KR20040074134A - 2'-할로-3',5'-디알콕시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘유도체 및 요실금의 치료를 위한 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2'-할로-3',5'-디알콕시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘, 호변이성체성 2'-할로-3',5'-디알콕시아닐리노-2-이미다졸린 및/또는 약리학적으로 허용되는 이의 염 및 요실금의 치료에서 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관련된 것이다.
화학식 I

Description

2'-할로-3', 5'-디알콕시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘 유도체 및 요실금의 치료를 위한 이의 용도{2'-Halo-3', 5'-dialkoxyphen-1'-yl-imino-2-imidazolidine derivatives and the use thereof for the treatment of urinary incontinence}
페닐이미노-이미다졸 및 -이미다졸리딘 범주의 다수의 예가 공지되어 있다. 가장 널리 알려진 것은 아마도 클로니딘, 2',6'-디클로로펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘이다. 본 발명에 따르는 화합물에 관하여, 구조적으로 유사한 예의 수는 이들의 성질에 의해 제한된다.
DE 제2220906호는 본 발명에 따르는 화합물이 구조적으로 관련된 치료적 이점이 있는 페닐이미노-이미다졸의 범주를 기술한다. 본 발명에 따르는 화합물 또는 요실금의 치료와 관련된 이들의 특성은 개시되어 있지 않다.
JP 제48-76870호는 본 발명에 따르는 화합물이 구조적으로 관련된 페닐이미노-이미다졸의 범주를 기술한다. 당해 특허에 기술된 화합물은 혈관수축제 및 혈압 저하제로서 간주된다. 특히, 2-(페닐아미노)-2-이미다졸린 및 클로니딘이 개시되어 있다. 본 발명에 따르는 화합물 및 요실금의 치료에 관련된 이들의 특성은 개시되어 있지 않다.
전문이 참조로서 본원에 명백히 인용되어 있는, WO 제96/32939호는 본 발명에 따르는 화합물이 구조적으로 관련된 요실금의 치료용 페닐이미노-이미다졸리딘의 범주를 기술한다. 본 발명에 따르는 화합물은 개시되어 있지 않다.
EP 제0887346호는 페닐-그룹을 인위적으로 우레이도(RR'NCONR''-), 설파모일아미노-그룹(RR'NSO2NR''-) 또는 설폰아미도-(RR'NSO2-)-그룹으로 치환시킨 페닐이미노-이미다졸리딘, 페닐메틸렌-이미다졸리딘, 페닐옥시메틸렌-이미다졸리딘의 다른 부류를 기술한다. 이들 화합물은 알파 1L 효능 효과를 가질 것이다.
US 제4244957호는 이미다졸린-질소 원자 중 하나에서 치환이 일어난 고혈압 치료용 페닐이미노이미다졸린을 기술한다. 본 발명의 화합물은 개시되어 있지 않다.
DE 제2521709호는 다시 이미다졸리딘-질소 원자 중 하나에서 치환이 일어난 저혈압 치료용 페닐이미노이미다졸리딘을 기술한다. 본 발명의 화합물은 개시되어 있지 않다.
EP 제0202461호는 심장질환 치료용 이미노-질소 원자에서 치환이 일어난 페닐이미노이미다졸리딘을 기술한다. 본 발명의 화합물은 개시되어 있지 않다.
FR 제2208671호는 혈압저하, 진정, 진통 및 항분비 효과를 가질, 이미노-질소 원자 및/또는 이미다졸리딘-질소 원자에서 치환이 일어난 페닐이미노이미다졸리딘을 기술한다. 본 발명의 화합물은 개시되어 있지 않다.
또한 조사보고서의 완성을 위하여 EP 제0902218호를 참조하였지만, 이는 화학적 화합물을 다루지는 않는다.
본 발명의 문맥에 있어서, 요실금은 소변의 무의식적 방출, 즉 요도수축성의 쇠약을 의미한다. 요실금의 각종 형태는 절박요실금, 반사요실금, 범람요실금 및 긴장성 요실금 또는 부하요실금을 포함한다. 요실금의 가장 흔한 형태는 부하요실금 또는 긴장성 요실금을 포함한다. 이들은 특히 다소간의 난산 후의 여성에게 영향을 미친다. 이의 이유는 임신 및 분만이 골반상을 쇠약하게 하기 쉽기 때문이다. 요실금의 다른 원인은 예를 들면, 골반상 신경의 손상, 선척적으로 짧은 요도 또는 조임근의 손상에서 찾을 수 있다.
발명의 설명
본 발명에 이르러 놀랍게도 화학식 I의 화합물이 알파-1L-수용체에 현저한 효능 효과를 갖는 것이 밝혀졌다. 본 물질은 요도에 매우 선택적 효과를 가지며 요실금을 예방한다.
따라서 본 발명의 한 측면은 요실금을 보다 잘, 즉 보다 선택적으로 치료할수 있는 약물을 개발하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 말초 혈관과 같은 기타 기관에 심각하게 작용하지 않는, 요도의 수축 메카니즘에 작용하는 약물 개발에 있다.
다른 목적은 적은 부작용을 갖는 무독성 약물을 개발하는 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 무엇보다도, 1개 이상의 상기한 프로필을 갖는 활성 물질을 발견하는 것 및 이로부터 적합한 약제를 개발하는 것이다.
본 발명은 2'-할로-3', 5'-디알콕시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘, 호변이성체성 2'-할로-3', 5'-디알콕시아닐리노-2-이미다졸린 및/또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 특히 요실금의 치료를 위한 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물을 다음의 구조(화학식 I)로 나타낸다:
상기 화학식에서,
R은 F, Cl, Br, CF3, CH2F 또는 CHF2이고,
R1및 R2는 각각 서로 독립적으로 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(Pr), 이소프로필(iPr), 1-부틸(Bu), 2-부틸(2-Bu), 3급부틸(tBu), 펜틸(Pen), 헥실(Hex) 등과 같은 임의의 C1내지 C6-알킬이다.
R이 F, Cl, Br 또는 CF3이고, R1및 R2는 각각 독립적으로 비측쇄의 C1내지 C6-알킬인 화합물이 바람직하다.
R이 Cl, Br 또는 CF3이고, R1및 R2는 둘 다 동일한 비측쇄의 C1내지 C4-알킬인 화합물이 보다 바람직하다.
R이 Cl 또는 Br이고, R1및 R2는 둘 다 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물이 보다 더 바람직하다.
R이 Cl이고, R1및 R2는 둘 다 메틸 또는 에틸인 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 화학식 I에 의해 나타내어지는 이들 화합물은 2'-할로-3',5'-디알콕시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘으로 지칭된다. 본 발명의 문맥에서 용어 "이미다졸리딘"은 4,5-디하이드로이미다졸을 나타내며, 이는 1개의 질소 원자에 의해 카운팅을 시작하여 1개의 탄소 다리를 거치면서 다음의 질소 원자로 이동한다. 구조식 또는 명칭에 의한 표현사이에 임의의 상충이 있을 경우, 구조식에 의한 표현이 우선하게 된다.
마찬가지로, 본 화합물은 또한 화학식 II에 따르는 호변이성체성 형태로 존재할 수 있다:
상기 화학식에서, 치환체 R, R1및 R2는 위에 정의한 바와 같다.
본 발명의 문맥에서 화학식 II에 의해 나타내어지는 이들 화합물은 2'-할로-3',5'-디알콕시펜-1'-일-아미노-2-이미다졸린 (2'-할로-3',5'-디알콕시아닐리노-2-이미다졸린)으로 지칭된다. 구조식 또는 명칭에 의한 표현 사이에 임의의 상충이 있을 경우, 구조식에 의한 표현이 우선하게 된다.
이들 화합물 중 바람직한 화합물은
2'-클로로-3',5'-디메톡시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘(화학식 I을 기준으로 하여 R = Cl, R1= Me, R2= Me),
2'-클로로-3',5'-디에톡시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘(화학식 I을 기준으로 하여 R = Cl, R1= Et, R2= Et),
2'-클로로-3',5'-디프로필옥시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘(화학식 I을 기준으로 하여 R = Cl, R1= Pr, R2= Pr),
2'-브로모-3',5'-디메톡시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘(화학식 I을 기준으로 하여 R = Br, R1= Me, R2= Me),
2'-브로모-3',5'-디에톡시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘(화학식 I을 기준으로 하여 R = Br, R1= Et, R2= Et),
2'-브로모-3',5'-디프로필옥시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘(화학식 I을 기준으로 하여 R = Br, R1= Pr, R2= Pr), 화학식 II에 따르는 이들 화합물의 임의의 호변이성체성 형태 또는 이들 화합물의 임의의 2개의 호변이성체성 형태의 약리학적으로 허용가능한 염이다.
이들 화합물 중
2'-클로로-3',5'-디메톡시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘(화학식 I을 기준으로 하여 R = Cl, R1= Me, R2= Me),
2'-브로모-3',5'-디메톡시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘(화학식 I을 기준으로 하여 R = Br, R1= Me, R2= Me), 화학식 II에 따르는 이들 화합물의 호변이성체성 형태 또는 이들 화합물의 임의의 2개의 호변이성체성 형태의 약리학적으로 허용가능한 염이 보다 바람직하다.
2'-클로로-3',5'-디메톡시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘, 이의 호변이성체성 형태 2'-클로로-3',5'-디메톡시아닐리노-2-이미다졸린 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염이 가장 바람직하다.
본 기술은 2개의 기술된 화학식 I 또는 화학식 II에 따르는 호변성 구조를 구분하지 않는데, 이는 이들이 동등하다고 간주되기 때문이다. 본 기술은 또한 다른 명백한 언급이 없는 한, 화합물의 유리 염기와 이의 약리학적으로 허용되는 산첨가 염을 구분하지 않는다. 이의 결과로서, 본 화합물 중 하나를 구조식의 명칭으로 기술할 경우, 다른 명백한 언급이 없는 한 마찬가지로, 상응하는 호변이성체성 형태 및 호변이성체성 형태 둘 다의 약리학적으로 허용되는 염을 의미한다.
본 물질은 유리 염기 또는 산 첨가 염 둘 다로 발생할 수 있다. 이러한 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 말산, 석신산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 락트산, 아스코르브산 등과 같은 유기산이다. 바람직하게는, 본 발명을 따르는 화합물을 염산 염의 형태로 사용한다.
본 발명에 따르는 화합물은 경구 경로, 흡입, 비강내, 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 질내에 의한 약제 또는 좌제로서 투여할 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
본 화합물은 이들 자체로 또는 다른 적합한 활성 물질과 함께 투여할 수 있다.
요실금용 활성 물질의 최적의 용량을 결정하기 위해, 각종 구성 조건, 예를 들면, 환자의 연령 및 체중, 질환의 성질 및 단계를 고려하여야 한다.
사람용 바람직한 용량은 일일 0.001mg 내지 1g이고, 바람직하게는 0.001mg 내지 100mg이며, 가장 바람직하게는 0.01mg 내지 10mg이다.
어떠한 경우는 소량으로 충분한 반면, 다른 경우는 보다 많은 총량이 필요할 수 있다.
총 일일 용량은 치료 처방계획에 따라, 한번에 투여하거나 여러 번 투여할수 있다. 또한 치료 처방계획은 투여 사이에 1일 이상의 간격을 처방할 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 물질은 각종 제형, 예를 들면, 고형, 액상 형태, 분말, 정제 형태, 피복 정제, 당-피복 정제, 경구 분해 정제, 설하선 정제, 캡슐제, 과립 형태, 현탁액제, 용액제, 유액, 엘릭서 또는 시럽, 점적액의 형태 또는 다른 형태로 경구 투여될 수 있다.
예를 들면, 활성 물질의 입자를 적합한 크기로 분쇄한 분말이 바람직할 수 있다. 희석시킨 분말을 예를 들면, 분쇄된 물질과 무독성 담체 물질(예를 들면, 락토스)을 미분하고 이를 분말로 생산함으로써 제조할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 다른 담체 물질은 전분 또는 만니톨과 같은 기타 탄수화물이다. 이들 분말은 아마도 풍미제, 보존제, 분산제, 착색제 및 기타 약제학적 부형제를 함유할 수 있다.
캡슐제는 상기한 종류의 분말 또는 기타 분말로부터 시작하여 제조할 수 있고, 이를 캡슐, 바람직하게는 젤라틴 캘슐 속에 둔다.
또한 선행기술 분야에 공지된 윤활제를 캡슐 속에 도입하거나 이를 캡슐의 두 반쪽을 밀봉하기 위해 사용할 수 있다. 캡슐의 분해 속도는 붕해제 또는 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 나트륨 카복시메틸 전분, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨 및 기타 물질과 같은 가용성 물질을 첨가함으로써 증가시킬 수 있다. 또한 캡슐의 분해 속도는 성분을 과립 형태, 펠렛 또는 기타 형태로 가공하고, 결합제, 분해-조절제 또는 기타 부형제를 첨가함으로써 조절할 수 있다.
활성 물질은 고형으로서의 캡슐 뿐 아니라, 계면활성제 등을 사용하여, 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 식물성 오일, 폴리에틸렌글리콜 또는 글리세롤 내에 함유시킬 수 있다.
정제(질내 정제를 포함하여)는 예를 들면, 분말 혼합물을 필요한 경우 다른 물질과 혼합시킨 과립을 형성하도록 가공하고 이어서 추가로 압착시켜 제조할 수 있다. 정제는 각종 부형제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 염화나트륨, 가용성 또는 주사 정제용 요소, 아밀로스, 상기한 바와 같은 각종 유형의 셀룰로스 등을 함유할 수 있다. 예를 들면, 글리세롤 또는 전분을 보습제로서 첨가할 수 있다.
붕해제는 예를 들면, 전분, 알진산, 칼슘 알지네이트, 펙트산, 분말 아가-아가, 포름알데히드 젤라틴, 탄산칼슘, 인산칼슘, 중탄산나트륨, 과산화마그네슘 또는 아밀로스일 수 있다.
사용될 수 있는 붕해제 또는 용해제를 방해하는 제제는 예를 들면, 사탕수수 설탕, 스테아린, 고체 파라핀(바람직하게는 50 내지 52℃의 범위에서 융점을 갖는), 코코아 버터 및 수소화된 지방을 포함한다.
적합한 재흡수 촉진제는 특히 4급 암모늄 화합물, 나트륨 라우릴설페이트 및 사포닌을 포함한다.
예를 들면, 세틸알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 전분, 락토스, 습윤제{예를 들면, 에어로졸 OT, 플루론산, 트윈스(Tweens)} 및 다른 것이 친수화제 또는 분해 촉진제로서 사용될 수 있는 반면 에테르는 결합 분배제로서 사용될 수 있다.
추가로, 다음은 일반적으로 정제 부형제로서 사용될 수 있다: 에어로실, 실릭산, 실리콘 디옥사이드, 에어로졸 OT 에틸셀룰로스, 앰버라이트 수지, XE-88, 아미젤, 아미스테롤, 아밀로스, 아비셀 미세결정질 셀룰로스, 벤토나이트, 황산칼슘, 카보왁스 4000 & 6000, 카라지닌, 피마자 왁스, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 덱스트란, 덱스트린, 약제학적 정제 기재, 카올린, 분무건조된 락토스(USP), 락토실, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 과립형 만니톨 N.F. 메틸셀룰로스, 미글리올 812 중성 오일, 분말 유제, 락토스, 날-탭, 네폴-아밀로스, 포피처(Pofizer) 결정질 소르비톨, 플라스돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 프레시롤, 소족유(수소화된), 융해 정제 기재, 실리콘, 스타빌린, 스타-알엑스(Sta-rx) 1500, 실로이드, 발트호프 정제 기재, 타블레톨, 탈쿰 세틸라툼 및 스테아라툼, 테고 금속 비누, 글루코스 나트륨 카복시메틸 전분, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 틸로스. 정제화 부형제 K(M25)가 특히 적합하며, 이는 다음의 약전의 필요를 충족시킨다: DAB, Ph, Eur, BP, JP 및 NF.
서방성을 달성하기 위해, 에틸 셀룰로스, 카복시폴리메틸렌, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 제제를 사용할 수 있다.
선행기술 분야로부터의 다른 부형제 또한 사용할 수 있다.
본 정제는 또한 여러 층으로 이루어질 수 있다. 피복 정제는 정제 피복용으로 일반적으로 사용되는 물질(예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 또는 셸락, 아라비아고무, 활석, 이산화티타늄 또는 당)을 사용하여 본 정제와 유사하게 제조된 코어(core)를 피복시킴에 따라 제조할 수 있다. 서방성을 이루거나 비혼화성을 예방하기 위해 코어는 또한 다수의 층으로 이룰 수 있다. 유사하게 본 정제 피복물은 서방성을 이루기 위해, 아마도 위에 언급한 정제용 부형제를 사용하여 여러 층으로 이룰 수 있다.
본 정제는 예를 들면, 직접 압착에 의해 제조할 수 있다.
현탁액, 용액제, 유제, 시럽 및 엘릭서 등과 같은 다른 경구 투여 제형이 또한 제조될 수 있다. 필요한 경우, 본 화합물을 마이크로캡슐에 넣을 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 물질 또는 이의 배합물을 함유하는 시럽은 추가로 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미료 및 풍미 증진제(예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 풍미제)를 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 같은 증점제, 예를 들면, 에틸렌 옥사이드와 지방산 알코올의 축합 생성물과 같은 습윤제 또는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제를 함유할 수 있다.
본 화합물은 이를 액체에 용해, 유화 또는 현탁시키고 이를 피하, 근육내 또는 정맥내 경로로 주사하여 비경구 투여할 수 있다. 적합한 용매에는 예를 들면, 물 또는 오일성 매질이 포함된다.
주사가능한 용액은 예를 들면, 하이드록시벤조에이트와 같은 보존제 또는 컴플렉손과 같은 안정화제를 첨가하고 주사 바이알(vial) 또는 앰플 내로 옮기는 일반적인 방법으로 제조할 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 본 화합물을 폴리에틸렌글리콜, 코코아 버터, 고급 에스테르(예를 들면, 미리스틸 팔미테이트) 또는 이의 혼합물과 같은 저온융해성 및 수용성 또는 비수용성 물질로 제형화할 수 있다.
1. 대사 작용
대사 작용을 측정하기 위해 효소 CYP2D6를 2'-클로로-3',5'-디메톡시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘과 반응시켰다. 30분 후 물질의 2.4%가 효소에 의해 분해되었다.
2. 효능 및 선택성
2'-클로로-3',5'-디메톡시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘의 효능 및 선택성은 다음과 같이 측정된다:
개에서의 활성 사람 요도상에서의 활성 개에서의 선택성
65 66.2 0.64
분리된 개 대퇴부 동맥 및 사람 요도의 최대 수축률을 노르아드레날린과 비교하여 수축률의 퍼센트로서 수득한다.
개에서의 선택성은 10-5M에서 개 대퇴부 동맥상의 수축률(%)과 10-5M에서 개 경동맥 상의 수축률(%) 사이의 차이이며, 이는 요도선택성을 나타낸다.
3.a. 2'-클로로-3',5'-디메톡시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘 유리 염기의 제조
단계 1
3,5-디메톡시아닐린 50g을 톨루엔 250㎖에 용해시켰다. 아세트산 무수물 32.4㎖을 서서히 첨가하였다. 본 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 페트롤 에테르를 첨가하였고 생성물을 여과, 세척 및 건조시켰다. N-아세톡시-3,5-디메톡시아닐린 63.5g을 융점 163-165℃의 고체로서 수득하였다.
단계 2
N-아세톡시-3, 5-디메톡시아니릴 56.5g을 아세트산 200㎖에 용해시켰다. 본 용액을 0℃에서 냉각시키고 32% 염화수소 용액 150㎖을 첨가하였다. 물 15㎖ 중 나트륨 클로레이트 12.75g 용액을 적가하였다. 추가로 2℃에서 0.5시간에 걸쳐 반응시킨 후, 이어서 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 점성의 황토색 페이스트(paste)를 형성하였다. N-아세톡시-2-클로로-3,5-디메톡시아닐린 33.0g을 융점 117-118℃의 황토색 고체로서 수득하였다.
단계 3
N-아세톡시-2-클로로-3,5-디메톡시아닐린 33.0g을 에탄올 2ℓ에 용해시키고 수산화칼륨 400㎖로 환류시켰다. 2시간 후 물 500㎖을 첨가하였고 에탄올을 감압하에 증발시켰다. 이어서 수성층을 에테르 2 ×250㎖로 추출하였다. 에테르성 층을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 2-클로로-3,5-디메톡시-아닐린 28g을 수득하였다.
단계 4
칼륨 이소시아네이트 14.4g을 10℃에서 아세톤 450㎖에 용해시켰다. 벤조일클로라이드 14.2㎖을 신중히 적가하였다. 백색 현탁액을 10분 동안 환류시키고 이어서 다시 10℃로 냉각시켰다. 이어서 아세톤 300㎖ 중 2-클로로-3,5-디메톡시아닐린 28g의 용액을 첨가하고 수득한 혼합물을 3시간에 걸쳐 환류시켰다. 빙수 700㎖을 첨가하고 수성층을 에틸 아세테이트 3 ×600㎖로 추출하였다. 이어서 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 갈색 잔사를 에탄올 100㎖에 용해시키고 수산화칼륨의 수성 용액 35㎖과 함께 환류시켰다. 1시간 후, 물 500㎖을 첨가하였다. 에탄올을 감압 하에 증류시켰다. 갈색 용액을 염화암모늄 용액 300㎖로 중화시키고 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. (2-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-티오우레아 35g을 융점 159-162℃의 갈색 분말로서 수득하였다.
단계 5
(2-클로로-3,5-디메톡시-페닐)-티오우레아 35g을 메탄올 150㎖에 용해시켰다. 메틸 요오다이드 6.6㎖을 적가하고 혼합물을 2시간에 걸쳐 환류시켰다. 이어서 본 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고 메탄올 110㎖에 다시 용해시켰다. 에탄-1,2-디아민 11㎖을 첨가하고 혼합물을 8시간에 걸쳐 환류시켰다. 침전된 백색 분말을 여과시키고 메탄올, 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하고 건조시켰다.
2'-클로로-3',5'-디메톡시-펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘 53.3g을 융점 204-206℃의 백색 분말로서 수득하였다.
3.b. 2'-클로로-3',5'-디메톡시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘-하이드로클로라이드의 제조
2'-클로로-3',5'-디메톡시-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘 유리 염기 2.2g을 초음파욕에서 메탄올 10㎖에 현탁시켰다. HCl/에테르 1M 용액 10㎖을 첨가하였다. 이어서 디에틸에테르를 백색 침전물이 형성될 때까지 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고 건조시켰다.
2'-클로로-3',5'-디메톡시-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘 하이드로클로라이드 2.5g(95%)를 융점 203-205℃의 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): d=10.60(NH), 8.38(NH), 6.73(1H, d, J=2.7Hz, 아릴-H), 6.64(1H, d, J=2.7Hz, 아릴-H), 3.88(3, s, OCH3), 3.81(3H, s, OCH3)), 3.65(4H, s, 이미다졸리딘-CH2). MS m/z 256/258(100/43)(M+H)+
하이드로클로라이드 이외의 다른 산 첨가 염을 당해 분야에 공지된 공정에따라 제조할 수 있다. 기술된 다른 화합물도 마찬가지로 제1 단계에서 상응하는 3,5-디알콕시아닐린으로부터 출발하여, 기술한 바와 같은 유사 할로겐화 또는 다른 공지된 할로겐화 공정에 따라 할로겐화하여 제조할 수 있다. 단계 3 내지 단계 6은 기술한 바와 같은 공정을 따른다.
4. 약제학적 조성물
실시예 A: 정제
염산 염 형태의
2'-클로로-3',5'-디메톡시펜-1'-일-아미노-이미다졸리딘 1mg
락토스 105mg
미세결정질 셀룰로스 30mg
옥수수 전분 30mg
포비돈 5mg
나트륨 카복시메틸 전분 5mg
콜로이드성 실리카 3mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
총 180mg
제조: 본 활성 물질을 특정 부형제와 혼합하고 일반적인 방법으로 과립화한다. 본 과립을 체질하고, 잔여 부형제와 배합하여 중량 180mg의 정제로 압착한다.
실시예 B: 앰플
염산염 형태의
2'-클로로-3',5'-디메톡시펜-1'-일-아미노-이미다졸리딘 1.0mg
염화나트륨 18.0mg
충분한 주입용수 최대 2.0㎖
제조: 활성 물질 및 염화나트륨을 주입용수에 용해시키고 무균 환경에서 유리 앰플로 옮긴다.
실시예 C: 캡슐
염산염 형태의
2'-클로로-3',5'-디메톡시펜-1'-일-아미노-이미다졸리딘 1mg
락토스 178mg
마그네슘 스테아레이트 1 mg
총 180mg
제조: 활성 물질을 부형제와 혼합하고 일반적인 방법으로 캡슐 속에 채운다.

Claims (17)

  1. 화학식 I에 따르는 화합물, 화학식 II에 따르는 이의 호변이성체성 화합물 또는 2개의 호변이성체 중 하나의 약리학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    화학식 II
    상기 화학식에서,
    R은 F, Cl, Br, CF3, CH2F 또는 CHF2이고
    R1및 R2는 각각 서로 독립적으로 C1내지 C6-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 F, Cl, Br 또는 CF3이고 R1및 R2는 각각 독립적으로 비측쇄의 C1내지 C6-알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이 Cl, Br 또는 CF3이고 R1및 R2는 둘 다 동일한 비측쇄의 C1내지 C4-알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R이 Cl 또는 Br이고 R1및 R2는 둘 다 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R이 Cl이고 R1및 R2는 둘 다 메틸 또는 에틸인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    2'-클로로-3',5'-디메톡시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘,
    2'-클로로-3',5'-디에톡시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘,
    2'-클로로-3',5'-디프로필옥시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘,
    2'-브로모-3',5'-디메톡시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘,
    2'-브로모-3',5'-디에톡시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘, 및
    2'-브로모-3',5'-디프로필옥시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘, 이의 호변이성체인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 화학식 I에 의해 나타내어지는 2'-클로로-3',5'-디메톡시펜-1'-일-이미노-2-이미다졸리딘, 화학식 II에 의해 나타내어지는 호변이성체성 2'-클로로-3',5'-디메톡시아닐리노-2-이미다졸린 또는 2개의 호변이성체 중 하나의 약리학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    화학식 II
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 에 따르는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나의 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 II에 따르는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나의 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 약리학적으로 허용되는 염이하이드로클로라이드임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제, 특히 요실금 치료용 약제를 제조하기 위한 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 0.001mg 내지 1g, 바람직하게는 0.001mg 내지 100mg 및 가장 바람직하게는 0.01mg 내지 10mg의 양으로 함유하는 약제학적 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 정제 또는 캡슐 형태의 약제학적 조성물.
  15. 경구 투여를 위한 제12항 또는 제13항에 따르는 약제학적 조성물의 용도.
  16. 경피, 비경구, 직장 또는 질내 투여를 위한, 제12항 또는 제13항에 따르는 약제학적 조성물의 용도.
  17. 요실금 치료용 약제 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제12항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 제제의 용도.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4168086B1 (ja) * 2008-04-16 2008-10-22 国立大学法人福井大学 イミダゾリン誘導体
AU2009246601A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Allergan, Inc. Quinolynylmethylimidizoles as therapeutic agents
AU2009246600A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Allergan, Inc. Naphthylmethylimidizoles for the treatment of stress urinary incontinence
US8063231B2 (en) * 2008-06-09 2011-11-22 Allergan, Inc. Methods of treating alpha adrenergic mediated conditions
US8071636B2 (en) * 2008-06-09 2011-12-06 Allergan, Inc. Methods of treating alpha adrenergic mediated conditions
US9034910B2 (en) 2008-06-09 2015-05-19 Allergan, Inc. Methods of treating alpha adrenergic mediated conditions

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2220906A1 (de) * 1972-04-28 1973-11-15 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline-(2), deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung
DE2259160A1 (de) * 1972-12-02 1974-06-06 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline, deren saeureadditionssalze und verfahren zur herstellung derselben sowie ihre verwendung als arzneimittel
AT333749B (de) * 1974-07-03 1976-12-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen 2-arylamino-2-imidazolinderivaten
MTP837B (en) * 1977-11-07 1979-10-22 Hoffman La Roche And Co Aktien Derivatives 2 finino-imidazolidire
DE3514351A1 (de) * 1985-04-20 1986-11-06 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue substituierte 2-(n-alkinyl-n-phenyl)amino)-imidazolinderivate, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
DE19514579A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
SG72827A1 (en) * 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives
DE19740176C2 (de) * 1997-09-12 2000-04-06 Lemfoerder Metallwaren Ag Handschaltvorrichtung für ein Kraftfahrzeug

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