CN1273140C - 导泻组合物 - Google Patents

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CN1273140C CNB028101847A CN02810184A CN1273140C CN 1273140 C CN1273140 C CN 1273140C CN B028101847 A CNB028101847 A CN B028101847A CN 02810184 A CN02810184 A CN 02810184A CN 1273140 C CN1273140 C CN 1273140C
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Abstract

本发明涉及一种用于缓解或预防便秘，也用于净化胃肠道的新导泻组合物。该组合物包含导泻诱导有效量的卤代生物活性脂，该脂包含下列部分结构(I)。

Description

导泻组合物
技术领域
本发明涉及一种新导泻组合物，可用于缓解或预防便秘，也可以用于净化胃肠道。
背景技术
便秘分为功能性便秘如无力性便秘，痉挛便秘和直肠便秘，肠道疾病造成的器官便秘以及因手术后粘连造成的狭窄等，以及药物-诱导的便秘等类别。
传统上用于缓解这些便秘症状的泻药包括，例如，1)大肠-刺激剂蒽醌泻药，2)小肠-刺激剂蓖麻油，3)增量泻药如羧甲基纤维素，4)盐类泻药，如硫酸镁以及5)糖类泻药，如糖醇。然而，这些泻药依靠刺激肠道产生的强制激活起作用，以致它们带来像排便之类的腹泻和诱导各种副作用，例如，当泻空时引起胃痛。
通过促进肠道蠕动的胃肠道净化一向用于内窥镜检查、诊断或手术程序的准备工作，例如用于结肠镜检查术、钡餐X-射线和静脉肾盂造影的准备，以及急诊程序如胃肠道冲洗排毒。
电解质净化方法一般应用于清洁肠道，包括通过摄入大量仅含电解质的等渗水来诱导腹泻。然而，由于大量水的摄入，故该方法不能用于具有肾脏障碍、心脏病或高血压的患者。最近，由硫酸钠、氯化钾、氯化钠碳酸氢钠和结合水的聚乙二醇(PEG)组成的PEG/电解质净化组合物，由Davis等人于1980年报道，被使用得最多。然而，此种PEG/电解质净化组合物一般都要求摄入多达2～4L的大量溶液，而且它很难喝下去，因为它太咸，具有油腻和粘糊口感。由于这些原因，要花很长时间，吃相当大的苦头才能喝下所要求的体积。因此，目前要求开发一种药，它易于摄入，以较小体积就能发挥所想要的作用。
同时，生物活性脂类，例如，花生四烯酸代谢物、血小板活化因子、溶血磷脂酸、脂溶性维生素、内毒素等都在深层次上涉及调节细胞的分化和繁殖、biophylaxis和神经功能。由花生四烯酸衍生的生物活性脂类包括，例如，前列腺素和血栓烷。
前列腺素(以下称PG)是一类有机羧酸的成员，存在于人类或其他哺乳类的组织和器官中，并表现出宽范围生理活性。天然存在的PG(原生(primary)PG)一般具有通式(A)所示前列腺烷酸的主链：
                                         (α链)
Figure C0281018400041
                                         (ω链)
另一方面，原生PG的某些合成类似物具有改性的主链。原生PG，根据其五元环部分的结构划分为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI和PGJ，并按照不饱和键的数目和在碳链部分的位置进一步分为以下3种类型：
下标1：13，14-不饱和的-15-OH
下标2：5，6-和13，14-二不饱和的-15-OH
下标3：5，6-，13，14-和17，18-三不饱和的-15-OH。
另外，PGF按照在9-部位的羟基基团构型，分为α型(羟基基团具有α-构型)和β型(羟基基团具有β-构型)。
PG已知具有各种各样药理学和生物学活性。例如，PG诱导血管舒张、炎症和血小板凝集；刺激子宫和肠道，但是它们却只能起到很差的肠积液(enterpooling)效应。由于因肠道收缩引起胃痛之类的副作用，PGE或PGF不能用作泻药。
发明概述
本发明涉及一种新导泻组合物，其用于缓解或预防便秘，也可以用于净化胃肠道。
本发明还涉及缓解或预防便秘的方法以及净化胃肠道的方法。
本发明人针对该生物活性脂类进行了药理学研究并发现，具有至少下列部分结构的卤代生物活性脂类能发挥显著导泻作用，从而完成了本发明。
就是说，本发明涉及给需要导泻诱导的患者提供一种导泻效应的方法，包括给患者服用导泻-诱导有效量的一种卤代生物活性脂，它包含下列部分结构(I)：
Figure C0281018400051
其中B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
Z是
或
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时是羟基和低级烷氧基；
X1和X2是氢、低级烷基或卤素，并且它们中至少之一是卤素。
本发明尤其涉及给需要导泻诱导的患者提供一种导泻效应，包括给患者服用导泻-诱导有效量的卤代生物活性脂，由通式(II)代表：
Figure C0281018400054
其中L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基或氧代，其中L和M至少之一是非氢基团，且该五元环可具有至少一个双键；
A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
Z是
Figure C0281018400061
或
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时是羟基和低级烷氧基；
R1是饱和或不饱和二价低级或中级脂族烃残基，其是未取代的或由卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代的，并且脂族烃中至少一个碳原子任选地由氧、氮或硫取代；
X1和X2是氢、低级烷基或卤素并且它们中至少之一是卤素；以及
Ra是饱和或不饱和低级或中级脂族烃残基，可以是未取代的或者由卤素、氧代、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环或杂环-氧基基团取代的；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环或杂环-氧基基团。
本发明另一个方面涉及一种导泻组合物，包含导泻有效量含有上述部分结构(I)的卤代生物活性脂。
本发明还尤其涉及一种导泻组合物，包含导泻有效量上述通式(II)代表的卤代生物活性脂。
本发明又一个方面涉及含有上述部分结构(I)的卤代生物活性脂用于制造导泻组合物的应用。
本发明还尤其涉及上述通式(II)代表的卤代生物活性脂用于制造导泻组合物的应用。
附图简述
图1代表化合物5的HPLC谱图。该化合物被拆分成了表异构物(化合物6和7)。
发明详述
PG化合物作为生物活性脂之一在本文中所使用的命名规则基于上面通式(A)中所代表的前列腺酸的编号系统。
通式(A)显示C-20碳原子的基本主链，但本发明不限于具有相同碳原子数目的那些。在通式(A)中，构成PG化合物基本主链的碳原子的编号从羧酸(编号1)开始，而在α-链中则从2～7朝向五元环编号，环内的那些是8～12，而ω-链中的那些是13～20。当α-链中的碳原子数目减少时，则从位置2开始依次去掉该编号；当α-链中碳原子数增加时，化合物被称作在位置2具有相应取代基，以取代羧酸基因(C-1)，的取代化合物。类似地，当ω-链中碳原子数减少时，从位置20开始依次去掉该编号；而当ω-链中碳原子数增加时，超过20的碳原子数被命名为取代基。该化合物的立体化学与上面通式(A)的化合物一样，除非另外指出。
一般而言，术语PGD、PGE和PGF每一个代表一种在部位9和/或11具有羟基基团的PG化合物，但在本文中，这些术语也包括在部位9和/或11具有除羟基基团外的取代基的那些。此类化合物被称作9-脱羟基-9-取代-PG化合物或11-脱羟基-11-取代-PG化合物。当PG化合物具有氢以替代羟基基团时就简单地称作9-或11-脱羟基化合物。
如上所述，前列腺素化合物的命名基于前列腺酸主链。然而，在该化合物具有与前列腺素类似的部分结构时，可以使用“PG”的缩写。于是，一种PG化合物，若其α-链延长了2个碳原子，就是说，在α-链中具有9个碳原子则命名为2-脱羧-2-(2-羧乙基)-PG化合物。类似地，在α-链中具有11个碳原子的PG化合物被命名为2-脱羧-2-(4-羧丁基)-PG化合物。进而，ω-链延长了两个碳原子的PG化合物，即在ω-链中具有10个碳原子，则命名为20-乙基-PG化合物。然而，这些化合物也可按照IUPAC命名法来命名。
本发明使用的PG化合物可包括任何PG衍生物或类似物，只要它在15部位具有羟基基团并在16部位具有至少一个卤素原子。据此，例如，在13～14部位具有双键的PG类型1化合物，在13～14和5～6部位具有两个双键的PG类型2化合物，在5～6、13～14和17～18部位具有3个双键的PG类型3化合物；13，14-二氢-PG化合物，其中在13～14部位的双键是单键者。
本发明使用的化合物的典型例子包括PG类型1、PG类型2、PG类型3、13，14-二氢-PG类型1、13，14-二氢-PG类型2、13，14-二氢-PG类型3及其衍生物或类似物。
类似物(包括取代的衍生物)或衍生物包括：其在α-链端的羧基基团被酯化的PG化合物；其α-链延长的化合物；其生理学可接受盐；在2～3部位具有双键或在部位5～6具有三键的化合物、在部位3、5、6、16、17、18、19和/或20具有取代基的化合物；以及在部位9和/或11具有低级烷基或羟基(低级)烷基基团以替代羟基基团的化合物。
按照本发明，在部位3、17、18和/或19的优选取代基包括1～4个碳原子的烷基，尤其是甲基和乙基。在部位16的优选取代基包括低级烷基如甲基和乙基，羟基、卤素原子如氯和氟以及芳氧基如三氟甲基苯氧基。按照本发明，至少一个在部位16的取代基由卤素原子取代。在部位17的优选取代基包括低级烷基如甲基和乙基、羟基、卤素原子如氯和氟，以及芳氧基如三氟甲基苯氧基。在部位20的优选取代基包括饱和或不饱和低级烷基如C1～4烷基、低级烷氧基如C1～4烷氧基以及低级烷氧基烷基如C1～4烷氧基-C1～4烷基。在部位5的优选取代基包括卤素原子如氯和氟。在部位6的优选取代基包括形成羰基基团的氧代基团。在部位9和/或11具有羟基、低级烷基或羟基(低级)烷基取代基的PG的立体化学可以是α、β或其混合物。
另外，上面的衍生物和类似物可以是，在其链比原生PG短的ω-链末端具有烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯氧基或苯基基团的化合物。
本发明尤其优选使用的化合物由通式(III)代表：
其中L和M是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基或氧代，其中L和M中至少之一是非氢的基团，并且五元环可具有至少一个双键；
A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
Z是
或
Figure C0281018400093
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时是羟基和低级烷氧基；
R1是饱和或不饱和二价低级或中级脂族烃残基，可以是未取代的或由卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代的，并且脂族烃中至少一个碳原子任选由氧、氮或硫取代；
X1和X2是氢、低级烷基或卤素并且它们中至少之一是卤素；
R2是单键或低级亚烷基；以及
R3是低级烷基、低级烷氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环或杂环-氧基基团。
尤其是，通式(II)的化合物是新的和本发明优选的，其中B是-CH2-CH2-，且X1和X2是相同或不同的卤素原子，即由通式(IV)代表的化合物：
Figure C0281018400101
其中L和M是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基或氧代，其中L和M中至少之一是非氢基团，并且五元环可具有至少一个双键；
A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B’是-CH2-CH2-；
Z是
或
Figure C0281018400103
其中R4和R5是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时是羟基和低级烷氧基；
R1是饱和或不饱和二价低级或中级脂族烃残基，可以是未取代的或由卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团取代的，并且脂族烃中至少-个碳原子任选地由氧、氮或硫取代；
X1’和X2’是相同或不同的卤素原子；
R2是单键或低级亚烷基；以及
R3是低级烷基、低级烷氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环-氧基基团。
在上式中，用于定义R1和Ra的术语“不饱和(的)”旨在涵盖至少一个或多个双键和/或三键，它们孤立地、分开地或连续地存在于主链和/或侧链的碳原子之间。按照通用的命名法，2个连续位置之间的不饱和键以两个位置中较低的编号命名，而在两个远端位置之间的不饱和键则用两个位置号代表。
术语“低级或中级脂族烃”是指1～14个碳原子(若指侧链，则优选1～3个碳原子)，优选1～10，尤其是1～8个碳原子的直链或支链烃基团。
术语“卤素”涵盖氟、氯、溴和碘。
术语“低级”通篇旨在涵盖1～6个碳原子的基团，除非另行规定。
术语“低级烷基”是指含1～6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“低级亚烷基”是指含1～6个碳原子的直链或支链二价饱和烃基，包括，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚戊基和亚己基。
术语“低级烷氧基”是指低级烷基-O-，其中低级烷基按照上面的定义。
术语“羟基(低级)烷基”是指上面定义的低级烷基，其上取代了至少一个羟基基团，如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和1-甲基-1-羟乙基。
术语“低级烷酰氧基”是指由通式RCO-O-代表的基团，其中RCO-是如上面定义的低级烷基经过氧化生成的酰基基团，例如乙酰基。
术语“环(低级)烷基”是指如上面定义但包含3或更多个碳原子的低级烷基基团经环化生成的环状基团，包括例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环(低级)烷氧基”是指环(低级)烷基-O-，其中环(低级)烷基如上定义。
术语“芳基”可包括未取代或取代的芳烃环(优选单环基团)，例如，苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的例子是卤素原子和卤代(低级)烷基，其中卤素原子和低级烷基按照上面的定义。
术语“芳氧基”是指由通式ArO-代表的基团，其中Ar是如上面定义的芳基。
术语“杂环基团”可包括单-至三-环，优选单环的杂环基团，可以是5～14，优选5～10元环，任选地具有取代的碳原子和1～4，优选1～3个1或2类型杂原子，选自氮原子、氧原子和硫原子。杂环基团的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基(furazanyl)、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、卟啉基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。此种情况下，取代基的例子包括卤素，以及卤素取代的低级烷基基团，其中卤素原子和低级烷基基团按照上面的定义。
术语“杂环-氧基基团”是指由通式HcO-代表的基团，其中Hc是如上面描述的杂环基团。
术语A的“官能衍生物”包括盐(优选药用盐)、醚、酯和酰胺。
合适的“药用盐”包括传统上使用的无毒盐，如，与诸如无机碱生成的盐，例如碱金属盐(如，钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如，钙盐和镁盐)、铵盐；或者与有机碱的盐，例如，胺盐(例如，甲基胺盐、二甲基胺盐、环己基胺盐、苄基胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)乙烷盐、一甲基-一乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐)、碱性氨基酸盐(例如，精氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基铵盐等。这些盐可通过传统方法制备，例如，由相应酸和碱或通过盐交换。
醚的例子包括烷基醚，例如，低级烷基醚，例如甲基醚、乙基醚、丙基醚、异丙基醚、丁基醚、异丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-环丙基乙基醚；以及中或高级烷基醚，例如，辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚和鲸蜡基醚；不饱和醚，例如，油基醚和亚麻基醚；低级链烯基醚如乙烯基醚、烯丙基醚；低级炔基醚，乙炔基醚和丙炔基醚；羟基(低级)烷基醚，例如，羟乙基醚和羟异丙基醚；低级烷氧基(低级)烷基醚，例如，甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任选取代的芳基醚，例如苯基醚、甲苯基醚、叔丁基苯基醚、邻羟苄基醚、3，4-二-甲氧基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚；和芳基(低级)烷基醚如苄基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的例子包括脂族酯，例如，低级烷基酯如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯和1-环丙基乙酯；低级链烯基酯，如乙烯基酯和烯丙基酯；低级炔基酯，例如，乙炔基酯和丙炔基酯；羟基(低级)烷基酯，例如，羟乙酯；低级烷氧基(低级)烷基酯，例如，甲氧基甲酯和1-甲氧基乙酯；以及任选取代的芳基酯，例如，苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、邻羟苄基酯、3，4-二-甲氧基苯酯和苯甲酰氨基苯酯；以及芳基(低级)烷基酯，例如，苄酯、三苯甲酯和二苯甲酯。
A的酰胺是指由通式-CONR’R”代表的基团，其中R’和R”各自是氢原子、低级烷基、芳基、烷基-或芳基-磺酰基、低级链烯基和低级炔基，包括，例如低级烷基酰胺，例如甲基酰胺、乙基酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺，例如酰苯胺和酰基甲苯胺；以及烷基-或芳基-取代的磺酰胺，例如，甲磺酰胺、乙磺酰胺和甲苯磺酰胺。
L和M的优选例子包括羟基和氧代，尤其是，M是羟基并且L是氧代，它具有5-元环结构，即所谓PGE型。
优选的A是-COOH，其药用盐、酯或酰胺。
优选的B是-CH2-CH2-，它提供所谓13，14-二氢型化合物。
优选的X1和X2，或X1’和X2’是氟原子，它可提供所谓16，16-二氟型化合物。
优选的R1是含1～10个碳原子，优选6～10个碳原子的烃残基，而且至少一个脂族烃中的碳原子任选以氧、氮或硫取代。
R1的例子可包括下列基团：
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-O-CH2-，
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
优选的Ra是含1～10个碳原子，优选1～8个碳原子的烃。Ra可具有一个或两个具有一个碳原子的侧链。
在上面通式(II)、(III)和(IV)中的环和α-和/或ω链的构型可与原生PG相同或不同。本发明还包括具有原生型构型的化合物与非原生型构型化合物的混合物。
本发明的典型例子是13，14-二氢-16-单-或二氟-PG化合物及其衍生物或类似物。
在本发明中，任何异构体，例如，各种互变异构体、其混合物或光学异构体、其混合物、外消旋混合物以及其他立体异构体均可用于同一目的。
按照本发明，按本发明治疗的对象可以是任何哺乳类对象，包括人类。
按照本发明，导泻-诱导有效量可因动物或人种、年龄、体重、治疗对象的症状、要求的疗效、给药途径、疗程等而异。典型而言，0.00001～100mg/kg每日，一日1～4次的全身给药或连续给药均可提供满意效果。
按照本发明，该方法可采用本发明组合物实施。该组合物可通过全身给药或局部给药。一般地，该组合物经口服给药、静脉注射(包括灌注)、皮下注射、直肠内给药、阴道内给药等。
本发明导泻组合物可配制成口服用、注射用、滴注用或外用形式的组合物、片剂、舌下、栓剂和子宫栓剂。
本发明导泻组合物还可包含生理学可接受添加剂。所述添加剂可包括传统上与生物活性脂类配合使用的成分，例如，赋形剂、稀释剂、填料、溶剂、润滑剂、佐剂、粘结剂、崩解剂、包衣剂、包胶剂、软膏基质、栓剂基质、气雾剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、强壮剂、缓冲剂、抚慰剂、防腐剂、抗氧化剂、矫味剂、食品香料、着色剂、功能材料如环糊精和可生物降解聚合物。添加剂可根据剂量形式从一般药物学参考书中描述的那些当中选择。
具有通式(I)部分结构的化合物在本发明组合物中的含量可根据组合物的剂量形式变化，一般地可介于0.001～10.0wt％，更优选0.001～1.0wt％之间。
口服用固体组合物的例子包括片剂、锭剂、舌下片剂、胶囊、药丸、粉末、颗粒等。固体组合物可通过一种或多种活性成分与至少一种惰性稀释剂的混合来制备。该组合物还可进一步包含惰性稀释剂以外的添加剂，例如，润滑剂、崩解剂和稳定剂。片剂和药丸可包以肠或胃肠膜，如果必要的话。组合物可包覆两层或更多层。也可将组合物吸附到缓释材料上，或做成微胶囊。另外，组合物也可用容易降解的材料，如明胶，包裹。固体组合物可溶解在适当溶剂如脂肪酸或其甘油单、二或三酯上以便做成软胶囊。可制成舌下片剂以提供快速起作用性能的组合物。
口服用液体组合物的例子包括乳液、溶液、悬浮体、糖浆和酏剂等。所述组合物还可包含传统上使用的惰性稀释剂，例如，纯净水和乙醇。组合物可包含除惰性稀释剂以外的添加剂，例如，佐剂，如润湿剂和悬浮剂、甜味剂、食用香料、芳香剂和防腐剂。
本发明组合物可采取喷雾组合物形式，包含一种或多种活性成分并可按已知方法制备。
本发明用于非经肠给药的可注射组合物的例子包括无菌含水或非水溶液、悬浮体和乳液。水溶液或悬浮体用的稀释剂包括，例如，注射级蒸馏水、生理盐水和Ringer溶液。溶液和悬浮体用非水稀释剂可包括，例如，丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油，醇如乙醇和聚山梨酸酯。组合物还可包含诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂等的添加剂。它们可过滤通过，例如细菌-截留级滤材，与灭菌剂混炼或利用气体或辐射灭菌而达到消毒。可注射组合物也可做成准备在使用前溶解在注射级无菌溶剂中的无菌粉末组合物供使用。
本发明组合物的另一种形式是栓剂或阴道栓剂，它可通过将活性成分混合到诸如可可脂之类在体温下软化的基质中来制备，另外，具有适当软化温度的非离子表面活性剂可用来改善吸收性。
术语“治疗(处理)”在本文中用来涵盖任何控制措施，例如，预防、护理、缓解症状、减轻症状和停止发展。
本发明化合物表现出明显的肠积液效应，并且也明显加速肠道输送能力。事实上，由于对动物和人体明显的导泻作用，本发明组合物能有效缓解和预防便秘和净化胃肠道。
可治疗的便秘类型包括但不具体限于，功能性便秘如无力性便秘、痉挛便秘和直肠便秘；肠道疾病造成的器官便秘以及因手术后粘连造成的狭窄等，以及药物如阿片样物质-诱导的便秘。另外，由于能从腹泻症状迅速复原，本发明化合物也适合用作诸如松弛性和急性腹泻剂之类净化的导泻组合物。
除了缓解和预防便秘之外，本发明组合物还可用于预防具有疝气或心血管疾病的患者大便时用力过度，或用于软化具有肛门直肠疾病的患者的粪便。而且，本发明组合物还可用于净化胃肠道，以便给内窥镜检查或诊断或手术程序如结肠镜检查术、钡餐X-射线和静脉肾盂造影做好准备，以及急诊程序如胃肠道冲洗以排毒等。
本发明将结合下面的实施例更详细地描述，但本发明范围不拟受到这些实施例的限制。
合成实施例
(1)化合物1的叔丁基二甲基甲硅烷基化
Figure C0281018400171
M.W.534.67                                                 M.W.648.93
化合物1                                                    化合物2
180mg(0.337mmol)化合物1溶解在0.38mL无水DMF中之后，向其中加入100.8mg(1.481mmol)咪唑。接着，在溶液中加入111.7mg(0.741mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，并在室温搅拌3h，然后在37℃搅拌14.5h。0.5mL饱和氯化铵水溶液加入到该反应中，然后，反应混合物以5mL乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，以5mL饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩后，残余物用硅胶柱提纯。[Fuji Silysia Chemical BW-30020g，展开剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/3→1/1]，收率：145.3mg；66％；无色油状物
化合物2的1H-NNR谱(200MHz/CDCl3)
δ：5.11-5.01(m，1H)，4.63-4.51(m，1H)，4.00-3.60(m，3H)，3.67(s，3H)，3.56-3.40(m，1H)，2.40-2.10(m，1H)，2.30(t，J＝7.4Hz，2H)，2.04(s，3H)，2.00-1.08(m，29H)，0.99-0.85(m，12H)，0.08(s，6H)
(2)化合物2的水解
Figure C0281018400172
 M.W.648.93                                                       M.W.592.87
 化合物2                                                          化合物3
145.3mg(0.224mmol)化合物2溶解在6.3mL乙醇中以后，向其中加入0.67mL 1N-氢氧化钠(0.67mmol)，在室温搅拌3h。然后，向溶液中加入0.45mL(0.45mmol)1N-氢氧化钠并在室温下搅拌16h。向溶液中加入1mL以0.79mL 1N-盐酸酸化(pH4)的水。然后，在该溶液中加入1.5mL饱和盐水，继而，反应混合物以10mL乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩后，残余物用硅胶柱提纯。[Fuji Silysia ChemicalFL-60D(水含量15％)7g，展开剂：乙酸乙酯]，收率：130.6mg；98％；浅黄色油状物
化合物3的1H-NNR谱(200MHz/CD3OD)
δ：4.76-4.60(m，1H)，4.23-3.65(m，6H)，3.65-3.23(m，1H)，2.40-1.05(m，32H)，1.03-0.90(m，12H)，0.20-0.03(m，6H)
(3)化合物3的Dess-Martin氧化
Figure C0281018400181
M.W.592.87                                                        M.W.590.86
化合物3                                                           化合物4
在氩气氛下，41.5mg(0.07mmol)化合物3溶解在0.56mL无水二氯甲烷中以后，向其中加入118.8mg(0.28mmol)Dess-Martin试剂并在室温搅拌1h。用TLC对反应状态的监测表明，反应没有进行完全。随后，向溶液中加入59.4mg(0.14mmol)Dess-Martin试剂和0.2mL无水二氯甲烷，并在室温搅拌2.5h。向溶液中再加入59.4mg(0.14mmol)Dess-Martin试剂和0.7mL无水二氯甲烷，并在室温搅拌2.5h。另外，向溶液中加入89.1mg(0.21mmol)Dess-Martin试剂和0.7mL无水二氯甲烷并在室温搅拌13h。向溶液中加入20mL饱和硫代硫酸钠水溶液并搅拌3min，然后反应混合物以40mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，以8mL饱和碳酸氢钠溶液和8mL饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩后，残余物用硅胶柱提纯。[FujiSILysia Chemical FL-60D(水含量15％)7g，展开剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2→乙酸乙酯]，
收率：37.9mg；92％；浅黄色油状物
化合物4的1H-NNR谱(200MHz/CDCl3)
δ：4.73-4.60(m，1H)，4.16(q，J＝7.0Hz  3/5H)，4.00-3.61(m，12/5H)，3.61-3.43(m，1H)，2.83-2.60(m，4/5H)，2.43-1.05(m，146/5H)，2.35(t，J＝7.2Hz，2H)，1.00-0.83(m，12H)，0.09(m，6H)
(4)化合物4的脱四氢吡喃基化和脱-叔丁基甲基甲硅烷基化
M.W.590.86                                                         M.W.392.48
化合物4                                                            化合物5
37.9mg(0.064mmol)化合物4溶解在3.26mL乙腈中并将其冷却至0℃之后，向其中加入氢氟酸/乙腈混合溶液(3.26mL乙腈∶46％氢氟酸＝10∶1)并在0℃搅拌3h。用TLC对反应状态的监测表明，反应没有进行完全。随后，反应溶液放在冰箱中放置15h。即使这样做了以后，反应仍未进行完全。随后，反应溶液在10℃～13℃搅拌3h，然后在23℃再搅拌2h。用碳酸氢钠饱和溶液将反应溶液中和(pH4)以后，向其中加入1mL饱和盐水，然后反应混合物以25mL乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，以1mL饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。真空浓缩后，残余物用硅胶柱提纯，获得化合物5。[Fuji Silysia Chemical FL-60D(水含量15％)5g，展开剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1→3/2→7/3→4/1]，
收率：4.4mg；17.5％；无色油状物
化合物5的1H-NNR谱(200MHz/CDCl3)
δ：4.25-4.08(1H，m，11-H)，3.88-3.64(1H，m，15-H)，2.83-2.60(1H，m，10-Hβ)，2.35(2H，t，J＝7.2Hz，2-H2)，2.31-2.10(1H，m，10-Hα)，2.10-1.20(22H，m，3-H2，4-H2，5-H2，6-H2，7-H2，8-H，12-H，13-H2，14-H2，17-H2，18-H2，19-H2)，0.93(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)
(5)化合物5拆分为表异构体
64.5mg化合物5采用HPLC按照下列条件进行分级。
[分级条件]
柱：Merck Hibar Lichrosorb DIOL(7μm)
25×250mm(Lot.600008)
流动相：己烷/IPA＝90/10
洗脱模式：等度检测：UV-294nm
流率：30mL/min
注入量：约30mg(2mL注入)/每次
获得24mg粗化合物6(回收率46％，无色油状物)和19mg粗化合物7(回收率36.5％，无色油状物)。
从粗化合物6再次用硅胶柱提纯[Fuji Silysia ChemicalBW-3005.2g，展开剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/1→3/2→7/3→4/1→5/1]。获得19mg提纯的化合物6(回收率79％，无色油状物)。
粗化合物7再次采用HPLC提纯。获得15.4mg提纯的化合物7(回收率81％，无色油状物)。
化合物6的1H-NNR谱(200MHz/CDCl3)
δ：4.23-4.09(1H，m，11-H)，3.84-3.63(1H，m，15-H)，2.73(1H，dd，J＝18.2，7.0Hz，10-Hβ)，2.35(2H，t，J＝7.2Hz，2-H2)，2.25(1H，dd，J＝18.4，7.8Hz，10-Hα)，2.20-1.20(22H，m，3-H2，4-H2，5-H2，6-H2，7-H2，8-H，12-H，13-H2，14-H2，17-H2，18-H2，19-H2)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)
化合物7的1H-NNR谱(200MHz/CDCl3)
δ：4.25-4.09(1H，m，11-H)，3.88-3.65(1H，m，15-H)，2.72(1H，dd，J＝18.3，6.8Hz，10-Hβ)，2.35(2H，t，J＝7.2Hz，2-H2)，2.23(1H，dd，J＝18.5，7.5Hz，10-Hα)，2.13-1.20(22H，m，3-H2，4-H2，5-H2，6-H2，7-H2，8-H，12-H，13-H2，14-H2，17-H2，18-H2，19-H2)，0.93(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)
试验实施例(肠积液效应)
使用雄性Wistar鼠(Crj Wistar鼠，体重：180～200g)。将动物固定24h，其间可自由接近水。5mL/kg含化合物5、PGE1或PGE2的蒸馏水进行口服给药(p.o.)，或者2mL/kg含化合物5的生理盐水静脉注射(i.v.)到动物体内。给药后30min，动物通过颈部脱位被执行安乐死，然后动手术切开腹腔。收集肠道流体并测定其体积。试验物质的剂量达到肠道流体相对于对照组(仅接受了溶剂)增加50％的剂量定义为ED50值。
结果示于表1。
表1
  试验物质   给药途径   肠积液ED50μg/kg
  化合物5   p.o.   0.6
  化合物5   i.v.   0.88
  PGE1   p.o.   420
  PGE2   p.o.   130
化合物5：13，14-二氢-15RS-羟基-16，16-二氟-PGE1
上面的结果表明，本发明化合物具有明显的肠积液效应。

Claims (5)

1.卤代生物活性脂在制备导泻组合物中的应用，它包含下式(III)表示的化合物：
Figure C028101840002C1
其中L和M是羟基或氧代，且五元环可具有至少一个双键；
A是-COOH或其药用盐、酯或酰胺；
B是-CH2-CH2-；
Z是
或
其中R4和R5是氢、羟基，其中R4和R5不同时是羟基；
R1是饱和或不饱和二价C1-10脂族烃残基，并且脂族烃中至少一个碳原子任选地由氧、氮或硫取代；
X1和X2是氟原子；
R2是单键或低级亚烷基；以及
R3是低级烷基。
2、权利要求1的应用，其中所述化合物是13，14-二氢-16，16二氟-前列腺素E化合物。
3、权利要求1的应用，其中所述化合物是13，14-二氢-16，16二氟-前列腺素E1。
4、权利要求1的应用，所述组合物用于缓解或预防便秘。
5、权利要求1的应用，所述组合物用于净化胃肠道。
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