CN1617857A - 2′－卤代－3′,5′－二烷氧苯－1′－基－亚氨基－2－咪唑烷衍生物及其在治疗尿失禁中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于2′－卤代－3′，5′－二烷氧苯－1′－基－亚氨基－2－咪唑烷，互变体2′－卤代－3′，5′－二烷氧苯胺－2－咪唑烷和/或其药物可接受的盐，及其作为药物组合物在治疗尿失禁中的用途。

Description

说明书 2′-卤代-3′，5′-二烷氧苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷衍生物 及其在治疗尿失禁中的用途
本发明是关于2′-卤代-3′，5′-二烷氧苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷，互变体2′-卤代-3′，5′-二烷氧苯胺-2-咪唑烷和/或其药物可接受的盐，及其作为药物组合物的用途，尤其是用于治疗尿失禁。
现有技术
许多苯基亚氨基-咪唑及-咪唑烷范畴的实例为已知的。最为周知的可能是可乐定(clonidine)，2′，6′-二氯苯-1-基亚氨基-2-咪唑烷。关于本发明的化合物，已知结构类似的实例数受其性质的限制。
DE 2220906描述了与本发明化合物结构相关的治疗上有利的一类苯基亚氨基-咪唑。但并未公开与治疗尿失禁有关的本发明化合物或其性质。
JP 48-76870揭示一类与本发明化合物结构有关的苯基亚氨基-咪唑。其中所述的化合物可作为血管收缩剂及低血压剂。尤其，其中揭示2-(苯基氨基)-2-咪唑啉及可乐定。但并未揭示与治疗尿失禁有关的本发明化合物或其性质。
WO 96/32939(其全部在此提出供参考)揭示一类治疗尿失禁的与本发明化合物结构相关的苯基亚氨基-咪唑烷。但并未揭示本发明的化合物。
EP 0887346揭示另一类苯基亚氨基-咪唑烷、苯基亚甲基-咪唑烷、苯基氧基亚甲基-咪唑烷，其中苯基强制性地以脲基(RR′NCONR″-)、氨磺酰基氨基(RR′NSO2HR″-)或磺酰氨基(RR′NSO2-)-基取代。这些化合物应具有α1L激动作用。
US 4244957揭示一种用于治疗低血压的在咪唑烷-氮原子的一处取代的苯基亚氨基咪唑烷。但并未揭示本发明的化合物。
DE 2521709揭示治疗低血压用的在咪唑烷-氮原子的一处再度取代的苯基亚氨基咪唑烷。但并未揭示本发明的化合物。
EP 0202461揭示用于治疗心脏疾病的，其中在亚氨基-氮原子处取代的苯基亚氨基咪唑烷。但未揭示本发明的化合物。
FR 2208671揭示具有降低血压、镇静、止痛及抗分泌作用的在亚氨基-氮原子及/或咪唑烷-氮原子处取代的苯基亚氨基咪唑烷。但并未揭示本发明的化合物。
为使研究报告完全，因此也参考EP 0902218，但它没有涉及化学化合物。
本发明的内容中，失禁意指尿液不由自主的释出，亦即尿道收缩无力。尿失禁的各种形式包含驱动无节制、反射无节制、溢流无节制及张力与负载无节制。尿失禁的最普通形式包含负荷失禁或张力失禁。这些影响妇女，尤其是分娩多少有些困难的妇女。其理由为怀孕及分娩易于使骨盆底盘变弱。尿失禁的其他成因发现为例如骨盆底盘神经受损、先天性尿道短缩或括约肌受损。
发明描述
如今已意外的发现式I化合物对α-1L-受体具有显著的激动作用。该物质对于尿道及预防尿失禁具有显著的选择作用。
因此，本发明的一个目的是发展一种可较优处理(亦即更有选择性地)尿失禁的药物。
本发明另一目的为发展一种作用于尿道的收缩机构而不严重影响其他器官如周围血管的药物。
另一目的为发展一种很少副作用的无毒药物。
因此，总之，本发明的目的是寻找一种具有一种或多种上述效益的活性物质，及由其发展的适当药物。
发明详述
本发明化合物是以下列结构(式I)表示：
式I：
Figure A0282773700061
其中
R代表F、Cl、Br、CF3、CH2F或CHF2，R1及R2彼此独立地为任一种C1-6烷基，如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、异丙基(iPr)、1-丁基(Bu)、2-丁基(2-Bu)、叔丁基(tBu)、戊基(Pen)、己基(Hex)、等。
优选的化合物为
R为F、Cl、Br或CF3，且
R1及R2各独立地为直链C1-6-烷基。
更佳的化合物为
R为Cl、Br或CF3，且
R1及R2为相同的直链C1-4-烷基。
又更佳的化合物为
R为Cl或Br，且
R1及R2两者为甲基、乙基或丙基。
最佳的化合物为
R为Cl，且
R1及R2两者都是甲基或乙基。
本发明的文中，以式I表示的这些化合物称为2′-卤代-3′，5′-二烷氧苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷。本发明的内容中，“咪唑烷”一词代表4，5-二氢咪唑，其中由一氮原子开始计算，并经过一碳桥到达到下一个氮原子。当结构式及名称的表达间有任何矛盾时，应以结构式的表达为准。
同样，化合物也可以式II的互变体形式表示：
式II：
Figure A0282773700071
其中取代基R、R1及R2的定义均如上。
本发明的内容中，以式II表示的这些化合物称为2′-卤代-3′，5′-二烷氧苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷(2′-卤代-3′，5′-二烷氧苯胺-2-咪唑烷)。当结构式及名称的表达间有任何矛盾时，应以结构式的表达为准。
这些化合物中优选的化合物为
2′-氯-3′，5′-二甲氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷(基于式I，R＝Cl，R1＝Me，R2＝Me)，
2′-氯-3′，5′-二乙氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷(基于式I，R＝Cl，R1＝Et，R2＝Et)，
2′-氯-3′，5′-二丙氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷(基于式I，R＝Cl，R1＝Pr，R2＝Pr)，
2′-溴-3′，5′-二甲氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷(基于式I，R＝Br，R1＝Me，R2＝Me)，
2′-溴-3′，5′-二乙氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷(基于式I，R＝Br，R1＝Et，R2＝Et)，
2′-溴-3′，5′-二丙氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷(基于式I，R＝Br，R1＝Pr，R2＝Pr)，
式II的这些化合物的任一种互变体形式或这此化合物的二种互变体形式的任一药物可接受的盐。
这些化合物中更佳者为
2′-氯-3′，5′-二甲氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷(基于式I，R＝Cl，R1＝Me，R2＝Me)，
2′-溴-3′，5′-二甲氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷(基于式I，R＝Br，R1＝Me，R2＝Me)，
这些式II化合物的互变体形式或这些化合物的二种互变体中任一的药物可接受的盐。
最优选的为
2′-氯-3′，5′-二甲氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷，其互变体形式2′-氯-3′，5′-二甲氧基苯胺-2-咪唑烷或其药物上可接受的盐。
本发明式I或II的二种所述互变体结构间并没有区别，且可视为同等物。本发明中化合物的游离碱及其药物可接受的酸加成盐之间也没有区别，除非另有说明。因此，若以结构式的名称公开其一化合物，则同样也意指相应的互变体形式及二种互变体形式的药物可接受的盐，除非另有说明。
该物质可是游离碱或是酸加成盐。这种盐的实例为无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸，或有机酸如乙酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、丁二酸、富马酸、对-甲苯磺酸、苯磺酸、甲烷磺酸、乳酸、抗坏血酸及其他。
优选地，本发明的化合物是以盐酸盐的形式使用。
本发明的化合物可通过口服途径、吸入、鼻内、静脉、皮下、肌肉内、经皮、阴道，以药物给药或以栓剂给药。优选为口服。
化合物可以其本身给药或结合其他适用的活性物质给药。
为决定活性物质对尿失禁的最佳剂量，需考虑各种主体的条件，如患者年龄及体重，疾病的性质及阶段。
人类优选剂量为每日0.001毫克至1克，优选为0.001毫克至100毫克，且最好为0.01毫克至10毫克。
在有些情况下，更少的量就足够，但在另一些情况下可能需要更大的总剂量。
全部日剂量可一次服用或分数次服用，这取决于治疗的方式而定。治疗的方式也可以在给药间超过一天的指定间隔。
本发明的活性物质可以各种制剂口服给药，例如以固态、液态、粉末、片剂的形式、如包衣片、糖衣片、口内崩解的片剂、舌下含片剂、以胶囊、粒状、悬浮液剂、液剂、乳剂、酏剂或糖浆，滴剂形式或其他形式。
粉末可通过例如将活性物质的颗粒研磨成适当大小而制备。
稀释的粉末例如可通过将粉末状物质与无毒性载剂物质如乳糖进行细磨，使其成为粉末状而制备。适用于这目的的其他载剂物质为其他碳水化合物，如淀粉或甘露糖醇。这些粉末可含有加味剂、防腐剂、分散剂、调色剂及其他药物赋形剂。
胶囊可由上述提及粉末或其他粉末开始并置于胶囊中而制备，且优选为明胶胶囊。
也可以将现有技术中已知的润滑剂加入胶囊中或使用其将二个一半的胶囊密封。胶囊的溶解速率可通过添加崩解剂或增溶物质而提高，例如羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钙、低取代的羟基丙基纤维素、碳酸钙、碳酸钠、羧基甲基淀粉钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、聚羧甲醚纤维素(croscarmellose)钠及其他物质。胶囊的溶解速率亦可通过添加粘合剂、溶解控制剂或其他赋形剂，而将内含物加工成粒状、丸状或其他形式而控制。
含于胶囊中的活性物质不仅可以固态，也可以以使用表面活性剂而在植物油、聚乙二醇或甘油中的溶液或悬浮液形式。
片剂(包含阴道片剂)可将粉末状混合物加工成颗粒，需要时可与其他物质混合，接着进一步压制而制备。片剂可含各种赋形剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、氯化钠、用于溶解或注射片剂的脲、淀粉酶、各类上述纤维素等。
可添加例如甘油或淀粉作为湿润维持剂。
所用的崩解剂可以是例如淀粉、藻酸、藻酸钙、果胶酸、粉末状琼脂、甲醛明胶、碳酸钙、磷酸钙、碳酸氢钠、过氧化镁或淀粉酶。
可用于反崩解或反溶解的制剂类包含例如蔗糖、硬脂酸甘油酯、固态链烷烃(优选熔点为50-52℃)、可可奶油及氢化脂肪。
适当的再吸收加速剂尤其包含季铵化合物、月桂基硫酸钠、皂草苷。
可使用例如醚作为粘合剂分布剂，而十六烷基醇、甘油单硬脂酸酯、淀粉、乳糖、润湿剂(例如气溶胶OT、普卢兰尼克(Pluronics)、吐温(Tweens))及其他可用作亲水剂或用作分解加速剂。
再者，可使用下列作为一般的片剂赋形剂：高度分散的硅胶(Aerosil)、硅酸、二氧化硅、Aerosol OT乙基纤维素、Amberlite树脂、XE-88，Amijel、Amisterol、淀粉酶、Avicel微结晶纤维素、膨润土、硫酸钙、Carbowax4000及6000、角叉莱、蓖麻蜡、纤维素、微结晶纤维素、葡聚糖、糊精、药物片剂基质、高岭土、喷雾干燥的乳糖(USP)、Lactosil、硬脂酸镁、甘露糖醇、粒状甘露糖醇N.F.、甲基纤维素、Miglyol 812中性油、奶粉、乳糖、nal-tab、Nepol-Amylose、Pofizer结晶山梨糖醇、Plasdone、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、Precirol、小牛脚油(calves′foot oil)(经氢化)、熔融片剂基质、聚硅氧烷、Stabiline、Ste-rxl 500、Syloid、Waldhof片剂基质、Tablettol、Talcum、cetylatum及stearatum、Tego金属皂、羧甲基淀粉葡萄糖钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、聚甲基纤维素-钠、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素及纤基醋酸钠。片剂赋形剂K(M25)尤其适用，其也符合下列药典的需求：DAB、Ph、Eur、BP、JP及NF。
为达到延迟释出，可使用的制剂如乙基纤维素、羧基聚亚甲基、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、纤维素乙酸酯苯二酸酯或聚乙酸乙烯酯。
亦可使用现有技术中的其他赋形剂。
片剂也可包含多层。包衣片可通过以一般用于片剂包衣用的物质(例如聚乙烯基吡咯烷酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖)涂布如片剂般制备的芯而制备。为达到延迟释出或避免不相容性，芯亦可包含多层。同样，片剂涂层可包含多层，以达到延迟释出，且可使用上述片剂用的赋形剂。
片剂可通过例如直接压制而制备。
也可制备其他口服制物，如悬浮液、溶液剂、乳液、糖浆、酏剂等。若需要，亦可使化合物微胶囊化。
含有本发明活性物质或其组合物的糖浆可另外含有甜味剂如糖精、环己氨磺酸盐、甘油或糖，及增味剂如香料如香草醛或橙萃取液。其也可含悬浮助药或增稠剂，如羧基甲基纤维素钠，润湿剂如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物或防腐剂如对-羟基苯甲酸酯。
化合物也可通过将其溶解、乳化或悬浮于液体中，并通过皮下、肌肉内或静脉内注射的非肠胃给药。适用的溶剂包含水或油状介质。
注射溶液可以以一般方式制备，例如添加防腐剂如羟基苯甲酸酯，或稳定剂如氨羧络合剂，且移到注射用小瓶或安瓿中。
为制备栓剂，可将化合物与低熔点及水溶性或水不溶性物质如聚乙二醇、可可脂、高级酯(例如棕榈酸肉豆蔻基酯)或其混合物进行配制。
实施例
1.新陈代谢
为测定新陈代谢，使酶CYP2D6与2′-氯-3′，5′-二甲氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷反应。30分钟后，已有2.4％的物质被酶所破坏。
2.效力及选择性
2′-氯-3′，5′-二甲氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷的效力及选择性测定如下：
    狗中的活性   人类尿道中的活性     狗中的选择性
    65   66.2     0.64
分离的狗股动脉和人类尿道中的最大收缩性是以与去甲肾上腺素相比较的收缩性百分比表示。
狗中的选择性为狗股动脉的在10-5M下的收缩百分比与狗的颈总动脉在10-5M下的收缩百分比之间的差异，其证明尿选择性。
3.a.2′-氯-3′，5′-二甲氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷游离碱的制备
步骤1
将50克3，5-二甲氧基苯胺溶于250毫升的甲苯中。缓慢添加32.4毫升的乙酸酐。使溶液在室温搅拌过夜。接着添加石油醚并过滤产物，经洗涤且干燥。
获得63.5克固态N-乙酰氧基-3，5-甲氧基苯胺，m.p.163-165℃。
步骤2
将56克N-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯胺溶于200毫升乙酸中。将溶液冷却至0℃，且添加150毫升32％盐酸溶液。滴加含12.75克氯酸钠的15毫升水溶液。形成粘稠褐黄色膏体，将其在2℃下进一步反应0.5小时，然后过滤、以水洗涤并干燥。
获得33.0克褐黄色固体N-乙酰氧基-2-氯-3，5-二甲氧基苯胺，m.p.117-118℃。
步骤3
将33.0克N-乙酰氧基-2-氯-3，5-二甲氧基苯胺溶于2升乙醇中，且与400毫升氢氧化钾一起回流。2小时后，添加500毫升水，并减压蒸发乙醇。接着以2×250毫升乙醚萃取水层。醚相以硫酸镁脱水且浓缩。
获得28克2-氯-3，5-二甲氧基苯胺。
步骤4
在10℃下，将14.4克异氰酸钾溶于450毫升丙酮中。小心滴加14.2毫升苄酰氯。使白色悬浮液回流10分钟，再冷却至10℃。接着添加28克2-氯-3，5-二甲氧基苯胺的300毫升丙酮溶液，且使所得混合物回流3小时。添加700毫升含冰的水，且以3×600毫升乙酸乙酯萃取水相。接着以硫酸镁使有机相脱水且浓缩。将棕色残留物溶于100毫升乙醇中且与35毫升氢氧化钾水溶液一起回流。1小时后，添加500毫升水。减压下蒸发乙醇。以300毫升氯化铵溶液中和棕色溶液，且过滤沉淀的固体，以水洗涤且干燥。
获得35克棕色粉末状(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)硫脲，m.p.159-162℃。
步骤5
将35克(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)硫脲溶于150毫升甲醇中。滴加6.6毫升甲基碘，且使混合物回流2小时。过滤固体，以乙醚洗涤且再溶于110毫升甲醇中。添加11毫升乙烷-1，2-二胺，且使混合物回流8小时。过滤白色粉末状沉淀物，以甲醇、乙酸乙酯及乙醚洗涤且干燥。
获得53.3克白色粉末状2′-氯-3′，5′-二甲氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷，m.p.204-206℃。
3.b.2′-氯-3′，5′-二甲氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷盐酸盐的制备
于超声槽中，将2.2克2′-氯-3′，5′-二甲氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷游离碱悬浮于10毫升甲醇中。添加10毫升1M HCl/乙醚溶液。添加乙醚，直到形成白色沉淀物为止。过滤沉淀物，以乙醚洗涤且干燥。
获得2.5克(95％)白色粉末状2′-氯-3′，5′-二甲氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷盐酸盐；m.p.203-205℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：d＝10，60(NH)，8.38(NH)，6.73(1H，d，J＝2.7Hz，芳基-H)，6.64(1H，d，J＝2.7Hz芳基-H)，3.88(3，s，OCH3)，3.81(3H，s，OCH3)，3.65(4H，s，咪唑烷-CH2).MS m/z 256/258(100/43)(M+H)+。
除盐酸盐外的其他酸加成盐都可通过现有技术中周知的方法制备。
所述其他化合物同样的可由第一步骤中的相应的3，5-二烷氧基苯胺起始，接着进行所述的类似卤化或其他熟知的卤化程序。接着进行所描述的步骤3至6的程序。
4.药物组合物
实施例A：片剂
盐酸盐形式的2′-氯-3′，5′-二甲氧基苯-1′-基-亚氨基-咪唑烷  1毫克
乳糖                                                         105毫克
微结晶纤维素                                                 30毫克
玉米淀粉                                                     30毫克
聚乙烯吡咯烷酮                                               5毫克
羧甲基淀粉钠                                                 5毫克
胶体氧化硅                                                   3毫克
硬脂酸镁                                                     1毫克
合计                                                         180毫克
制备：使活性物质与部分赋形剂混合且以一般方式形成颗粒。颗粒经过筛，与剩下的赋形剂混合，且压制成重量180毫克的片剂。
实施例B：安瓿
盐酸盐形式的2′-氯-3′，5′-二甲氧基苯-1′-基-亚氨基-1-咪唑烷1.0毫克
氯化钠                                                       18.0毫克
注射用足量的水加到                                           2.0毫克
制备：将活性物质及氯化钠溶于注射用水中，且在无菌条件下转移到玻璃安瓿中。
实施例C：胶囊
盐酸盐形式的2′-氯-3′，5′-二甲氧基苯-1′-基-亚氨基-1-咪唑烷1毫克
乳糖                                                         178毫克
硬脂酸镁                                                     1毫克
合计                                                         180毫克
制备：使活性物质与赋形剂混合，且以一般方式充填于胶囊中。

Claims (17)

1.一种式I化合物
其中
R代表F、Cl、Br、CF3、CH2F或CHF2，及
R1及R2彼此独立地为任一种C1-6烷基，
其通式II的互变体
Figure A028277370002C2
或该二互变体中任一种的药物可接受的盐。
2.如权利要求1的化合物，其中R为F、Cl、Br或CF3、且R1及R2各独立地为直链C1-6-烷基。
3.如权利要求1的化合物，其中R为Cl、Br或CF3、且R1及R2两者为相同的直链C1-4-烷基。
4.如权利要求1的化合物，其中R为Cl或Br。且R1及R2二者为甲基、乙基或丙基。
5.如权利要求1的化合物，其中R为Cl，且R1及R2二者为甲基或乙基。
6.如权利要求1的化合物，该化合物为：
2′-氯-3′，5′-二甲氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷，
2′-氯-3′，5′-二乙氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷，
2′-氯-3′，5′-二丙氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷，
2′-溴-3′，5′-二甲氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷，
2′-溴-3′，5′-二乙氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷，
2′-溴-3′，5′-二丙氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷，
其互变体或其药物上可接受的盐。
7.一种以通式I表示的2′-氯-3′，5′-二甲氧基苯-1′-基-亚氨基-2-咪唑烷，
式I：
其以通过II表示的互变体2′-氯-3′，5′-二甲氧基苯胺-2-咪唑烷：
式II：
或二互变体中任一种的药物上可接受的盐。
8.根据通式I的权利要求1至7中任一化合物，或其药物上可接受的盐中之一。
9.根据通式II权利要求1至7项中任一化合物，或其药物上可接受的盐中之一。
10.如权利要求1至9中任一项的化合物，其特征为药物上可接受的盐为盐酸盐。
11.如权利要求1至10中任一项的化合物，其用于制备药物，尤其是用于治疗尿失禁的药物。
12.一种含有权利要求1至11中之一项的化合物的药物组合物，
13.一种含有权利要求1至11中之一项的化合物的药物组合物，其含量为0.001毫克至1克，优选为0.001毫克至100毫克，且最佳为0.01毫克至10毫克。
14.如权利要求12或13的药物组合物，其为片剂或胶囊的形式。
15.如权利要求12或13的药物组合物的用途，其用于口服。
16.如权利要求12或13的药物组合物的用途，其用于经皮、非肠胃、直肠或阴道给药。
17.权利要求1～11中之一的化合物或权利要求12～16中之一的药物制剂的用途，它用于制备用于治疗尿失禁的药物。
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