェノールである保存剤を含まない、請求項１に記載の点眼液。
5. 前記点眼液が、パリレンコーティングされたプラスチックボトル中に保存されてなる、請求項３に記載の点眼液。
6. 治療上有効量のプロスタグランジンまたはその類似体と、共溶媒と、自己保存系と、所望により、粘度増強剤およびバッファーからなる群から選択される薬学的に許容可能な賦形剤と、から本質的になる点眼液。
7. 前記粘度増強剤が水溶性ポリマーである、請求項６に記載の点眼液。
8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の点眼液を罹患した眼に局所投与することを含んでなる、緑内障または高眼圧症を治療する方法。

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