CN1081460C - 醛糖还原酶抑制剂用于制备减少与非心脏局部缺血有关的组织损伤的药物的用途 - Google Patents

醛糖还原酶抑制剂用于制备减少与非心脏局部缺血有关的组织损伤的药物的用途 Download PDF

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Abstract

醛糖还原酶抑制剂用于制备用于降低由哺乳动物局部缺血造成的非心脏组织损伤的药物。

Description

醛糖还原酶抑制剂用于制备减少与非心脏局部缺血有关的组织损伤的药物的用途
                   本发明的领域
本发明涉及醛糖还原酶抑制剂用于减少哺乳动物包括病人由于非心脏局部缺血造成的组织损伤的用途。
                   本发明的背景
醛糖还原酶抑制剂为一类已公知用于预防和治疗由糖尿病并发症如糖尿病性神经病和肾病造成的疾病的化合物。对于本领域技术人员来说，这些化合物是公知的并且很容易用常规生物试验鉴定。
例如，由颁发给Larlon等人的一般转让的美国专利4,939,140)该专利的内容在此引入作为参考(公知化合物Zopolrestat，3，4-二氢-4-氧代-3-[[5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-1-(2，3-二氮杂萘)乙酸以及大量与其相关的化合物可以用作醛糖还原酶抑制剂。Zopolrestat具有如下结构：
Figure C9710257400031
并且作为醛糖还原酶抑制剂可用于治疗由糖尿病造成的上述并发症。
某些醛糖还原酶抑制剂被认为可用于降低哺乳动物的脂质水平。例如参见颁发给Kallai-sanfacon的美国专利4,492,706(该专利的内容在此引入作为参考)和EP 0310 931 A2(Ethyl Corporation)。
颁发给Going的一般转让的美国专利5,064,830(该专利的内容在此引入作为参考)公开了某些氧代(2，3-二氮杂萘基乙酸包括Eopolrestat用于降低血中尿酸水平的用途)。
一般转让的美国专利申请号08/059,688公开了某些醛糖还原酶抑制剂包括Eopolrestat用于降低人的血脂质水平的用途。该申请指出治疗用途来自于治疗由血中甘油三酯水平增高而造成的疾病，这些疾病包括心血管疾病如血栓形成、动脉硬化、心肌梗塞形成和心绞痛。
Joseph R.Williamson等人“糖尿病、高血糖的假缺氧症和糖尿病并发症的透视”，Diabetes，Vol.42，801-813，1993年6月公开了(图2)“与在糖尿病组织中的高血糖假缺氧和在心肌组织中的缺氧或局部缺血有关的囊NADH/NAD+增高的功能结果之间的比较”。
                 本发明的概述
本发明涉及减少由于局部缺血造成的非心脏组织损伤的方法(例如基本上防止组织损伤包括组织保护)。该方法包括给需要如此治疗的哺乳动物包括病人施用能有效减少非心脏组织损伤量的醛糖还原酶抑制剂优选Zopolrestat。
本发明优选的一方面是减少由大脑局部缺血造成的脑损伤的方法。
本发明优选的另一方面是减少由肝局部缺血造成的肝损伤的方法。
本发明优选的另一方面是减少由肾局部缺血造成的肾损伤的方法。
本发明优选的另一方面是减少由肺局部缺血造成的肺损伤的方法。
本发明优选的另一方面是减少由胃局部缺血造成的胃损伤的方法。
本发明优选的另一方面是减少由肠局部缺血造成的肠损伤的方法。
本发明优选的另一方面是减少由骨胳肌肉局部缺血造成的骨胳肌肉损伤的方法。
本发明优选的另一方面是减少由脾局部缺血造成的脾损伤的方法。
本发明优选的另一方面是减少由胰腺局部缺血造成的胰腺损伤的方法。
本发明优选的另一方面是减少由视网膜局部缺血造成的视网膜损伤的方法。
术语“减少”是指包括部分防止或防止，尽管上述防止高于不用药物或用无效剂所得的结果，但除了基本上完全防止外，它少于100％。
本文所用的术语“由〔…〕局部缺血造成的损伤”是指直接与减少血流向非心脏组织有关的疾病，例如由于向受体组织提供血液的血管的凝块或阻塞，从而造成输送给这些组织的氧降低，削弱了组织的性能、引起组织机能障碍和坏死。
本领域技术人员将认识到本发明还包括改善组织性能(例如在局部缺血过程中提高保持正常肌肉功能的能力)。例如，在由于骨胳肌肉疼痛不得不停下来之前，人能够行走较远的路程。
本发明的详细描述
任何醛糖还原酶抑制剂都可用作本发明的化合物(活性剂)。术语醛糖还原酶抑制剂是指能够抑制通过酶醛糖还原酶催化的使葡萄糖生物转化为山梨糖醇的化合物。按照常规试验本领域技术人员很容易确定这种抑制剂(J.Malone，Diabetes，29：861-864，1980，“Red Cell Sorbitol，anIndicator of Diabetic Control”)。下面将描述和提及各种醛糖还原酶抑制剂，尽管其它醛糖还原酶抑制剂对于本领域技术人员来说是公知的。下面所列的美国专利的内容在此引入作为参考。另外，普通化学USAN名称或其它名称以及有关的公开了化合物的合适的专利文献放在所用的括号内。
1. 3-(4-溴-2-氟苄基)-3，4-二氢-4-氧代-1-(2，3-二氮杂萘)乙酸(ponalrestat，US 4,251,528)；
2.  N〔〔(5-三氟甲基)-6-甲氧基-1-萘基〕硫代甲基〕-N-甲基甘氨酸(tolrestat，US 4,600,724)；
3. 5-〔(E，E)-β-甲基亚肉桂基〕-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸(epalrestat，US 4,464,382,US 4,791,126,US 4,831,045)；
4. 3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-3，4-二氢-2，4-二氧代-1(2H)-喹唑啉乙酸(zenarestat，US 4,734,419和4,883,800)；
5. 2R，4R-6，7-二氯-4-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸(US 4,883,410)；
6. 2R，4R-6，7-二氯-6-氟-4-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸(US 4,883,410)；
7. 3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸(US 4,771,050)；
8. 3，4-二氢-3-氧代-4-〔(4，5，7-三氟-2-苯并噻唑基)甲基〕-2H-1，4-苯并噻嗪-2-乙酸(SPR-210，US 5,252,572)；
9.N-〔3，5-二甲基-4-〔(硝基甲基)磺酰基〕苯基〕-2-甲基-苯乙酰胺(ED 5522，U.S.5,270,342和U.S.5,430,060)；
10. (S)-6-氟螺〔苯并二氢吡喃-4，4’-咪唑烷〕-2，5’-二酮(Sorbinil，US 4,130,714)；
11. d-2-甲基-6-氟螺(苯并二氢吡喃-4’，4’-咪唑烷)-2’，5’-二酮(US 4,540,704)；
12. 2-氟-螺(9H-芴-9，4’-咪唑烷)-2’，5’-二酮(US 4,438,272)；
13. 2，7-二氟-螺(9H-芴-9，4’-咪唑烷)-2’，5’-二酮(US 4,436,745，US 4,438,272)；
14. 2，7-二氟-5-甲氧基-螺(9H-芴-9，4’-咪唑烷)-2’，5’-二酮(US 4,436,745，US 4,438,272)；
15. 7-氟-螺(5H-茚酚并〔1，2-b〕吡啶-5，3’-吡咯烷)-2，5’-二酮(US 4,436,745，US 4,438,272)；
16. d-顺-6’-氯-2’，3’-二氢-2’-甲基-螺-(咪唑烷-4，4’，4’-H-吡喃并(2，3-b)吡啶)-2，5-二酮(US 4,980,357)；
17. 3’-氯-7’，8”-二氢-7’-甲基-(5’-顺)-螺〔咪唑烷-4，5’(6H)-喹啉〕-2，5-二酮(US 5,066,659)；
18. (2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧代螺(苯并二氢吡喃-4，4’-咪唑烷)-2-甲酰胺(US 5,447,946)；
19. 2-〔(4-溴-2-氟苯基)甲基〕-6-氟螺〔异喹啉-4(1H)，3’-吡咯烷〕-1，2’，3，5’(2H)-四酮(ARI-509，US5,037,831)。
其它的醛糖还原酶抑制剂包括式I化合物及其可药用盐，
Figure C9710257400071
其中：
Z为O或S；
R’为羟基或能够在体内产生其中R’为OH的式I化合物的基团；以及
X和Y相同或不同，选自氢、三氟甲基、氟和氯。
在上述化合物组中优选的一小组化合物包括化合物1，2，3，4，5，6，9，10和17以及随后的式I化合物：
20. 3，4-二氢-3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲基)-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸〔R’＝羟基；X＝F；Y＝H〕；
21. 3-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸〔R’＝羟基；X＝Y＝F〕
22. 3-(5-氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸〔R’＝羟基；X＝Cl；Y＝H〕；
23. 3-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸〔R’＝羟基；X＝Y＝Cl〕；
24. 3，4-二氢-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噁唑-2-基甲基)-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸〔R’＝羟基；X＝CF3；Y＝H〕；
25. 3，4-二氢-3-(5-氟苯并噁唑-2-基甲基)-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸〔R’＝羟基；X＝F；Y＝H〕；
26. 3-(5，7-二氟苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸〔R’＝羟基；X＝Y＝F〕；
27. 3-(5-氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸〔R’＝羟基；X＝Cl；Y＝H〕；
28. 3-(5，7-二氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸〔R’＝羟基；X＝Y＝Cl〕；以及
29. Zopolrestat：3，4-二氢-4-氧代-3-〔〔5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基〕甲基〕-1-(2，3-二氮杂萘)乙酸〔R’＝羟基；X＝三氟甲基；Y＝H〕。
在化合物20-23和29中Z是S。在化合物24-28中Z是O。
在上述小组中，较优选化合物20-29，特别优选化合物29。
本发明的醛糖还原酶化合物容易获得，或根据相应的专利说明书的描述使用常规有机合成方法本领域技术人员容易合成本发明的醛糖还原酶化合物。
本发明的一些醛糖还原酶化合物具有不对称碳原子，因此具有对映体或非对映体。根据它们的物理化学性质的不同，可用本身公知的方法例如用色谱和/或分级结晶，将非对映体混合物分离成其单一的非对映体。
本发明的一些醛糖还原酶化合物为酸性化合物，因此它们可与可药用的阳离子形成盐。所有这些盐均包括在本发明的范围内，它们可用常规方法制备。例如，它们可通过在合适的含水、非水或部分含水介质中通常以化学计量比使酸性本体与碱性本体反应而简单制得。可通过过滤、用非溶剂沉淀接着过滤、蒸发溶剂、或当为水溶液时合适的话通过冷冻干燥回收盐。
本发明的一些化合物为碱性化合物，因此它们可与可药用的阴离子形成盐。所有这些盐均包括在本发明的范围内，它们可用常规方法制备。例如，它们可通过在合适的含水、非水或部分含水介质中通常以化学计量比使酸性本体与碱性本体反应而简单制得。可通过过滤、用非溶剂沉淀接着过滤、蒸发溶剂、或当为水溶液时合适的话通过冷冻干燥回收盐。
另外，本发明的一些化合物可形成水合物或溶剂化物，它们也包括在本发明的范围之内。
作为能提供避免哺乳动物非心脏组织的局部缺血损伤的药剂的本发明化合物的活性和用途可用下文描述的本发明化合物的活性体外试验来进一步证明。该试验也提供了一种将本发明化合物的活性与其它已知化合物的活性进行比较的方法。这些比较的结果可用于确定用于诱导防护局部缺血，哺乳动物包括人所需的剂量。
醛糖还原酶抑制剂在组织中的活性可通过试验减少组织的山梨糖醇(即通过抑制山梨糖醇的进一步产生随之抑制醛糖还原酶)或减少组织的果糖(通过抑制山梨糖醇的产生随之抑制醛糖还原酶，从而抑制果糖的产生)所需的醛糖还原酶抑制剂的量来确定。尽管不希望受任何具体的理论或机理的束缚，可以相信醛糖还原酶抑制剂通过抑制醛糖还原酶能防止或减少下文所述的局部缺血的损伤。
当中止或减少(局部缺血)向组织提供氧化的血时，在缺氧组织中的细胞通过糖醇解由葡萄糖获得能量(ATP)(不必有氧存在)(参见下图)。糖醇解需要提供葡萄糖和NAD+，在局部缺血组织中保持长时间的糖醇解对葡萄糖和NAD+的供应十分敏感。然而，通过醛糖还原酶(AR)制得山梨糖醇也需消耗葡萄糖，山梨糖醇脱氢酶(SDH)也使用NAD+，但ATP的产生没有增加。因此，用醛糖还原酶抑制剂(ARI)防止或阻止醛糖还原酶使用葡萄糖，SDH使用NAD+(醛糖还原酶抑制剂通过抑制山梨糖醇的产生随之抑制山梨糖醇与SDH的反应以及NAD+的使用从而防止SDH使用NAD+)能提高或延长局部缺血组织进行糖酵解的能力，即在缺氧下能产生能量，从而提高和延长组织中细胞的存活。因为醛糖还原酶的抑制将阻止组织中葡萄糖和NAD+的消耗，醛糖还原酶抑制剂为有效的抗局部缺血剂。
Figure C9710257400091
另外，根据下列试验，醛糖还原酶抑制剂的活性可通过减少组织的山梨糖醇和减少组织的果糖所需的醛糖还原酶抑制剂的量来确定。
通过以55mg/kg的量静脉注射在PH为4.5的柠檬酸盐缓冲液中的链脲霉素使雄性Sprague-Dawler鼠染上糖尿病。在控制居室、温度和光线的条件下随意饲养。染上糖尿病5周后，用过量的戊巴比妥净鼠麻醉，迅速取出组织并且分析山梨糖醇和果糖。
按照Donald M.Eades等人“生物源中的山梨糖醇、半乳糖醇、甘露糖醇和肌醇混合物的快速分析”，Journal of Chromatography，490，1-8(1989)的方法分析山梨糖醇的含量。
使用改进的Ameyama的方法(Methods in Enzymology，89：20-29，1982)(其中氰铁酸盐用刃天青(一种能被还原为高荧光试卤灵的染料)酶促测量鼠组织中的果糖。试卤灵荧光剂的量与通过果糖脱氢酶氧化的果糖的量为化学计量。试验试剂含有0.1ml中和的6％高氯酸神经提取液，最终体积为1.5ml。在封闭的屉中在室温下培养60分钟后，各自用Perkin-Elmer 650-40型荧光分光光度计以5mm狭缝在激发＝560nm，发射＝580nm下测定试样的荧光。通过与一系列已知的果糖标准样比较可计算出果糖浓度。
本发明的醛糖还原酶抑制剂化合物可用于降低或减少对由于局部缺血活动(例如动脉栓塞)遭受局部缺血/再灌注损伤的任何组织(例如脑、肺、肾、肝、肠、骨骼肌肉、胰腺、脾、或视网膜组织)直接造成的损伤。因此本发明的活性化合物可预期用于(即事实上预期)防止处于外周肌肉局部缺血危险之中的患者(例如患者有外周血管疾病)的组织局部缺血(例如骨骼肌肉局部缺血)。
由于本发明的醛糖还原酶抑制剂化合物能提高糖尿病症中通过醛糖还原酶的代谢，因此它们特别适合用于治疗糖尿病患者。本发明的化合物还特别适合于非糖尿病患者的预防使用，所述患者实际上患有或被认为处于患有局部缺血状态危险之中(例如进行对外科手术的患者或有外周血管疾病的患者)。
可用将醛糖还原酶抑制剂送至目标组织的任何方法施用本发明的化合物。这些方法包括局部、口服途径、肠骨外、十二指肠内途径等。
例如，一种给药方式是在需要一般麻醉(此时处于局部缺血例如骨局部缺血)的大手术(例如在手术的24小时内)之前施用本发明的醛糖还原酶抑制剂。另一典型的方式是在移植手术之后(例如在手术后的24小时内)(此时被移植的组织处于局部缺血的危险之中)施用本发明的化合物。本发明的化合物也可以长期日服方式给药，当然在任何情况下施用化合物的量和时间取决于所治疗的患者、疾病的严重程度、给药方式以及主治医师的判断。因为患者与患者不同，下面所给的剂量是指导性的，医师可以使用主治医师认为适合于患者且能达到作用的药剂量。在考虑所需的醛糖还原酶抑制剂的活性程度时，医师必须平衡各种因素如目标组织和疾病的严重程度/患者的年龄。
可使用能有效保护非心脏局部缺血量的本发明的醛还原酶抑制剂。一般地，本发明的醛糖还原酶抑制剂的有效剂量为大约0.1mg/kg/天-100mg/kg/天，分单剂量或均分剂量，优选0.1mg/kg/天-2mg/kg/天，分单剂量或均分剂量。
一般地，本发明的化合物可以口服给药，当口服给药不适于目标体或患者不能够摄入药物(例如由于年龄或外科手术状态)时，也可使用肠胃外给药(例如静脉内、肌肉内、皮下或髓内给药)。对于某些组织如眼，局部给药也是合适的。
当口服给药时，一些醛糖还原酶抑制剂在脑中不能达到有效的浓度，因此优选通过使它们以足够的浓度达到脑组织中的途径给药，例如颅内或局部给药。不容易通过血/脑屏障的那些化合物可通过常规试验如脑组织提取物的高压液相色谱分析，例如，Pharmaceutical Research，8：1511-1515，1991，“一种羧酸醛糖还原酶抑制剂Zopolrestat对正常鼠和糖尿病鼠的药物动力学”。
本发明的化合物通常以药物组合物形式给药，所述药物组合物包括至少一种醛糖还原酶抑制剂和可药用的载体或稀释剂。因此，本发明的化合物可以任何常规口服、肠胃外或经皮的剂型单独或一起给药。
对于口服给药，药物组合物可采用溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂等。可使用的片剂含有各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙以及各种崩解剂如淀粉优选马铃薯或木薯淀粉和一些配合的硅酸盐和粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石常用于成片。同类的固体组合物也可用作软和硬填充的明胶胶囊的填充物；就此而言，优选的物质包括乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇。当含水悬浮液和/或酏剂用于口服给药时，本发明的化合物可与各种增甜剂、调味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、丙醇、甘油以及各种类似的组分混合。
对于肠胃外给药，可使用在芝麻油或花生油或在含水的丙二醇中的溶液以及相应的可溶于水的盐的水溶液。如果必要的话，这些水溶液可被适宜地缓冲，并且用足量的盐水或葡萄糖使液体稀释液变成等渗。这些水溶液特别适合于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内注射使用。就此而言，所用的无菌水介质可用本领域技术人员公知的常规技术很容易制得。
经皮或颅内(例如局部)给药组合物可用本领域技术人员公知的方法制备。
对于本领域技术人员来说，制备含有一定量的活性成份的各种药物组合物的方法是公知的或按本文的内容是显而易见的，例如参见Remibgton’s Pharmaceutical Seiences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
本发明的药物组合物含有0.01％-95％本发明的化合物，优选1％-70％本发明化合物。无论如何，所施用的组合物或制剂含有的本发明化合物的量应足以治疗所治疗的个体的病症，即避免非心脏局部缺血损伤。
      实施例1
通过以55mg/kg的量静脉注射在PH为4.5的柠檬酸盐缓冲液中的链脲霉素使雄性Sprague-Dawley鼠染上糖尿病。在控制居室、温度和光线的条件下随意饲养。染上糖尿病5周后，用过量的戊巴比妥将鼠麻醉，迅速取出组织并且用上述方法分析山梨糖醇和果糖。
按照Donald M.Eades等人“生物源中的山梨糖醇、半乳糖醇、甘露糖醇和肌醇混合物的快速分析”，Iournal of Chromatography，490，1-8(1989)的方法分析山梨糖醇的含量。
使用改进的Ameyama的方法(Methods in Enzymology，89：20-29，1982)(其中氰铁酸盐用刃天青(一种能被还原为高荧光试卤灵的染料)酶促测量鼠组织中的果糖。试卤灵荧光剂的量与通过果糖脱氢酶氧化的果糖的量为化学计量。试验试剂含有0.1ml中和的6％高氯酸神经提取液，最终体积为1.5ml。在封闭的屉中在室温下培养60分钟后，各自用Perkin-Elmer 650-40型荧光分光光度计以5mm狭缝在激发＝560nm，发射＝580nm下测定试样的荧光。通过与一系列已知的含有0-200ng果糖/试验的标准样比较可计算出果糖浓度。
表1详述了在各种组织中组织的果糖的降代，抑制了醛糖还原酶，从而说明了醛糖还原酶抑制剂的抗局部缺血的活性。
         表1
Zopolrestat(ZOP)(50mg/kg bw/天)对视网膜、坐骨神经和晶状体的作用
患5星期糖尿病鼠的山梨糖醇(Sor)和果糖(Fru)水平(nmol/g)
        视网膜         坐骨神经          晶状体
     Sor     Fru      Sor    Fru      Sor      Fru对照    126      76     159      814      436      983
    (75)    (14)    (55)     (197)    (73)    (151)+ZOP    122      55      24      179      249      580
    (59)    (7.5)    (11)    (60)     (105)   (115)糖尿病  1409     1289    1863    5815     37006   12676
    (412)   (178)    (623)   (1711)   (6064)  (1261)+ZOP    580      960     170     1217     7894    9724
   (195)    (166)    (85)    (253)    (1856)  (1362)*Mean±SD(N＝8.13)()括号内的数字为标准偏差
            实施例2
醛糖还原酶抑制剂对内毒素休克的鼠模型存活的作用
           方法
试验化合物为上述式I化合物其中Z为S且X和Y均为氟。
将雄性Balb/c鼠(23-24g)分成10只一组，口服载体(0.5％羧甲基纤维素的水溶液)或含有10、30或100mg/kg试验化合物的载体。
一在服用试验化合物后20分钟，通过静脉内注射脂多糖(LPS)(E.coli 0111：B4，8.5mg/kg)。
然后每天服用试验化合物，在诱发休克后间隔至多12小时检查存活率。
          表2死亡率％
      天0    第1天  第2天   第3天载体    0       0      60      6010mg/kg  0       10     40      5030mg/kg  0       0      20      20100mg/kg  0       10     80      80
在载体组中在注射LPS后2天有60％动物死亡。以10和30mg/kg/天剂量服用试验化合物减少死亡率，30mg/kg/天为最佳剂量(在此组中死亡率为20％)。
表2详述了典型的醛糖还原酶抑制剂防护LPS诱发的休克。正如Clinical Microbiology Review，1993，1，p.57-68，Vol.6.No.1的图2所示，防护内毒素诱发的休克预期对局部缺血有保护作用。
应该理解到本发明不应局限于本文所描述的具体实施方案，但在不违背下面权利要求书中定义的新概念的精神和范围的情况下可进行各种变化和改进。

Claims (14)

1.醛糖还原酶抑制剂用于制备用于降低由哺乳动物局部缺血造成的非心脏组织损伤的药物。
2.权利要求1所述的用途，其中组织为脑、肝、肾、肺、肠、骨胳肌肉、脾、胰、视网膜组织或肠组织。
3.权利要求2所述的用途，其中所述的哺乳动物为人。
4.权利要求3所述的用途，其中所述的组织为脑组织。
5.权利要求3所述的用途，其中所述的组织为肝组织。
6.权利要求3所述的用途，其中所述的组织为肾组织。
7.权利要求3所述的用途，其中所述的组织为肺组织。
8.权利要求3所述的用途，其中所述的组织为肠组织。
9.权利要求3所述的用途，其中所述组织为骨胳肌肉组织。
10.权利要求3所述的用途，其中所述组织为脾组织。
11.权利要求3所述的用途，其中所述组织为胰组织。
12.权利要求3所述的用途，其中所述组织为视网膜组织。
13.权利要求1或3所述的用途，其中所述的醛糖还原酶抑制剂为3，4-二氢-4-氧代-3-〔〔5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基〕甲基〕-1-(2，3-二氮杂萘)乙酸。
14.权利要求13所述的用途，其中所述组织为骨胳肌肉或视网膜组织。
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