BR112017026552B1 - Gel de bimatoprosta oftálmico administrável sob forma de gota, uso do referido gel, recipiente de dose única e recipiente de plástico de multidose - Google Patents
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Abstract
GEL DE BIMATOPROSTA OFTÁLMICO ADMINISTRÁVEL SOB FORMA DE GOTA. A invenção refere-se a uma gel oftálmico administrado sob forma de gota, o referido gel com uma composição compreendendo bimatoprosta em uma quantidade de 0,003 a 0,03% em peso, poliacrilato em uma quantidade de >0,2% em peso, povidona (PVP), dextrano, polietileno glicóis (PEG), carboximetilcelulose (CMC) ou poli(álcool vinílico) (PVA) em uma quantidade de 0,2 a 10% em peso, um agente isotonizante em uma quantidade para produzir uma osmolalidade de 200 a 400 mosml/kg, um sal para ajustar a viscosidade em uma quantidade de 0,05 a 0,4% em peso, uma base em uma quantidade para ajustar o pH para 6 a 8 e excipientes normalmente utilizados nos géis oftálmicos, com uma viscosidade na faixa de 200 a 2000 mPa.s.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um gel de bimatoprosta oftálmico administrável sob forma de gota, em que o referido gel possui uma composição compreendendo bimatoprosta; poliacrilato (carbômero); povidona (PVP), dextrano, polietileno glicol (PEG) ou poli(álcool vinílico) (PVA); um agente isotonizante; um sal para ajustar a viscosidade; uma base para ajustar o pH para 6 a 8; excipientes normalmente utilizados em géis oftalmológicos e água. O referido gel é destinado a ser utilizado como medicamento e para uso no tratamento de pressão intraocular elevada (PIO).
[002] Atualmente, os análogos de prostaglandina aplicados topicamente são os mais recentes medicamentos inovadores para diminuir a pressão intraocular. Além do seu poderoso efeito sobre a PIO, a falta de efeitos colaterais sistêmicos significativos e a dosagem diária colocam rapidamente os análogos da prostaglandina na primeira linha de tratamentos de glaucoma e hipertensão ocular. Vários agentes foram aprovados, formulados como gotas oculares aquosas "clássicas", quer com conservantes ou sem conservantes. Aparentemente, bimatoprosta mostra a maior eficiência na redução da PIO nesta classe farmacológica, no entanto, entre os efeitos colaterais comuns mais frequentes deste grupo como hiperemia conjuntival e irritação, as gotas oculares de bimatoprosta podem ter uma incidência de hiperemia ligeiramente maior.
[003] A bimatoprosta é um análogo de prostaglandina com o nome químico (IUPAC) (Z)-7- [(1R,2R,3R,5S)-3,5-di-hidroxi- 2- [(E,3S)-3-hidroxi-5-fenilpent-1-enil]ciclopentil]-N-etil- hept-5-enamida e a Fórmula I:
[004] A eficiência de um produto contendo 0,03% em peso de bimatoprosta e 0,005% em peso de cloreto de benzalcônio (conservante) iniciou esforços consideráveis para melhorar a tolerância local reduzindo especialmente a incidência de hiperemia da conjuntiva.
[005] O documento EP 1 753 434 divulga uma composição compreendendo de 0,005% a 0,02% de bimatoprosta em peso e de 100 ppm a 250 ppm de cloreto de benzalcônio, em que a referida composição é um líquido aquoso que é formulado para administração tópica no olho.
[006] Um método alternativo para melhorar a tolerabilidade local e reduzir a incidência de efeitos colaterais tópicos consiste na aplicação de gotas oculares livres de conservantes. O documento EP 2 598 117 descreve uma solução de 0,03% de bimatoprosta livre de conservantes que se considera "não inferior e equivalente" ao bimatoprosta 0,03% conservado com um perfil de segurança semelhante de ambos produtos.
[007] Os documentos EP 2 127 638 e EP 2 178 504 divulgam formulações contendo bimatoprosta diferentes das de EP 2 598 117. O documento EP 2 127 638 refere-se a uma solução oftálmica aquosa compreendendo um análogo de PGF2a em que a solução contém um agente tensoativo não iônico, agente estabilizador e substancialmente nenhum conservante em um recipiente consistindo essencialmente de polietileno. O análogo PGF2a é selecionado do grupo que consiste de latanoprosta, isopropil unoprostona, travoprosta, bimatoprosta e tafluprosta.
[008] O documento EP 2 178 504 descreve uma solução oftálmica sem conservante antimicrobiano incluindo como substância ativa pelo menos uma prostaglandina e um tensoativo como agente solubilizante, caracterizado pelo solubilizante ser polioxil-15-hidroxiestearato, e caracterizado pela concentração de prostaglandina na solução está entre 0,02 e 1,5 g/l; As seguintes prostaglandinas são denominadas: latanoprosta, travoprosta, bimatoprosta, tafluprosta, unoprostona. O documento US 2011/319487 A1 descreve uma solução oftálmica cujo ingrediente ativo inclui pelo menos uma prostaglandina sem agentes antimicrobianos. Além disso, a solução oftálmica compreende um agente solubilizante, um agente gelificante, um agente inibidor de polimerização de carbômero e um agente cogelificante/cosolubilizante e mostra uma viscosidade de 8 a 20 mPa*s.
[009] Neste contexto, a farmacopeia europeia (Ph. Eur.) regula a formulação de medicamentos para os olhos com aplicação tópica: "As preparações oculares são estéreis ... As gotas oculares podem conter excipientes, por exemplo, para ajustar a tonicidade ou a viscosidade da preparação, para ajustar ou estabilizar o pH, para aumentar a solubilidade da substância ativa ou para estabilizar a preparação. Essas substâncias não afetam a ação medicinal pretendida ou, nas concentrações utilizadas, causam irritação local indevida.
[010] As preparações aquosas fornecidas em recipientes multidose contêm um conservante antimicrobiano adequado em concentração apropriada exceto quando a própria preparação possui propriedades antimicrobianas adequadas. O conservante antimicrobiano escolhido deve ser compatível com os outros ingredientes da preparação e deve permanecer eficaz ao longo do período de tempo durante o qual as gotas oculares estão em uso".
[011] O objetivo da presente invenção é proporcionar géis de bimatoprosta oftálmicos estáveis que podem ser administrados sob a forma de gota de acordo com as regras da farmacopeia europeia (Ph. Eur.) que regem o desenvolvimento, formulação e fabricação de preparações oculares e gotas oculares, permitindo um tempo de retenção prolongado no olho para melhorar a sua eficácia potencial e tolerabilidade local, e para minimizar os efeitos secundários em comparação com o estado da técnica. Além disso, apenas os ingredientes conhecidos já utilizados em preparações oculares e métodos padrão para a fabricação desses produtos devem ser empregados.
[012] É es sencial que os géis sejam aplicados aos olhos para ter as seguintes propriedades: - garantir a conformidade do paciente, é indispensável o manuseio adequado e conveniente dos géis, isto é, a viscosidade dos géis deve ser ajustada para uma faixa de modo que eles que possam ser administrados sob a forma de gota a partir de recipientes ou frascos comercialmente disponíveis (semelhantes às gotas oculares e em contraste com pomadas oculares). - por outro lado, a viscosidade da mistura gerada a partir da gota de gel aplicada e a películas de lágrimas devem estar na faixa tolerada pelos olhos.
[013] Por conseguinte, um dos objetivos da invenção é desenvolver formulações com o objetivo de preparar géis administráveis sob forma de gota tendo um tempo de retenção prolongado na superfície ocular, que é especificamente concebido para o ingrediente ativo bimatoprosta utilizado na oftalmologia.
[014] As novas formulações consideram os requisitos da Ph. Eur. relacionados às seguintes características:
[015] Tonicidade: Sais e/ou substâncias orgânicas neutras em quantidades suficientes para ajustar a osmolalidade na faixa de tolerância do olho, (isto é, cerca de 200-400 mosmol/kg), a faixa preferida é 270-330 mosmol/kg. Uma vez que os sais com outra função que a osmolalidade de ajuste também pode estar contido, sua contribuição para a tonicidade deve ser levada em consideração exigindo ajustes adequados com os agentes de tonicidade. Agentes muito adequados para ajustar tonicidade em géis oftálmicos contendo poliacrilato são polialcoóis orgânicos, como, por exemplo, manitol, sorbitol ou glicerol. O agente especialmente preferido é o glicerol uma vez que as quantidades de substância necessárias são mais baixas do que com manitol ou sorbitol devido à sua menor massa molecular. O glicerol é um líquido, enquanto o manitol e o sorbitol são sólidos. Assim, a formulação contém mais líquido e água e se aproxima do conteúdo natural no filme lacrimal - uma vantagem adicional do glicerol.
[016] Viscosidade: Poliacrilato (carbômero) é o componente principal que gera a viscosidade dos géis. De acordo com a presente invenção, podem ser utilizados quaisquer tipos de poliacrilato comercialmente disponíveis (tipos de carbômeros). É útil escolher tipos solúveis em água que tenham um peso molecular de entre 1.000.000 e 4.000.000, no caso específico, estes eram o carbômero 934, 934P, 940, 941, 951, 954, 974, 974P, 980, 981 (ver H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 3aedição de 1989, edição Cantor Aulendorf, palavras-chave: ácido poliacrílico, Carbopol).
[017] Uma vez que as formulações de carbômeros em termos de viscosidades são sensíveis a compostos iônicos de origem inorgânica e orgânica, um veículo polimérico teve que ser encontrado que era adequado para estabilizar a "estrutura de gel" e evitar a precipitação no gel. Um segundo polímero é adicionado como veículo (conforme, por exemplo, EP 0562445) para melhorar a estabilidade e a capacidade de gerenciamento na faixa da viscosidade desejada (200 a 2000 mPa.s; viscosímetro Brookfield RVDV-II com SSA 27/13R, fuso SC4-27, 100 rpm, 25°C). Os segundos polímeros adequados são a povidona (PVP), dextranos ou polietileno glicóis (PEG) ou carboximetilcelulose (CMC) ou poli(álcool vinílico) (PVA); os mais preferidos são poli(álcool vinílico) (PVA) e povidona (PVP).
[018] Ajuste da viscosidade: Adicionalmente, a viscosidade do produto teve que ser ajustada de modo a permitir o enchimento em garrafas de plástico regulares com equipamento padrão tradicional para preenchimento de colírios. Embora basicamente qualquer sal monovalente poderia conseguir isso, o acetato de sódio é de preferência usado para ajustar a viscosidade da formulação em conformidade (uma vez que este composto é uma impureza sintética em carbômero). Além disso, evidências de fabricação de géis de carbômero contendo um segundo polímero mostrou que quantidades fixas de acetato de sódio não produzem consistentemente a viscosidade como especificado com qualquer lote comercialmente disponível de carbômero. Esta observação deve-se à inevitável variação de lote para lote da viscosidade do carbômero, embora o material de partida do carbômero esteja em conformidade com a especificação.
[019] Ajustar ou estabilizar o pH: Soluções de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou bases orgânicas são adequadas para ajustar o pH na faixa tolerada pelo olho (pH de cerca de 6 a 8, preferencialmente pH de 7,3). A base orgânica mais preferida é o trometamol (tris(hidroximetil)aminometano), uma vez que é um composto não iônico que não afeta a viscosidade ao interferir com a estrutura do gel de poliacrilato.
[020] Solubilizador (aumenta a solubilidade da substância ativa): Embora a solubilidade do bimatoprosta seja melhor do que a de alguns outros análogos da prostaglandina, os solubilizantes adequados facilitam a fabricação e estabilizam o produto acabado. O solubilizador preferido é o polissorbato.
[021] Conservante antimicrobiano: Se um gel contém um conservante, o cloreto de benzalcônio (BAC) é preferido, embora os conservantes geralmente incorporados nas gotas oculares possam ser utilizados da mesma forma. Qualquer substância utilizada nas novas formulações deve ser compatível com carbômero (além dos requisitos de Ph. Eur.).
[022] Foi verificado agora que é possível melhorar a eficácia potencial e reduzir efeitos secundários em comparação com o estado da técnica, com uma composição de gel oftálmica estável administrada sob forma de gota de acordo com a reivindicação 1. Mesmo com doses mais baixas de bimatoprosta em comparação com o estado da técnica, uma eficácia potencial comparável e tolerabilidade local poderiam ser alcançadas.
[023] Consequentemente, a presente invenção refere-se a um gel oftálmico administrado sob forma de gota, o referido gel compreendendo 1) bimatoprosta em uma quantidade de 0,003 a 0,03% em peso, 2a) poliacrilato (carbômero) em uma quantidade de >0,2% em peso, 2b) povidona (PVP), dextrano, polietileno glicóis (PEG), carboximetilcelulose (CMC) ou poli(álcool vinílico) (PVA) em uma quantidade de 0,2 a 10,0% em peso, 3) um agente isotonizante em uma quantidade para produzir uma osmolalidade de 200 a 400 mosmol/kg, de preferência 270 a 330 mosmol/kg, 4) um sal para ajustar a viscosidade em uma quantidade de 0,05 a 0,4% em peso, 5) uma base em uma quantidade para ajustar o pH de 6 a 8, de preferência um pH de 7,3, 6) excipientes normalmente utilizados em géis oftálmicos, por exemplo, solubilizadores e 7) água ("quantum satis"), tendo uma viscosidade na faixa de 200 a 2000 mPa.s.
[024] O poliacrilato (carbômero) em uma quantidade de >0,2% em peso na mistura complexa é necessário para proporcionar um gel oftálmico administrado sob forma de gota com uma viscosidade na faixa de 200 a 2000 mPa.s.
[025] O teor dos ingredientes em % em peso refere-se ao peso total do gel oftálmico.
[026] As modalidades preferidas do gel são reveladas nas reivindicações dependentes 2 a 11.
[027] De preferência, a quantidade de poliacrilato está na faixa de >0,2% a 3,0% em peso, de preferência na faixa de >0,2% a 0,7% em peso.
[028] De preferência, o gel compreende bimatoprosta em uma quantidade igual a 0,01% em peso, mais preferencialmente em uma quantidade de menos do que 0,0045% em peso.
[029] A uma quantidade de menos do que 0,003% em peso de bimatoprosta, o efeito foi insuficiente.
[030] De preferência, o gel contém como poliacrilato tais tipos com um peso molecular entre 1.000.000 e 4.000.000.
[031] De preferência, os segundos polímeros utilizados são poli(álcool vinílico) ou povidona.
[032] Se for utilizado poli(álcool vinílico) como segundo polímero em uma quantidade de 0,2 a 0,8%, é de preferência um grau completamente hidrolisado, isto é, o grau de hidrólise é pelo menos 99% e o peso molecular está entre 15.000 e 200.000.
[033] Se o segundo polímero for povidona (polivinilpirrolidona ou PVP), o gel preferencialmente compreende povidona em uma quantidade de >0,8 a 10,0% em peso; mais preferencialmente, povidona em uma quantidade de >2,5 a 10% em peso, porque estes géis mostraram surpreendentemente um efeito melhor do que os géis com poli(álcool vinílico) como segundo polímero (conforme Tabela 2 e Figura 2). De preferência, a povidona é do tipo K25 ou tipo K30.
[034] De preferência, o gel compreende ainda sorbitol, manitol ou glicerol em uma quantidade de 1,2 a 5,5% em peso como agente isotonizante para produzir uma osmolalidade de 200 a 400 mosmol/kg, de preferência 270 a 330 mosmol/kg. Mais preferencialmente, o agente isotonizante é glicerol em uma quantidade de 1,2 a 3% em peso, mais preferencialmente com 2% em peso.
[035] De preferência, o gel compreende uma base em uma quantidade de 0,1 a 0,8% em peso para ajustar o pH para 6 a 8, de preferência a um pH de 7,3.
[036] De preferência, a base é trometamol, isto é, Tris(hidroximetil)-aminometano.
[037] De preferência, o gel é livre de conservantes.
[038] De preferência, o gel contém conservantes antimicrobianos como excipientes.
[039] De preferência, o gel conservado compreende cloreto de benzalcônio como conservante, mais preferencialmente na faixa de 0,005 a 0,02% em peso.
[040] Além disso, o gel de acordo com a presente invenção apresenta uma viscosidade de 200 a 2000 mPa.s (viscosímetro Brookfield). É destinado a ser utilizado como medicamento e para uso no tratamento da pressão intraocular elevada.
[041] Os excipientes, ou seja, qualquer substância utilizada nas novas formulações deve ser compatível com o carbômero (além dos requisitos de Ph. Eur.), e de preferência um ingrediente bem conhecido de preparações oculares.
[042] De preferência, o gel é composto em um recipiente com agitador (s) incorporado (s). Está equipado para trabalhar no vácuo e esterilização por vapor saturado. A esterilização do produto de gel acabado pode ser feita por esterilização por vapor. Alternativamente, as soluções misturadas de excipientes resistentes às condições do processo são esterilizadas por vapor, e a solução com bimatoprosta mais solubilizador, se houver, e as soluções de excipientes não resistentes à esterilização por vapor são adicionados às soluções misturadas previamente esterilizadas por vapor de excipientes por filtração por membrana (o procedimento padrão para esterilizar gotas oculares aquosas de baixa viscosidade).
[043] Finalmente, o produto acabado esterilizado é enchido assepticamente em recipientes de plástico multidose pré-esterilizados, respectivamente, em recipientes de dose única (estéreis), se o gel ocular não estiver conservado, isto é, por exemplo, sem cloreto de benzalcônio (BAC).
[044] A Figura 1 é um gráfico da farmacocinética de bimatoprosta com uma comparação dos valores de AUC (Área sob a curva) do gel de acordo com a invenção (barras pretas) em comparação com o estado da técnica (barras cinza). A Figura 2 mostra valores de AUC para comparar géis de acordo com a invenção contendo poli(álcool vinílico) (PVA) (barras pontilhadas) ou polivinilpirrolidona (PVP) (barras pretas) com o estado da técnica (barras cinza).
[045] Solução A: Dissolver 1,6 g de poli(álcool vinílico) em 30,4 g de água purificada por aquecimento a 95°c enquanto mistura.
[046] Solução B: Dissolver 1,05 g de trometamol em 10 g de água purificada.
[047] Solução C: Dissolver 8 mg de bimatoprosta, 4 ml de solução de cloreto de benzalcônio a 1%, 4,8 g de glicerol, 0,44 g de acetato de sódio^3 H2O em 90 g de água purificada e, finalmente, dispersar 0,70 g de carbômero.
[048] Combinar a Solução C com a Solução A, depois adicionar a Solução B e completar com água purificada até o peso final de 200,0 g. Misturar durante 30 minutos. Autoclavar a mistura por 20 minutos a 121-124°C. Usar equipamento de desgaseificação a vácuo, se necessário para obter um gel sem bolhas.
[049] O gel é límpido, transparente e não corado, tem um pH de 7,47, uma viscosidade de 450 mPa^s e uma osmolaridade de 291 mosm/kg.
[050] Solução A: Dissolver 0,8 g de poli(álcool vinílico) em 15,2 g de água purificada por aquecimento a 95°C enquanto mistura.
[051] Solução B: Dissolver 0,5 g de trometamol em 10 g de água purificada.
[052] Solução C: Dissolver 4 mg de bimatoprosta, 50 µl de polissorbato 80, 2,4 g de glicerol, 0,22 g de acetato de sódio^3 H2O em 45 g de água purificada e, finalmente, dispersar 0,35 g de carbômero.
[053] Combinar a Solução C com a Solução A, depois adicionar a Solução B e complete com água purificada até o peso final de 100,0 g. Misturar durante 30 minutos. Autoclavar a mistura por 20 minutos a 121-124°C. Usar equipamento de desgaseificação a vácuo, se necessário para obter um gel sem bolhas.
[054] O gel é límpido, transparente e não corado, tem um pH de 7,30, uma viscosidade de 422,5 mPa^s e uma osmolalidade de 295 mosm/kg.
[055] Solução A: Dissolver 4,0 g de povidona e 1,02 g de trometamol em 40 g de água purificada.
[056] Solução B: Dissolver 8,4 mg de bimatoprosta (5% de excesso) em 5 g de água purificada.
[057] Mistura C: Dissolver 0,37 g de acetato de sódio^3 H2O, 4 ml de solução de cloreto de benzalcônio a 1% e 4,6 g de glicerol em 80 g de água purificada, depois dispersar 0,7 g de carbômero. Usar um total de 10 g de água purificada em porções adequadas para enxaguar os recipientes durante as etapas de adição. Agitar a mistura durante 30 minutos, depois autoclavar a Mistura C durante 20 minutos a 121-124°C. Preparação do gel acabado: Adicione a Solução B à Mistura C através de um filtro de membrana estéril (tamanho do poro 0,22 µm), enxágue com água purificada, depois adicione a Solução A através de um filtro de membrana estéril (tamanho de poro 0,22 µm), enxágue com água purificada; use um total de 30 g de água purificada dividida em porções adequadas para enxaguar os recipientes e filtros de membrana durante as etapas de adição. Eventualmente, complete o procedimento com água purificada ajustando-se ao peso final de 200,0 g.
[058] Use equipamento de desgaseificação a vácuo, se necessário, para obter um gel sem bolhas.
[059] O gel é límpido, transparente, muito amarelo pálido e tem um pH de 7,20, uma viscosidade de 4 65 mPa*s e uma osmolalidade de 295 mosm/kg.
[060] Solução A: Dissolver 4,0 g de povidona e 1,02 g de trometamol em 30 g de água purificada.
[061] Solução B: Dissolver 8,4 mg de bimatoprosta (5% de excesso) em 5 g de água purificada.
[062] Mistura C: Dissolver 0,37 g de acetato de sódio^3 H2O e 4,6 g de glicerol em 80 g de água purificada, então dispersar 0,7 g de carbômero. Usar um total de 10 g de água purificada em porções adequadas para enxaguar os recipientes durante as etapas de adição. Agitar a mistura durante 30 minutos, depois autoclavar a Mistura C durante 20 minutos a 121-124°C.
[063] Preparação do gel acabado: adicione a Solução B à Mistura C através de um filtro de membrana estéril (tamanho do poro 0,22 0,22 µm), enxaguar com água purificada, depois adicione a Solução A através de um filtro de membrana estéril (tamanho do poro 0,22 µm), enxaguar com água purificada; use um total de 30 g de água purificada dividida em porções adequadas para enxaguar os recipientes e filtros de membrana durante as etapas de adição. Eventualmente, complete o procedimento com água purificada ajustando-se ao peso final de 200,0 g.
[064] Use equipamento de desgaseificação a vácuo, se necessário para obter um gel sem bolhas.
[065] O gel é límpido, transparente, muito amarelo pálido e tem um pH de 7,22, uma viscosidade de 467,5 mPa^s, e uma osmolalidade de 292 mosm/kg.
[066] Estudos farmacocinéticos em coelhos em geral fornecem confirmação não clínica de que as formulações com composição diferente poderiam realizar comparativamente a preparação do estado da técnica aprovada para Lumigan® (ver "Relatório de avaliação para Lumigan®", (Ref: EMA/105752/2010)).
[067] A composição das gotas oculares Luminigan® de 0,1 mg/ml é a seguinte:
[068] Bimatoprosta 0,1 mg/ml, cloreto de benzalcônio 0,2 mg/ml, cloreto de sódio, fosfato de sódio dibásico hepta- hidratado, ácido cítrico mono-hidratado, ácido clorídrico ou hidróxido de sódio (para ajustar o pH), água purificada.
[069] A composição das gotas oculares Lumigan® 0,3 mg/ml é a seguinte:
[070] Bimatoprosta 0,3 mg/ml, cloreto de benzalcônio 0,05 mg/ml, cloreto de sódio, fosfato de sódio dibásico hepta- hidratado, ácido cítrico mono-hidratado, ácido clorídrico ou hidróxido de sódio (para ajustar o pH), água purificada.
[071] Absorção ocular de bimatoprosta como determinada em humor aquoso e no corpo íris-ciliar é uma medida aceita de "biodisponibilidade ocular" que permite avaliar a eficácia clínica. Vários géis oculares contendo bimatoprosta foram testados no seguinte projeto:
[072] Os coelhos pigmentados (cepa HY79b), 6 por grupo, 3 por ponto no tempo receberam uma única instilação de 30µl nos olhos direito e esquerdo. 1 e 4 horas após a administração amostras de humor aquoso (AH) e do corpo íris- ciliar (ICB) são retiradas de ambos olhos tratados. O ensaio do bimatoprosta e do ácido de bimatoprosta (o principal metabólito ativo de bimatoprosta) nas amostras AH e ICB produz perfis de concentração utilizados para calcular a área sob a curva (AUC) entre 0 e 4 h. Na farmacocinética ocular, a AUC é determinada em parcelas de concentração de fármaco em AH e ICB. A concentração é medida em pontos definidos no tempo, e a regra trapezoidal é usada para calcular AUC como concentração*tempo (unidade [ng*h/ml] em AH e [ng*h/g] em ICB). Teores de bimatoprosta e ácido de bimatoprosta, transferido para bimatoprosta, foram adicionados para cada ponto no tempo antes do cálculo da AUC 0-4. As colunas "AUC 0-4 h" na Tabela 1 e na Tabela 2 mostram os resultados (conforme Figura 1 e Figura 2), que podem ser considerados como um equivalente para a quantidade de substância de fármaco penetrada nos tecidos oculares. Tabela 1:
[073] Na sexta e sétima coluna, a razão de AUC versus AUC média de Lumigan® 0,3 mg/ml (= Lum 0,03% em peso) (sem conservante) e a razão de AUC versus AUC média de Lumigan® 0,1 mg/ml (= Lum 0,01% em peso) são indicados. A Tabela 2 mostra a mesma disposição, no entanto, a sexta coluna Razão vs Lum 0,03% da Tabela 1 é substituída pelo Teor de PVP na Tabela 2. Tabela 2:
[074] Nas Figuras 1 e 2, valores de AUC são plotados no eixo vertical e diferentes concentrações de bimatoprosta são plotadas no eixo horizontal. Acima de cada barra, a quantidade diferente de cloreto de benzalcônio (BAC) é plotada. Uma quantidade de 0,02% em peso (0,02% em peso) significa uma quantidade de 200 ppm em relação à composição de bimatoprosta. Por exemplo, na composição mais à esquerda, a quantidade de BAC é de 200 ppm. Nas Figuras 1 e 2, a linha pontilhada representa a AUC média das amostras de Lenchigan® 0,01% testadas (valores médios: 75,44 na Figura 1 e 51,95 na Figura 2).
[075] Na Figura 1, os géis de bimatoprosta de acordo com a invenção, que compreende ainda 0,05% em peso de polissorbato 80 (PS), são marcados com "+PS" acima da barra correspondente.
[076] O resultado surpreendente é que, com base nas concentrações de bimatoprosta, os géis conseguem um aumento de duas a três vezes na biodisponibilidade ocular do bimatoprosta em comparação com o Lumigan®. Vários géis de bimatoprosta com apenas 40% da preparação Lumigan® 0,01% proporcionam biodisponibilidade ocular essencialmente semelhante (ver Figura 1). Como pode ser visto na Figura 1, os géis de acordo com a invenção (barras pretas) com uma quantidade de apenas 0,004% em peso de bimatoprosta mostram valores de AUC comparáveis aos valores de AUC do estado da preparação da técnica Lumigan® (barras cinza e linha pontilhada para valores médios de Lumigan® 0,01%) com maior concentração de bimatoprosta (0,01 e até mesmo 0,03% em peso).
[077] Além disso, os géis de acordo com a invenção com uma concentração de 0,01% em peso e sem BAC (0 ppm) mostram valores de AUC aumentados em comparação com Lumigan® com a mesma concentração de 0,01% em peso e 200 ppm de BAC.
[078] O efeito mais pronunciado pode ser visto na comparação entre 0,03% em peso da preparação de Lumigan® com os géis de acordo com a invenção. Um aumento triplo em biodisponibilidade ocular de bimatoprosta em comparação com a preparação de Lengigan® pode ser observado (quatro barras na extremidade direita dos gráficos na Figura 1).
[079] Ainda mais surpreendente (ver Figura 2), os géis de acordo com a invenção com a povidona como segundo polímero (barras pretas) contendo a mesma quantidade de bimatoprosta (0,01% em peso) como o estado da preparação da técnica de Lumigan® (barras cinza e linha pontilhada para valores médios de Lumigan® 0,01%) e o gel de bimatoprosta com álcool poli(álcool vinílico) como segundo polímero (barras pretas pontilhadas) mostram valores de AUC em torno de quatro vezes mais alto que os valores de AUC de Lumigan® e 1,5 vezes mais alto que os valores de AUC do gel de bimatoprosta com álcool poli(álcool vinílico). Com uma maior concentração de bimatoprosta (0,03% em peso), um aumento triplo na biodisponibilidade ocular do bimatoprosta poderia ser observado para o gel de bimatoprosta conservado com povidona como segundo polímero em comparação com a preparação de referência conservada de Lumigan® (duas barras na extremidade direita dos gráficos na Figura 2).
[080] Obviamente, o novo veículo de gel suporta a penetração do bimatoprosta nos tecidos oculares de forma muito mais eficaz do que a solução oftálmica límpida, isotônica, incolor e estéril de Lumigan®.
[081] A tolerabilidade ocular investigada em um modelo de coelho em termos de quimiosis, lacrimejamento, opacidade da córnea e vermelhidão conjuntival, foi igual para qualquer dos produtos indicados nas Tabelas 1 e 2 e nas Figuras.
Claims (14)
1. Gel oftálmico administrável sob forma de gota caracterizadopor compreender: 1) bimatoprosta em uma quantidade de 0,003 a 0,03% em peso, 2a) poliacrilato em uma quantidade de >0,2% a 3,0% em peso, 2b) povidona, dextrano, polietileno glicol, carboximetilcelulose ou poli(álcool vinílico) em uma quantidade de 0,2 a 10,0% em peso, 3) um agente isotonizante em uma quantidade para produzir uma osmolaridade de 200 a 400 mosmol/kg, de preferência 270 a 330 mosmol/kg, 4) um sal para ajustar a viscosidade em uma quantidade de 0,05 a 0,4% em peso, 5) uma base em uma quantidade para ajustar o pH de 6 para 8, de preferência um pH de 7,3, 6) excipientes normalmente utilizados em géis oftálmicos e 7) água, e possuindo uma viscosidade na faixa de 200 a 2000 mPa^s, medida a 25°C.
2. Gel oftálmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopor a quantidade de poliacrilato estar de preferência na faixa de >0,2% a 0,7% em peso.
3. Gel oftálmico, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopor a quantidade de povidona estar na faixa de >0,8% a 10% em peso, de preferência >2,5% a 10% em peso.
4. Gel oftálmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracteri zadopor a quantidade de bimatoprosta ser inferior a 0,01% em peso, de preferência inferior a 0,0045% em peso.
5. Gel oftálmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadopor compreender sorbitol, manitol ou glicerol como um agente isotonizante em uma quantidade de 1,2 a 5,5% em peso.
6. Gel oftálmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadopor compreender uma base em uma quantidade de 0,1 a 0,8% em peso.
7. Gel oftálmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadopor a base ser trometamol.
8. Gel oftálmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadopor conter como o poliacrilato tais tipos com um peso molecular entre 1.000.000 e 4.000.000.
9. Gel oftálmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadopor não compreender conservante.
10. Gel oftálmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadopor compreender cloreto de benzalcônio como um conservante.
11. Gel oftálmico, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopor a quantidade de cloreto de benzalcônio estar na faixa de 0,005 a 0,02% em peso.
12. Recipiente de dose única caracterizadopor conter o gel oftálmico livre de conservante administrável sob forma de gota, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
13. Recipiente de plástico de multidose caracterizado por conter o gel oftálmico conservado administrável sob forma de gota, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, 10 ou 11.
14. Uso do gel, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizadopor ser na fabricação de um medicamento para tratar pressão intraocular elevada.
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