JP2021531327A - 眼圧降下剤、cnp化合物、nrp−b化合物、tie−2アゴニスト、または神経栄養剤を含む、緑内障または高眼圧症を治療するための徐放性薬剤送達系 - Google Patents
眼圧降下剤、cnp化合物、nrp−b化合物、tie−2アゴニスト、または神経栄養剤を含む、緑内障または高眼圧症を治療するための徐放性薬剤送達系 Download PDFInfo
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- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Description
本出願は、2018年6月19日に出願された米国仮特許出願番号第62/687,172号、2018年8月31日に出願された米国仮特許出願番号第62/726,029号、2018年10月17日に出願された米国仮特許出願番号第62/747,060号に基づき優先権を主張し、それらの内容全体が参照により本明細書に援用される。2019年6月18日に出願された出願C4019.10002WO01もまたその内容全体が参照により本明細書に援用される。2019年6月18日に同時出願された整理番号がC4019.10002WO01であり発明者がM.シフマンおよびルーカス・シャイブラーであるPCT出願もまた、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
本出願には、アスキー形式で電子的に提出され、それによりその全体が参照により援用される配列表が含まれる。2019年6月17日に作成されたそのアスキーの写しは、V3563_10001WO01_SL.txtというファイル名であり、サイズが4,008バイトである。
PG−L−IOP
式1
IOP−L−IOP
式1A
で表され、PG−HまたはPG−OHは、上述のプロスタグランジン化合物またはプロスタグランジン受容体アゴニスト等のプロスタグランジン受容体アゴニストであり;各IOP−HまたはIOP−OHは独立して上述の眼圧降下剤等の眼圧降下剤である。
PG−L−CNTF
式2
で表され、PG−HまたはPG−OHは、上述のプロスタグランジン化合物またはプロスタグランジン受容体アゴニスト等のプロスタグランジン受容体アゴニストであり;CNTF−HまたはCNTF−OHは上述のCNTF化合物等のCNTF化合物である。
IOP−L−CNTF
式2A
IOP−L−CNP
式2B
IOP−L−NPRB
式2C
CNTF−L−CNP
式2D
CNTF−L−NPRB
式2E
CNP−L−NPRB
式2F
で表され、IOP−Hは上述の眼圧降下剤等の眼圧降下剤であり;CNTF−HまたはCNTF−OHは上述のCNTF化合物等のCNTF化合物であり;CNP−HまたはCNP−OHはCNP化合物であり、NPR−HまたはNPR−OHはNPR−B化合物である。
−(CH2)i−(OCH2CH2)j−O−(CH2)k− [式L1−1]、
−(CH2)i−(OCH2CH2)j−O−CONH−(CH2)k− [式L1−2]、
−(CiH2i)−(OCH2CH2)j−O−(CkH2k)− [式L1−3]、
−(CiH2i)−(OCH2CH2)j−O−CONH−(CkH2k)− [式L1−4]、
−NH2(CH2)i−(OCH2CH2)j−O−(CH2)k− [式L1−5]、
−NH2(CH2)i−(OCH2CH2)j−O−CONH−(CH2)k− [式L1−6]、
−NH2(CiH2i)−(OCH2CH2)j−O−(CkH2k)− [式L1−7]、または
−NH2(CiH2i)−(OCH2CH2)j−O−CONH−(CkH2k)− [式L1−8]
であり得る。
(配列番号4);ラタノプロステンとFAIM;ラタノプロステンとNOL3;ラタノプロステンとDcR1;ラタノプロステンとDcR2;ラタノプロステンとDcR3;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とチモロール;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とベタキソロール;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とレボブノロール;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とメチプラノロール;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とブリモニジン;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とアプラクロニジン;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とブリンゾラミド;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とアセタゾラミド;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とドルゾラミド;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とメタゾラミド;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とピロカルピン;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とカルバコール;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とネタルスジル;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とアンジオポエチン−1;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とアンジオポエチン−2;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とアンジオポエチン−3;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とアンジオポエチン−4;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とCNTF;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とペプチド6;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とペプチド21;タフルプロストまたはタフルプロスト酸と組み換えCNTF;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とNGF;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とBDNF;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とGDNF;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とC型ナトリウム利尿ペプチド;タフルプロストまたはタフルプロスト酸と天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とナトリウム利尿ペプチド受容体B;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とビシクロール;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とFLIP;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とMET12;タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表1の化合物1;タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表1の化合物2;タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表1の化合物3;タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表1の化合物4;タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表1の化合物5;タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表1の化合物6;タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表1の化合物7;タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表1の化合物8;タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表1の化合物9;タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表1の化合物10;タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表1の化合物11;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);タフルプロストまたはタフルプロスト酸とFAIM;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とNOL3;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とDcR1;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とDcR2;タフルプロストまたはタフルプロスト酸とDcR3;チモロールとベタキソロール;チモロールとレボブノロール;チモロールとメチプラノロール;チモロールとブリモニジン;チモロールとアプラクロニジン;チモロールとブリンゾラミド;チモロールとアセタゾラミド;チモロールとドルゾラミド;チモロールとメタゾラミド;チモロールとピロカルピン;チモロールとカルバコール;チモロールとネタルスジル;チモロールとアンジオポエチン−1;チモロールとアンジオポエチン−2;チモロールとアンジオポエチン−3;チモロールとアンジオポエチン−4;チモロールとCNTF;チモロールとペプチド6;チモロールとペプチド21;チモロールと組み換えCNTF;チモロールとNGF;チモロールとBDNF;チモロールとGDNF;チモロールとC型ナトリウム利尿ペプチド;チモロールと天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;チモロールとナトリウム利尿ペプチド受容体B;チモロールとビシクロール;チモロールとFLIP;チモロールとMET12;チモロールと表1の化合物1;チモロールと表1の化合物2;チモロールと表1の化合物3;チモロールと表1の化合物4;チモロールと表1の化合物5;チモロールと表1の化合物6;チモロールと表1の化合物7;チモロールと表1の化合物8;チモロールと表1の化合物9;チモロールと表1の化合物10;チモロールと表1の化合物11;チモロールとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);チモロールとFAIM;チモロールとNOL3;チモロールとDcR1;チモロールとDcR2;チモロールとDcR3;ベタキソロールとレボブノロール;ベタキソロールとメチプラノロール;ベタキソロールとブリモニジン;ベタキソロールとアプラクロニジン;ベタキソロールとブリンゾラミド;ベタキソロールとアセタゾラミド;ベタキソロールとドルゾラミド;ベタキソロールとメタゾラミド;ベタキソロールとピロカルピン;ベタキソロールとカルバコール;ベタキソロールとネタルスジル;ベタキソロールとアンジオポエチン−1;ベタキソロールとアンジオポエチン−2;ベタキソロールとアンジオポエチン−3;ベタキソロールとアンジオポエチン−4;ベタキソロールとCNTF;ベタキソロールとペプチド6;ベタキソロールとペプチド21;ベタキソロールと組み換えCNTF;ベタキソロールとNGF;ベタキソロールとBDNF;ベタキソロールとGDNF;ベタキソロールとC型ナトリウム利尿ペプチド;ベタキソロールと天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;ベタキソロールとナトリウム利尿ペプチド受容体B;ベタキソロールとビシクロール;ベタキソロールとFLIP;ベタキソロールとMET12;ベタキソロールと表1の化合物1;ベタキソロールと表1の化合物2;ベタキソロールと表1の化合物3;ベタキソロールと表1の化合物4;ベタキソロールと表1の化合物5;ベタキソロールと表1の化合物6;ベタキソロールと表1の化合物7;ベタキソロールと表1の化合物8;ベタキソロールと表1の化合物9;ベタキソロールと表1の化合物10;ベタキソロールと表1の化合物11;ベタキソロールとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);ベタキソロールとFAIM;ベタキソロールとNOL3;ベタキソロールとDcR1;ベタキソロールとDcR2;ベタキソロールとDcR3;レボブノロールとメチプラノロール;レボブノロールとブリモニジン;レボブノロールとアプラクロニジン;レボブノロールとブリンゾラミド;レボブノロールとアセタゾラミド;レボブノロールとドルゾラミド;レボブノロールとメタゾラミド;レボブノロールとピロカルピン;レボブノロールとカルバコール;レボブノロールとネタルスジル;レボブノロールとアンジオポエチン−1;レボブノロールとアンジオポエチン−2;レボブノロールとアンジオポエチン−3;レボブノロールとアンジオポエチン−4;レボブノロールとCNTF;レボブノロールとペプチド6;レボブノロールとペプチド21;レボブノロールと組み換えCNTF;レボブノロールとNGF;レボブノロールとBDNF;レボブノロールとGDNF;レボブノロールとC型ナトリウム利尿ペプチド;レボブノロールと天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;レボブノロールとナトリウム利尿ペプチド受容体B;レボブノロールとビシクロール;レボブノロールとFLIP;レボブノロールとMET12;レボブノロールと表1の化合物1;レボブノロールと表1の化合物2;レボブノロールと表1の化合物3;レボブノロールと表1の化合物4;レボブノロールと表1の化合物5;レボブノロールと表1の化合物6;レボブノロールと表1の化合物7;レボブノロールと表1の化合物8;レボブノロールと表1の化合物9;レボブノロールと表1の化合物10;レボブノロールと表1の化合物11;レボブノロールとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);レボブノロールとFAIM;レボブノロールとNOL3;レボブノロールとDcR1;レボブノロールとDcR2;レボブノロールとDcR3;メチプラノロールとブリモニジン;メチプラノロールとアプラクロニジン;メチプラノロールとブリンゾラミド;メチプラノロールとアセタゾラミド;メチプラノロールとドルゾラミド;メチプラノロールとメタゾラミド;メチプラノロールとピロカルピン;メチプラノロールとカルバコール;メチプラノロールとネタルスジル;メチプラノロールとアンジオポエチン−1;メチプラノロールとアンジオポエチン−2;メチプラノロールとアンジオポエチン−3;メチプラノロールとアンジオポエチン−4;メチプラノロールとCNTF;メチプラノロールとペプチド6;メチプラノロールとペプチド21;メチプラノロールと組み換えCNTF;メチプラノロールとNGF;メチプラノロールとBDNF;メチプラノロールとGDNF;メチプラノロールとC型ナトリウム利尿ペプチド;メチプラノロールと天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;メチプラノロールとナトリウム利尿ペプチド受容体B;メチプラノロールとビシクロール;メチプラノロールとFLIP;メチプラノロールとMET12;メチプラノロールと表1の化合物1;メチプラノロールと表1の化合物2;メチプラノロールと表1の化合物3;メチプラノロールと表1の化合物4;メチプラノロールと表1の化合物5;メチプラノロールと表1の化合物6;メチプラノロールと表1の化合物7;メチプラノロールと表1の化合物8;メチプラノロールと表1の化合物9;メチプラノロールと表1の化合物10;メチプラノロールと表1の化合物11;メチプラノロールとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);メチプラノロールとFAIM;メチプラノロールとNOL3;メチプラノロールとDcR1;メチプラノロールとDcR2;メチプラノロールとDcR3;ブリモニジンとアプラクロニジン;ブリモニジンとブリンゾラミド;ブリモニジンとアセタゾラミド;ブリモニジンとドルゾラミド;ブリモニジンとメタゾラミド;ブリモニジンとピロカルピン;ブリモニジンとカルバコール;ブリモニジンとネタルスジル;ブリモニジンとアンジオポエチン−1;ブリモニジンとアンジオポエチン−2;ブリモニジンとアンジオポエチン−3;ブリモニジンとアンジオポエチン−4;ブリモニジンとCNTF;ブリモニジンとペプチド6;ブリモニジンとペプチド21;ブリモニジンと組み換えCNTF;ブリモニジンとNGF;ブリモニジンとBDNF;ブリモニジンとGDNF;ブリモニジンとC型ナトリウム利尿ペプチド;ブリモニジンと天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;ブリモニジンとナトリウム利尿ペプチド受容体B;ブリモニジンとビシクロール;ブリモニジンとFLIP;ブリモニジンとMET12;ブリモニジンと表1の化合物1;ブリモニジンと表1の化合物2;ブリモニジンと表1の化合物3;ブリモニジンと表1の化合物4;ブリモニジンと表1の化合物5;ブリモニジンと表1の化合物6;ブリモニジンと表1の化合物7;ブリモニジンと表1の化合物8;ブリモニジンと表1の化合物9;ブリモニジンと表1の化合物10;ブリモニジンと表1の化合物11;ブリモニジンとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);ブリモニジンとFAIM;ブリモニジンとNOL3;ブリモニジンとDcR1;ブリモニジンとDcR2;ブリモニジンとDcR3;アプラクロニジンとブリンゾラミド;アプラクロニジンとアセタゾラミド;アプラクロニジンとドルゾラミド;アプラクロニジンとメタゾラミド;アプラクロニジンとピロカルピン;アプラクロニジンとカルバコール;アプラクロニジンとネタルスジル;アプラクロニジンとアンジオポエチン−1;アプラクロニジンとアンジオ
ポエチン−2;アプラクロニジンとアンジオポエチン−3;アプラクロニジンとアンジオポエチン−4;アプラクロニジンとCNTF;アプラクロニジンとペプチド6;アプラクロニジンとペプチド21;アプラクロニジンと組み換えCNTF;アプラクロニジンとNGF;アプラクロニジンとBDNF;アプラクロニジンとGDNF;アプラクロニジンとC型ナトリウム利尿ペプチド;アプラクロニジンと天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;アプラクロニジンとナトリウム利尿ペプチド受容体B;アプラクロニジンとビシクロール;アプラクロニジンとFLIP;アプラクロニジンとMET12;アプラクロニジンと表1の化合物1;アプラクロニジンと表1の化合物2;アプラクロニジンと表1の化合物3;アプラクロニジンと表1の化合物4;アプラクロニジンと表1の化合物5;アプラクロニジンと表1の化合物6;アプラクロニジンと表1の化合物7;アプラクロニジンと表1の化合物8;アプラクロニジンと表1の化合物9;アプラクロニジンと表1の化合物10;アプラクロニジンと表1の化合物11;アプラクロニジンとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);アプラクロニジンとFAIM;アプラクロニジンとNOL3;アプラクロニジンとDcR1;アプラクロニジンとDcR2;アプラクロニジンとDcR3;ブリンゾラミドとアセタゾラミド;ブリンゾラミドとドルゾラミド;ブリンゾラミドとメタゾラミド;ブリンゾラミドとピロカルピン;ブリンゾラミドとカルバコール;ブリンゾラミドとネタルスジル;ブリンゾラミドとアンジオポエチン−1;ブリンゾラミドとアンジオポエチン−2;ブリンゾラミドとアンジオポエチン−3;ブリンゾラミドとアンジオポエチン−4;ブリンゾラミドとCNTF;ブリンゾラミドとペプチド6;ブリンゾラミドとペプチド21;ブリンゾラミドと組み換えCNTF;ブリンゾラミドとNGF;ブリンゾラミドとBDNF;ブリンゾラミドとGDNF;ブリンゾラミドとC型ナトリウム利尿ペプチド;ブリンゾラミドと天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;ブリンゾラミドとナトリウム利尿ペプチド受容体B;ブリンゾラミドとビシクロール;ブリンゾラミドとFLIP;ブリンゾラミドとMET12;ブリンゾラミドと表1の化合物1;ブリンゾラミドと表1の化合物2;ブリンゾラミドと表1の化合物3;ブリンゾラミドと表1の化合物4;ブリンゾラミドと表1の化合物5;ブリンゾラミドと表1の化合物6;ブリンゾラミドと表1の化合物7;ブリンゾラミドと表1の化合物8;ブリンゾラミドと表1の化合物9;ブリンゾラミドと表1の化合物10;ブリンゾラミドと表1の化合物11;ブリンゾラミドとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);ブリンゾラミドとFAIM;ブリンゾラミドとNOL3;ブリンゾラミドとDcR1;ブリンゾラミドとDcR2;ブリンゾラミドとDcR3;アセタゾラミドとドルゾラミド;アセタゾラミドとメタゾラミド;アセタゾラミドとピロカルピン;アセタゾラミドとカルバコール;アセタゾラミドとネタルスジル;アセタゾラミドとアンジオポエチン−1;アセタゾラミドとアンジオポエチン−2;アセタゾラミドとアンジオポエチン−3;アセタゾラミドとアンジオポエチン−4;アセタゾラミドとCNTF;アセタゾラミドとペプチド6;アセタゾラミドとペプチド21;アセタゾラミドと組み換えCNTF;アセタゾラミドとNGF;アセタゾラミドとBDNF;アセタゾラミドとGDNF;アセタゾラミドとC型ナトリウム利尿ペプチド;アセタゾラミドと天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;アセタゾラミドとナトリウム利尿ペプチド受容体B;アセタゾラミドとビシクロール;アセタゾラミドとFLIP;アセタゾラミドとMET12;アセタゾラミドと表1の化合物1;アセタゾラミドと表1の化合物2;アセタゾラミドと表1の化合物3;アセタゾラミドと表1の化合物4;アセタゾラミドと表1の化合物5;アセタゾラミドと表1の化合物6;アセタゾラミドと表1の化合物7;アセタゾラミドと表1の化合物8;アセタゾラミドと表1の化合物9;アセタゾラミドと表1の化合物10;アセタゾラミドと表1の化合物11;アセタゾラミドとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);アセタゾラミドとFAIM;アセタゾラミドとNOL3;アセタゾラミドとDcR1;アセタゾラミドとDcR2;アセタゾラミドとDcR3;ドルゾラミドとメタゾラミド;ドルゾラミドとピロカルピン;ドルゾラミドとカルバコール;ドルゾラミドとネタルスジル;ドルゾラミドとアンジオポエチン−1;ドルゾラミドとアンジオポエチン−2;ドルゾラミドとアンジオポエチン−3;ドルゾラミドとアンジオポエチン−4;ドルゾラミドとCNTF;ドルゾラミドとペプチド6;ドルゾラミドとペプチド21;ドルゾラミドと組み換えCNTF;ドルゾラミドとNGF;ドルゾラミドとBDNF;ドルゾラミドとGDNF;ドルゾラミドとC型ナトリウム利尿ペプチド;ドルゾラミドと天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;ドルゾラミドとナトリウム利尿ペプチド受容体B;ドルゾラミドとビシクロール;ドルゾラミドとFLIP;ドルゾラミドとMET12;ドルゾラミドと表1の化合物1;ドルゾラミドと表1の化合物2;ドルゾラミドと表1の化合物3;ドルゾラミドと表1の化合物4;ドルゾラミドと表1の化合物5;ドルゾラミドと表1の化合物6;ドルゾラミドと表1の化合物7;ドルゾラミドと表1の化合物8;ドルゾラミドと表1の化合物9;ドルゾラミドと表1の化合物10;ドルゾラミドと表1の化合物11;ドルゾラミドとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);ドルゾラミドとFAIM;ドルゾラミドとNOL3;ドルゾラミドとDcR1;ドルゾラミドとDcR2;ドルゾラミドとDcR3;メタゾラミドとピロカルピン;メタゾラミドとカルバコール;メタゾラミドとネタルスジル;メタゾラミドとアンジオポエチン−1;メタゾラミドとアンジオポエチン−2;メタゾラミドとアンジオポエチン−3;メタゾラミドとアンジオポエチン−4;メタゾラミドとCNTF;メタゾラミドとペプチド6;メタゾラミドとペプチド21;メタゾラミドと組み換えCNTF;メタゾラミドとNGF;メタゾラミドとBDNF;メタゾラミドとGDNF;メタゾラミドとC型ナトリウム利尿ペプチド;メタゾラミドと天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;ペプチド受容体B;メタゾラミドとナトリウム利尿ペプチド受容体B;メタゾラミドとビシクロール;メタゾラミドとFLIP;メタゾラミドとMET12;メタゾラミドと表1の化合物1;メタゾラミドと表1の化合物2;メタゾラミドと表1の化合物3;メタゾラミドと表1の化合物4;メタゾラミドと表1の化合物5;メタゾラミドと表1の化合物6;メタゾラミドと表1の化合物7;メタゾラミドと表1の化合物8;メタゾラミドと表1の化合物9;メタゾラミドと表1の化合物10;メタゾラミドと表1の化合物11;メタゾラミドとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);メタゾラミドとFAIM;メタゾラミドとNOL3;メタゾラミドとDcR1;メタゾラミドとDcR2;メタゾラミドとDcR3;ピロカルピンとカルバコール;ピロカルピンとネタルスジル;ピロカルピンとアンジオポエチン−1;ピロカルピンとアンジオポエチン−2;ピロカルピンとアンジオポエチン−3;ピロカルピンとアンジオポエチン−4;ピロカルピンとCNTF;ピロカルピンとペプチド6;ピロカルピンとペプチド21;ピロカルピンと組み換えCNTF;ピロカルピンとNGF;ピロカルピンとBDNF;ピロカルピンとGDNF;ピロカルピンとC型ナトリウム利尿ペプチド;ピロカルピンと天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;ピロカルピンとナトリウム利尿ペプチド受容体B;ピロカルピンとビシクロール;ピロカルピンとFLIP;ピロカルピンとMET12;ピロカルピンと表1の化合物1;ピロカルピンと表1の化合物2;ピロカルピンと表1の化合物3;ピロカルピンと表1の化合物4;ピロカルピンと表1の化合物5;ピロカルピンと表1の化合物6;ピロカルピンと表1の化合物7;ピロカルピンと表1の化合物8;ピロカルピンと表1の化合物9;ピロカルピンと表1の化合物10;ピロカルピンと表1の化合物11;ピロカルピンとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);ピロカルピンとFAIM;ピロカルピンとNOL3;ピロカルピンとDcR1;ピロカルピンとDcR2;ピロカルピンとDcR3;カルバコールとネタルスジル;カルバコールとアンジオポエチン−1;カルバコールとアンジオポエチン−2;カルバコールとアンジオポエチン−3;カルバコールとアンジオポエチン−4;カルバコールとCNTF;カルバコールとペプチド6;カルバコールとペプチド21;カルバコールと組み換えCNTF;カルバコールとNGF;カルバコールとBDNF;カルバコールとGDNF;カルバコールとC型ナトリウム利尿ペプチド;カルバコールと天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;カルバコールとナトリウム利尿ペプチド受容体B;カルバコールとビシクロール;カルバコールとFLIP;カルバコールとMET12;カルバコールと表1の化合物1;カルバコールと表1の化合物2;カルバコールと表1の化合物3;カルバコールと表1の化合物4;カルバコールと表1の化合物5;カルバコールと表1の化合物6;カルバコールと表1の化合物7;カルバコールと表1の化合物8;カルバコールと表1の化合物9;カルバコールと表1の化合物10;カルバコールと表1の化合物11;カルバコールとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);カルバコールとFAIM;カルバコールとNOL3;カルバコールとDcR1;カルバコールとDcR2;カルバコールとDcR3;ネタルスジルとアンジオポエチン−1;ネタルスジルとアンジオポエチン−2;ネタルスジルとアンジオポエチン−3;ネタルスジルとアンジオポエチン−4;ネタルスジルとCNTF;ネタルスジルとペプチド6;ネタルスジルとペプチド21;ネタルスジルと組み換えCNTF;ネタルスジルとNGF;ネタルスジルとBDNF;ネタルスジルとGDNF;ネタルスジルとC型ナトリウム利尿ペプチド;ネタルスジルと天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;ネタルスジルとナトリウム利尿ペプチド受容体B;ネタルスジルとビシクロール;ネタルスジルとFLIP;ネタルスジルとMET12;ネタルスジルと表1の化合物1;ネタルスジルと表1の化合物2;ネタルスジルと表1の化合物3;ネタルスジルと表1の化合物4;ネタルスジルと表1の化合物5;ネタルスジルと表1の化合物6;ネタルスジルと表1の化合物7;ネタルスジルと表1の化合物8;ネタルスジルと表1の化合物9;ネタルスジルと表1の化合物10;ネタルスジルと表1の化合物11;ネタルスジルとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);ネタルスジルとFAIM;ネタルスジルとNOL3;ネタルスジルとDcR1;ネタルスジルとDcR2;ネタルスジルとDcR3;アンジオポエチン−1とアンジオポエチン−2;アンジオポエチン−1とアンジオポエチン−3;アンジオポエチン−1とアンジオポエチン−4;アンジオポエチン−1とCNTF;アンジオポエチン−1とペプチド6;アンジオポエチン−1とペプチド21;アンジオポエチン−1と組み換えCNTF;アンジオポエチン−1とNGF;アンジオポエチン−1とBDNF;アンジオポエチン−1とGDNF;アンジオポエチン−1とC型ナトリウム利尿ペプチド;アンジオポエチン−1と天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;アンジオポエチン−1とナトリウム利尿ペプチド受容体B;アンジオポエチン−1とビシクロール;アンジオポエチン−1とFLIP;アンジオポエチン−1とMET12;アンジオポエチン
−1と表1の化合物1;アンジオポエチン−1と表1の化合物2;アンジオポエチン−1と表1の化合物3;アンジオポエチン−1と表1の化合物4;アンジオポエチン−1と表1の化合物5;アンジオポエチン−1と表1の化合物6;アンジオポエチン−1と表1の化合物7;アンジオポエチン−1と表1の化合物8;アンジオポエチン−1と表1の化合物9;アンジオポエチン−1と表1の化合物10;アンジオポエチン−1と表1の化合物11;アンジオポエチン−1とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);アンジオポエチン−1とFAIM;アンジオポエチン−1とNOL3;アンジオポエチン−1とDcR1;アンジオポエチン−1とDcR2;アンジオポエチン−1とDcR3;アンジオポエチン−2とアンジオポエチン−3;アンジオポエチン−2とアンジオポエチン−4;アンジオポエチン−2とCNTF;アンジオポエチン−2とペプチド6;アンジオポエチン−2とペプチド21;アンジオポエチン−2と組み換えCNTF;アンジオポエチン−2とNGF;アンジオポエチン−2とBDNF;アンジオポエチン−2とGDNF;アンジオポエチン−2とC型ナトリウム利尿ペプチド;アンジオポエチン−2と天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;アンジオポエチン−2とナトリウム利尿ペプチド受容体B;アンジオポエチン−2とビシクロール;アンジオポエチン−2とFLIP;アンジオポエチン−2とMET12;アンジオポエチン−2と表1の化合物1;アンジオポエチン−2と表1の化合物2;アンジオポエチン−2と表1の化合物3;アンジオポエチン−2と表1の化合物4;アンジオポエチン−2と表1の化合物5;アンジオポエチン−2と表1の化合物6;アンジオポエチン−2と表1の化合物7;アンジオポエチン−2と表1の化合物8;アンジオポエチン−2と表1の化合物9;アンジオポエチン−2と表1の化合物10;アンジオポエチン−2と表1の化合物11;アンジオポエチン−2とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);アンジオポエチン−2とFAIM;アンジオポエチン−2とNOL3;アンジオポエチン−2とDcR1;アンジオポエチン−2とDcR2;アンジオポエチン−2とDcR3;アンジオポエチン−3とアンジオポエチン−4;アンジオポエチン−3とCNTF;アンジオポエチン−3とペプチド6;アンジオポエチン−3とペプチド21;アンジオポエチン−3と組み換えCNTF;アンジオポエチン−3とNGF;アンジオポエチン−3とBDNF;アンジオポエチン−3とGDNF;アンジオポエチン−3とC型ナトリウム利尿ペプチド;アンジオポエチン−3と天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;アンジオポエチン−3とナトリウム利尿ペプチド受容体B;アンジオポエチン−3とビシクロール;アンジオポエチン−3とFLIP;アンジオポエチン−3とMET12;アンジオポエチン−3と表1の化合物1;アンジオポエチン−3と表1の化合物2;アンジオポエチン−3と表1の化合物3;アンジオポエチン−3と表1の化合物4;アンジオポエチン−3と表1の化合物5;アンジオポエチン−3と表1の化合物6;アンジオポエチン−3と表1の化合物7;アンジオポエチン−3と表1の化合物8;アンジオポエチン−3と表1の化合物9;アンジオポエチン−3と表1の化合物10;アンジオポエチン−3と表1の化合物11;アンジオポエチン−3とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);アンジオポエチン−3とFAIM;アンジオポエチン−3とNOL3;アンジオポエチン−3とDcR1;アンジオポエチン−3とDcR2;アンジオポエチン−3とDcR3;アンジオポエチン−4とCNTF;アンジオポエチン−4とペプチド6;アンジオポエチン−4とペプチド21;アンジオポエチン−4と組み換えCNTF;アンジオポエチン−4とNGF;アンジオポエチン−4とBDNF;アンジオポエチン−4とGDNF;アンジオポエチン−4とC型ナトリウム利尿ペプチド;アンジオポエチン−4と天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;アンジオポエチン−4とナトリウム利尿ペプチド受容体B;アンジオポエチン−4とビシクロール;アンジオポエチン−4とFLIP;アンジオポエチン−4とMET12;アンジオポエチン−4と表1の化合物1;アンジオポエチン−4と表1の化合物2;アンジオポエチン−4と表1の化合物3;アンジオポエチン−4と表1の化合物4;アンジオポエチン−4と表1の化合物5;アンジオポエチン−4と表1の化合物6;アンジオポエチン−4と表1の化合物7;アンジオポエチン−4と表1の化合物8;アンジオポエチン−4と表1の化合物9;アンジオポエチン−4と表1の化合物10;アンジオポエチン−4と表1の化合物11;アンジオポエチン−4とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);アンジオポエチン−4とFAIM;アンジオポエチン−4とNOL3;アンジオポエチン−4とDcR1;アンジオポエチン−4とDcR2;アンジオポエチン−4とDcR3;CNTFとペプチド6;CNTFとペプチド21;CNTFと組み換えCNTF;CNTFとNGF;CNTFとBDNF;CNTFとGDNF;CNTFとC型ナトリウム利尿ペプチド;CNTFと天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;CNTFとナトリウム利尿ペプチド受容体B;CNTFとビシクロール;CNTFとFLIP;CNTFとMET12;CNTFと表1の化合物1;CNTFと表1の化合物2;CNTFと表1の化合物3;CNTFと表1の化合物4;CNTFと表1の化合物5;CNTFと表1の化合物6;CNTFと表1の化合物7;CNTFと表1の化合物8;CNTFと表1の化合物9;CNTFと表1の化合物10;CNTFと表1の化合物11;CNTFとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);CNTFとFAIM;CNTFとNOL3;CNTFとDcR1;CNTFとDcR2;CNTFとDcR3;ペプチド6とペプチド21;ペプチド6と組み換えペプチド6;ペプチド6とNGF;ペプチド6とBDNF;ペプチド6とGDNF;ペプチド6とC型ナトリウム利尿ペプチド;ペプチド6と天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;ペプチド6とナトリウム利尿ペプチド受容体B;ペプチド6とビシクロール;ペプチド6とFLIP;ペプチド6とMET12;ペプチド6と表1の化合物1;ペプチド6と表1の化合物2;ペプチド6と表1の化合物3;ペプチド6と表1の化合物4;ペプチド6と表1の化合物5;ペプチド6と表1の化合物6;ペプチド6と表1の化合物7;ペプチド6と表1の化合物8;ペプチド6と表1の化合物9;ペプチド6と表1の化合物10;ペプチド6と表1の化合物11;ペプチド6とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);ペプチド6とFAIM;ペプチド6とNOL3;ペプチド6とDcR1;ペプチド6とDcR2;ペプチド6とDcR3;ペプチド21と組み換えペプチド21;ペプチド21とNGF;ペプチド21とBDNF;ペプチド21とGDNF;ペプチド21とC型ナトリウム利尿ペプチド;ペプチド21と天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;ペプチド21とナトリウム利尿ペプチド受容体B;ペプチド21とビシクロール;ペプチド21とFLIP;ペプチド21とMET12;ペプチド21と表1の化合物1;ペプチド21と表1の化合物2;ペプチド21と表1の化合物3;ペプチド21と表1の化合物4;ペプチド21と表1の化合物5;ペプチド21と表1の化合物6;ペプチド21と表1の化合物7;ペプチド21と表1の化合物8;ペプチド21と表1の化合物9;ペプチド21と表1の化合物10;ペプチド21と表1の化合物11;ペプチド21とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);ペプチド21とFAIM;ペプチド21とNOL3;ペプチド21とDcR1;ペプチド21とDcR2;ペプチド21とDcR3;組み換えペプチド21とNGF;組み換えペプチド21とBDNF;組み換えペプチド21とGDNF;組み換えペプチド21とC型ナトリウム利尿ペプチド;組み換えペプチド21と天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;組み換えペプチド21とナトリウム利尿ペプチド受容体B;組み換えペプチド21とビシクロール;組み換えペプチド21とFLIP;組み換えペプチド21とMET12;組み換えペプチド21と表1の化合物1;組み換えペプチド21と表1の化合物2;組み換えペプチド21と表1の化合物3;組み換えペプチド21と表1の化合物4;組み換えペプチド21と表1の化合物5;組み換えペプチド21と表1の化合物6;組み換えペプチド21と表1の化合物7;組み換えペプチド21と表1の化合物8;組み換えペプチド21と表1の化合物9;組み換えペプチド21と表1の化合物10;組み換えペプチド21と表1の化合物11;組み換えペプチド21とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);組み換えペプチド21とFAIM;組み換えペプチド21とNOL3;組み換えペプチド21とDcR1;組み換えペプチド21とDcR2;組み換えペプチド21とDcR3;NGFとBDNF;NGFとGDNF;NGFとC型ナトリウム利尿ペプチド;NGFと天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;NGFとナトリウム利尿ペプチド受容体B;NGFとビシクロール;NGFとFLIP;NGFとMET12;NGFと表1の化合物1;NGFと表1の化合物2;NGFと表1の化合物3;NGFと表1の化合物4;NGFと表1の化合物5;NGFと表1の化合物6;NGFと表1の化合物7;NGFと表1の化合物8;NGFと表1の化合物9;NGFと表1の化合物10;NGFと表1の化合物11;NGFとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);NGFとFAIM;NGFとNOL3;NGFとDcR1;NGFとDcR2;NGFとDcR3;BDNFとGDNF;BDNFとC型ナトリウム利尿ペプチド;BDNFと天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;BDNFとナトリウム利尿ペプチド受容体B;BDNFとビシクロール;BDNFとFLIP;BDNFとMET12;BDNFと表1の化合物1;BDNFと表1の化合物2;BDNFと表1の化合物3;BDNFと表1の化合物4;BDNFと表1の化合物5;BDNFと表1の化合物6;BDNFと表1の化合物7;BDNFと表1の化合物8;BDNFと表1の化合物9;BDNFと表1の化合物10;BDNFと表1の化合物11;BDNFとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);BDNFとFAIM;BDNFとNOL3;BDNFとDcR1;BDNFとDcR2;BDNFとDcR3;GDNFとC型ナトリウム利尿ペプチド;GDNFと天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;GDNFとナトリウム利尿ペプチド受容体B;GDNFとビシクロール;GDNFとFLIP;GDNFとMET12;GDNFと表1の化合物1;GDNFと表1の化合物2;GDNFと表1の化合物3;GDNFと表1の化合物4;GDNFと表1の化合物5;GDNFと表1の化合物6;GDNFと表1の化合物7;GDNFと表1の化合物8;GDNFと表1の化合物9;GDNFと表1の化合物10;GDNFと表1の化合物11;GDNFとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);GDNFとFAIM;GDNFとNOL3;GDNFとDcR1;GDNFとDcR2;GDNFとDcR3;C型ナトリウム利尿ペプチドと天然のC型ナトリウム利尿ペプチド;C型ナトリウム利尿ペプチドとナトリウム利尿ペプチド受容体B;C型ナトリウム利尿ペプチドとビシクロール;C型ナトリウム利尿ペプチドとFLIP;C型ナトリウム利尿ペプチド
とMET12;C型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物1;C型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物2;C型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物3;C型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物4;C型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物5;C型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物6;C型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物7;C型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物8;C型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物9;C型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物10;C型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物11;C型ナトリウム利尿ペプチドとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);C型ナトリウム利尿ペプチドとFAIM;C型ナトリウム利尿ペプチドとNOL3;C型ナトリウム利尿ペプチドとDcR1;C型ナトリウム利尿ペプチドとDcR2;C型ナトリウム利尿ペプチドとDcR3;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドとナトリウム利尿ペプチド受容体B;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドとビシクロール;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドとFLIP;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドとMET12;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物1;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物2;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物3;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物4;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物5;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物6;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物7;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物8;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物9;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物10;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドと表1の化合物11;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);天然のC型ナトリウム利尿ペプチドとFAIM;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドとNOL3;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドとDcR1;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドとDcR2;天然のC型ナトリウム利尿ペプチドとDcR3;ナトリウム利尿ペプチド受容体Bとビシクロール;ナトリウム利尿ペプチド受容体BとFLIP;ナトリウム利尿ペプチド受容体BとMET12;ナトリウム利尿ペプチド受容体Bと表1の化合物1;ナトリウム利尿ペプチド受容体Bと表1の化合物2;ナトリウム利尿ペプチド受容体Bと表1の化合物3;ナトリウム利尿ペプチド受容体Bと表1の化合物4;ナトリウム利尿ペプチド受容体Bと表1の化合物5;ナトリウム利尿ペプチド受容体Bと表1の化合物6;ナトリウム利尿ペプチド受容体Bと表1の化合物7;ナトリウム利尿ペプチド受容体Bと表1の化合物8;ナトリウム利尿ペプチド受容体Bと表1の化合物9;ナトリウム利尿ペプチド受容体Bと表1の化合物10;ナトリウム利尿ペプチド受容体Bと表1の化合物11;ナトリウム利尿ペプチド受容体BとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);ナトリウム利尿ペプチド受容体BとFAIM;ナトリウム利尿ペプチド受容体BとNOL3;ナトリウム利尿ペプチド受容体BとDcR1;ナトリウム利尿ペプチド受容体BとDcR2;ナトリウム利尿ペプチド受容体BとDcR3;ビシクロールとFLIP;ビシクロールとMET12;ビシクロールと表1の化合物1;ビシクロールと表1の化合物2;ビシクロールと表1の化合物3;ビシクロールと表1の化合物4;ビシクロールと表1の化合物5;ビシクロールと表1の化合物6;ビシクロールと表1の化合物7;ビシクロールと表1の化合物8;ビシクロールと表1の化合物9;ビシクロールと表1の化合物10;ビシクロールと表1の化合物11;ビシクロールとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);ビシクロールとFAIM;ビシクロールとNOL3;ビシクロールとDcR1;ビシクロールとDcR2;ビシクロールとDcR3;FLIPとMET12;FLIPと表1の化合物1;FLIPと表1の化合物2;FLIPと表1の化合物3;FLIPと表1の化合物4;FLIPと表1の化合物5;FLIPと表1の化合物6;FLIPと表1の化合物7;FLIPと表1の化合物8;FLIPと表1の化合物9;FLIPと表1の化合物10;FLIPと表1の化合物11;FLIPとH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);FLIPとFAIM;FLIPとNOL3;FLIPとDcR1;FLIPとDcR2;FLIPとDcR3;MET12と表1の化合物1;MET12と表1の化合物2;MET12と表1の化合物3;MET12と表1の化合物4;MET12と表1の化合物5;MET12と表1の化合物6;MET12と表1の化合物7;MET12と表1の化合物8;MET12と表1の化合物9;MET12と表1の化合物10;MET12と表1の化合物11;MET12とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);MET12とFAIM;MET12とNOL3;MET12とDcR1;MET12とDcR2;MET12とDcR3;表1の化合物1と表1の化合物2;表1の化合物1と表1の化合物3;表1の化合物1と表1の化合物4;表1の化合物1と表1の化合物5;表1の化合物1と表1の化合物6;表1の化合物1と表1の化合物7;表1の化合物1と表1の化合物8;表1の化合物1と表1の化合物9;表1の化合物1と表1の化合物10;表1の化合物1と表1の化合物11;表1の化合物1とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);表1の化合物1とFAIM;表1の化合物1とNOL3;表1の化合物1とDcR1;表1の化合物1とDcR2;表1の化合物1とDcR3;表1の化合物2と表1の化合物3;表1の化合物2と表1の化合物4;表1の化合物2と表1の化合物5;表1の化合物2と表1の化合物6;表1の化合物2と表1の化合物7;表1の化合物2と表1の化合物8;表1の化合物2と表1の化合物9;表1の化合物2と表1の化合物10;表1の化合物2と表1の化合物11;表1の化合物2とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);表1の化合物2とFAIM;表1の化合物2とNOL3;表1の化合物2とDcR1;表1の化合物2とDcR2;表1の化合物2とDcR3;表1の化合物3と表1の化合物4;表1の化合物3と表1の化合物5;表1の化合物3と表1の化合物6;表1の化合物3と表1の化合物7;表1の化合物3と表1の化合物8;表1の化合物3と表1の化合物9;表1の化合物3と表1の化合物10;表1の化合物3と表1の化合物11;表1の化合物3とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);表1の化合物3とFAIM;表1の化合物3とNOL3;表1の化合物3とDcR1;表1の化合物3とDcR2;表1の化合物3とDcR3;表1の化合物4と表1の化合物5;表1の化合物4と表1の化合物6;表1の化合物4と表1の化合物7;表1の化合物4と表1の化合物8;表1の化合物4と表1の化合物9;表1の化合物4と表1の化合物10;表1の化合物4と表1の化合物11;表1の化合物4とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);表1の化合物4とFAIM;表1の化合物4とNOL3;表1の化合物4とDcR1;表1の化合物4とDcR2;表1の化合物4とDcR3;表1の化合物5と表1の化合物6;表1の化合物5と表1の化合物7;表1の化合物5と表1の化合物8;表1の化合物5と表1の化合物9;表1の化合物5と表1の化合物10;表1の化合物5と表1の化合物11;表1の化合物5とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);表1の化合物5とFAIM;表1の化合物5とNOL3;表1の化合物5とDcR1;表1の化合物5とDcR2;表1の化合物5とDcR3;表1の化合物6と表1の化合物7;表1の化合物6と表1の化合物8;表1の化合物6と表1の化合物9;表1の化合物6と表1の化合物10;表1の化合物6と表1の化合物11;表1の化合物6とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);表1の化合物6とFAIM;表1の化合物6とNOL3;表1の化合物6とDcR1;表1の化合物6とDcR2;表1の化合物6とDcR3;表1の化合物7と表1の化合物8;表1の化合物7と表1の化合物9;表1の化合物7と表1の化合物10;表1の化合物7と表1の化合物11;表1の化合物7とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);表1の化合物7とFAIM;表1の化合物7とNOL3;表1の化合物7とDcR1;表1の化合物7とDcR2;表1の化合物7とDcR3;表1の化合物8と表1の化合物9;表1の化合物8と表1の化合物10;表1の化合物8と表1の化合物11;表1の化合物8とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);表1の化合物8とFAIM;表1の化合物8とNOL3;表1の化合物8とDcR1;表1の化合物8とDcR2;表1の化合物8とDcR3;表1の化合物9と表1の化合物10;表1の化合物9と表1の化合物11;表1の化合物9とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);表1の化合物9とFAIM;表1の化合物9とNOL3;表1の化合物9とDcR1;表1の化合物9とDcR2;表1の化合物9とDcR3;表1の化合物10と表1の化合物11;表1の化合物10とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);表1の化合物10とFAIM;表1の化合物10とNOL3;表1の化合物10とDcR1;表1の化合物10とDcR2;表1の化合物10とDcR3;表1の化合物11とH60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4);表1の化合物11とFAIM;表1の化合物11とNOL3;表1の化合物11とDcR1;表1の化合物11とDcR2;表1の化合物11とDcR3;H60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4)とFAIM;H60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4)とNOL3;H60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4)とDcR1;H60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4)とDcR2;H60HIYLGATNYIY71−NH2(配列番号4)とDcR3;FAIMとNOL3;FAIMとDcR1;FAIMとDcR2;FAIMとDcR3;NOL3とDcR1;NOL3とDcR2;NOL3とDcR3;とDcR1とDcR2;DcR1とDcR3;DcR2とDcR3の1つが含まれる。
式C−1 P6−Met12
式C−2 P6−Met12−P6
式C−3 Met12−P6−Met12
式C−4 P6−GGG−Met12
式C−5 Met12−GGG−P6
式C−6 P6−GGG−Met12−GGG−P6
式C−7 Met12−GGG−P6−GGG−Met12
式C−8 P6−(N−AEAc)x−Met12
式C−9 Met12−(N−AEEAc)x−P6
式C−10 Met12−(N−AEEAc)x−P6−(N−AEEAc)y−Met12
式C−11 P6−(N−AEEAc)x−Met12−(N−AEEAc)y−P6
式C−12 P6−(N−dPEG12)x−Met12
式C−13 P21−Met12
式C−14 P21−Met12−P21
式C−15 Met12−P21−Met12
式C−16 P21−GGG−Met12
式C−17 Met12−GGG−P21
式C−18 P21−GGG−Met12−GGG−P21
式C−19 Met12−GGG−P21−GGG−Met12
式C−20 P21−(N−AEAc)x−Met12
式C−21 Met12−(N−AEEAc)x−P21
式C−22 Met12−(N−AEEAc)x−P21−(N−AEEAc)y−Met12
式C−23 P21−(N−AEEAc)x−Met12−(N−AEEAc)y−P21
式C−24 P21−(N−dPEG12)x−Met12
式C−25 P6−(O−AEAc)x−Met12
式C−26 Met12−(O−AEEAc)x−P6
式C−27 Met12−(O−AEEAc)x−P6−(O−AEEAc)y−Met12
式C−28 P6−(O−AEEAc)x−Met12−(O−AEEAc)y−P6
式C−29 P6−(O−dPEG12)x−Met12
式C−30 P21−(O−AEAc)x−Met12
式C−31 Met12−(O−AEEAc)x−P21
式C−32 Met12−(O−AEEAc)x−P21−(O−AEEAc)y−Met12
式C−33 P21−(O−AEEAc)x−Met12−(O−AEEAc)y−P21
式C−34 P21−(O−dPEG12)x−Met12
式C−35 P6−Met12−BC
式C−36 P6−Met12−P6−BC
式C−37 Met12−P6−Met12−BC
式C−38 P6−GGG−Met12−BC
式C−39 Met12−GGG−P6−BC
式C−40 P6−GGG−Met12−GGG−P6−BC
式C−41 Met12−GGG−P6−GGG−Met12−BC
式C−42 P6−(N−AEAc)x−Met12−BC
式C−43 Met12−(N−AEEAc)x−P6−BC
式C−44 Met12−(N−AEEAc)x−P6−(N−AEEAc)y−Met12−BC
式C−45 P6−(N−AEEAc)x−Met12−(N−AEEAc)y−P6−BC
式C−46 P6−(N−dPEG12)x−Met12−BC
式C−47 P21−Met12−BC
式C−48 P21−Met12−P21−BC
式C−49 Met12−P21−Met12−BC
式C−50 P21−GGG−Met12−BC
式C−51 Met12−GGG−P21−BC
式C−52 P21−GGG−Met12−GGG−P21−BC
式C−53 Met12−GGG−P21−GGG−Met12−BC
式C−54 P21−(N−AEAc)x−Met12−BC
式C−55 Met12−(N−AEEAc)x−P21−BC
式C−56 Met12−(N−AEEAc)x−P21−(N−AEEAc)y−Met12−BC
式C−57 P21−(N−AEEAc)x−Met12−(N−AEEAc)y−P21−BC
式C−58 P21−(N−dPEG12)x−Met12−BC
式C−59 P6−(O−AEAc)x−Met12−BC
式C−60 Met12−(O−AEEAc)x−P6−BC
式C−61 Met12−(O−AEEAc)x−P6−(O−AEEAc)y−Met12−BC
式C−62 P6−(O−AEEAc)x−Met12−(O−AEEAc)y−P6−BC
式C−63 P6−(O−dPEG12)x−Met12−BC
式C−64 P21−(O−AEAc)x−Met12−BC
式C−65 Met12−(O−AEEAc)x−P21−BC
式C−66 Met12−(O−AEEAc)x−P21−(O−AEEAc)y−Met12−BC
式C−67 P21−(O−AEEAc)x−Met12−(O−AEEAc)y−P21−BC
式C−68 P21−(O−dPEG12)x−Met12−BC
式C−69 BC−P6−Met12
式C−70 BC−P6−Met12−P6
式C−71 BC−Met12−P6−Met12
式C−72 BC−P6−GGG−Met12
式C−73 BC−Met12−GGG−P6
式C−74 BC−P6−GGG−Met12−GGG−P6
式C−75 BC−Met12−GGG−P6−GGG−Met12
式C−76 BC−P6−(N−AEAc)x−Met12
式C−77 BC−Met12−(N−AEEAc)x−P6
式C−78 BC−Met12−(N−AEEAc)x−P6−(N−AEEAc)y−Met12
式C−79 BC−P6−(N−AEEAc)x−Met12−(N−AEEAc)y−P6
式C−80 BC−P6−(N−dPEG12)x−Met12
式C−81 BC−P21−Met12
式C−82 BC−P21−Met12−P21
式C−83 BC−Met12−P21−Met12
式C−84 BC−P21−GGG−Met12
式C−85 BC−Met12−GGG−P21
式C−86 BC−P21−GGG−Met12−GGG−P21
式C−87 BC−Met12−GGG−P21−GGG−Met12
式C−88 BC−P21−(N−AEAc)x−Met12
式C−89 BC−Met12−(N−AEEAc)x−P21
式C−90 BC−Met12−(N−AEEAc)x−P21−(N−AEEAc)y−Met12
式C−91 BC−P21−(N−AEEAc)x−Met12−(N−AEEAc)y−P21
式C−92 BC−P21−(N−dPEG12)x−Met12
式C−93 BC−P6−(O−AEAc)x−Met12
式C−94 BC−Met12−(O−AEEAc)x−P6
式C−95 BC−Met12−(O−AEEAc)x−P6−(O−AEEAc)y−Met12
式C−96 BC−P6−(O−AEEAc)x−Met12−(O−AEEAc)y−P6
式C−97 BC−P6−(O−dPEG12)x−Met12
式C−98 BC−P21−(O−AEAc)x−Met12
式C−99 BC−Met12−(O−AEEAc)x−P21
式C−100 BC−Met12−(O−AEEAc)x−P21−(O−AEEAc)y−Met12
式C−101 BC−P21−(O−AEEAc)x−Met12−(O−AEEAc)y−P21
式C−102 BC−P21−(O−dPEG12)x−Met12
P6はAc−VGDGGLFEKKL−NH2(配列番号1)である。
Met12は、
P6−Met12(配列番号1および3として開示されたP6およびMet12)として可能性のある構造の1つは、
以下の実施例は、本開示の実施形態を説明することを意図しているが、その範囲や根本的な原理を制限することを意図したものではない。
当技術分野で知られている方法を用いて、ペプチド6はNH2末端でレジンに連結され、BOC基とt−Buエステル基で保護され、カルボン酸末端でNH2末端−PEGに連結され、レジン−L−K(Boc)−K(Boc)−E(tBu)−F−L−G−G−D(tBu)−G−V−CO2(CH2−CH2−O)n−CH2−CH2−NH2を提供する。効率および選択性を向上させるために、出発材料の性質および反応の順序を変更してもよく、全ての反応は当技術分野で知られている方法を用いて行われる。t−ブチル基(または適宜他のアルキルもしくはシリル系保護基)で保護された3つのヒドロキシル基を有するビマトプロスト遊離酸は、当技術分野で知られている方法により調製される。保護されたペプチド6化合物の遊離アミンおよび保護されたプロスタグランジン化合物の遊離酸は、当技術分野で知られている任意の適切なペプチドカップリング法によりカップリングすることができる。カップリング反応の後、保護されたアミドは、TFAまたは技術分野で知られている他の酸触媒法を用いて完全に脱保護化し、ペプチド6−リンカー−ビマトプロストアミド誘導体を放出することができる。当技術分野で知られているように、手順全体の効率を最適化するために、必要に応じて、異なる直交保護基戦略を採用してもよい。
当技術分野で知られている方法を用いて、ペプチド6はNH2末端でレジンに連結され、遊離アミン基上をCBz基で、遊離酸基上をベンジル基で保護され、カルボン酸末端でポリエチレングリコールに結合され、レジン−L−K(Cbz)−K(Cbz)−E(Bn)−F−L−G−G−D(Bn)−G−V−CO2(CH2−CH2−O)n−CH2−CH2−OHを提供する。選択性を向上させるために、出発材料の性質および反応の順序を変更してもよく、全ての反応は当技術分野で知られている方法を用いて行われる。ベンジル基(または適宜他の水素化に不安定な保護基)で保護された3つのヒドロキシル基を有するビマトプロスト遊離酸は、当技術分野で知られている方法により調製される。保護されたペプチド6化合物の遊離アルコール末端および保護されたプロスタグランジン化合物の遊離酸は、当技術分野で知られている任意の適切なエステルカップリング法によりカップリングすることができる。カップリング反応の後、保護されたエステルは、水素化法または技術分野で知られている他の脱ベンジル化法を用いて完全に脱保護化し、ペプチド6−リンカー−ビマトプロストエステル誘導体を放出することができる。当技術分野で知られているように、手順全体の効率を最適化するために、必要に応じて、異なる直交保護基戦略を採用してもよい。
眼圧降下剤、神経栄養剤、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)、ナトリウム利尿ペプチド受容体B(NPR−B)、またはアポトーシスシグナリング断片化阻害剤(FAS)もしくはFASリガンド(FASL)阻害剤、および持続送達成分を含む薬剤送達系。
眼圧降下剤を含む、実施形態1に記載の薬剤送達系。
該眼圧降下剤はプロスタグランジン化合物である、実施形態2に記載の薬剤送達系。
第2の眼圧降下剤をさらに含む、実施形態2または3に記載の薬剤送達系。
該眼圧低下剤にはβ遮断薬が含まれる、実施形態2、3、または4に記載の薬剤送達系。
該眼圧低下剤にはチモロールが含まれる、実施形態2、3、4、または5に記載の薬剤送達系。
該眼圧低下剤にはベタキソロールが含まれる、実施形態2、3、4、5、または6に記載の薬剤送達系。
該眼圧低下剤にはレボブノロールが含まれる、実施形態2、3、4、5、6、または7に記載の薬剤送達系。
該眼圧低下剤にはメチプラノロールが含まれる、実施形態2、3、4、5、6、7、または8に記載の薬剤送達系。
該眼圧低下剤にはαアドレナリンアゴニストが含まれる、実施形態2、3、4、5、6、7、8、または9に記載の薬剤送達系。
該眼圧低下剤にはブリモニジンが含まれる、実施形態2、3、4、5、6、7、8、9、または10に記載の薬剤送達系。
該眼圧低下剤にはアプラクロニジンが含まれる、実施形態2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11に記載の薬剤送達系。
該眼圧低下剤には炭酸脱水酵素阻害剤が含まれる、実施形態2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12に記載の薬剤送達系。
該眼圧低下剤にはブリンゾラミドが含まれる、実施形態2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13に記載の薬剤送達系。
該眼圧低下剤にはアセタゾラミドが含まれる、実施形態2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14に記載の薬剤送達系。
該眼圧低下剤にはドルゾラミドが含まれる、実施形態2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15に記載の薬剤送達系。
該眼圧低下剤にはメタゾラミドが含まれる、実施形態2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16に記載の薬剤送達系。
該眼圧低下剤にはコリン作動薬が含まれる、実施形態2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、または17に記載の薬剤送達系。
該眼圧低下剤にはピロカルピンが含まれる、実施形態2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18に記載の薬剤送達系。
該眼圧低下剤にはカルバコールが含まれる、実施形態2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または19に記載の薬剤送達系。
該眼圧低下剤にはRhoキナーゼ(ROCK)阻害剤が含まれる、実施形態2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20に記載の薬剤送達系。
該眼圧低下剤にはネタルスジルが含まれる、実施形態2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、または21に記載の薬剤送達系。
神経栄養剤を含む、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、または22に記載の薬剤送達系。
プロスタグランジン受容体アゴニストと神経栄養剤の両方を含む、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、または23に記載の薬剤送達系。
該プロスタグランジン受容体アゴニストと該神経栄養剤は互いに共有結合している、実施形態24に記載の薬剤送達系。
該プロスタグランジン受容体アゴニストと該神経栄養剤は、結合基を介して互いに共有結合している、実施形態25に記載の薬剤送達系。
該プロスタグランジン受容体アゴニストにはビマトプロストが含まれる、実施形態3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、または26に記載の薬剤送達系。
該プロスタグランジン受容体アゴニストにはトラボプロストが含まれる、実施形態3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、または26に記載の薬剤送達系。
該プロスタグランジン受容体アゴニストにはラタノプロストが含まれる、実施形態3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、または26に記載の薬剤送達系。
該プロスタグランジン受容体アゴニストにはラタノプロステンが含まれる、実施形態3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、または26に記載の薬剤送達系。
該プロスタグランジン受容体アゴニストにはタフルプロストが含まれる、実施形態3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、または26に記載の薬剤送達系。
該プロスタグランジン受容体アゴニストにはプロスタグランジンEP−2受容体アゴニストが含まれる、実施形態3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、または26に記載の薬剤送達系。
該プロスタグランジン受容体アゴニストにはプロスタグランジンEP−3受容体アゴニストが含まれる、実施形態3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、または26に記載の薬剤送達系。
該神経栄養剤にはCNTFペプチド6が含まれる、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、または33に記載の薬剤送達系。
該神経栄養剤にはCNTFペプチド21が含まれる、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、または34に記載の薬剤送達系。
CNP化合物を含む、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、または35に記載の薬剤送達系。
NPR−B化合物を含む、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、または36に記載の薬剤送達系。
眼圧降下剤と神経栄養剤の両方を含む、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、または37に記載の薬剤送達系。
該眼圧降下剤と該神経栄養剤は互いに共有結合している、実施形態38に記載の薬剤送達系。
該眼圧降下剤と該神経栄養剤は、結合基を介して互いに共有結合している、実施形態39に記載の薬剤送達系。
眼圧降下剤とCNP化合物の両方を含む、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、または40に記載の薬剤送達系。
該眼圧降下剤と該CNP化合物は互いに共有結合している、実施形態41に記載の薬剤送達系。
該眼圧降下剤と該CNP化合物は、結合基を介して互いに共有結合している、実施形態42に記載の薬剤送達系。
眼圧降下剤とNPR−B化合物の両方を含む、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、または43に記載の薬剤送達系。
該眼圧降下剤と該NPR−B化合物は互いに共有結合している、実施形態44に記載の薬剤送達系。
該眼圧降下剤と該NPR−B化合物は、結合基を介して互いに共有結合している、実施形態45に記載の薬剤送達系。
神経栄養剤とCNP化合物の両方を含む、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、または46に記載の薬剤送達系。
該神経栄養剤と該CNP化合物は互いに共有結合している、実施形態47に記載の薬剤送達系。
該神経栄養剤と該CNP化合物は、結合基を介して互いに共有結合している、実施形態48に記載の薬剤送達系。
神経栄養剤とNPR−B化合物の両方を含む、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、または49に記載の薬剤送達系。
該神経栄養剤と該NPR−B化合物は互いに共有結合している、実施形態50に記載の薬剤送達系。
該神経栄養剤と該NPR−B化合物は、結合基を介して互いに共有結合している、実施形態51に記載の薬剤送達系。
CNP化合物とNPR−B化合物の両方を含む、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、または52に記載の薬剤送達系。
該CNP化合物と該NPR−B化合物は互いに共有結合している、実施形態53に記載の薬剤送達系。
該CNP化合物と該NPR−B化合物は、結合基を介して互いに共有結合している、実施形態54に記載の薬剤送達系。
該神経栄養剤はCNTF化合物である、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、または55に記載の薬剤送達系。
該持続送達成分はシリカベースである、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、または56に記載の薬剤送達系。
該持続送達成分は多孔質である、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、または56に記載の薬剤送達系。
該持続送達成分は非多孔質である、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、または56に記載の薬剤送達系。
該持続送達成分は、2018年4月24日に発行されたJokinenらの米国特許第9,949,922号に記載されているタイプのものである、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、46、48、49、50、51、52、53、54、55、または56に記載の薬剤送達系。
該持続送達成分は、2014年2月27日に公開されたJokinenらの米国特許出願第20140057996号に記載されているタイプのものである、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、または56に記載の薬剤送達系。
該持続送達成分は、2017年3月28日に発行されたBarnettらの米国特許第9,603,801号に記載されているタイプのものである、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、または56に記載の薬剤送達系。
該持続送達成分は、2017年11月7日に発行されたAshtonらの米国特許第9,808,421号に記載されているタイプのものである、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、または56に記載の薬剤送達系。
該持続送達成分は、2016年5月10日に発行されたAshtonらの米国特許第9,333,173号に記載されているタイプのものである、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、または56に記載の薬剤送達系。
該持続送達成分は、2014年9月28日に公開されたAshtonら米国特許公開第20140271764号に記載されているタイプのものである、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、または56に記載の薬剤送達系。
該プロスタグランジン受容体アゴニストが該持続送達成分と共有結合している、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、または65に記載の薬剤送達系。
該神経栄養剤が該持続送達成分と共有結合している、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、または66に記載の薬剤送達系。
該プロスタグランジン受容体アゴニストが該持続送達成分と共有結合していない、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、または67に記載の薬剤送達系。
該神経栄養剤が該持続送達成分と共有結合していない、実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、または68に記載の薬剤送達系。
実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、または69に記載の薬剤送達系を、緑内障または高眼圧症で苦しんでいる哺乳類に投与することを含む、緑内障または高眼圧症を治療する方法。
硝子体内注射により該薬剤送達系が哺乳類の罹患した眼に投与される、実施形態70に記載の方法。
該薬剤送達系が哺乳類の罹患した眼の前房、結膜下腔、脈絡膜上腔、またはテノン嚢下腔に移植される、実施形態70に記載の方法。
該緑内障には原発性開放隅角緑内障(POAG)が含まれる、実施形態70、71、または72に記載の方法。
該緑内障には急性原発性閉塞隅角緑内障(APACG)が含まれる、実施形態70、71、または72に記載の方法。
該緑内障には慢性閉塞隅角緑内障が含まれる、実施形態70、71、または72に記載の方法。
該緑内障には色素性緑内障が含まれる、実施形態70、71、または72に記載の方法。
該緑内障には偽落屑緑内障が含まれる、実施形態70、71、または72に記載の方法。
該緑内障には正常眼圧緑内障が含まれる、実施形態70、71、または72に記載の方法。
該緑内障には小児緑内障が含まれる、実施形態70、71、または72に記載の方法。
該緑内障には続発性緑内障が含まれる、実施形態70、71、または72に記載の方法。
(付記1)
第1の医薬活性成分(API)および持続送達成分を含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIは眼圧降下剤、神経栄養剤、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)、ナトリウム利尿ペプチド受容体B(NPR−B)、アポトーシスシグナリング断片化(FAS)阻害剤もしくはFASリガンド(FASL)阻害剤、またはそれらの組み合わせである、薬剤送達系。
第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIは眼圧降下剤であり、前記第2のAPIは神経栄養剤である、付記1に記載の薬剤送達系。
第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIは眼圧降下剤であり、前記第2のAPIはCNPである、付記1に記載の薬剤送達系。
第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIは眼圧降下剤であり、前記第2のAPIはNPR−Bである、付記1に記載の薬剤送達系。
第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIは眼圧降下剤であり、前記第2のAPIはFAS阻害剤またはFASL阻害剤である、付記1に記載の薬剤送達系。
第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIは神経栄養剤であり、前記第2のAPIはCNPである、付記1に記載の薬剤送達系。
第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIは神経栄養剤であり、前記第2のAPIはNPR−Bである、付記1に記載の薬剤送達系。
第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIは神経栄養剤であり、前記第2のAPIはFAS阻害剤またはFASL阻害剤である、付記1に記載の薬剤送達系。
第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIはCNPであり、前記第2のAPIはNPR−Bである、付記1に記載の薬剤送達系。
第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIはCNPであり、前記第2のAPIはFAS阻害剤またはFASL阻害剤である、付記1に記載の薬剤送達系。
第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIはNPR−Bであり、前記第2のAPIはFAS阻害剤またはFASL阻害剤である、付記1に記載の薬剤送達系。
前記第1のAPIと前記第2のAPIが互いに共有結合していない、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11に記載の薬剤送達系。
前記第1のAPIが前記第2のAPIと共有結合している、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11に記載の薬剤送達系。
前記第1のAPIが前記持続送達成分と共有結合している、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13に記載の薬剤送達系。
前記第2のAPIが前記持続送達成分と共有結合している、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14に記載の薬剤送達系。
約100μg〜約1mgの前記第1のAPIを有する、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15に記載の薬剤送達系。
約100μg〜約1mgの前記第2のAPIを有する、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16に記載の薬剤送達系。
移植片の重量が約300μg〜約10mgである、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、または17に記載の薬剤送達系。
付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18に記載の薬剤送達系を緑内障または高眼圧症で苦しんでいる哺乳類に投与することを含む、緑内障を治療する方法。
前記薬剤送達系が前記哺乳類の眼内に注射される、付記19に記載の方法。
前記哺乳類がヒトである、付記19または20に記載の方法。
持続送達成分をさらに含む緑内障または高眼圧症の治療のための薬物送達系の製造における、眼圧降下剤、神経栄養剤、CNP、NPR−B、FAS阻害剤もしくはFASL阻害剤、またはそれらの組み合わせの使用。
前記薬剤送達系が哺乳類の眼内に注射される、付記22に記載の使用。
前記哺乳類がヒトである、付記22または23に記載の使用。
緑内障の治療のための、付記1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18に記載の薬剤送達系、および前記薬剤送達系の使用説明のラベルを含むキット。
前記薬剤送達系が哺乳類の眼内に注射される、付記25に記載のキット。
Claims (26)
- 第1の医薬活性成分(API)および持続送達成分を含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIは眼圧降下剤、神経栄養剤、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)、ナトリウム利尿ペプチド受容体B(NPR−B)、アポトーシスシグナリング断片化(FAS)阻害剤もしくはFASリガンド(FASL)阻害剤、またはそれらの組み合わせである、薬剤送達系。
- 第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIは眼圧降下剤であり、前記第2のAPIは神経栄養剤である、請求項1に記載の薬剤送達系。
- 第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIは眼圧降下剤であり、前記第2のAPIはCNPである、請求項1に記載の薬剤送達系。
- 第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIは眼圧降下剤であり、前記第2のAPIはNPR−Bである、請求項1に記載の薬剤送達系。
- 第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIは眼圧降下剤であり、前記第2のAPIはFAS阻害剤またはFASL阻害剤である、請求項1に記載の薬剤送達系。
- 第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIは神経栄養剤であり、前記第2のAPIはCNPである、請求項1に記載の薬剤送達系。
- 第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIは神経栄養剤であり、前記第2のAPIはNPR−Bである、請求項1に記載の薬剤送達系。
- 第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIは神経栄養剤であり、前記第2のAPIはFAS阻害剤またはFASL阻害剤である、請求項1に記載の薬剤送達系。
- 第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIはCNPであり、前記第2のAPIはNPR−Bである、請求項1に記載の薬剤送達系。
- 第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIはCNPであり、前記第2のAPIはFAS阻害剤またはFASL阻害剤である、請求項1に記載の薬剤送達系。
- 第2のAPIをさらに含む薬剤送達系であって、前記第1のAPIはNPR−Bであり、前記第2のAPIはFAS阻害剤またはFASL阻害剤である、請求項1に記載の薬剤送達系。
- 前記第1のAPIと前記第2のAPIが互いに共有結合していない、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11に記載の薬剤送達系。
- 前記第1のAPIが前記第2のAPIと共有結合している、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11に記載の薬剤送達系。
- 前記第1のAPIが前記持続送達成分と共有結合している、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、または13に記載の薬剤送達系。
- 前記第2のAPIが前記持続送達成分と共有結合している、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14に記載の薬剤送達系。
- 約100μg〜約1mgの前記第1のAPIを有する、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15に記載の薬剤送達系。
- 約100μg〜約1mgの前記第2のAPIを有する、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、または16に記載の薬剤送達系。
- 移植片の重量が約300μg〜約10mgである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、または17に記載の薬剤送達系。
- 請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18に記載の薬剤送達系を緑内障または高眼圧症で苦しんでいる哺乳類に投与することを含む、緑内障を治療する方法。
- 前記薬剤送達系が前記哺乳類の眼内に注射される、請求項19に記載の方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項19または20に記載の方法。
- 持続送達成分をさらに含む緑内障または高眼圧症の治療のための薬物送達系の製造における、眼圧降下剤、神経栄養剤、CNP、NPR−B、FAS阻害剤もしくはFASL阻害剤、またはそれらの組み合わせの使用。
- 前記薬剤送達系が哺乳類の眼内に注射される、請求項22に記載の使用。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項22または23に記載の使用。
- 緑内障の治療のための、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18に記載の薬剤送達系、および前記薬剤送達系の使用説明のラベルを含むキット。
- 前記薬剤送達系が哺乳類の眼内に注射される、請求項25に記載のキット。
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