CN107771074B - 可滴落眼科比马前列素凝胶 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可滴落眼科凝胶，所述凝胶具有包含0.003至0.03重量％的比马前列素，＞0.2重量％的聚丙烯酸酯，0.2至10重量％的聚维酮(PVP)、葡聚糖、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素(CMC)或聚(乙烯醇)(PVA)，产生200至400mosml/kg的渗透压的量的等渗剂，0.05至0.4重量％的量的调节粘度的盐，调节pH到6至8的量的碱，和通常用于眼科凝胶的赋形剂的组合物，具有200至2000mPa.s范围的粘度。

Description

可滴落眼科比马前列素凝胶

发明领域

本发明涉及可滴落眼科比马前列素凝胶，其中所述凝胶具有包含以下物质的组合物：比马前列素；聚丙烯酸酯(卡波姆)；聚维酮(PVP)，葡聚糖，聚乙二醇(PEG)或聚(乙烯醇)(PVA)；等渗剂；用于调节粘度的盐；用于调节pH至6-8的碱；通常用于眼科凝胶的赋形剂和水。所述凝胶计划用作药物和用于治疗升高的眼内压(IOP)。

背景技术

现在局部应用的前列腺素类似物是降低眼内压的最新创新药物。除了它们对IOP的强力效果以外，缺少明显的全身副作用和每天一次的给药使得前列腺素类似物迅速成为青光眼和眼压过高的一线治疗。几种试剂已经批准被配制成“经典”水性滴眼剂，其含或不含防腐剂。很明显，比马前列素在这种药物类型中在降低IOP方面显示出最大的效率，然而，在最常见报告的这组常见副作用(像结膜充血和刺激)中，比马前列素滴眼剂可能具有稍高的充血发生率。

比马前列素是一种前列腺素类似物，其具有化学(IUPAC)名(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(E，3S)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯基]环戊基]-N-乙基庚-5-烯酰胺和式I：

含0.03重量％的比马前列素和0.005重量％的苯扎氯铵(防腐剂)的产品的功效显示通过尤其降低结膜充血的发生率来改善局部耐受的显著效果。

EP 1753434公开了包含0.005至0.02重量％的比马前列素和100ppm至250ppm的苯扎氯铵的组合物，其中所述组合物是配制用于局部给予眼睛的水性液体。

改善局部耐受性并降低局部副作用的发生率的替代方法由施加不含防腐剂的滴眼剂组成。EP 2598117描述了一种不含防腐剂的比马前列素0.03％溶液，其被发现与含防腐剂的比马前列素0.03％“非劣等效(non-inferior and equivalent)”，两种产品的安全性概况相似。

EP 2127638和EP 2178504公开了与EP 2598117不同的含有比马前列素的制剂。EP2127638涉及包含PGF2α类似物的水性眼科溶液，在基本上由聚乙烯组成的容器中该溶液含有非离子型表面活性剂、稳定剂，并且基本上不含防腐剂。PGF2α类似物选自拉坦前列素、异丙基乌诺前列酮、曲伏前列素、比马前列素和他氟前列素。

EP 2178504公开了一种不含抗微生物防腐剂的眼科溶液，其包含作为活性物质的至少一种前列腺素和作为增溶剂的表面活性剂，其特征在于该增溶剂为聚氧乙烯-15-羟基硬脂酸酯，并且其特征在于该溶液中的前列腺素浓度在0.02和1.5g/1之间；以下前列腺素被命名：拉坦前列素，曲伏前列素，比马前列素，他氟前列素，乌诺前列酮。

US 2011/319487 A1公开了一种眼科溶液，其活性成分包括至少一种前列腺素且不含抗微生物剂。此外，眼科溶液包含增溶剂，胶凝剂，卡波姆聚合抑制剂和共胶凝/共增溶剂，并且显示出8至20mPa*s的粘度。

在此情况下，欧洲药典(Ph.Eur.)就配制局部应用的眼部药物规定：“眼部制剂是无菌的……滴眼剂可含有赋形剂，例如，以调节制剂的张力或粘度，调节或稳定pH，增加活性物质的溶解度，或稳定制剂。这些物质不会对预期的药物作用产生不利影响，或在使用的浓度下不会引起不适当的局部刺激。

多剂量容器中提供的水性制剂含有合适浓度的合适抗微生物防腐剂，除非制剂本身具有足够的抗微生物性质。选择的抗微生物防腐剂必须与制剂中的其他成分相容，并且在滴眼剂使用期间必须保持有效。”

发明内容

本发明的目的是根据欧洲药典(Ph.Eur.)的规则提供可滴落的，稳定的眼科比马前列素凝胶，用于控制眼部制剂和滴眼剂的开发，配制和制造，从而与现有技术水平相比延长眼睛上的滞留时间以改善其潜在效力和局部耐受性，并且使次级效应最小化。此外，必须仅采用已经用于眼部制剂的已知成分和用于制造这种产品的标准方法。

待施加于眼睛的凝胶必须具有以下性质：

-为确保患者的依从性，对于凝胶正确和方便地处理是必不可少的，

即，应将凝胶的粘度调节到可从市售容器或小瓶(类似于滴眼剂并与眼用软膏不同)中滴落的范围。

-另一方面，由所施加的凝胶滴剂和泪膜产生的混合物的粘度应该在眼睛所耐受的范围内。

因此，本发明的一个目的是开发制剂，目标是制备在眼部表面上具有延长的滞留时间的可滴落凝胶，其是专门为眼科中使用的活性成分比马前列素设计。

新制剂考虑Ph.Eur.有关以下特性的要求：

张力：足量的盐和/或中性有机物质，以调节渗透压在眼睛的耐受范围内(即，约200-400mosmol/kg)，优选的范围是270-330mosmol/kg。由于也可含有除调节渗透压之外的另一功能的盐，必须考虑它们对张力的贡献，需要用张力剂适当调节。用于调节含聚丙烯酸酯的眼科凝胶中的张力的非常合适的试剂是有机多元醇，例如甘露醇，山梨糖醇或甘油。特别优选的试剂是甘油，因为所需物质的量比甘露醇或山梨糖醇低，由于其分子量较低。甘油是液体，而甘露醇和山梨糖醇是固体。因此，该制剂含有更多的液体和水，并且更接近泪膜中的天然含量-甘油的另一个优点。

粘度：聚丙烯酸酯(卡波姆)是产生凝胶粘度的主要成分。根据本发明，可以使用任何市售类型的聚丙烯酸酯(卡波姆型)。选择分子量在1，000,000和4,000,000之间的水溶性类型是有用的，在具体情况下它们是卡波姆934，934P，940，941，951，954，974，974P，980，981(参见H.P.Fiedler，《制药，化妆品及相关领域的赋形剂词汇》(Lexikon derHilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete)，第三版，1989，Cantor Aulendorf编，标字：聚丙烯酸，卡波普(Carbopol))。

由于就粘度而言的卡波姆制剂对无机和有机来源的离子化合物敏感，必须找到适合于稳定“凝胶结构”并防止凝胶中沉淀的聚合物载体。加入作为载体的第二种聚合物(参见例如，EP 0562445)以在所需粘度(200-2000mpa·s；Brookfield RVDV-II粘度计，用SSA27/13R，转子SC4-27，100rpm，25℃)范围内改善稳定性和易处理性。合适的第二聚合物是聚维酮(PVP)，葡聚糖或聚乙二醇(PEG)或羧甲基纤维素(CMC)或聚(乙烯醇)(PVA)；最优选的是聚(乙烯醇)(PVA)和聚维酮(PVP)。

粘度调整：此外，必须调整产品的粘度，使其能够用填充滴眼剂的常规的标准器具填充到常规的塑料瓶中。尽管基本上任何一价盐都能达到此目的，但优选使用乙酸钠来相应地调节制剂的粘度(因为该化合物是卡波姆中的合成杂质)。此外，制造含有第二种聚合物的卡波姆凝胶的证据表明，固定量的乙酸钠不能持续产生任何市售卡波姆批次所指定的粘度。这个观察结果归因于不可避免的卡波姆粘度的批间差异，尽管卡波姆原料符合规格。

调整或稳定pH：氢氧化钠，氢氧化钾或有机碱的溶液适用于将pH调节至眼睛所耐受的范围内(pH约6至8，优选pH 7.3)。最优选的有机碱是氨基丁三醇(trometamol)(三(羟甲基)-氨基甲烷)，因为它是一种非离子型化合物，其不会通过干扰聚丙烯酸酯凝胶结构而影响粘度。

增溶剂(增加活性物质的溶解度)：尽管比马前列素的溶解度比一些其他前列腺素类似物的溶解度更好，但合适的增溶剂有助于制造和稳定成品。优选的增溶剂是聚山梨酸酯。

抗微生物防腐剂：如果凝胶含有防腐剂，则优选苯扎氯铵(BAC)，尽管通常掺入滴眼剂中的防腐剂也可以使用。

新制剂中使用的任何物质必须与卡波姆相容(进一步符合Ph.Eur.的要求)。

现在已经发现，与现有技术相比，用根据权利要求1的稳定的可滴落眼科凝胶组合物可以改善潜在的功效并且减少次级效应。甚至使用与现有技术相比更低剂量的比马前列素，也可以达到相当的潜在效力和局部耐受性。

因此，本发明涉及可滴落眼科凝胶，所述凝胶包含

1)量为0.003-0.03重量％的比马前列素，

2a)量为＞0.2重量％的聚丙烯酸酯(卡波姆)，

2b)聚维酮(PVP)，葡聚糖，聚乙二醇(PEG)，羧甲基纤维素(CMC)或聚(乙烯醇)(PVA)，其量为0.2-10.0重量％，

3)产生渗透压为200-400mosml/kg，优选270-330mosmol/kg的量的等渗剂，

4)用于调节粘度的盐，其量为0.05至0.4重量％，

5)将pH调节至6至8，优选pH 7.3的量的碱，

6)通常用于眼科凝胶的赋形剂，例如增溶剂，和

7)水(“适量”)，

具有在200至2000mpa·s范围内的粘度。

为了提供具有200至2000mpa·s范围内的粘度的可滴落眼科凝胶，在复合混合物中量＞0.2重量％的聚丙烯酸酯(卡波姆)是必需的。

以重量％表示的成分含量是针对眼科凝胶的总重量。

在从属权利要求2至11中公开了凝胶的优选实施方式。

优选地，聚丙烯酸酯的量在＞0.2重量％至3.0重量％的范围内，优选在＞0.2重量％至0.7重量％的范围内。

优选地，凝胶包含小于0.01重量％的量，更优选小于0.0045重量％的量的比马前列素。

比马前列素的量小于0.003重量％时，效果不足。

优选地，凝胶含有分子量在1，000,000和4,000,000之间的类型的聚丙烯酸酯。

优选地，所使用的第二聚合物是聚(乙烯醇)或聚维酮。

如果使用作为第二聚合物的聚(乙烯醇)的量为0.2-0.8％，则优选完全水解的等级，即水解度至少为99％，且分子量为15,000-200,000。

如果第二种聚合物是聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮或PVP)，那么凝胶优选包含量＞0.8至10.0重量％的聚维酮；更优选量＞2.5至10重量％的聚维酮，因为这些凝胶出乎意料地显示出比用聚(乙烯醇)作为第二聚合物的凝胶更好的效果(参见表2和图2)。优选地，聚维酮是K25型或K30型。

优选地，该凝胶还包含作为等渗剂的1.2-5.5重量％的量的山梨糖醇，甘露糖醇或甘油以产生200-400mosml/kg，优选270-330mosmol/kg的渗透压。更优选地，等渗剂是1.2-3重量％，最优选2重量％的量的甘油。

优选地，凝胶包含0.1至0.8重量％的碱以将pH调节至6至8，优选至pH 7.3。

优选地，碱是氨基丁三醇，即三(羟甲基)-氨基甲烷。

优选地，凝胶是不含防腐剂的。

优选地，凝胶含有抗微生物防腐剂作为赋形剂。

优选地，含防腐剂的凝胶包含苯扎氯铵作为防腐剂，更优选0.005-0.02重量％。

此外，本发明的凝胶的特征是200至2000mpa·s的粘度(Brookfield粘度计)。其旨在用作药物和用于治疗升高的眼内压。

赋形剂，即在新制剂中使用的任何物质必须与卡波姆相容(进一步符合Ph.Eur.的要求)，并且优选为熟知的眼部制剂。

制造工艺

优选地，凝胶在具有内置搅拌器的容器中配混。它配备用于真空工作和饱和蒸汽灭菌。成品凝胶产品的灭菌可以通过蒸汽灭菌完成。或者，将抵触该工艺条件的赋形剂的混合溶液进行蒸汽灭菌，并将含有比马前列素加增溶剂的溶液(如果有的话)以及不耐蒸汽灭菌的赋形剂溶液通过膜过滤(对低粘度水滴眼剂进行灭菌的标准程序)加入到先前蒸汽灭菌的赋形剂混合溶液中。

最后，如果眼部凝胶是不含防腐剂的，即例如，没有苯扎氯铵(BAC)，则将灭菌的成品无菌填充到预先灭菌的多剂量塑料容器中，分别装入(无菌的)单剂量容器中。

附图简要说明

图1是比马前列素药代动力学图，其中比较本发明的凝胶(黑色柱)与现有技术(灰色柱)的AUC(曲线下面积)值。图2显示了AUC值，比较含有聚(乙烯醇)(PVA)(虚线柱)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(黑色柱)的本发明的凝胶与现有技术(灰色柱)。

实施例1

含聚(乙烯醇)的含防腐剂的比马前列素0.004％凝胶：

溶液A：通过在搅拌下加热到95℃，将1.6g聚(乙烯)醇溶解在30.4g纯化水中。

溶液B：将1.05g氨基丁三醇溶解在10g纯化水中。

溶液C：在90g纯化水中溶解8mg比马前列素，4m1苯扎氯铵1％溶液，4.8g甘油，0.44g乙酸钠·3H₂O，最后分散0.70g卡波姆。

将溶液C与溶液A合并，然后加入溶液B，并用纯化水完成使最终重量达到200.0g。在30分钟期间混合。在121-124℃下高压灭菌混合物20分钟。必要时，使用真空脱气设备以获得无泡凝胶。

该凝胶清澈透明无色，pH为7.47，粘度为450mPa·s，且渗透压为291mosm/kg。

实施例2

含聚(乙烯醇)的不含防腐剂的比马前列素0.004％凝胶：

溶液A：通过在搅拌下加热到95℃，将0.8g聚(乙烯)醇溶解在15.2g纯化水中。

溶液B：将0.5g氨基丁三醇溶解在10g纯化水中。

溶液C：在45g纯化水中溶解4mg比马前列素，50μl聚山梨酯80，2.4g甘油，0.22g乙酸钠·3H₂O，最后分散0.35g卡波姆。

将溶液C与溶液A合并，然后加入溶液B，并用纯化水完成使最终重量达到100.0g。在30分钟期间混合。在121-124℃下高压灭菌混合物20分钟。必要时，使用真空脱气设备以获得无泡凝胶。

该凝胶清澈透明无色，pH为7.30，粘度为422.5mPa·s，且渗透压为295mosm/kg。

实施例3：

含聚维酮的含防腐剂的比马前列素0.004％凝胶：

溶液A：将4.0g聚维酮和1.02g氨基丁三醇溶于40克纯化水中。

溶液B：将8.4mg氨基丁三醇(5％过量)溶解在5g纯化水中。

混合物C：将0.37g乙酸钠·3H₂O，4ml苯扎氯铵1％溶液，和4.6g甘油溶于80g纯化水中，然后分散0.7g卡波姆。以合适的部分使用总共10g的纯化水以在加入步骤期间冲洗容器。在30分钟内搅拌混合物，然后在121-124℃下高压灭菌混合物C 20分钟。

成品凝胶的制备：将溶液B通过无菌膜过滤器(孔径0.22μm)加入混合物C中，用纯化水冲洗，然后通过无菌膜过滤器(孔径0.22μm)加入溶液A，用纯化水冲洗；在加入步骤期间使用分成合适部分的总共30g的纯化水冲洗容器和膜过滤器。最终通过用纯化水调整至200.0g的最终重量来完成操作。

必要时，使用真空脱气设备以获得无泡凝胶。

该凝胶清澈透明浅黄色，pH为7.20，粘度为465mPa·s，且渗透压为295mosm/kg。

实施例4：

含聚乙烯吡咯烷酮的不含防腐剂的比马前列素0.004％凝胶：

溶液A：将4.0g聚维酮和1.02g氨基丁三醇溶于30g纯化水中。

溶液B：将8.4mg氨基丁三醇(5％过量)溶解在5g纯化水中。

混合物C：将0.37g乙酸钠·3H₂O，和4.6g甘油溶于80g纯化水中，然后分散0.7g卡波姆。以合适的部分使用总共10g的纯化水以在加入步骤期间冲洗容器。在30分钟内搅拌混合物，然后在121-124℃下高压灭菌混合物C 20分钟。

成品凝胶的制备：将溶液B通过无菌膜过滤器(孔径0.22μm)加入混合物C中，用纯化水冲洗，然后通过无菌膜过滤器(孔径0.22μm)加入溶液A，用纯化水冲洗；在加入步骤期间使用分成合适部分的总共30g的纯化水冲洗容器和膜过滤器。最终通过用纯化水调整至200.0g的最终重量来完成操作。

必要时，使用真空脱气设备以获得无泡凝胶。

该凝胶清澈透明浅黄色，pH为7.22，粘度为467.5mpa·s，且渗透压为292mosm/kg。

兔中药代动力学研究

在兔中的药代动力学研究通常提供了非临床证实，具有不同组成的制剂可具有与批准的现有技术制剂

相当的表现(参见

评估报告”(参考：EMA/105752/2010))。

0.1mg/ml滴眼剂的组成如下：

比马前列素0.1mg/ml，苯扎氯铵0.2mg/ml，氯化钠，磷酸氢二钠七水合物，柠檬酸一水合物，盐酸或氢氧化钠(调节pH)，纯化水。

0.3mg/ml滴眼剂的组成如下：

比马前列素0.3mg/ml，苯扎氯铵0.05mg/ml，氯化钠，磷酸氢二钠七水合物，柠檬酸一水合物，盐酸或氢氧化钠(调节pH)，纯化水。

如在房水和虹膜-睫状体中测定的比马前列素的眼吸收是“眼生物利用度”的可接受量度，其允许评估临床效力。以下设计中已经测试了各种含比马前列素的眼部凝胶：

色素兔(HY79b品种)，每组6只，每次3只，在右眼和左眼单次灌注30μl。给药后1小时和4小时，从两只治疗的眼睛中取得房水(AH)和虹膜-睫状体(ICB)样品。在AH和ICB样品中比马前列素和比马前列素酸(比马前列素的主要活性代谢物)的测定产生用于计算0和4小时之间的曲线下面积(AUC)的浓度曲线。在眼部药代动力学中，在AH和ICB中的药物浓度图中确定AUC。在特定时间点测量浓度，梯形法则用于计算作为浓度*时间(AH中的单位[ng*h/m1]和ICB中的[ng*h/g])的AUC。在每个时间点添加比马前列素和比马前列素酸(换算成比马前列素)的含量，然后计算AUC 0-4。表1和表2中的“AUC 0-4h”列显示了结果(参见图1和图2)，其可以被认为是渗透到眼组织中的药物量的等效物。

表1：

在第六和第七列中，显示了AUC对比

0.3mg/ml(＝Lum 0.03重量％)(不含防腐剂)的平均AUC的比率以及AUC对比

0.1mg/ml(＝Lum 0.01重量％)的平均AUC的比率。表2显示了相同的布局，然而，表1中的第六列对比Lum 0.03％的比率由表2中的PVP含量代替。

表2：

在图1和图2中，AUC-值绘制在纵轴上，且不同的比马前列素浓度绘制在横轴上。在每个柱上方绘制不同量的苯扎氯铵(BAC)。0.02重量％(0.02％重量)的量是指相对于比马前列素组合物200ppm的量。例如，在最左边的组合物中，BAC的量是200ppm。在图1和2中，虚线表示测试的

0.01％的样品的平均AUC(平均值：图1中的75.44和图2中的51.95)。

在图1中，还包含0.05重量％的聚山梨酯80(PS)的本发明的比马前列素凝胶在相应的柱上标记有“+PS”。

令人惊讶的结果是，基于比马前列素浓度，与

相比，凝胶实现了比马前列素的眼部生物利用度的2-3倍增加。仅含40％制剂

0.01％的各种比马前列素凝胶提供了基本类似的眼部生物利用度(参见图1)。从图1中可以看出，具有仅0.004重量％的量的比马前列素的本发明的凝胶(黑色柱)显示与具有较高浓度的比马前列素(0.01和甚至0.03重量％)的现有技术的制剂

的AUC值相当的AUC值(对于

0.01％的平均值，灰色柱和虚线)。

此外，浓度为0.01重量％且不含BAC(0ppm)的本发明的凝胶与具有相同的0.01重量％浓度和200ppm的BAC的

相比显示出增加的AUC值。

在0.03重量％的

与本发明的凝胶之间的比较中可以看出最显著的效果。可以观察到与

的制剂相比，比马前列素的眼部生物利用度增加了三倍(图1图表右边的四个柱)。

甚至更令人惊讶的是(参见图2)，含聚维酮作为第二聚合物的本发明的凝胶(黑色柱)(含有与现有技术制剂

(灰色柱和虚线表示

0.01％的平均值)相同量的比马前列素(0.01重量％))和含有聚(乙烯)醇作为第二聚合物的比马前列素凝胶(虚线黑色柱)显示的AUC值约为

的AUC值的4倍高，为与具有聚(乙烯)醇的比马前列素凝胶的AUC值的1.5倍高。对于较高浓度的比马前列素(0.03重量％)，与含防腐剂的参比制剂

相比，用聚维酮作为第二聚合物的含防腐剂的比马前列素凝胶的比马前列素的眼部生物利用度增加三倍(图2图表中的右侧两柱)。

显然，新的凝胶载体比

的“透明，等渗，无色，无菌眼科溶液”更有效地支持比马前列素渗透到眼部组织中。

对于表1和表2中以及图中所示的任何产品，在兔模型中观察到的眼部耐受性在球结膜水肿，撕裂，角膜混浊和结膜发红方面是等同的。

Claims (20)

1.一种可滴落眼科凝胶，所述凝胶包含

1)0.003至0.03重量％的量的比马前列素，

2a)>0.2重量％的量的聚丙烯酸酯，

2b)0.2至10.0重量％的聚维酮、葡聚糖、聚乙二醇、羧甲基纤维素或聚(乙烯醇)，

3)产生200至400mosmol/kg的渗透压的量的等渗剂，

4)0.05至0.4重量％的量的调节粘度的盐，

5)调节pH到6至8的量的碱，

6)通常用于眼科凝胶的赋形剂，和

7)水，

并且具有200至2000mPa·s范围的粘度，在25℃下用Brookfield RVDV-II粘度计测量。

2.如权利要求1所述的可滴落眼科凝胶，其特征在于，所述渗透压为270至330mosmol/kg。

3.如权利要求1所述的可滴落眼科凝胶，其特征在于，所述pH为7.3。

4.如权利要求1所述的可滴落眼科凝胶，其特征在于，聚丙烯酸酯的量在>0.2重量％至3.0重量％的范围内。

5.如权利要求1所述的可滴落眼科凝胶，其特征在于，聚丙烯酸酯的量在>0.2重量％至0.7重量％的范围内。

6.如权利要求1-5中任一项所述的可滴落眼科凝胶，其特征在于，聚维酮的量在>0.8重量％至10重量％的范围内。

7.如权利要求1-5中任一项所述的可滴落眼科凝胶，其特征在于，聚维酮的量在>2.5重量％至10重量％的范围内。

8.如权利要求1-5中任一项所述的凝胶，其特征在于，比马前列素的量小于0.01重量％。

9.如权利要求1-5中任一项所述的凝胶，其特征在于，比马前列素的量小于0.0045重量％。

10.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，包含1.2至5.5重量％的量的作为等渗剂的山梨糖醇，甘露醇，或甘油。

11.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，包含0.1至0.8重量％的量的碱。

12.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，所述碱是氨基丁三醇。

13.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，含有具有1,000,000和4,000,000之间的分子量的类型的聚丙烯酸酯。

14.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，不含防腐剂。

15.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，含有苯扎氯铵作为防腐剂。

16.如权利要求15所述的凝胶，其特征在于，苯扎氯铵的量在0.005至0.02重量％的范围内。

17.一种含有权利要求1-14中任一项所述的可滴落无防腐剂眼科凝胶的单剂量容器。

18.一种含有权利要求1-13、15或16中任一项所述的可滴落含防腐剂眼科凝胶的多剂量塑料容器。

19.用作药物的权利要求1-16中任一项所述的凝胶。

20.用于治疗升高的眼内压的权利要求1-16中任一项所述的凝胶。

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